CN1698616A - 双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法。用于医药技术领域。选择环糊精或其衍生物作为包合材料，将双嘧达莫制成环糊精包合物，其中：双嘧达莫的重量百分比为0.2％－50％，环瑚精或其衍生物的重量百分比为50％－99.8％。制备方法可采用溶剂法、研磨法。本发明解决了双嘧达莫的溶解度低、稳定性差等问题。所制得的包合物可用于制备多种制剂，具有高效的优点，所制成的注射剂pH值与生理状态pH值接近，可减小机体刺激性。

Description

双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种双嘧达莫包合物的制备方法，具体涉及一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法。用于医药技术领域。

背景技术

双嘧达莫(Dipyridamole，简称DPD)又名双嘧啶胺醇、潘生丁、哌醇定等，为黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。可溶解于氯仿和乙醇，在水中几乎不溶，在酸性溶液中溶解度逐渐增大。其化学名为2，2’，2”，2-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)双次氮基]-四乙醇。分子式为C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量为504.63dal。结构式如下：

DPD的药代动力学研究表明，服药者每日分2次或3次口服DPD 150mg，其平均血药稳态浓度分别仅为1.71±0.98μg/ml和1.40±0.72μg/ml，此水平在体外试验中为抗病毒浓度的下限，其中个体差异又可达6.6～7.2倍。根据现代生物药剂学理论，该药物口服生物利用度低及其个体差异大的原因主要来源于药物自身的理化性质：双嘧达莫水溶性极差，且对光很不稳定。根据我们的研究，双嘧达莫在水及pH3.0，pH4.0，pH7.4，pH9.0等缓冲溶液中的溶解度分别为5.3μg/ml和5881.0μg/ml，461.8μg/ml，5.3μg/ml，5.4μg/ml，4.1μg/ml。可见在水溶液中药物几乎不溶，虽然在酸性溶液中药物溶解度增大，但可能由于药物自身的疏水性使之在胃中难以迅速扩散，因此在较短的排空时间内无法达到大量吸收。另外，双嘧达莫的光照稳定性试验结果表明，室温置于光照箱内，在光照度为4500Lx±500Lx的条件下放置5天其含量下降10％，10天下降20％，可见该药物对光极不稳定。

综上所述，尽管双嘧达莫具有广泛的临床应用，且在抗病毒感染方面具备优越的性能，以普通口服制剂给药却难以达到理想疗效。注射剂虽然疗效确切，但病人依顺性差，且由于溶媒呈酸性(pH2.5-4.5)，更加剧了对注射部位的刺激性。

环糊精及其衍生物在药物制剂中得到广泛应用，可通过对难溶性药物进行包裹而增溶，从而提高药物在胃肠道中的吸收。本发明制备了双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物。从目前我们所能检索到的资料来看，尚无公开发表的关于双嘧达莫环糊精及其包合物的研究，亦无有关制备方法的报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足和缺陷，提供一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物及其制备方法，使其通过环糊精及其衍生物对双嘧达莫的包合作用，来提高双嘧达莫的水溶性、稳定性和生物利用度。

本发明是通过以下技术方案实现的，本发明提供一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物，选择环糊精或其衍生物作为包合材料，将双嘧达莫制成环糊精包合物，其中：双嘧达莫的重量百分比为0.2％-50％，环瑚精或其衍生物的重量百分比为50％-99.8％。以该包合物进一步制备的液体、半固体或固体制剂，可克服双嘧达莫原料药水溶性差、生物利用度低的缺点，提高药物的治疗安全性和利用效率。

所述的环糊精或其衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精中-种或者任何几种的混合物。

本发明提供一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，制备方法可采用溶剂法、研磨法。

所述的溶剂法，具体如下：将环糊精或其衍生物加入溶媒中，制成浓度范围在0.5％-70％的溶液，将双嘧达莫直接加入或用溶剂溶解，进行两溶液混合，搅拌使液体至澄明，即得双嘧达莫的环糊精液体包合物；

还可将该液体包合物于40-80℃温度下干燥，得到双嘧达莫的环糊精固体包合物。

所述的研磨法，具体如下：将环糊精置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入双嘧达莫，研磨0.5-3小时，于40-80℃温度下干燥，得到双嘧达莫的环糊精固体包合物。环糊精类的溶媒可以是水、pH 1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一种，也可以是以上任意两种或两种以上的混合，其中优选水或者乙醇。

本发明所制成的双嘧达莫环糊精及其衍生物的液体包合物可直接用于制备输液、注射剂、合剂、溶液型喷雾剂等液体剂型。固体包合物可制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、膜剂、微丸、粉针等固体剂型，还可制成栓剂、凝胶剂等。

本发明解决了双嘧达莫的溶解度低、稳定性差等问题。所制得的包合物可用于制备多种制剂，具有高效的优点，所制成的注射剂pH值与生理状态pH值接近，可减小机体刺激性。

具体实施方式

结合本发明的内容提供以下实施例：

实施例1.双嘧达莫β-环糊精液体包合物的制备：称取双嘧达莫1g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取β-环糊精2g用50mL水在40-70℃恒温水浴中制成饱和溶液，在50rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)10min，停止加热，继续搅拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外观澄明，吸收良好。

实施例2.双嘧达莫β-环糊精液体包合物的制备：称取双嘧达莫2g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取β-环糊精10g用100mL水在70℃恒温水浴中制成饱和溶液，在100rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)30min，停止加热，继续搅拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外观澄明，吸收良好。

实施例3.双嘧达莫β-环糊精液体包合物的制备：称取双嘧达莫1.5g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取β-环糊精6g用75mL水在55℃恒温水浴中制成饱和溶液，在75rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)20min，停止加热，继续搅拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外观澄明，吸收良好。

