CN1694700A - 非核苷逆转录酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Y)的化合物：其中；R1为O，S；R2是含氮杂环；R3是H，C1－C3烷基；X为－(CR8R8′)n－D－(CR8R8′)m－；D为一个键，－NR9－，－O－，－S－，－S(＝O)－或－S(＝O) 2－；n和m独立地是0，1或2，R8和R8′独立地是H，C1－C3烷基，卤代C1－C3烷基，羟基，或R8和R8′与其相邻C原子一起为－C(＝O)－；R9独立地是H，C1－C3烷基；E是CH2－，－CHOH－，－C(＝O)－，－NR9－，－O－，－S－，－S(＝O) 2－；n和m独立地是0，1或2；p和q独立地是0，1或2，其中p+q≤2；R10是选择性取代的碳环或杂环；R11独立地是H，C1－C3烷基，卤素取代的C1－C3烷基，羟基；具有作为HIV抗病毒药物的效用。

Description

非核苷逆转录酶抑制剂
技术领域
本发明涉及抗HIV-1且具有改进的抗性和药动学性能的非核苷逆转录酶抑制剂活性剂。本发明进一步涉及合成此类化合物的新中间体以及这些化合物在抗病毒方法和组合物中的用途。
背景技术
我们的共同待决但作为优先权日的未公开PCT申请PCT/EP02/02328和PCT/EP02/02346要求保护新的式I的NNRTI：
其中：
R1是O，S；
R2是选择性取代的、含氮杂环，其中氮位于相对于(硫)脲键的2位；
R3是H，C1-C3烷基，
R4-R7独立选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，卤代C1-C6烷酰基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氨基C1-C6烷基，羧基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基，卤素，羟基，酮基等；
X是-(CH2)n-D-(CH2)m-或X是-(CRaRb)c-
D是-NR8-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-
R8是H，C1-C3烷基
Ra和Rb独立地是H，C1-C3烷基，OH或Ra和Rb一起为＝O
n和m独立地是0或1；
c是1，2或3
和其药学可接受盐和前药。
尽管上述文献中公开的脲和硫脲NNRTIs敏锐主动拮抗逆转录酶，尤其是HIV-1的逆转录酶，HIV病毒的性质及其复制保真度的非常缺乏和快速抗性发展的因果趋势促使一种对成问题抗药突变株具有增强的抗病毒性能的其他抗逆转录病毒药物的需求，特别是在RT100，103和/或181位。
发明简述
按照本发明的第一方面，提供式Y的化合物：
其中；
R1是O，S；
R2是含氮杂环，其中氮位于相对于(硫)脲键的2位；
R3是H，C1-C3烷基，R4-R7独立选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，卤代C1-C6烷酰基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氨基C1-C6烷基，羧基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基，卤素，羟基，酮基；
X为-(CR8R8′)n-D-(CR8R8′)m-；
D是一个键，-NR9-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
n和m独立地是0，1或2，条件是当D是一个键时它们不同时为0；
R8和R8′独立地是H，C1-C3烷基，卤代C1-C3烷基，羟基，或R8和R8′与其相邻的C原子一起为-C(＝O)-
R9独立地是H，C1-C3烷基；
E是-CH2-，-CHOH-，-C＝O-，-NR9-，-O-，-S-，-S(＝O)2-；
p和q独立地是0，1或2，其中p+q≤2；
R10是选择性取代的、饱和或不饱和的5-7员碳环或选择性取代的、饱和或不饱和的含有1-3个杂原子的5-7员杂环，杂原子选自O，N和S；
R11独立地是H，C1-C3烷基，卤代取代的C1-C3烷基，羟基；条件是-(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10不是未取代的苯氧基；
和其药学可接受盐和前药。
一般优选的R1取值为0，也就是脲衍生物，虽然R1是S(即硫脲衍生物)也非常有效。
R2的代表性取值包括噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，咪唑基，吲哚基，四唑基，哌啶基，哌嗪基和稠合环，例如苯并噻唑基，苯并吡啶基，苯并二唑基，苯并咪唑基，喹啉基，嘌呤基等，除了-(CHR9)p-E-(CHR9)q-R10取代基以外，其任一可以选择性地被例如C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C2-C6链烯基，C2-C8链炔基，C2-C8烯氧基，C1-C6烷氧基C1-C6烷基，C1-C6烷醇，卤代C1-C6烷基，C1-C4烷酰氧基，C1-C4烷硫基，氨基(包括C1-C3烷基-取代的氨基)，羧基，氨基甲酰基，氰基，卤代，羟基，氨基甲基，羧基甲基，羟基甲基，硝基，-SO2Q或-C(＝O)Q取代，其中Q是C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基等。
优选的R2值包括吡啶基和噻唑-2-基。
R2中的杂原子可以衍生化，例如与用C1-C6烷基，氧代等，但优选未衍生化。R2的-(CHR9)p-E-(CHR9)q-R10取代基相对于(硫)脲官能团的键而言可以是邻位或间位，但优选是对位。
适宜地，p和q是0且E代表硫醚，仲胺或尤其是醚官能团。进一步适宜的-CHR11-E-CHR11-基团是亚甲基，亚乙基或亚丙基，选择性地被1-3个卤素或1个羟基或酮基取代。更进一步适宜的-CHRn-E-CHRn-的构型为氧基甲基或氧基乙基。
代表性R10基团包括苯基，环烷基，环烯基，吡啶基，呋喃基，噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吲哚基，三唑基，四唑基，哌啶基，哌嗪基和吗啉代。
R10的选择性取代基包括1-3个包括卤素(例如氟)，氰基，吗啉代甲基，吗啉代酮基等在内的取代基。
优选的R10基团包括2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，2，3-二氟代苯基，3，5-二氟代苯基，2，3，4-三氟苯基，2-氰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，4-氰基-3-氟代苯基，3-氰基-5-氟代苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-氟吡啶-3-基，哌嗪基，吗啉基和哌啶基。
由此适宜的-(CHR11)-E-(CHR11)R10值包括吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基，氟-或氰基-取代的吡啶-3-基氧基，氟-或氰基-取代的吡啶-4-基氧基，4-氟-3-N-吗啉代甲基苯氧基，3-N-吗啉代甲基苯氧基，4-氟-3-N-吗啉代-酮基-苯氧基，4-氟苯氧基，3-氟苯氧基，3，4-二氟苯氧基，4-氰基苯氧基，3-氰基苯氧基，4-氰基-3-氟苯氧基，3-氰基-4-氟苯氧基，3-氰基-5-氟苯氧基等。
一般优选的R3值是H。
优选R4为氢，卤素或羟基，尤其是氟。
优选R5为卤素，C1-3烷基羰基，C1-3烷氧基或H，尤其是氟和最优选H。
优选R6是氢，卤素，C1-C3烷氧基，C1-3烷基羰基，氰基或乙炔基，尤其是甲氧基或氟和最优选H。
优选R7是氢，卤素，C1-3烷氧基，或C1-3烷基羰基，最优选氟。
优选R5和R6是H和R4和R7是卤素，最优选同时为氟。
式I的化合物可以作为外消旋混合物给予，但优选该环丙基部分在该(硫)脲官能团起中间作用，X和苯环(代表下面的Y)相对于下面的构象是至少75％，例如约90％对映体纯：
Figure A0382493300081
或
Figure A0382493300082
式I的化合物的优选旋光异构体具有反向旋光值。此类异构体，例如当X是-O-CH2-时，倾向于不能快速从手性色谱洗脱下来，例如手性AGP 150×10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn，流速4ml/分钟，流动相89vol％10mM HOAc/NH40Ac在乙腈中。
在预备性X射线结晶学分析的基础上，目前适宜的绝对构型似乎是：
D的适当优选值为-O-。n和m的适宜值包括1：0和1：1。n：m的优选值包括0：2并且尤其是0：1，也就是苯并二氢吡喃衍生物。通常各R8和R8′为H。或者，在其中n为0和m为1的情况中，R8优选H和R8′为OH。
特别优选的化合物具有相应于(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氢环并[c]苯并吡喃-1-基的立体化学。出于清楚的目的，该结构为：
等同于
术语C1-Cn烷基，其中n为3，6，7等或低级烷基包括这样的基团例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，3-甲基戊基等。术语卤素是指氯，溴，氟和碘，尤其是氟。C1-Cn烷氧基是指基团例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。C2-Cn链烯基是指基团例如乙烯基，1-丙烯-2-基，1-丁烯-4-基，1-戊烯-5-基，1-丁烯-1-基等。C1-Cn烷硫基包括甲硫基，乙硫基，叔丁基硫基等。C1-Cn烷酰基氧基包括乙酰基氧基，丙酰基氧基，甲酰基氧基，丁酰基氧基等。C2-Cn烯氧基包括乙烯基氧基，丙烯基氧基，异丁氧基乙烯基等。卤代C1-Cn烷基(包括含有这种部分的复合取代基，例如卤代C1-Cn烷氧基)包括被卤素取代1-3次的本文定义的烷基，包括三氟甲基，2-二氯乙基，3，3-二氟丙基等。术语胺包括基团例如NH2，NHMe，N(Me)2，其可以选择性地被卤素，C1-C7酰氧基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，硝基，羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，甲基磺酰基氨基等取代。羧基，羧基甲基和氨基甲酰基包括相应的药学可接受的C1-C6烷基和芳基酯。
式I的化合物的前药是那些施用给患者后在体内释放式I的化合物的化合物。典型的前药是当任意的R4-R7代表羟基官能团时的药学可接受醚并且尤其是酯(包括磷酸酯)，当任意的R2取代基或R4-R7取代基代表胺官能团时是药学可接受酰胺或氨基甲酸酯，或者当R2取代基或R4-R7代表羧基官能团时是药学可接受酯。药学可接受酯包括烷基酯，包含乙酰基，乙酰，丁酰基，叔丁酰基和新戊酰基，磷酸酯和磺酸酯(即那些衍生自RSO2OH，其中R是低级烷基或芳基)。优选可接受酯包括低级烷基醚和WO 00/47561公开的醚，尤其是甲氧基氨基酰基和乙氧基氨基酰基。
式I的化合物可以形成盐，它构成本发明的另一方面。式I的化合物的适当药学可接受盐包括有机酸的盐，尤其是羧酸，包括但不限于乙酸盐，三氟乙酸盐，乳酸盐，葡萄糖酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，泛酸盐，羟乙基磺酸盐，己二酸酸盐，藻酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，丁酸盐，二葡萄糖酸盐，环戊酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，草酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，烟酸盐，棕榈酸盐，果酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，酒石酸盐，乳糖酸盐，pivolate，樟脑酸盐，十一烷酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，2-羟基乙磺酸盐，樟脑磺酸盐，2-萘磺酸盐，苯磺酸盐，对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸，例如盐酸，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，半硫酸盐，硫氰酸盐，过硫酸盐，膦酸和磺酸。
在此使用的羟基保护基是指保护羟基不发生合成过程酯的不利反应的取代基，例如，那些Greene在″Protective Groups In OrganicSynthesis，″(JohnWiley & Sons，New York(1981))中公开的O-保护基。羟基保护基包括取代的甲基醚，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，叔丁基和其它低级烷基醚，例如异丙基，乙基和尤其是甲基，苄基和三苯基甲基；四氢吡喃基醚；取代的乙醚，例如，2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和通过羟基和羧酸反应制备的酯，例如，乙酸酯，丙酸酯，苯甲酸酯等。
类似地，在此使用的N-保护基是指那些Greene公开在″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley & Sons NewYork 1981中的常规N-保护基。
本发明进一步提供含有本发明的化合物和药学可接受载体和稀释剂的药物组合物。本发明的另一方面提供一种HIV的方法，包括给被HIV-1感染或者暴露在HIV-1下的对象施用式I的化合物。所述的HIV-1可以包括耐药突变株，例如含有在100，103和/或181突变的HIV株，尤其是K103N。
本发明还涉及式I化合物在治疗中的用途，例如在制备用于在治疗HIV感染的药物中的用途。
在治疗HIV引起的病症时，式I的化合物优选以使血浆水平达到约100-5000nM的量给药，例如300-2000nM。这相当于一种0.01-10mg/kg/天的级别的剂量率，取决于制剂的生物利用度，优选0.1-2mg/kg/天。正常成人的典型剂量率应为每天0.05-5g，优选0.1-2g。例如500-750mg，每天分1-4个剂量单位。对于所有药物，剂量率应随患者的大小和代谢状况以及感染的严重性而变化，并且可能需要对并行的医药进行调整。
在采用HIV抑制剂的常规实践中，适宜联合施用1-3种附加抗病毒药物以提供协同反应并保证弥补抗药性方式。这些附加抗病毒药物可以包括AZT，ddl，ddC，D4T，3TC，DAPD，阿洛夫定，阿巴卡韦(abacavir)，阿地夫韦(adefovir)，阿地夫韦dipivoxil，二-POCPMPA，GW420 867X，磷卡萘替，羟基脲，Hoechst-Bayer HBY 097，依法伦兹(efavirenz)，曲韦定(trovirdine)，卡普韦林(capravirine)，奈韦拉平，地拉韦定(delaviridine)，替普那韦(tipranavir)，依曲他宾(emtricitabine)，PFA，H2G(omaciclovir)，MIV-606(硬脂酸瓦洛劳韦(valomaciclovir))，TMC-126，TMC-125，TMC-120，依法伦兹，DMP-450，洛韦地(loviride)，利托那韦(ritonavir)，(包括kaletra)，洛平那韦(lopinavir)，沙奎那韦，拉辛那韦(lasinavir)，因地那韦(indinavir)，安普那韦(amprenavir)，磷酸安普那韦，奈非那韦(nelfinavir)等，通常采取反映其各自活性和生物利用度的摩尔比例。一般这样的比例是25∶1-1∶25的级别，相对于式I化合物而言，但可以更低，例如在细胞色素拮抗剂如利托那韦(ritonavir)的情况中。
本发明的化合物一般按照下列方法制备：
                      路线1
Figure A0382493300121
(a)DPPA，Et3N，甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)含水HCl，二噁烷；(d)取代的2-吡啶基异硫氰酸盐。
其中R1是O(脲)或S(硫脲)，R2是例如5-取代的吡啶基(Re是(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10部分)和R3是H的通式(I)的化合物通过路线1所示的方法制备。环丙烷羧酸 1-路线-1转化为酰基叠氮化物并加热至120℃以引发Curtius重排，得到异氰酸酯 2-路线-1。脲 3- 路线-1是通过该异氰酸酯与有关取代的2-氨基吡啶进行的偶联反应来制得。该异氰酸酯在步骤(c)中水解生成环丙胺 4路线-1，随后与2-吡啶基异硫氰酸酯反应得到硫脲 5-路线-1。该异硫氰酸酯可以通过已知方法由选择性环取代的2-氨基吡啶制备，例如用光气或硫代羰基二咪唑处理。利用适当的胺取代的氨基-R2制备相应的式I的R3变量，即2-(N-甲基氨基)吡啶用于是甲基的R3。许多2-氨基吡啶类化合物可商购且其他在文献中公开，例如那些路线2所示的。R1＝S的化合物可以由异硫氰酸酯 2-路线2或由胺 3-路线2和氨基-R2以及RC(＝S)R′制备，后两者在WO 9303022中有记载。尽管路线1已经用取代的吡啶基举例说明，显然相应的偶联反应也可用于其他R2变量，例如(-CHR11)p-E-(CHR11)q-R10)-取代的噻唑基，吡嗪基，苯并噻唑基，嘧啶基等。
                        路线2
(a)苯酚，NaH，DMF；(b)10％Pd/C，H2 1atm，EtOH；(c)Pd(OAc)2，BINAP，NaO-t-Bu，HN(R)R′(d)脱去保护基
5-溴-2-硝基吡啶中的溴被(取代的)苯氧基基团替代，随后还原硝基得到取代的2-氨基-5苯氧基吡啶。具有硫醚键的化合物可以按照类似方法制备。
Buchwald开发的方法可以用来合成含氮含5-取代基的杂环环。该反应的一般性描述如路线2所示。经保护的碘代吡啶衍生物与适当的胺在Pd催化的反应中反应得到中间体，将其脱保护生成适当的5-氨基取代的吡啶类化合物。
                         路线3
(a)二重氮乙酸乙酯，催化剂，CH2Cl2；(b)层析并随后与LiOH，H2O，MeOH回流；(c)与LiOH，H2O，MeOH回流且随后层析；(d)rt，NaOH，H2O，MeOH和随后与LiOH，H2O，MeOH回流
其中R1为O(脲)或S(硫脲)，R2是例如5-取代的吡啶-2-基，R3是H，X是-D-CH2，和其中环丙基部分具有下面相对构型的通式(I)的化合物
按照路线3所示的方法制备，苯并吡喃 1-路线-3中的双键用重氮乙酸乙酯的环丙酸化反应是用亚铜或铑(li)盐，例如CuI，(CuOTf)2-苯和Rh2(OAc)4在溶剂中例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或氯仿中催化。该反应提供环丙烷羧酸乙酯 2-路线-3的非对映混合物，以及所有顺相对构型，及其反异构体。在此介导可以提供柱色谱分离上述顺和反非对映异构体，随后将分离的 2-路线-3水解，例如提供在LiOH的水和甲醇溶液中加热，生成所有顺环丙烷羧酸 4-路线-3的外消旋混合物，如步骤(b)所述。或者，该乙酯的非对映混合物可以进行水解，并且对环丙烷羧酸的混合物进行分离得到，所有顺异构体，如步骤(c)所述。步骤(d)包括分离上述顺乙酯 2-路线-3，它还可以在较低温度下选择性水解上述反 3-路线-3，例如用NaOH的含水甲醇溶液在室温下处理。分离的顺乙酯可以进而以常规方式水解得到环丙烷羧酸 4- 路线-3。该环丙烷羧酸经过路线1所列的方法得到脲或硫脲 5-路线- 3。苯并吡喃 1-路线-3通过路线4、5和6所示的方法制备。
尽管该路线3已经举例说明D＝O变量，显然相应的操作可用于D＝S，S＝O；S(＝O)2和D＝NR8变量。当R8是H时，氮一般用常用的二级胺保护基进行保护，例如Greene & Wuts Protective Groups in OrganicSynthesis 2″ded，Wiley NY 1991)公开的那些保护基。
                       路线4
(a)3-溴丙炔丙炔，K2CO3，丙酮；(b)N，N-二乙基苯胺或PEG-200，225℃
路线4描述了苯并吡喃的制备，包括许多由商购的二取代苯酚制备，例如其中苯环中的取代模式如下所述的那些：R4和R7为卤素；R4和R6为卤素；R5和R7为卤素；R4为卤素和R7为C1-3烷基羰基；和R4为羟基且R5为C1-3烷基羰基。可利用的二取代苯酚 1-路线-4与3-溴丙炔在碱例如K2CO3的存在下在丙酮或含NaH的DMF中反应，使卤化物发生亲核性取代，生成醚 2-路线-4。通过在N，N-二甲基苯胺或聚乙二醇中加热该醚可以完成闭环，得到苯并吡喃 3-路线-4。
                       路线5
Figure A0382493300161
NaBH4，EtOH；(b)对甲苯磺酸，甲苯，回流；
路线5说明了用作路线3中的起始原料的苯并吡喃类化合物的制备方法，其由适当取代的苯并二氢吡喃酮类化合物制成，其很容易得自商购的苯并二氢吡喃类化合物，例如其中R4-R7中的一个位置被卤素或C1-3烷氧基取代。利用适当的还原剂例如硼氢化钠在乙醇中转化4-苯并二氢吡喃酮 1a-路线-5中的羰基转化且成为相应的醇，得到 2- 路线-5。该醇与少量的酸，例如对TsOH在甲苯回流，使 2-路线-5脱水得到预期的苯并吡喃 1-路线-3。相应的操作可用于其他D变量。例如相应的2H-1-苯并噻喃很容易由商购的(取代)硫代苯并二氢吡喃-4-酮类、通过与还原剂例如金属氢化物，如氢化锂铝，在有机溶剂如醚中反应，随后脱水来制成，例如用酸回流，如酸式硫酸钾等。
                       路线6
(a)烯丙基溴化物，K2CO3，丙酮；(b)Ph3PCH3Br，NaH，THF；(c)Cl2[Pcy3]2RuCHPh，CH2Cl2(d)Ph3P+CH＝CH2Br-，DBU
路线3中用作起始原料的苯并吡喃是由取代的邻羟基苯甲醛按照路线6所示方法制备。 1- 路线-6与烯丙基溴化物在碱例如K2CO3的存在下在丙酮中反应，使卤化物发生亲核性取代生成醚 2-路线-6。Witting反应转化该醛基为烯烃且生成3-路线-6。通过用催化剂例如钌络合物Grubb′s催化剂在步骤(c)中处理，成对的末端双键可以在分子内转移，得到苯并吡喃。或者 1-路线-6可以如步骤d)所示直接环化。
                       路线6