实施例4.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备：称取双嘧达莫1g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取羟丙基-β-环糊精2g用50mL水在40℃恒温水浴中制成饱和溶液，在50rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)10min，停止加热，继续搅拌，冷藏24h，抽滤，洗涤，沉淀物冷冻干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。

实施例5.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备：称取双嘧达莫2g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取羟丙基-β-环糊精20g用100mL水在70℃恒温水浴中制成饱和溶液，在100rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)30min，停止加热，继续搅拌，冷藏24h，抽滤，洗涤，沉淀物冷冻干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。

实施例6.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物的制备：称取双嘧达莫1.5g加入5mL无水乙醇使溶解。再称取羟丙基-β-环糊精12g用75mL水在55℃恒温水浴中制成饱和溶液，在75rpm搅拌(或超声)下缓缓滴加双嘧达莫的乙醇溶液，继续搅拌(或超声)20min，停止加热，继续搅拌，冷藏24h，抽滤，洗涤，沉淀物冷冻干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。

实施例7.双嘧达莫β-环糊精固体包合物栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯栓剂基质20g，并在60℃水浴上加热融化，再将1g双嘧达莫β-环糊精固体包合物加入混匀，然后倾入冷却的栓模冷却即得。制得的栓剂中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例8.双嘧达莫β-环糊精固体包合物栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯栓剂基质15g，并在60℃水浴上加热融化，再将5g双嘧达莫β-环糊精固体包合物加入混匀，然后倾入冷却的栓模冷却即得。制得的栓剂中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例9.双嘧达莫β-环糊精固体包合物栓剂的制备：称取半合成脂肪酸甘油酯栓剂基质18g，并在60℃水浴上加热融化，再将2g双嘧达莫β-环糊精固体包合物加入混匀，然后倾入冷却的栓模冷却即得。制得的栓剂中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例10.双嘧达莫β-环糊精固体包合物速溶片的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物10g，再与乳糖5g、PEG6000粉7.5g、十二烷基硫酸钠适量混匀，直接压片即得。制得的速溶片中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例11.双嘧达莫β-环糊精固体包合物速溶片的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物10g，再与乳糖10g、十二烷基硫酸钠适量混匀，直接压片即得。制得的速溶片中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例12.双嘧达莫β-环糊精固体包合物速溶片的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物10g，再与乳糖15g、PEG6000粉5g、十二烷基硫酸钠适量混匀，直接压片即得。制得的速溶片中药物分布均匀，吸收迅速完全。

实施例13.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精冻干粉针的制备：称取双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g乳糖和0.5g活性炭，搅拌5min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，即得。制得的粉针剂外观疏松，易于再溶解，生理刺激性极低，病人依顺性好。

实施例14.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精冻干粉针的制备：称取双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物4g溶于500mL注射用水中，加入2g乳糖和1.0g活性炭，搅拌30min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，即得。制得的粉针剂外观疏松，易于再溶解，生理刺激性极低，病人依顺性好。

实施例15.双嘧达莫羟丙基-β-环糊精冻干粉针的制备：称取双嘧达莫羟丙基-β-环糊精固体包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入1.25g乳糖和0.75g活性炭，搅拌20min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装于西林瓶中，进行冷冻干燥，即得。制得的粉针剂外观疏松，易于再溶解，生理刺激性极低，病人依顺性好。

实施例16.双嘧达莫β-环糊精注射液的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g活性炭，搅拌5min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装，流通蒸气灭菌30min，即得。制得的注射液外观澄明，生理刺激性极低，病人依顺性好。

实施例17.双嘧达莫β-环糊精注射液的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物4g溶于500mL注射用水中，加入1.0g活性炭，搅拌30min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装，流通蒸气灭菌30min，即得。制得的注射液外观澄明，生理刺激性极低，病人依顺性好。

实施例18.双嘧达莫β-环糊精注射液的制备：称取双嘧达莫β-环糊精固体包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入0.75g活性炭，搅拌20min，除热原，过滤脱炭，再用0.22μm的微孔滤膜过滤，用注射用水调至500mL，所得溶液分装，流通蒸气灭菌30min，即得。制得的注射液外观澄明，生理刺激性极低，病人依顺性好。

Claims (7)

1、一种双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物，其特征在于，选择环糊精或其衍生物作为包合材料，将双嘧达莫制成环糊精包合物，其中：双嘧达莫的重量百分比为0.2％-50％，环瑚精或其衍生物的重量百分比为50％-99.8％。

2、根据权利要求1所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物，其特征是，所述的环糊精或其衍生物是β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、β-环糊精磺丁基醚、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精中一种或者任何几种的混合物。

3、根据权利要求1所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征在于，制备方法采用溶剂法，具体如下：将环糊精或其衍生物加入溶媒中，制成浓度范围在0.5％-70％的溶液，将双嘧达莫直接加入或用溶剂溶解，进行两溶液混合，搅拌使液体至澄明，即得双嘧达莫的环糊精液体包合物。

4、根据权利要求3所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征是，将该液体包合物于40-80℃温度下干燥，得到双嘧达莫的环糊精固体包合物。

5、根据权利要求1所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征在于，制备方法采用研磨法，具体如下：将环糊精置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入双嘧达莫，研磨0.5-3小时，于40-80℃温度下干燥，得到双嘧达莫的环糊精固体包合物。

6、根据权利要求5所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征是，所述的溶媒是水、pH1-8的缓冲溶液、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一种，或者是以上任意两种或两种以上的混合。

7、根据权利要求6所述的双嘧达莫环糊精及环糊精衍生物的包合物的制备方法，其特征是，所述的溶媒，限定为水或者乙醇。