(a)烯丙基溴化物，K2CO3，丙酮；(b)Ph3PCH3Br，NaH，THF；(c)Cl2[Pcy3]2RuCHPh，CH2Cl2(d)Ph3P+CH＝CH2Br-，DBU
作为路线3中的起始原料，苯并吡喃是由取代的邻羟基苯甲醛按照6所示的方法制备。 1-路线-6与烯丙基溴化物在碱例如K2CO3的存在下在丙酮中反应，使该卤化物发生亲核性取代，生成醚 2-路线-6。Witting反应转化该醛基为烯烃并生成 3-路线-6。通过用催化剂例如钌络合物Grubb′s催化剂在步骤(c)中处理，成对的末端双键可以在分子内转移，得到苯并吡喃。或者 1-路线-6可以按照步骤d)的上述发生直接成环。
                       路线7
(a)Pd(O)，DPPP，Et3N，(CH3)3SiC≡CH；(b)Pd(O)，丁基乙烯基醚，DMF；(c)Pd(O)，Zn(CN)2，DMF；(d)NaOH，H2O，MeOH
Pd(O)催化的三氟甲酸磺酸盐 1-路线-7的偶联反应导致三氟甲磺酰基氧基的梯度且在R6引入其他取代基。由此，路线7提供合成中间体的制备方法，该中间体用于路线3得到脲或硫脲 5-路线-3，其中R6是氰基，乙炔基或C1-3烷基羰基。
                       路线8
Figure A0382493300191
(a)BuLi/ZnCl2，THF；Pd(OAc)2，BrCH＝CHCOOEt；DIBAL
(b)TsNHN＝CHCOCI；PhNMe2，NEt3，CH2Cl2
(c)Rh2(5-R-MEPY)4，abs脱气的二氯甲烷
(d)30％HBr，AcOH(e)NaOH，H2O
(f)NaOH；CO2；I-Prl/DMSO
(g)IPrOH，HCl；DEAD，PPh3，THF
(h)NaOH，MeOH：H2O
(i)1.BBr3，CH2Cl2 2.CH3CN3.NaOH，水
(j)1.BuLi/ZnCl2，THF；Pd(OAc)2.化合物 9-路线-8 3.Jones试剂(铬酸，含硫酸的丙酮)
得到其中X为-CH2-O-的化合物的优选途径如路线8所示，其中Ra和Rb是选择性取代基R4-R7，必要时它们用常规保护基加以适当保护且Rc为低级烷基酯。选择性取代的苯酚 1-路线-8，其羟基用保护基如甲基、MOM等保护基加以保护，与碱例如BuLi或类似物质在溶剂例如THF或类似溶剂中反应并通过加入氯化锌等转化为锌盐。催化剂例如Pd(OAc)2或类似物质与活化丙烯酸酯一起加入，例如低级烷基-顺-3-卤代丙烯酸酯，如BrCH＝CHCOOEt或类似物质。冷却该反应混合物并分次加入还原剂如DIBAL等并中止得到 2-路线-8。将腙例如乙醛酰氯等的对甲苯磺酰腙和碱例如N，N-二甲基苯胺等加入到溶剂如CH2Cl2等中，随后加入另一种碱例如Et3N等，生成3-路线-8。将该反应产物溶于溶剂例如二氯甲烷等中，优选将溶剂脱气。加入手性Doyle氏催化剂例如Rh2(5-R-MEPy)4(US 5175311，购自Aldrich或JohnsonMatthey)等以高对映体过量生成 4-路线-8，例如大于80，优选大于90％ee。优选地，这种化合物首先与BBr3在二氯甲烷中反应，随后向反应混合物中加入乙腈并最后加入氢氧化钠生成 6-路线-8。或者，这种产物(4-路线-8)用亲电试剂在酸的共存下开环，亲电试剂优选HBr等，所述的酸例如AcOH等。在酸性条件下，发生自发性闭环生成苯并吡喃酮 5-路线-8。当在碱性条件下时，例如NaOH等，该苯并吡喃重排生成苯并吡喃环丙基羧酸 6-路线-8。另外，例如当苯酚保护基为MOM时， 4-路线-8可以在碱性条件下例如NaOH，二氧化碳和低级烷基卤化物例如iPrl在溶剂如DMSO中打开内酯并生成烷基酯 7-路线 -8。羟基保护基的替代和对自由羟甲基部分的闭环是在酸性条件下如iPrOH/HCI等、随后利用DEAD；PPH3在有机溶剂例如THF等中完成。另外，以常规方式，化合物 1-路线-8与BuLi反应且转化为锌盐。该盐与环丙基碘化物 9-路线-8以钯催化反应的方式反应，与Jone试剂反应后生成化合物 4-路线-8。该羧酸如路线1所示随后转化为异氰酸酯且此后转化为式I的杂芳基脲或杂芳基硫脲。
EINBETTEN
利用适当的胺取代的氨基-R2制备相应的式I的R3变量，即用5-取代-2-(N-甲基氨基)吡啶衍生物制备为甲基的R3。尽管路线1已经举例说明取代的吡啶基，显然相应的偶联反应可以用于其他R2变量，例如取代的噻唑基，吡嗪基，苯并噻唑基，嘧啶基等。
            EINBETTENEINBETTENEINBETTEN
其中X是选择性取代的亚烷基的化合物一般通过路线9制备：
                        路线9
(a)NaBH4，EtOH；(b)对甲苯磺酸，甲苯，回流；
路线9描述了上述路线中用作起始原料的四氢萘、二氢茚及类似物的由单取代四氢萘酮等开始的制备方法，其中位置R4-R7被取代，例如被卤素或C1-3烷氧基取代。1-四氢萘酮 1b-路线-9中的羰基用适当的还原剂如硼氢化钠在乙醇中转化为相应的醇，得到 2- 路线-9。该醇与少量的酸例如对TsOH在甲苯中回流，使2-路线-9脱水生成所需1-路线-9的四氢萘。相应的反应适合于n＝1或3。
适宜的式I化合物包括
(-)-顺-1-(5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氰基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氟吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氰基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氟-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氰基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氰基吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氟吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氰基吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氟吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氰基吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氰基-吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氰基吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氰基吡啶-4-基氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2，3-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2，5-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2，6-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3，5-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3，4-二氟苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟-3-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟-2-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟-4-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氟-3-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(3-氟-5-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氟-3-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(4-氟-2-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-5-(2-氟-4-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(5-氟-2-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟-5-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(6-氟-2-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
(-)-顺-1-(5-(2-氟-6-氰基苯氧基)-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲，
和这些化合物各相应的硫脲；
和其药学可接受盐，尤其是对映体富集的，例如大于80重量％，优选＞90％，例如＞97％ee或含有(-)对映体的纯制剂。
尽管活性剂可以单独给药，但优选它作为药物制剂的组成部分存在。所述的制剂应包含上述磺酰基以及一种或多种可接受载体或赋形剂且选择性的其他治疗性成分。所述的载体必须可接受，也就是与制剂的其他组分相容且对接受者无害。
该制剂包括那些适合直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)，阴道或非肠道(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药，但优选该制剂是口服给药制剂。该制剂通常可以以单位剂型存在，例如片剂和缓释胶囊剂，并且可以通过药学领域熟知的方法制备。
此类方法包括使上述活性剂与载体结合在一起的步骤。通常，该制剂通过均化和紧密地使该磺酰基与液体载体和细分的固体载体或两者结合来制成，且随后如果必要成形为产品。本发明涉及制备药物组合物的方法，包括将式I的化合物或其药学可接受盐与药学可接受载体或赋形剂结合或缔合。如果药物制剂的制备制备包括将药物赋形剂与盐形式的活性成分紧密混合，则常常优选使用非碱性本质的赋形剂，即酸性或者中性的赋形剂。
本发明中口服给药的制剂可以作为离散单位存在，例如胶囊，囊形片或片剂分别含有预定量的活性剂；作为散剂或颗粒剂；作为活性剂在含水液体或者非水液体中的溶液或混悬液；或作为上半夜液体乳剂或油包水液体乳剂，和作为快速浓注剂等。
对于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊)，术语适当的载体包括媒介体，例如常规赋形剂，如粘合剂，例如糖浆剂，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄芪胶，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，甲基纤维素，乙基纤维素，羧基甲基纤维素钠，羟基丙基甲基纤维素，蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉，明胶，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，高岭土，甘露糖醇，磷酸二钙，氯化钠和藻酸；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐，硬脂酸，硬脂酸甘油酯，聚硅氧烷流体，滑石蜡，油和胶体二氧化硅。矫味剂例如薄荷，冬青油，也可以使用樱桃矫味剂等。希望可以加入着色剂使剂型容易被识别。片剂还可以通过本领域熟知的方法包衣。
片剂可以通过压缩或模制来制备，选择性地含有一种或多种辅助成分。压缩片可以通过在适当机械中压缩自由流动形式如粉末和颗粒的活性剂来制成，选择性地混合有粘合剂，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，表面活性剂或分散剂。模制片可以通过在适当机械中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制成。所述的片剂可以选择性地包衣或划线，并可以配制成为缓释或者控释活性剂。
其他适合口服给药的制剂包括在矫味基质中含有活性剂的锭剂，通常该基质味蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；在惰性基质如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶中含有活性剂的软锭剂，；和在适当液体载体中含有活性剂的漱口剂。
详述
现在通过举例方式说明本发明的不同方面，举例仅仅参考下列非限定实施例。
实施例1
5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶
氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.11g，2.7mmol)与3-5ml干燥二甲基甲酰胺混合并将3-氟苯酚(0.244ml，2.7mmol)加入到搅拌的混悬液。当停止放出气体时将该反应混合物在60℃下加热搅拌且将5-溴-2-硝基吡啶(0.5g，2.5mmol)一次性加入到反应混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌约12小时。随后该反应混合物与50ml水混合且萃取到二氯甲烷(3×20ml)中。有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且通过旋转蒸发浓缩。
所得混合物通过柱色谱在硅胶上(30g，EtOAc/己烷1∶3)纯化得到190mg(33％收率)的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.31(d，1H)，8.24(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.08-7.20(m，4H)。
实施例2
2.5-(3-氟苯氧基)-2-嘧啶胺
5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶与15-20ml的乙醇混合并吹入氩气。向该反应混合物加入约20mg的Pd/C且在常压和室温下供给氢气3-12小时。该反应用TLC监测。反应完全后，向反应混合物吹入氩气，经硅藻土过滤且所得溶液通过旋转蒸发浓缩得到165mg的所需氨基吡啶(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)：7.92(d，～1H)，7.22(m，2H)，6.73(m，2H)，6.62(d tr，1H)，6.54(d，1H)，6.82(dd，2H)，6.64(d，1H)，4.42(br s，2H)。
实施例3
Figure A0382493300272
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg，0.22mmol，～95％ee)与甲苯(1，5ml)、三乙胺(1.1eq)、5-(3-氟苯氧基)-2-氨基吡啶(1.1eq)、DPPA(1.1eq)混合且吹入氩气约5分钟。该反应混合物随后在110℃下在一个密闭瓶内搅拌加热3小时。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩且通过柱色谱在硅胶上(30g，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化。得到所需产物，其为密白色粉末(60mg，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.57(br s，1H)，9.47(br s，1H)，7.61(d，1H)，7.28(m，2H)，6.89(d，1H)，6.79(m，2H)，6.70(dd，1H)，6.64(d tr，1H)，6.56(tr d，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.59(br tr，1H)，1.92-1.99(m，1H)。)。LC-MS：M+428，M-426。
实施例4
5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由4-氟苯酚(0.3g，2.7mmol)合成，得到310mg的产物(54％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.31(d，-1H)，8.24(d，1H)，7.39(dd，1H)，7.08-7.22(m，4H)。
实施例5
Figure A0382493300282
5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶合成，得到270mg的产物，其为米色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.88(d，1H)，7.17(dd，2H)，6.99(m，2H)，6.89(m，2H)，6.52(d，1H)，4.42(br s，2H)。
实施例6
N-[(1S，1ag，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(4氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺(50mg，0.24mmol)合成，得到20mg的纯成为，其为白色粉末(21％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.40(br s，1H)，9.05(brs，1H)，7.52(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.86-6.94(m，2H)，6.73-6.82(m，2H)，6.56(d tr，1H)，6.56(tr d，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，2.59(br tr，1H)，1.92-1.99(m，1H)。LC-MS：M+428，M-426.
实施例7
Figure A0382493300292
5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例2由3-氯苯酚(0.35g，2.7mmol)合成，得到280mg的产物(45％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.36(d，1H)，8.27(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.40(app dd，1H)，7.29(ddd，1H)，7.02(ddd，1H)，7.14(app dd，1H)。
实施例8
5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶胺
5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶合成，通过柱色谱在硅胶上(30g，EtOAc)纯化后得到80mg的白色粉末。收率32％。
1H-NMR(CDCl3)：7.90(app dd，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.15-7.22(m，2H)，6.98-7.05(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，6.50(dd，1H)，4.42(br s，2H)。
实施例9
Figure A0382493300302
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶胺(54mg，0.24mmol)合成，得到28mg的纯产物，其为米色粉末(28％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.46(br s，1H)，9.34(br s，1H)，7.59(d，1H)，7.23-7.29(m，-2H)，7.09(m，1H)，6.91(m，1H)，6.86(d，1H)，6.75-6.84(m，2H)，6.56(d tr，1H)，4.46(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.80(app.q，1H)，2.59(br tr，1H)，1.96(m，1H)。LC-MS：M+410，M-408.
实施例10
3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈
5-(3-氰基苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由3-羟基苯甲腈(0.32g，2.7mmol)合成，该反应混合物与水混合后得到固体物质，通过过滤收集并用醚洗涤，得到188mg的黄色晶体(32％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，7.60(app.dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.42(m，1H)，7.35-7.40(m，H)。
实施例11
Figure A0382493300312
3-[(6-氨基-3-吡啶v1)氧基]苯甲腈
3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈类似于实施例2由3-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈合成，柱色谱在硅胶上(30g，EtOAc)纯化后得到31mg的米色粉末。收率19％。
1H-NMR(CDCl3)：7.90(d，1H)，7.36-7.41(m，1H)，7.32(d tr，1H)，7.14-7.22(m，-3H)，6.56(d，1H)，4.65(br s，2H)。
实施例12
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氰基苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(33mg，0.15mmol)合成。反应混合物形成的固体物质通过过滤收集且用乙醇洗涤，得到15mg的纯产物，其为浅米色粉末(25％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.35(br s，1H)，7.65(br s，1H)，7.61(d，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.27(dd，1H)，7.16-7.20(m，2H)，6.78-6.86(m，1H)，6.71(d，1H)，6.59(d tr，1H)，4.48(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.62(br tr，1H)，1.98(m，1H)。LC-MS：M+435，M-433.
实施例13
4-[(6-硝基-3-嘧啶基)氧基]苯甲腈
5-(3-氰基苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由3-羟基苯甲腈(0.7g，2.7mmol)合成，得到555mg的产物(46％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.40(d，1H)，8.32(d，1H)，7.77(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.20(app d，2H)。Lc-MS：M-300(+CH3COO-)。
实施例14
4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈
5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(40mg)合成，得到31mg的褐色油。
1H-NMR(CDCl3)：7.92(d，1H)，7.58(app d，2H)，7.21(dd，1H)，6.97(app d，2H)，6.58(d，1H)，4.56(br s，2H)。
实施例16
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氰基苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氯苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由3-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(54mg，0.24mmol)合成，通过制备HPLC(XTerra MSC18 19×100mm column，含0.05％三氟乙酸的水/乙腈)的进一步纯化后得到18mg(收率31％)的产物，其为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：9.41(br s，1H)，9.30(br s，1H)，7.66(d，1H)，7.63(app d，2H)，7.30(dd，1H)，6.96(app d，2H)，6.89(d，1H)，6.75-6.83(m，1H)，6.57(tr d，1H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.81(q，1H)，2.62(br tr，1H)，1.98(m，1H)。
实施例17
Figure A0382493300341
5-(2-氟苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由4-氟苯酚(0.3g，2.7mmol)合成，得到326mg的产物(57％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.34(d，1H)，8.25(d，1H)，7.38(ddd，1H)，7.22-7.34(m，4H)。
实施例17A
5-(2-氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(326mg)合成，通过柱色谱在硅胶上(25g，EtOAc/己烷1∶1)纯化后得到200mg(70％收率)的产物，其为白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：7.90(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，6.88-6.95(m，1H)，6.50(d，1H)，4.55(brs，-2H)。
实施例18
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(2-氟苯氧基-2-吡啶基)脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺(50mg，0.24mmol)合成，得到60mg的纯产物，其为米色粉末(64％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.40(br s，-1H)，9.39(br s，-1H)，7.53(d，1H)，7.07-7.26(m，4H)，6.93-7.00(m，1H)，6.84(d，1H)，6.74(app dtr，1H)，6.53(trd，1H)，4.43(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(app q，1H)，2.57(br tr，1H)，1.90-1.97(m，1H)。LC-MS：M+428，M-426。
实施例19
5-(2，5-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由2，5-二氟苯酚(0.35g，2.7mmol)合成，得到400mg的产物(64％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.35(brd，1H)，8.28(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.24-7.28(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)。
实施例20
Figure A0382493300361
5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(2，5-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶合成，得到370mg的产物，其为米色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.92(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.06-7.14(m，1H)，6.67-6.74(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，6.53(d，1H)，4.44(brs，2H)。
实施例21
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶胺(55mg，0.24mmol)合成，得到40mg的纯产物，其为米色粉末(41％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.50(brs，1H)，9.45(brs，1H)，7.61(d，1H)，7.28(dd，-1H)，7.10-7.18(m，1H)，6.86(d，1H)，6.75-6.84(m，2H)，6.61-6.66(m，1H)，6.56(tr d，1H)，4.46(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.59(br tr，1H)，1.93-1.99(m，1H)。LC-MS：M+446，M-444。
实施例22
Figure A0382493300371
5-(3，5-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(3，5-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由3，5-二氟苯酚(0.35g，2.7mmol)合成，得到210mg的产物(34％收率)。
1H-NMR(CDCts)：8.38(d，1H)，8.30(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.76(tr tr，1H)，7.63-6.70(m，2H)。
实施例23
Figure A0382493300372
5-(3，5-二氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(3，5-二氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(3，5-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶合成，得到约200mg的产物，其为米褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.92(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.39-6.51(m，2H)，4.75(br s，2H)。
实施例24
Figure A0382493300381
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3，5-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(2，5-二氟苯氧基)-2-吡啶胺(55mg，0.24mmol)合成，得到60mg的纯产物，其为米色粉末(61％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.70(brs，1H)，9.45(brs，1H)，7.65(d，1H)，7.28(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.77-6.85(m，1H)，6.51-6.61(m，2H)，6.39-6.46(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.83(q，1H)，2.60(brtr，1H)，1.94-2.10(m，1H)。
实施例25
5-(2，3-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(2，3-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由2，3-二氟苯酚(0.3g，2.7mmol)合成，得到210mg的产物，其为米色粉末(34％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.37(d，1H)，8.27(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.13-7.02(m，1H)。
实施例26
5-(2，3-二氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(2，3-二氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(2，3-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶(210mg)合成，得到180mg的产物，其为褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.92(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.84-6.99(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，6.52(dd，1H)，4.40(br s，2H)。
实施例27
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，3-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，3-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(2，3-二氟苯氧基)-2-吡啶胺(55mg，0.24mmol)合成得到50mg的纯产物，其为米色粉末(51％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.49(br s，-1H)，9.40(br s，-1H)，7.58(d，1H)，7.27(dd，-1H)，9.93-7.06(m，2H)，6.86(d，1H)，6.74-6.81(m，1H)，6.66-6.72(m，1H)，6.56(tr d，1H)，4.45(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.59(br tr，1H)，1.92-1.99(m，1H)。LC-MS：M+446，M-444。
实施例28
5-(3，4-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶
5-(3，4-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶类似于实施例1由3，4-二氟苯酚(0.35g，2.7mmol)合成，得到230mg的产物(37％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.33(d，1H)，8.27(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.23-7.31(m，1H)，6.97-7.03(m，1H)，6.85-6.91(m，1H)。
实施例29
Figure A0382493300402
5-(3，4-二氟苯氧基)-2-吡啶胺
5-(3，4-二氟苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(3，4-二氟苯氧基)-2-硝基吡啶(230mg)合成得到160mg的产物，其为褐色油。
1H-NMR(CDCl3)：7.89(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.07(app q，1H)，6.72-6.79(m，1H)，6.61-6.67(m，1H)，6.54(d，1H)，4.46(brs，2H)。
实施例30
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，la，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基1-N′-r5-(3，4二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3，4-二氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(3，4-二氟苯氧基)-2-吡啶胺(55mg，0.24mmol)合成，得到60mg的纯产物，其为米色粉末(61％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.50(brs，-1H)，9.45(brs，-1H)，7.60(d，1H)，7.25(dd，-1H)，7.12(app q，1H)，6.87(d，1H)，6.73-6.83(m，2H)，6.62-6.68(m，1H)，6.56(tr d，1H)，4.46(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.82(q，1H)，2.60(br tr，1H)，1.93-2.00(m，1H)。LC-MS：M+446，M-444。
实施例31
Figure A0382493300412
2-氟-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈
2-氟-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈类似于实施例1由2-氟-4-羟基苯甲腈(0.37g，2.7mmol)合成，通过制备HPLC(XTerraMSC1819×100mm column，水/乙腈with 0.05％三氟乙酸)的进一步纯化得到80mg(13％收率)的产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.43(d，1H)，8.37(d，1H)，7.67-7.76(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)。
实施例32
Figure A0382493300421
4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-氟苯甲腈
4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-氟苯甲腈类似于实施例2由2-氟-4-[(6-硝基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(70mg)合成得到58mg的产物，其为黑褐色油。
1H-NMR(CDCl3)：7.91(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.21(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.71(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.70(br s，2H)。
实施例33
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-氟苯甲腈(58mg，0.24mmol)合成得到46mg的纯产物，其为米色粉末(46％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.77(br s，～1H)，9.45(br s，～1H)，7.70(d，1H)，7.58(app tr，1H)，7.32(app dd，1H)，6.93-6.99(m，1H)，6.75-6.85(m，2H)，6.70(app dtr，1H)，6.54-6.62(m，1H)，4.50(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.85(br q，1H)，2.63(br tr，1H)，1.96-2.03(m，1H)。LC-MS：M+453，M-451。
实施例34
Figure A0382493300431
2-硝基-5-(2，4，6-三氟苯氧基)吡啶
2-硝基-5-(2，4，6-三氟苯氧基)吡啶类似于实施例1由2，4，6-三氟苯酚(0.4g，2.7mmol)合成，得到310mg的产物(47％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.36(d，1H)，8.28(d，1H)，7.42(dd，1H)，6.89(app tr，2H)。
实施例35
5-(2，4，6-三氟苯氧基)-2-吡啶基胺
4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]-2-氟苯甲腈类似于实施例2由2-硝基-5-(2，4，6-三氟苯氧基)吡啶(310mg)合成，经硅胶短垫过滤纯化后得到280mg的产物，其为褐色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.83(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.77(app tr，2H)，6.48(d，1H)。
实施例36
Figure A0382493300441
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-f5-(2，4，6-三氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(2，4，6-三氟苯氧基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由5-(2，4，6-三氟苯氧基)-2-吡啶基胺(59mg，0.24mmol)合成，得到25mg的纯产物，其为米色粉末(24％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.40(brs，1H)，9.10(brs，1H)，7.51(d，1H)，7.23(dd，1H)，6.72-6.87(m，3H)，6.55(tr d，1H)，4.44(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.83(q，1H)，2.58(br tr，1H)，1.91-1.98(m，1H)。LC-MS：M+464，M-462。
实施例37
Figure A0382493300442
(1S，1aR.7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡 喃-1-胺
将(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(0.5g，2.2mmol，～95％ee)与甲苯(3ml)，三乙胺(0.34ml，1.1eq)，DPPA(0.52ml，1.1eq)混合且吹入约5分钟氩气。该反应混合物随后在120℃下和氩气下搅拌加热1.5小时。此后温度降低至50℃且加入含3ml 10％盐酸的10ml二噁烷的混合物。该反应混合物在50℃下搅拌2小时且此后通过旋转蒸发浓缩。残余物与水和乙醚混合。收集水相且用28％氨水碱化至pH11并萃取到乙醚中(3×20ml)。合并的有机相用水和盐水洗涤且用硫酸镁干燥。通过旋转蒸发浓缩得到310mg的粗产物，其为橙黄色油。该产物通过柱色谱在硅胶上(30g，EtOAc/己烷1∶2)纯化得到220mg的无色油(50％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：6.85(ddd，1H)，6.60(trd，1H)，4.51(dd，1H)，4.33(dd，1H)，2.97(tr，1H)，2.28(app tr，1H)，1.71(m，1H)，1.23(br s，2H)。
实施例38
5-(3-氟苯氧基)-2-异硫氰酸吡啶
5-(3-氟苯氧基)-2-吡啶胺(210mg，1mmol)溶解在干燥脱气的二氯甲烷(5ml)中且经注射器在5-10分钟内将光气(0.11ml，1.3mmol)加入到搅拌的溶液内。加入光气之后立刻将吡啶(0.18ml，2mmol)加入到反应混合物中并在室温下搅拌该反应混合物1.5-2小时。随后将反应混合物倾入水(15ml)中且萃取到二氯甲烷(3×20ml)中。有机萃取物用水和盐水洗涤且用硫酸镁干燥。此后通过旋转蒸发除去溶剂且所得油通过柱色谱在硅胶上(30g，EtOAc/己烷1∶3)纯化，得到190mg的纯产物，其为黑褐紫色固体。收率75％。
1H-NMR(CDCl3)：8.20(d，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.10(d，1H)，6.89(dd tr，1H)，6.80(app dd，1H)，6.74(d tr，1H)。
实施例39
4-[(6-异硫氰酸-3-吡啶基)氧基]苯甲腈
4-[(6-异硫氰酸-3-吡啶基)氧基]苯甲腈类似于实施例38由4-[(6-氨基-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(275mg，1.3mmol)合成，得到160mg的纯产物，其为米褐色粉末(49％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.25(d，1H)，7.67(app d，2H)，7.41(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.06(app d，2H)。
实施例40
Figure A0382493300462
2-异硫氰酸-5-(3-吡啶基氧基)吡啶
2-异硫氰酸-5-(3-吡啶基氧基)吡啶类似于实施例38由5-(3-吡啶基氧基)-2-吡啶胺(200mg，1mmol)合成，得到110mg的纯产物，其为橙粉色油(45％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：8.43(tr，1H)，8.42(tr，1H)，8.22(d，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.11(app d，1H)。LC-MS：M+198。
实施例41
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-3-氟苯氧基)-2-吡啶基]硫脲
(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-胺(20mg，0.1mmol)溶解在干燥乙腈(1ml)中并加入5-(3-氟苯氧基)-2-异硫氰酸吡啶(25mg，0.1mmol)，该反应混合物室温下搅拌12小时。形成的沉淀通过过滤收集并用乙腈和乙醚洗涤，得到17mg(38％收率)的纯产物，其为米色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：8.21(brs，1H)，7.45(brd，1H)，7.28-7.34(m，2H)，6.87(d tr，1H)，6.79(tr d，1H)，6.72(app dd，1H)，6.56-6.69(m，3H)，4.46(dd，1H)，4.34(dd，1H)，4.17(br q，1H)，2.72(br tr，1H)，2.06-2.13(m，1H)。
实施例42
Figure A0382493300472
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氰基苯氧基)-2-吡啶基]硫脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氰基苯氧基)-2-吡啶基]硫脲类似于实施例41由4-[(6-异硫氰酸-3-吡啶基)氧基]苯甲腈(52mg，0.2mmol)合成，得到80mg(88％收率)的纯产物，其为米白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：11.50(d，1H)，9.78(s，1H)，7.65(app d，2H)，7.53(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.98(app d，2H)，6.78(d tr，1H)， 6.59(dtr，1H)，4.48(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.19(br q，1H)，2.74(br tr，1H)，2.08-2.16(m，1H)。LC-MS：M-449。
实施例43
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a.2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-吡啶基氧基-2-吡啶基)硫脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-吡啶基氧基)-2-吡啶基]硫脲类似于实施例41由2-异硫氰酸-5-(3-吡啶基氧基)吡啶(58mg，0.25mmol)合成得到40mg(37％收率)的纯产物，其为米色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：11.48(d，1H)，9.47(br s，1H)，8.42(dd，1H)，8.39(d，1H)，7.45(d，1H)，7.32(app dd，2H)，7.24(ddd，1H)，6.90(d，1H)，6.78(app d tr，1H)，6.57(d tr，1H)，4.46(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.18(br q，1H)，2.72(br tr，1H)，2.28(app ddd，1H)。LC-MS：M+427，M-425。
实施例43
Figure A0382493300491
N-(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并 吡喃-1-基]-N′-[5-(吡啶基氧基)-2-吡啶基]脲
将(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(226mg，1.1mmol)，5-(吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基胺，DPPA 227μL(97％)和三乙胺140μL溶解在甲苯(3mL)中并加热回流3小时。除去溶剂且将粗产物溶解在乙酸乙酯中且用HClaq(0.01M)，水和盐水。通过色谱纯化(硅胶，醚-2％甲醇醚-5％甲醇)得到纯产物(80mg，20％)
1H-NMR(CDCl3-MeOD)：9.4(Br S，1H)，8.49(broad s，1H)，8.40-8.37(m，2H)，7.61(d，1H)，7.30-7-27(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.82-6.76(m，2H)，6.60-6.54(m，1H)，4.46(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.60(t，1H)，1.99-1.94，(m，1H)。
附加的左侧
下列左侧与上述新的右侧按照类似于实施例3和/或38和/或41的方法和/或与活化的5-取代的吡啶-2-基偶联，例如如EP 540 143所述的相应的咪唑-1-硫代羧酸(5-取代的吡啶-2-基)酰胺
实施例44
a)±顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
向2H-苯并吡喃(4.89g，37mmol)和(CuOTf)2-苯(186mg，0.37
mmol)在1，2-二氯乙烷(80mL)中的混合物内在20℃下滴加(3小时)重氮乙酸乙酯(8.44g，74mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液。20℃15分钟后，该反应混合物用H2O(100mL)洗涤，H2O相用CH2Cl2(50mL)洗涤且减压下除去合并有机相的溶剂。粗产物进行柱层析(硅胶，20→50％EtOAc在己烷中)，得到1.96g(24％)的顺-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和3.87g(48％)的±反-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，其为副产物。
1H-NMR(CDCl3)：7.26(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.97(q，2H)，2.44(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.02(t，3H)
b)(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
Figure A0382493300501
将(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.96g，9.0mmol)，LiOH(539mg，22.5mmol)，H2O(10mL)和MeOH(20mL)加热回流2小时。该反应混合物浓缩至10mL，滴加4N HCl得到白色沉淀。该反应混合物用CH2Cl2(3×15mL)萃取且减压下除去合并有机相的溶剂。粗产物由EtOAc/己烷结晶，得到435mg(25％)的(±)-顺-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)：9.80(brs，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.22(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.14-1.98(m，2H)。
实施例45
a)(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯类似于实施例44a由1H-异苯并吡喃(3.57g，27mmol)合成，得到910mg(15％)的(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(dd，1H)，3.95(q，2H)，2.43(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.04(t，3H)。b)(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]萘-1-羧酸类似于实施例44b由(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(436mg，2mmol)合成，得到86mg(22％)的(±)-顺-1，1a，3，7b-四氢-2-氧杂-环丙烷并[a]-萘-1-羧酸，其为白色固体。粗产物进行柱层析(硅胶，1→5％MeOH在CH2Cl2)。
1H-NMR(CDCl3)：8.50(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.07(d，1H)，A.87(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.15(dd，1H)。
步骤b的产物
实施例46
(±)-顺-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2， 7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲
a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙-1-酮
将2′，4′-二羟基-苯基乙基(甲)酮(24.9g，0.15mol)，3-溴-丙炔(24.2g，0.20mol)和K2CO3(20.7g，0.15mol)在丙酮(500mL)柱回流12小时。使该反应混合物冷却至室温且通过过滤除去沉淀。减压下浓缩滤液。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，0→2％MeOH在H2O中)，得到26.2g(85％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙烷-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)：12.80(s，1H)，7.69(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.96(q，2H)，2.56(t，1H)，1.23(t，3H)。
3b)1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙烷-1-酮
将1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙烷-1-酮(19.8g，97mmol)和N，N-二乙基苯胺(100mL)的混合物加热回流3小时。减压下浓缩该反应混合物。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，5→10％EtOAc在己烷中)且此后由EtOAc/己烷重结晶，得到8.91g(45％)的1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙烷-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)：13.00(s，1H)，7.49(d，1H)，6.75(dt，1H)，6.27(d，1H)，5.67(dt，1H)，4.86(dd，2H)，2.90(q，2H)，1.19(t，3H)。
3c)7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
Figure A0382493300531
向1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙烷-1-酮(511mg，2.5mmol)和(Rh(II)Ac2)2(11mg，0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)中的混合物内在20℃下滴加(3小时)重氮乙酸乙酯(571mg，5mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)的溶液。20℃下15分钟后，该反应混合物用H2O(10mL)洗涤。H2O相用CH2Cl2(10mL)萃取且减压下除去合并有机相的溶剂。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1→5％MeOHinCH2Cl2)，得到300mg(41％)的7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(33/64顺和反异构体的混合物)。
1H-NMR(CDCl3)：13.13-13.07(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.65-3.92(m，4H)，3.01-1.95(m，5H)，1.29-1.08(m，6H)。
3d)(±)-顺-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
±顺-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例2b由7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(299mg，1.03mmol，顺和反异构体的33/64混合物)合成，得到39.3mg(15％)的(±)-顺-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸，其为白色固体和(±)-反-7-羟基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸，其为副产物。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1→5％MeOH在CH2Cl2中)。
1H-NMR(DMSO-d6)：7.67(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.36(dd，1H)，2.98(q，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，3H)。
实施例47
a)1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮
Figure A0382493300541
1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮类似于实施例46a由1-(2，4-二羟基-苯基)-乙酮(20g，131mmol)合成，得到22g(88％)的1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)：12.70(s，1H)，7.66(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.58-2.55(m，4H)。
b)1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮
1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮类似于实施例46b由1-(2-羟基-4-丙-2-炔基氧基-苯基)-乙酮(17g，89mmol)合成，得到6.0g(35％)的1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)：12.92(s，1H)，7.51(d，1H)，6.79(dt，1H)，6.32(d，1H)，5.71(dt，1H)，4.89(dd，2H)，2.55(s，3H)。
4c)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(顺和反异构体的40/60混合物)类似于实施例46c由1-(5-羟基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮合成。
1H-NMR(CDCl3)：13.05-12.97(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6.43-6.33(m，1H)，4.63-3.94(m，4H)，3.02-1.96(m，6H)，1.31-1.08(m，3H)。
d)6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
Figure A0382493300552
6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例44b由6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g，8.1mmol，顺和反异构体的40/60混合物)合成，得到300mg(17％)的6-乙酰基-7-羟基-1，1a，2，7b四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(顺和反异构体的40/60混合物)。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1-→5％MeOH在CH2Cl2中)
1H-NMR(CDCl3)：7.55-7.45(m，1H)，6.45-6.30(m，1H)，4.65-4.00(m，2H)，3.05-1.95(m，6H)。
实施例48
5a)1-(4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙烷-1-酮
向NaH(95％，278mg，11mmol)在DMF(20mL)中的混合物在0℃下加入存在于DMF(5mL)中的1-(4-氟-2-羟基-苯基)-丙烷-1-酮(1.68g，10mmol)。0℃下15分钟后，将3-溴-丙炔(3.02g，20mmol)加入该反应混合物。0℃下1小时后，使该反应混合物达到室温。该反应混合物用H2O(100mL)萃取。H2O相用Et2O(3×100mL)洗涤且减压下除去合并有机相的溶剂。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，CH2Cl2)，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙烷-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)：7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H)。
b)1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙烷-1-酮
Figure A0382493300562
1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙烷-1-酮类似于实施例46b由1-(4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯基)-丙烷-1-酮(1.34g，6.5mmol)合成，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙烷-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)：7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H)。
c)(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯按照46c)的方法由1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙烷-1-酮(619mg，3mmol)合成，得到142mg(16％)的(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和(±)-反-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1羧酸乙酯，其为副产物。
1H-NMR(CDCl3)：7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H)。
5d)(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
Figure A0382493300572
(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例44b由(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(140.3mg，0.48mmol)合成，得到83mg(65％)的(±)-顺-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸，其为白色固体。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，1→5％MeOH在CH2Cl2中)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.15(brs，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H)。
实施例49
a)6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛
将在二氯甲烷中的1M三氯化硼(25ml；25mmol)加入到6-氟-2，3-二甲氧基-苯甲醛[Cantrell，Amanda S.；Engelhardt，Per；Hoegberg，Marita；Jaskunas，S.Richard；Johansson，Nils Gunnar；et al.；J.Med.Chem.；39；21；1996；4261-4274](4.26g；23mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液内，保持反应温度为-70℃。该反应混合物室温下搅拌过夜且用水水解。分离有机相，用水洗涤且真空蒸发。残余物进行层析(硅胶，EA∶Hex，5∶1)得到3.72g(94％)的6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛，其为黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)：11.61(s，1H)，10.23(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.55(app.t，1H)，3.87(s，3H)。
b)5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃
将6-氟-2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛(3.32g，19mmol)溶解在乙腈(20ml)中且加入DBU(2.97ml，19mmol)，随后加入乙烯基三苯基膦溴化物(7.2g，19mmol)。该反应混合物加热回流48h，用水稀释且用醚萃取(3×50ml)。有机相用水，10％氢氧化钠，水和盐水洗涤且真空蒸发。残余物进行柱层析(硅胶，EA∶Hex，1∶20)生成1.2g的5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃(34％)。
1H-NMR(CDCl3)：6.65(m，2H)，6.54(t，1H)，5.83(dt，1H)，4.88(dd，2H)，3.83(s，3H)。
c)(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
标题化合物类似于实施例46c由5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃合成。
1H-NMR(CDCl3)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，2.57(app.t，1H)，2.20(app.t，1H)，2.05(m，1H)，1.08(t，3H)。
d)(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
该标题化合物类似于实施例44b由(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯合成。
1H-NMR(CDCl3)：6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.80(s，3H)，2.61(app.t，1H)，2.17(app.t，1H)，2.06(m，1H)。
e)(±)-顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)-脲
标题化合物类似于实施例44c由(±)-顺-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(62mg，0.17mmol)合成。收率38mg(40％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.06(br.s，1H)，9.40(br.d，1H)，8.11(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.90-3.72(m，4H)，2.64(app.T，1H)，1.96(m，1H)。
实施例50
a)1-氯-4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯
该标题化合物类似于实施例15a)由2-氯-5-氟苯酚(2.5g)合成。收率2.8g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.32(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.68(m，1H)，4.77(d，2H)，2.58(t，1H)。
7b)5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃
该标题化合物类似于实施例15b)由1-氯-4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯(2.8g)。收率0.97g(35％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.09(dd，1H)，6.63(dt，1H)，6.56(t，1H)，5.84(dt，1H)，4.95(dd，2H)。
c)顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
该标题化合物类似于实施例15c)由5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃合成。
1H-NMR(CDCl3)：7.14(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.51(m，2H)，4.01(m，2H)，2.60(app.t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(m，1H)，1.08(t，3H)。
d)(±)-顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
该标题化合物类似于实施例15d)由(±)-顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯850mg)合成。收率43mg(96％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.86(br.s，1H)，7.13(dd，1H)，6.59(t，1H)，4.50(m，2H)，2.63(t，1H)，2.23-2.05(m，2H)。
实施例51
a)三氟-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯基酯
-70℃下将三苯甲磺酸酐(1.77ml，10.5mmol)在二氯甲烷中(10ml)的溶液加入到2，4-二羟基苯甲醛(1.38g，10mmol)和吡啶(0.85ml，10.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物内。撤去干冰浴且将该反应混合物室温下搅拌2小时。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤且真空蒸发。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，EA∶Hex，1∶6)得到1.55g的三氟-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯基酯(57％)。
1H-NMR(CDCl3)：11.28(s，1H)，9.93(s，1H)，7.67(d，1H)，6.95(m，2H)。
b)三氟甲磺酸3-烯丙基氧基-4-甲酰基-苯基酯
将碳酸钾(1.6g，11.5mmol)和烯丙基溴化物(1ml，11.5mmol)加入到三氟-甲磺酸4-甲酰基-3-羟基-苯基酯(1.55g，5.7mmol)在丙酮(50ml)中的溶液内。该反应混合物在55℃下搅拌2小时，过滤且真空蒸发。残余物经过层析(硅胶，EA∶Hex，1∶20)得到1.3g(73％)的三氟甲磺酸3-烯丙基氧基-4-甲酰基-苯基酯。
1H-NMR(CDCl3)：10.47(s，1H)，7.93(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.05(m，1H)，5.47(d，1H)，5.40(d，1H)，4.69(d，2H)。
c)三氟-甲磺酸3-烯丙基氧基-4-乙烯基-苯基酯。
0℃下将甲基三苯基磷鎓溴化物(1.95g，5.45mmol)加入到氢化钠(60％在油中)(0.25g，6.3mmol)在THF(35ml)中的混悬液内且将其在室温下搅拌30分钟。向上述溶液加入三氟-甲磺酸3-烯丙基氧基-4-甲酰基-苯基酯(1.3g，4.2mmol)在THF(15ml)中的溶液，并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用己烷稀释且与水反应。有机相用盐水洗涤且蒸发。硅胶柱色谱(EA∶Hex，1∶20)得到三氟-甲磺酸3-烯丙基氧基-4-乙烯基-苯基酯(0.68g，53％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.51(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.05(m，1H)，5.76(dd，1H)，5.43(m，1H)，5.32(m，2H)，4.58(dt，2H)。
d)三氟-甲磺酸2H-苯并吡喃-7-基酯
向三氟-甲磺酸3-烯丙基氧基-4-乙烯基-苯基酯(0.68g，2.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液内加入Ru-催化剂(Grubb′s催化剂)(36mg，2mol％)，并且将该反应混合物室温下搅拌2小时。此后反应完全(GC)且将该反应混合物用于下步，无需任何处理。通过硅胶柱色谱(EA∶Hex，1∶20)除去溶剂得到分析样本。
1H-NMR(CDCl3)：6.97(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.81(dt，1H)，4.98(dd，2H)。
e)±顺-5-三氟甲磺酰基氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
将Rh(OAc)2(19mg，2mol％)加入到上述溶液(10d)内且用注射泵在5小时内室温下加入EDA(0.44ml，4.4mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液。当该反应完全后蒸发(GC)二氯甲烷，残余物溶解在乙酸乙酯中且用饱和氯化铵和盐水洗涤。蒸发有机相并通过柱色谱分离顺-和反-异构体(1∶1.3)的混合物(硅胶，EA∶Hex，1∶6)，得到0.4g(50％)的±顺-5-三氟甲磺酰基氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.98(m，2H)，2.45(t，1H)，2.19(t，1H)，2.05(m，1H)，1.03(t，3H)。
f)±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
±顺-5-三氟甲磺酰基氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(154mg，0.42mmol)，Pd(OAc)2(9mg，10mol％)和PPh3(44mg，40mol％)在DMF(4ml)中混合且向该反应混合物通入氮气的轻微气流10分钟。加入Zn(CN)(74mg，0.63mmol)，密封瓶子且将该反应混合物在120℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和氯化铵萃取。蒸发有机相且残余物层析(硅胶，EA∶Hex 1∶5)得到53mg(52％)的±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.50(dd，1H)， 4.25(dd，1H)，3.99(q，2H)，2.46(t，1H)，2.25(t，1H)，2.11(m，1H)，1.06(t，3H)。
g)±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
将±顺-5-氰基-1，1a.，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(53mg，0.22mmol)和NaOH(35mg，0.88mmol)溶解在甲醇和水(1∶1)的混合物(5ml)中。该反应混合物在60℃下搅拌30分钟。真空蒸发甲醇且加入20ml的水。所得溶液用乙醚萃取。浓缩水相，用1M HCl酸化至pH-2且用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤且蒸发得到42mg(90％)的±顺-5-氰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)：7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.31(dd，1H)，2.53(app.t，1H)，2.27(app.t，1H)，2.16(m，1H)。
实施例52
a)±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
±顺-5-三氟甲磺酰基氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(152mg，0.41mmol)，DPPP(38mg，20mol％)，Pd(dba)2(24mg，10mol％)，CuI(3mg，4mol％)在3ml的三乙胺中混合且向该反应混合物通入轻微的氮气流10分钟。加入三甲基甲硅烷基-乙炔(0.088ml，0.62mmol)，密封该瓶并将该反应混合物在120℃下搅拌过夜。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤并蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化(EA∶Hex，1∶15)得到0.1g(77％)的±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.15(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(q，2H)，2.38(t，1H)，2.13(t，1H)，2.01(m，1H)，1.04(t，3H)，0.22(s，9H)。
b)±顺-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
将±顺-5-三甲基硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(0.1g，0.32mmol)和氢氧化钠(0.076g，1.9mmol)溶解在甲醇∶水(1∶1)的混合物(5ml)中。该反应混合物在60℃下加热5小时，此后用1M HCl酸化至pH2并用乙醚萃取。有机相用盐水洗涤并蒸发得到66mg(97％)的±顺-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)：7.17(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.02(s，1H)，2.46(t，1H)，2.13(t，1H)，2.07(m，1H)。
实施例53
±顺-1-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基) -3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲
a)±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯.
±顺-5-Tri氟甲磺酰基氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(117mg，0.32mmol)，DPPP(7.3mg，50mol％)，Pd(OAc)2(2mg，25mol％)和三乙胺(0.09ml，0.64mmol)在DMF(3ml)中混合且向该反应混合物通入氮气的轻微气流10分钟。加入丁基乙烯基醚(0.21ml，1.6mmol)，密封该瓶且该反应混合物在100℃下搅拌2小时。加入5％HCl(5ml)且室温下搅拌该反应混合物30分钟。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵洗涤并蒸发。残余物通过硅胶色谱纯化(EA∶Hex，1∶5)得到76mg(91％)的±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)：7.52(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(d，1H)，4.51-(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，2.47(t，1H)，2.23(t，1H)，2.08(m，1H)，1.05(t，3H)。
b)±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
该标题化合物类似于实施例51g由±顺-5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(76mg，29mmol)合成。收率66mg(97％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.26(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.53(t，1H)，2.25(t，1H)，2.13(m，1H)。
实施例54
±顺-5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
该标题化合物类似于实施例51由2-羟基-4-甲氧基苯甲醛合成。
实施例55
a)N-乙酰基-1，2-二氢喹啉
使喹啉(19.37g，150mmol)溶解在无水乙醚(500ml)中并在惰性气氛下冷却至0℃。在2小时内滴加1.5M含在甲苯(100ml，150mmol)中的DIBAL且该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。30分钟内滴加乙酸酐(500ml)且将该反应混合物在0℃下搅拌30分钟。小心地加入H2O。该反应混合物用乙醚萃取并浓缩得到N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(11.5g，44％)。
b)±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯。
±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯是按照实施例44a所述方法由N-乙酰基-1，2-二氢喹啉(10g，58mmol)制成。该产物柱色谱在硅胶上(EtOAc/己烷5％→50％)纯化得到±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0g，13％)。
c)±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸。
±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸(425mg，24％)按照实施例44b所述方法由±顺-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0mg，7.7mmol)制备。
实施例56
a)2，4-二氟-2-丙炔基氧基苯
Figure A0382493300651
将商购的2，5-二氟苯酚(20g，0.15mol)，K2CO3(53g，0.38mol)和商购的3-溴丙炔(45g，0.38mol)溶于丙酮(300ml)中，回流过夜，冷却并过滤。除去溶剂并将粗产物溶于乙醚且用水和盐水洗涤。蒸发有机相且将粗产物重新溶解在少量的乙醚中且经碱性Al2O3柱过滤。蒸发且干燥得到20g(80％)的2，4-二氟-2-丙炔基氧基-苯
b)5，8-二氟-2H-苯并吡喃。
Figure A0382493300652
2，4-二氟-2-丙炔基氧基苯(20g，0.12mol)溶解在N，N，-二乙基苯胺(100ml)并在氩气氛225℃下用油浴加热6-8小时。加热乙醚(150ml)且通过用2MHCl(aq)萃取除去苯胺。通过色谱纯化(硅胶，正己烷)得到5，8-二氟-2H-苯并吡喃.5.8g(29％)
c)±顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
Figure A0382493300653
5，8-二氟-2H-苯并吡喃(5g，0.03mol)，(Rh(II)Ac2)2(0.39g，0.00089mol)溶解在1，2-二氯乙烷(60ml)或无乙醇氯仿。在约5小时内N2氛下滴加存在于相同溶剂中的偶氮乙酸乙酯(9.4ml，0089mol)。随后真空除去溶剂且将该混合物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3(aq)，水和盐水洗涤且除去溶剂。产物(33％顺，66％反)通过色谱纯化(0→10％乙酸乙酯含在正己烷中)得到2.2g的标题化合物(30％)。
d)±顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
Figure A0382493300661
顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g，0.008mol)在含1M LiOH的甲醇-水(25％)中在80℃下加热2小时。使体积减半并酸化。用乙醚萃取，随后层析(硅胶，乙醚)得到纯的标题化合物(35％)
实施例57
其他中间体
a)6-氟苯并二氢吡喃-4-醇
Figure A0382493300662
6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(10g，61mmol)溶解在乙醇(100ml)中。加入NaBH4(过量)且在冰浴上冷却。该混合物随后放置在室温下2小时，此后回流4小时。通过色谱纯化(硅胶，乙醚-己烷，1∶5)得到8.g(80％)纯6-氟-苯并二氢吡喃-4-醇。
b)6-氟-2H-苯并吡喃
6-氟苯并二氢吡喃-4-醇(8g，48mmol)和甲苯-4-磺酸(1g)溶于甲苯并回流过夜，此后除去水。冷却该混合物且用NaHCO3(aq)洗涤并通过色谱纯化(硅胶，正己烷)得到4.2g(52％)的纯6-氟-2H-苯并吡喃。
c)+/-顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
本化合物类似于顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯制备，但使用6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9(29％)的标题化合物。
d)顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
本化合物类似于顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-
Figure A0382493300673
环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸制备，但使用顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.9g，8mmol)，得到350mg(21％)的纯顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
e)1-溴-4-氟-2-丙-2-炔基氧基-苯
Figure A0382493300681
本化合物类似于2，4-二氟-2-丙炔基氧基-苯制备，但使用2-溴-5-氟苯酚(15g，78mmol)得到1-溴-4-氟-2-丙-2-炔基氧基苯15.6g(87％)
f)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔基氧基-苯
本化合物类似于2，4-二氟-2-丙炔基氧基-苯合成，但使用2-溴-4-氟-苯酚(15g，78mmol)得到2-溴-4-氟-1-丙-2-炔基氧基-苯15.g(84％)。
g)1，3-二氟-5-丙-2-炔基氧基-苯
Figure A0382493300683
本化合物的制备类似于2，4-二氟-2-丙炔基氧基苯，但使用3，5-二氟-苯酚(14g，107mmol)得到1，3-二氟-5-丙-2-炔基氧基苯12g(67％)。
h)8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃
Figure A0382493300684
本化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，但使用(15g，65mmol)的2-溴-4-氟-1-丙-2-炔基氧基苯，得到标题化合物(7g，46％)
i)8-溴-5-氟-2H-苯并吡喃
Figure A0382493300691
本化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，但使用(15g，65mmol)的1-溴-4-氟-2-丙-2-炔基氧基苯，得到标题化合物(3.7g，25
j)5，7-二氟-2H-苯并吡喃
本化合物的制备类似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，但使用(18g，107mmol)的1，3-二氟-5-丙-2-炔基氧基苯和PEG-200作为溶剂得到标题化合物(4g，23％)。
k)+/-顺4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300693
本化合物的制备类似于+/顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，但使用5g(22mmol)的8-溴6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9g(30％)的顺-6-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1)+/-顺-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
本化合物的制备类似于+/-顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，但使用3.5g(15.3lmmol)的8溴-5-氟-2H-苯并吡喃得到1.6g(33％)的+/顺-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
m)+/顺-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
本化合物的制备类似于+/顺-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，但使用2g(12mmol)的5，7二氟-2H-苯并吡喃，得到0.9g(29％)的+/-顺-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
实施例58
a)外消旋顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸的拆分
0.32g(1.32mmol)的外消旋顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸溶解在热乙腈(50ml)并加入(1R，2R)-2-苄基氧基环戊基胺(0.25g，1.32mmol)。所得溶液放置结晶。数小时后倾析母液且晶体用乙腈洗涤。再次由乙腈结晶得到92mg的纯非对映异构体盐。该盐用1M HCl处理且所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤并蒸发得到0.05g的对映异构体顺-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸。
实施例59
+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基)脲
a)1，4-二氯-2-(2-丙炔基氧基)苯
将2，5-二氯苯酚(8g，49mmol)浴碳酸钾(13.6g，98mmol)和存在于甲苯中的80％溴化丙炔溶液(11ml，98mmol)在丙酮(100ml)中混合并室温下搅拌过夜。通过过滤除去沉淀且用丙酮洗涤。所得丙酮溶液通过旋转蒸发浓缩且在真空下保持5小时。得到产物，其为黄色油并且收率定量。无效进一步纯化就可进一步转化。
b)5，8-二氯-2H-苯并吡喃
Figure A0382493300712
1，4-二氯-2-(2-丙炔基氧基)苯脱气且在氩气氛下224℃下加热搅拌4小时。该反应混合物此后在Kugelrohr装置中蒸馏(150-175C/4.1×10-2mbar)得到3.58g的预期产物，其为白色固体。以起始二氯苯酚计收率为36％。
c)+/-顺-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-羧酸乙酯
5，8-二氯-2H-苯并吡喃(3.15g，16mmol)，(Rh(II)Ac2)2(30mg，0.1mol％)溶解在脱气干燥的二氯甲烷(3ml)中。用注射器在约5小时内在N2气氛下以流速0.4ml/小时加入偶氮乙酸乙酯(3ml，2eq.)。该反应混合物随后用NH4Cl(aq)，水和盐水洗涤并除去溶剂。产物(45％顺，55％反)通过色谱在硅胶上纯化(200g，乙酸乙酯/正己烷1∶15)得到0.9g的纯顺产物(外消旋体)。收率20％。M+＝287。
1H-NMR(CDCl3)：7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(dd，1H，J1＝12.02，J2＝7.03)，4.48(dd，1H，J1＝12.02，J2＝4.10)，4.07-3.94(m，3H)，2.62(t，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，1H，J＝8.36Hz)，2.20-2.12(m，1H)，1.1(t，3H)。
d)+/-顺-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
+/-顺-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯与甲醇(3mi)和NaOH的水溶液(1.5eq.，3ml)混合且在60℃下搅拌加热1.5小时。将碱性反应混合物萃取到己烷中，显示不再用起始原料存在。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝l)酸化。形成的沉淀通过抽滤收集并用水洗涤。所得白色固体在高真空下干燥(收率80％)。
实施例59A
a)5-氯-2-氟苯酚
将5-氯-2-氟苯胺(10g，68mmol)溶解在6M硫酸中且在冰/盐水浴中冷却至-5℃。在不高于-2℃的温度下将NaNO2(5.2g，76mmol)在少量水中的溶液滴加到搅拌的混悬液内。加料后，生成的澄清黄色溶液在冷却下继续搅拌30分钟。将CuSO4溶解在水(80ml)中且与硫酸混合(32ml)。将该重氮盐溶液滴加到预热的(160℃)硫酸亚铜溶液中且从反应烧瓶中通过蒸汽蒸馏取出产物。该反应需要2小时达到完全。水/phnol溶液萃取到乙醚中，用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。浓缩达到4g的粗苯酚(40％)。
b)4-氯-1-氟-2-(2-丙炔基氧基)苯
4-氯-1-氟-2-(2-丙炔基氧基)苯类似于实施例33a由(4g，27mmol)4-氯-1-氟苯酚合成，得到4.6g的产物(通过柱色谱在硅胶上纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)，其为黄色油。收率90％。
c)5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃
5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃类似于实施例33b)由4-氯-1-氟-2-(2-丙炔基氧基)苯(4.6g，25mmol)合成，得到1g的产物(通过柱色谱在氧化铝上纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶15)，其为无色油。收率为22％.
d)+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300741
+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯类似于实施例33c由5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃(1g，5.4mmol)合成，得到360mg的+/-顺产物(通过柱色谱在硅胶上纯化，乙酸乙酯/正己烷1∶20)，其为白色固体。收率为25％。
e)+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
Figure A0382493300742
+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸类似于实施例33d由+/-顺-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(360mg，1.3mmol)合成，得到259mg的+/-顺酸(80％)。
实施例60
N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1.1a，2，7b-四氢环丙烷 并[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲
a)3，4-二氢-2H-1-苯并噻喃-4-醇
将硫代苯并二氢吡喃-4-酮(9g)在乙醚(27ml)中的溶液缓慢加入到氢化锂铝(0.53g)在乙醚(54ml)中的混合物内。加料结束后，回流该混合物2小时。冷却该反应混合物且加入冰，此后加入水和20％H2SO4溶液。水相用乙醚萃取2次。醚相用NaOH 2N洗涤2次，并用水洗涤1次，用MgSO4干燥并蒸发。澄清的油(8.9g)在数小时后结晶。Rdt＝97％
b)2H-1-苯并噻喃和4H-1-苯并噻喃
将4-硫代苯并二氢吡喃醇(8.9g)和酸性硫酸钾(0.89g)置于烧瓶内且抽空至1mm。将烧瓶置于浴内在90℃下加热直至该醇熔化。打开磁搅拌器且使浴缓慢达到120℃。快速脱水且蒸馏产物和水的混合物，用冰浴的接收器收集。产物溶液乙醚且干燥。粗产物(7g，Rdt＝88％)无需纯化。NMR证实存在10％的4H-1-苯并噻喃。
c)1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c][1]苯并噻喃-1-羧酸乙酯，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)
Figure A0382493300753
140℃下将偶氮乙酸乙酯缓慢加入到500mg的硫代苯并吡喃中。该反应用气相色谱监测并当所有起始原料耗尽时中止(约7小时)。残余物通过快速色谱纯化(含5％乙醚的己烷)。顺异构体(46，5mg，Rdt＝6％)用NMR光谱鉴定。
d)1，1a，2，7b，四氢-环丙烷并[c][1]苯并噻喃-1-羧酸，(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)
Figure A0382493300761
将顺异构体(46，5mg)，LiOH(4eq.，19mg)在5ml的甲醇/25％H2O中的混合物回流1小时。真空蒸发溶剂后，将残余物溶解在水中并用乙醚洗涤。水相用浓HCl洗涤，并且用二氯甲烷萃取2次。干燥后，蒸发有机相且得到所需酸(30mg)。Rdt＝73％。
实施例61
(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并 吡喃-1-羧酸a)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1- 醇
Figure A0382493300762
-70℃下将BuLi(2.5M)在己烷中的溶液(9.6ml；0.024mol)加入到2，5-二氟苯甲醚(2.88g，0.02mol)在干燥THF(30ml)中的搅拌溶液内，2小时后加热氯化锌(3.6g；0.026mol)在干燥THF(50ml)中的溶液。使反应温度升高至室温且随后室温下持续搅拌30分钟。加入Pd(OAc)2(8mg；0.2mol％)，随后加入顺-3-溴丙烯酸乙酯(3.58g；0.02mol)。将该反应混合物置于预热的油浴内且在回流下加热1小时。所得反应混合物骤冷至-78℃并滴加60ml(0.06mol)的DiBAL(1M的己烷溶液)。搅拌在-78℃下持续2小时和室温下1小时。反应用水中止且加热HCl使所有固体溶解。有机相用乙醚稀释，分离，用5N HCl，盐水洗涤且真空蒸发。残余物进行Kugelrohr蒸馏(1.5×10-2mbar，150C)，得到3.7g(92％)的粗(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇，其含有-6％的其他区域异构体。粗产物无需进一步纯化就可用于下步。
1H-NMR(CDCl3)：7.00(m，1H)；6.77(m，1H)；6.31(app.d，1H)；6.12(app.dt，1H)；4.08(br.t，2H)；3.89(d，3H)；1.80(br.t，1H)。
b)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯基偶氮乙酸酯
Figure A0382493300771
-5℃下将乙醛酰氯的对甲苯磺酰基hydrozone(5.16g；0.02mol)加入到(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-醇(3.6g；0.018mol)在干燥CH2Cl2(50ml)中的溶液内，并且缓慢加入N，N-二甲基苯胺(2.5ml；0.02mol)。-5℃下搅拌30分钟后，缓慢加热Et3N(12ml；0.09mol)。所得混合物在-5℃下继续搅拌15分钟，当加入水(-50ml)后。分离有机相，用水、盐水洗涤并真空浓缩。快速层析(硅胶，EA∶Hex；1∶15)得到3.86g(80％)的产物，其为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：7.00(m，1H)；6.76(m，1H)；6.41(app.d，J＝12.2Hz；1H)；6.00(app.dt，J＝12.2；6.10 Hz；1H)；4.71(br.s，1H)；4.67(dt，2H)；3.89(d，3H)。
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮
氩气和室温下在～6小时内将(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)丙-2-烯基偶氮乙酸酯(3.45g，0.013mol)溶解在100ml的干燥脱气二氯甲烷中且滴加到手性Doyle催化剂(Aldrich，也购自Johnsson Matthey，10mg，0.1mol％)在50ml二氯甲烷中的溶液内。加料完毕后起始的蓝色转变为橄榄色。将该反应混合物真空浓缩且将粗产物通过快速色谱纯化(硅胶，EA∶Hex，1∶5→1∶1)得到2.72g(88％)的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮，其为无色固体。
在此阶段用Chiracel OD柱可以检测对映体纯度，10％IPA的己烷-94％ee。
1H-NMR(CDCl3)：7.00(m，1H)；6.72(m，1H)；4.33(dd，1H)；4.10(d，1H)；4.02(d，3H)；2.66(m，2H)；2.37(t，1H)。
d)(1S，1aR，7bS)-1-(溴甲基)-4，7-二氟-1a，7b二氢环丙烷并[c]苯并吡喃-2(1H)-酮
(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(130mg，0.55mmol)与1.2ml的30％HBr/AcOH(6mmol)混合且在密封容器中搅拌下90℃下加热约4小时。此后冷却该反应混合物，与水混合且萃取到乙醚(3×20ml)中。乙醚萃取液用饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥。浓缩得到160mg的白色固体物质，98％收率。
1H-NMR(CDCl3)：7.08(m，1H)；6.88(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.06(t，1H)；2.96(dd，1H)；2.64(dd，1H)；2.46(m，1H)。
e)(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
将(1S，1aR，7bS)-1-(溴甲基)-4，7-二氟-1a，7b-二氢环丙烷并[c]苯并吡喃-2(1u)-酮(360mg，1.2mmol)与NaOH(0.1g，2.5mmol)在5ml水中的溶液混合且在90℃下搅拌加热1小时。完毕后，冷却该反应混合物且萃取到乙醚(2×20ml)中。水相用浓HCl酸化。生成的沉淀通过过滤收集，得到180mg的纯产物。母液萃取到乙醚中并用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩得到另外70mg的产物(含有至多15％的杂质)。总收率为约92％。
1H-NMR(CDCl3)：6.86(m，1H)；6.54(m，1H)；4.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.20(t，1H)；2.11(m，1H)。
实施例62
a)顺-1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙烷并[d]噻酚-1-羧酸乙酯，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS)
140℃下将偶氮乙酸乙酯缓慢加入到10g的噻酚中。该反应用气相色谱检测并在7小时后中止。残余物通过快速色谱(5％乙醚含在己烷中)监测。该顺异构体(917mg，Rdt＝6％)通过NMR光谱鉴定。参考文献：Badger G.M.等，J.Chem.Soc.，1958，1179-1184。Badger G.M.等，J.Chem.Soc.，1958，4777-4779.
b)顺1a，6b-二氢-1H-苯并[b]环丙烷并[d]噻酚-1-羧酸，(1S，1aS，6bR)or(1R，1aR，6bS)
将该顺异构体(443mg)，LiOH(193mg)在15ml的甲醇/25％H2O中的混合物回流1小时。真空蒸发溶剂后，残余物溶于水且用乙醚洗涤。水相用浓HCl酸化，并用二氯甲烷萃取2此。干燥后，蒸发有机相且得到所需酸(313.6mg)。Rdt＝81％。
实施例63
(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷
Figure A0382493300803
a)碘-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮
该标题化合物以所述立体化学方式按照Doyle J Amer Chem Soc117(21)5763-5775(1993)的方法制备。
b)碘-2-甲氧基-3-氧杂二环[3，1，0]己烷
该标题化合物以所示立体化学方式按照Martin等Tett Lett 391521-1524(1998)的方法合成。
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-2-甲氧基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷
2，4-二氟苯甲醚(90mg，0.62mmol)溶解在无水、脱气的THF(7ml)中并在N2下冷却至-78℃。加入在己烷中的2，5M nBuLi(0.30ml，0.77mmol)且该反应混合物在-78℃下搅拌2小时。加入ZnCl2(150mg，1.1mmol)在无水THF(7ml)中的溶液且使该反应混合物在2小时内升至室温。将碘-2-甲氧基-3-氧杂二环己烷(150mg，0.63mmol)，Pd(OAc)2(1.5mg，6.2limon)和配体三(2，4-二-叔丁基苯基)亚磷酸盐(40mg，62μmol)与无水THF(7ml)混和且加入到该反应混合物中。将该反应混合物加热回流3天并用H2O猝灭。加入乙醚并分离各层，有机层用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，其他代表2，4-二氟-5-(环丙基乙缩醛)苯甲醚。在硅胶上柱层析(EtOAc/己烷1∶3)得到(4)50mg，31％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：6.88-6.94(m，1H，ArH)，6.68-6.73(m，1H，ArH)，4.82(s，1H，CHOCH3)，3.97-3.98(m，1H，CHOCH)3.94(s，3H，OCH3)，3.79-3.81(m，1H，CHOCH)3.30(s，3H，OCH3)，2.13-2.19(m，2H，2xCH-环丙基)；1.89(tr，J＝7.81Hz，1H，CH环丙基)。
实施例64
顺4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢-环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸
Figure A0382493300821
0℃下将BBr3在CH2Cl2中的1M溶液(5.8ml；5.8mmol 2.1eq)加入以引发内酯，实施例42c)的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲氧基苯基)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2-酮(0.66g；2.75mmol)。该反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入乙腈(5.8ml)且在0℃下持续搅拌3小时。该反应混合物通过加入水中止并分离有机相。水相用CH2Cl2萃取且蒸发合并的有机相。将存在于水(～5ml)中的NaOH(0.33g；8.25mmol；3eq)加入到所得残余物且在80℃下搅拌45分钟。该反应混合物用乙醚萃取除去非酸性杂质。水相中残余的醚被真空蒸发且加入浓HCl至～3。～1小时后过滤出固体，得到0.497g(80％)的最终的粗品算，其为褐色固体。粗品酸溶解在6ml的EtOH/H2O(40/60v/v)且用活性炭处理。过滤热溶液并放置结晶。收率为0.4g(64％)。
1H-NMR(CDCl3)：10.32(brs，-1H)，7.68(d，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H)，6.96(s，1H)，6.87(m，1H)，6.62(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.56(m，-H)，1，96(m，1H)。LC-MS：M+434。
实施例65
a)1，1a，66a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
将茚稀释在100ml二氯乙烷中。加入约10mg的CuI和约10mgPd(OAc)2。所得混合物滴加到25ml偶氮乙酸乙酯并回流30分钟。经Al2O3过滤该溶液，用EtOAC/己烷梯度液洗脱。在100°，2mmHg下剧烈蒸发洗脱剂得到标题化合物(36g)。
b)1，1a，66a-四氢环丙烷并[a]茚-1-胺
步骤a)的产物与约50g NaOH在200ml 10∶1MeOH∶H2O中沸腾2小时。该混合物用水稀释，用二氯乙烷洗涤，用HOAc蒸发，用二氯乙烷萃取，用水洗涤，用硫酸盐干燥，过滤并蒸发单独25g的酸，95％纯。DPPA 275.2δ＝1.128 10ml，46.5mmol TEA 7.1ml 1.1ee和7.3g的酸(质量174.12，0.9ee)在200ml甲苯中混和且回流约2小时。蒸发产物且溶于二噁烷200ml。加入25ml HCl(aq)和25ml水，该混合物在室温下剧烈搅拌60分钟。该溶液用酸/碱在水/二氯乙烷中平衡。干燥有机相，过滤并蒸发。产物经硅胶60柱层析得到660mg的85％纯顺胺，mol重量145.11。
实施例66
±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-31，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[c]茚- 1-基)-脲
a)顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
80℃下向在1，2-二氯乙烷(200mL)中的茚(11.6g，100mmol)和Cu2Br2(0.10g，0.35mmol)的混合物内
Figure A0382493300831
滴加(3小时)重氮乙酸乙酯(17.1g，150mmol)在1，2-二氯乙烷(35mL)中溶液内。80℃15分钟后，该反应混合物用H2O(200mL)洗涤。H2O相CH2Cl2(50mL)洗涤且在减压下除去合并有机相的溶剂。粗产物进行柱层析(硅胶，5→10％EtOAc在己烷中)，得到3.63g(18％)的顺-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯和6.68g(33％)的±反-1，1a，6，6a四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯，其为副产物。
1H-NMR(CDCl3)：7.30-7.05(m，4H)，3.81(q，2H)，3.36(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(dd，1H)，0.92(t，3H)。
b)顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸
Figure A0382493300841
±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸由±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(3.53g，15.5mmol)，LiOH(539mg，22.5mmol)，H2O(10mL)和MeOH(20mL)合成，将其加热回流2小时，浓缩和酸化得到沉淀1.62g(62％)的±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-羧酸，全文白色固体。产物没有结晶。
1H-NMR(CDCl3)：10.95(brs，1H)，7.35-7.02(m，4H)，3.29(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.27(m，1H)，1.91(dd，1H)。
减压下浓缩该反应混合物，加入苯(20mL)并用1N HCl(30mL)，H2O(30mL)和盐水(30mL)。减压下除去有机相的溶剂。粗产物进行柱层析(硅胶，4→5％MeOH在CH2Cl2中)，得到25mg(5％)的顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.58(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.17-7.05(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.05(dd，1H)。
实施例67
±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a] 萘-1-基)-脲.
a)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300851
类似于实施例66由1，2-二氢萘(3.91g，30mmol)合成，得到688mg(11％)的1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(顺和反异构体的56/39混合物)。
1H-NMR(CDCl3)：7.35-6.95(m，4H)，4.30-3.85(m，2H)，2.90-1.00(m，10H)。
b)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
Figure A0382493300852
1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸类似于实施例66b由1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(688mg，3.18mmol，顺和反异构体的56/39混合物)合成，得到540mg(90％)of1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸(顺和反异构体的56/39混合物)。该产物未结晶。
1H-NMR(CDCl3)：11.36(br s，1H)，7.30-6.95(m，4H)，2.80-1.65(m，7H)。
实施例68
a)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300853
1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯类似于实施例66a由6，7-二氢-5H-苯并环庚烷(4.40g，30.5mmol)合成，得到3.43g(49％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯(顺和反异构体的1/10混合物)。
1H-NMR(CDCl3)：7.40-6.90(m，4H)，4.30-4.00(m，2H)，3.30-0.50(m，12H)
b)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸
Figure A0382493300861
类似于实施例66由1，1 a，2，3，4，8b-六氢苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸乙酯(3.43g，14.9mmol，顺和反异构体的1/10混合物)合成，得到2.81g(93％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-羧酸(顺和反异构体的1/10混合物)。该产物未结晶。
1H-NMR(CDCl3)：10.76(brs，1H)，7.40-7.00(m，4H)，3.30-0.50(m，9H)。
实施例69
a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇
Figure A0382493300862
6-甲氧基四氢萘酮(10g，0.057mol)与150ml的干燥乙醇混和且分次将硼氢化钠(1.2eq)加入到搅拌的混合物。该反应混合物在室温下放置15小时。该反应混合物随后通过旋转蒸发浓缩，与100ml水混和且在45℃下加热。所得混合物萃取到乙醚(3×80ml)中。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。得到10.39g的黄色油，其无需进一步纯化就克用于下面的步骤。
b)7-甲氧基-1，2-二氢萘
Figure A0382493300871
粗6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-醇(10.3g，0.058mol)溶解在100ml甲苯中且在油浴(115℃)中。将对甲苯磺酸(20mg)加入到该反应混合物且回流约1小时。该反应通过GC监测。随后冷却该反应混合物并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，有机层用Na2SO4干燥。浓缩得到8.87g的浅褐色油。收率为96％。
c)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
7-甲氧基-1，2-二氢萘(8.8g，0.055mol)与10ml的脱气绝对二氯甲烷含20mg乙酸铑(约0.1mol％)混和。向该反应混合物吹入氮气并经注射器缓慢地将重氮乙酸乙酯(2eq，脱气绝对二氯甲烷的50％溶液)(流速约1ml/小时)室温下加入到搅拌溶液内。当加入时开始放出气体。该反应通过GC监测。在该反应中加入附加量的催化剂(约20mg)。顺/反异构体的GC-比例为21∶48。反应完全后，按照GC数据，该反应混合物用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。该二氯甲烷溶液用Na2SO4干燥。浓缩得到13g的粗产物，其为黄色油。通过柱色谱在硅胶上纯化(200g，乙酸乙酯/己烷1∶20)。只得到纯净形式的反异构体。所需的顺形式无法通过所用的技术纯化。合并富集较多预期产物的馏分(200mg，GC法测定的顺/反比例为70∶30)且用于进一步转化。
d)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
将5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶解在2ml的甲醇中且将氢氧化钠(0.2g，50mmol)在2ml水中的溶液加入到该反应混合物中并在室温下搅拌过夜。碱性反应混合物萃取到己烷中，表明没有起始原料存在。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，并且萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。得到0.15g的顺/反酸混合物，其为白色固体。
实施例70
a)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚
7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酚类似于实施例69a由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮(5g，28mmol)合成，得到约5g的粗产物(定量收率)，其无需进一步纯化就可用于下面步骤。
b)6-甲氧基-1，2-二氢萘
6-甲氧基-1，2-二氢萘类似于实施例69b由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚合成，得到4.4g的产物，其为褐黄色油(96％收率，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮)。
c)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯类似于实施例67由6-甲氧基-1，2-二氢萘(4.4g，28mmol)在滴加速率0.7ml/小时下合成，得到9.68g的粗产物，其为橙褐色油。通过柱色谱在硅胶上纯化(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)。收集馏分：富含顺异构体的馏分(75％GC)-0.16g，混和的馏分-1.76g，和含有纯反异构体-1g的馏分。总收率45％。
d)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
Figure A0382493300892
6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸类似于实施例69d)由6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.16g，0.65mmol)合成，得到0.1g的产物，其为白色结晶。收率为71％。
实施例71
a)7，8-二氢-2-萘酚
7-甲氧基-1，2-二氢萘(6.4g，40mmol)溶解在绝对DMF且吹入氩气。加入乙硫醇钠(2.5eq)并将反应混合物在160℃下搅拌约4小时。通过GC监测反应。反应混合物用水洗涤，用3MHCl酸化且萃取到乙酸乙酯中。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。通过柱色谱在硅胶上(200g，乙酸乙酯/己烷)纯化得到5.36g的所需苯酚。收率92％。
b)7，8-二氢-2-萘基三氟甲磺酸酯
Figure A0382493300901
将7，8-二氢-2-萘酚(5.3g，37mmol)与三乙胺(6.2ml，44mmol)在绝对二氯甲烷中混和并在氮气下冰/盐水浴中冷却。将三氟甲磺酸酐(7.4ml，44mmol)通过注射器在10分钟内加入到搅拌溶液中。使该温度缓慢升高至室温。此后该反应混合物用水和盐水洗涤且用Na2SO4干燥。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化。得到9g的褐色液体。收率为88％。
c)5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸酯
Figure A0382493300902
5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯类似于实施例5c由7，8-二氢-2-萘基三氟甲磺酸酯(9g，32mmol)以加料速率1ml/小时合成，得到13g的粗产物，其为橙褐色油。通过柱色谱在硅胶上(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化。收集含顺异构体(80％by GC)-0.64g的馏分并用于进一步的转化。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与Zn(CN)2(0.82mmol)和Pd(Ph3P)4(56mg，10mol％)在DMF(4ml)中混和，吹入氩气5分钟且在密封瓶内100℃下加热搅拌14小时。该反应通过GC监测。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩，与饱和NH4Cl混和且萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩得到0.12g的产物，其为油(收率90％)。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸类似于实施例69d由5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.12g，0.5mmol)合成，得到0.1g的产物，其为白色结晶。收率为94％。
1H-NMR(DMSO-d6)：9.70(br s，1H)，8.32(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.32(brs，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.34(t，1H)，2.01-1.80(br m，2H)，1.78-1.69(br m，1H)。
实施例71A
a)5-[(三甲基硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与三甲基硅烷基乙炔(0.2ml，1.37mmol)，DPP(35mg，10mol％)，Pd(dba)2(30mg，10mol％)和Cul(3mg)在Et3N(2.5ml)中混和，吹入氩气5分钟并在密封瓶中95℃下搅拌加热14小时。该反应通过GC监测。通过旋转蒸发得到该反应混合物，与饱和NH4Cl混和且萃取到乙酸乙酯(3×15ml)。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩得到0.15g的产物，其为油(收率87％)。
b)5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
Figure A0382493300922
将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.2g，0.64mmol)溶解在4ml的甲醇中并将氢氧化钠(0.05g，1.2mmol)在2ml水中的溶液加入到该反应混合物中且在65℃下加热搅拌6小时。将碱性反应混合物萃取到己烷中，显示没有起始原料存在。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，并且萃取到乙酸乙酯(3×15ml)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩，得到0.12g顺/反酸的混合物(85∶15)，其为白色固体。收率为88％.7
实施例72
a)5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮
将1，4-二氟苯(22ml，210mmol)与γ-戊内酯(4ml，42mmol)混和并分次将AlCl3(28g，210mmol)加入到搅拌的反应混合物中。该反应混合物随后在搅拌下回流16小时(油浴110℃)。使该反应混合物冷却(冰/盐水浴)并加入酸/浓HCl，搅拌直至得到均匀混合物。该反应混合物此后萃取到二氯甲烷中，用水(4×10ml)和碳酸氢钠溶液洗涤(3×100ml)洗涤。有机萃取液用Na2SO4干燥。通过旋转蒸发浓缩得到6.7g的产物，其为黄色粉末。收率81％。
b)5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚
Figure A0382493300932
5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘ol类似于实施例69a由5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮合成，得到1.8g的粗产物，其无需进一步纯化就可用于下面步骤。
c)5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘
5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘类似于实施例69b由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(1.8g，9.1mmol)合化成，得到1.5g的产物，其为褐黄色油(90％收率，由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮)。
d)4，7-二氟-3-甲基-1 a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300942
4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸酯类似于实施例69c由5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘(3.5g，19mmol)以加料速率为0.5ml/小时合成，得到粗产物，其为黄褐色油。通过柱色谱在硅胶上(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到5.2g的非对映体酯与EDA的二聚体的混合物，其为无色油(GC比例：反-45％；40％/反∶顺/，syn-11％；2.3％/反∶顺)。
e)+/反-顺-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(5.25g，20mol，顺和反异构体的～50∶50混合物)溶解在2.5ml甲醇中且将氢氧化钠(0.4g，10mmol)在2.5ml水中加入到该反应混合物中，室温下搅拌过夜。该反应混合物萃取到己烷(3×30ml)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。得到1.12g的顺酯，其为无色油(甲酯和乙酯的混合物-GC测定为～94％)。所得混合物溶解在1.5ml甲醇中且将氢氧化钠(0.2g，5mmol)在1.5ml水中的溶液加入到该反应混合物并在95℃下搅拌40分钟。该反应混合物用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化，并且萃取到乙酸乙酯(3×15ml)。合并的萃取液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且通过旋转蒸发浓缩。得到0.93g反-+/-顺酸，其为浅橙色结晶。收率为20％(如果由起始物顺异构体计，大致为定量)。
实施例73
a)4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮
4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮类似于实施例72a由β-丁内酯(4ml，52mmol)合成，得到7.19g的黄色粉末(按照GC相应二氢茚酮和四氢萘酮的85∶15混合物)。该产物通过柱色谱在硅胶上纯化(200g，乙酸乙酯/己烷)，得到3.7g(40％收率)的纯产物，以及混和馏分含含有纯四氢萘酮的馏分，
b)4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚醇
4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚醇类似于实施例69由4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮(3.7g，20mmol)合成，得到约3.75g的粗产物(定量收率)，其无需进一步纯化就可用于下面步骤。
c)4，7-二氟-1-甲基-1H-茚
Figure A0382493300962
4，7-二氟-1-甲基-1H-茚类似于实施例66由4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚醇(3.75g，9.1mmol)合成，得到2.36g的产物，其为米色液体(70％收率)。
d)2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
Figure A0382493300963
2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯类似于实施例69c由4，7-二氟-1-甲基-1H-茚(1.32g，7.9mmol)以加料速率为0.4ml/小时合成，得到粗产物，其为黄褐色油。通过柱色谱在硅胶上纯化(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)，得到0.61g的非对映体酯顺-含反-酯的混合物，其为无色油(顺/反比例：84∶16，按照NMR)。收率为30％。
d)反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸
反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸类似于实施例34由2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(0.61g，2.4mmol)合成，首先用20mol.％NaOH水解，随后与过量NaOH加热，得到380mg的产物，其为白色晶体。收率为70％(如果以起始的顺异构体计，大致定量)。
实施例74
a)5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮
5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮用4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮一起按照实施例73a所述方法合成。通过柱色谱在硅胶上分离，得到0.77g的纯产物，收率8％。
b)5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘醇
5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘ol类似于实施例69a由5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(0.77g，4.2mmol)合成，得到粗产物(定量收率)，其无需进一步纯化就可用于下面步骤。
c)5，8-二氟-1，2-二氢萘
5，8-二氟-1，2-二氢萘类似于实施例69b由5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚合成，得到0.67g的粗产物，其为褐色液体(90％收率，由5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮)。其他量的产物也通过还原、随后脱水得自5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和4，7-二氟-3-甲基-1-二氢茚酮的混合物。相应的茚和萘的混合物很容易通过柱色谱在硅胶上分离(乙酸乙酯/己烷1∶20)。
d)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯
4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸酯类似于实施例69c由5，8-二氟-1，2-二氢萘(0.7g，4.2mmol)以加料速率为0.4ml/小时合成，得到粗产物，其为黄褐色油。通过柱色谱在硅胶上纯化(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)，得到0.45g的顺-和反-酯的混合物，其为无色油(顺/反比例：33∶67，按照GC)。e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸e)4，7-二氟-1 a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸
Figure A0382493300991
e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸类似于实施例72e由4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-羧酸乙酯(0.45g，1.8mmol)通过分步水解合成，首先用过量的NaOH在室温下水解，随后用过量的NaOH在加热(60℃，1.5小时)下水解，得到80mg的产物，其为白色结晶(顺/反比例78∶22，按照HPLC)。
实施例75
a)6-溴茚
Figure A0382493300992
本化合物的制备类似于实施例69a和69b由5-溴-1二氢茚酮(4.0g，18.8mmol)合成，得到2.4g(65％)的6-溴茚。
b)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
Figure A0382493301001
本化合物的制备类似于实施例69c由6-溴茚(1.95g，10mmol)合成。在硅胶上由己烷开始，随后用含2％乙醚的己烷且最后用含5％乙醚的己烷纯化，得到670mg(24％)的顺-酯。
c)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸
该酸类似于实施例69d由330mg(1.77mmol)的实施例75b的化合物起始，得到232mg(79％)的(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸。
实施例76
a)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
Figure A0382493301003
本化合物的制备类似于实施例71d由(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯(200mg，0.7mmol)合成，在硅胶上用含10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂纯化后，得到73mg(46％)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯。
b)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸
Figure A0382493301011
该酸类似于实施例69d由73mg(0.32mmol)的实施例76a的化合物起始合成，得到59mg(95％)的(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸。
实施例77
a)4，7-二氟-1-二氢茚酮
将2，5-二氟肉桂酸(5.0g，27.2mmol)溶解在25ml的乙醇中且加入催化量的10％碳载Pd。该反应混合物在常压下氢化3小时。经硅藻土过滤且蒸发溶剂得到粗3-(2，5-二氟代苯基)-丙酸。该酸溶解在75ml的甲苯中并加入5ml亚硫酰氯。该反应混合物在+110℃下加热2小时。蒸发溶剂得到粗3-(2，5-二氟代苯基)-丙酰氯，将其溶解在25ml的二硫化碳中且滴加到氯化铝在100ml二硫化碳的混悬液内。该反应混合物回流2小时且在处理后并由乙醇重结晶，得到975mg(22％)的4，7-二氟-1-二氢茚酮.
b)4，7-二氟茚
Figure A0382493301013
本化合物的制备类似于实施例69a和69b由4，7-二氟-1-二氢茚酮(975mg，5.8mmol)起始合成，得到475mg(54％)的4，7-二氟茚。
c)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸乙酯
Figure A0382493301021
本化合物的制备类似于实施例69c由4，7-二氟茚(475mg，3.13mmol)起始合成。在硅胶上由己烷开始、随后用含2％乙醚的己烷和最后用含5％乙醚的己烷纯化，得到205mg的顺-酯，含有22％的反-酯。
d)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸
Figure A0382493301022
该酸类似于实施例69d由205mg顺-酯起始由实施例77c合成，得到120mg(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a四氢环丙烷并[a]茚-1-羧酸，含有少量的相应反-酸。
实施例78
N-I[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c] 苯并吡喃-1-基-N′-[5-2-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
a)5-(2-氟苯氧基)-2-硝基吡啶
将氢化钠(60％，矿物盐中的分散体，0.11g，2.7mmol)与3-5ml的干燥二甲基甲酰胺混和，并且2-氟苯酚(0.24ml，2.7mmol)加入到搅拌的混悬液。当停止放出气体时将该反应混合物在60℃下加热搅拌并将5-溴-2-硝基吡啶(0.5g，2.5mmol)一次性加入到反应混合物中。将该反应混合物在60℃下搅拌12小时。随后该反应混合物与50ml水混和并萃取到二氯甲烷(3×20ml)中。有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且通过旋转蒸发浓缩。所得混合物通过柱色谱在硅胶上纯化(30g，EtOAc/己烷1∶3)，得到326mg(57％收率)的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.34(d，1H)，8.25(d，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.23-7.34(m，4H)。
b)5-(2-氟苯氧基)-2-吡啶胺5-(2-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(326mg)与15-20ml的乙醇混和并吹入氩气。将约20mg的Pd/C加入到该反应混合物并在常压和室温下供给氢气3小时。该反应用TLC监测。反应完全后，向反应混合物吹入氩气，经硅藻土过滤且所得溶液通过旋转蒸发浓缩，得到200mg的所需氨基吡啶(定量收率)。
1H-NMR(CDCl3)：7.90(d，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，6.87-6.94(m，1H)，6.49(d，1H)，4.51(br s，2H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N’-[5-(2-氟苯氧基)-2-吡啶基]脲
将(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg，0.22mmol，～95％ee)与甲苯(1，5mut)，三乙胺(1.1eq)，5-(3-氟代苯基)-2-氨基吡啶(1.1eq)，DPPA(1.1eq)混和且吹入氩气约5分钟。在密封瓶内该反应混合物随后在110℃下搅拌加热3小时。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩且通过柱色谱在硅胶上(30g，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化。得到所需产物，其为米色粉末(61mg，收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.44(br s，1H)，9.39(br s，1H)，7.53(d，1H)，7.00-7.27(m，4H)，6.93-6.99(m，1H)，6.84(d，1H)，6.74(m，1H)，6.54(d tr，1H)，4.43(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.79(q，1H)，2.57(br tr，1H)，1.90-1.98(m，1H)。
实施例79
N-[(1s，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-{5-[(4-氟代苯基)(羟基)甲基]-2-吡啶基}脲
Figure A0382493301041
a)(6-氯-3-吡啶基)(4-氟代苯基)甲酮
将氯化铝(2g)悬浮在3ml的氟代苯中。用注射器将6-氯烟酰氯(1g，5.7mmol)在2ml氟代苯中的溶液加入到搅拌的反应混合物中并在80℃下密封瓶内搅拌过夜。该反应混合物用EtOAc稀释且用含水氢氧化钠(pH＞8.5)酸化。形成的沉淀通过过滤除去。有机溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥且通过旋转蒸发浓缩。所需产物通过柱色谱在硅胶上(EtOAc/己烷)纯化，得到1.22g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.75(dd，1H)，8.08(dd，1H)，7.82-7.87(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.21(tr，2H)。
b)(6-氨基-3-吡啶基)(4-氟代苯基)甲酮
(6-氯-3-吡啶基)(4-氟代苯基)甲酮(0.3g)与3ml绝对乙醇和7ml液氨在Ace安瓿(适合在减压下处理)中混和。用聚四氟乙烯塞子密封该安瓿(CAPFEO-环)并在145℃下加热14小时。冷却该反应混合物并通过旋转蒸发浓缩得到0.22g的橙褐色油。所得的油与1N HCl混和且通过过滤收集形成的沉淀(起始原料)。酸性溶液用EtOAc洗涤且用1N NaOH碱化。碱性溶液萃取到EtOAc。有机萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。通过柱色谱纯化得到60mg的所需胺。
1H-NMR(CDCl3)：8.5(d，-1H)，7.98(dd，1H)，7.79(m，2H)，7.15(tr，2H)，6.55(d，1H)，4.95(br s，2H)；LC-MS：M+217，M-215。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶基]脲
(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(40mg，0.18mmol，～95％ee)与甲苯(1ml)，三乙胺(1.1eq)，(6-氨基-3-吡啶基)(4-氟代苯基)甲酮(1.1eq)，DPPA(1.1eq)混和并吹入氩气。此后在110℃下在密封瓶内搅拌加热该反应混合物3小时。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩且通过柱色谱在硅胶上(30g，乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化。收集含有所需产物和起始原料氨基吡啶(25％，NMR数据)的馏分。将该混合物溶解在二氯甲烷中并用1N HCl，水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。浓缩得到纯产物，其为米色粉末(30mg，收率39％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.74(brd，1H)，9.57(brs，1H)，8.22(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.80(m，2H)，7.22(t，2H)，6.91(d，1H)，6.74-6.81(m，1H)，6.57(tr d，1H)，4.49(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.86(q，1H)，2.65(brtr，1H)，1.97-2.03(m，1H)。LC-MS：M+440，M-438。
d)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-[(4-氟代苯基)(羟基)甲基]-2-吡啶基}脲
将N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N’-[5-(4-氟苯甲酰基-2-吡啶基]脲(20mg)溶解在甲醇中并将硼氢化钠(约20mg)分少量加入到该反应混合物。该反应混合物在室温下搅拌约3小时。该反应通过TLC监测。该反应混合物用水稀释，用1N HCl酸化且萃取到二氯甲烷中。有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。通过柱色谱在硅胶上(EtOAc/己烷)纯化得到12mg的纯产物。
1H-NMR(CDCl3)：9.60(br s，1H)，8.20(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.47(d tr，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.04(t，2H)，6.75(m，1H)，6.52-6.62(m，2H)，5.72(br s，1H)，4.43(d tr，1H)，4.32(dd，1H)，3.76(q，1H)，2.67(br s，1H)，2.58(br tr，1H)，1.91-1.98(m，1H)。
实施例80
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基-N′-(4-氟苄基)-2-吡啶基脲
Figure A0382493301061
a)5-(4-氟苄基)-2-吡啶基胺
将(6-氨基-3-吡啶基)(4-氟代苯基)甲酮(30mg，0.138mmol)溶解在1ml三氟乙酸，16l的硫酸(2.2eq)和50l的Et3SiH中并在室温下密封瓶内搅拌4小时。该反应混合物倾入水，用2N氢氧化钠碱化且萃取到二氯甲烷中。有机萃取物用水和盐水洗涤，浓缩并通过柱色谱在硅胶上(10g，EtOAc/己烷1∶1)纯化，得到12mg的预期产物(43％收率)。
b)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(4-氟苄基)-2-吡啶]脲
将(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(11mg，0.05mmol，～95％ee)与甲苯(1ml)，三乙胺(1.1eq)，5-(4-氟苄基)-2-吡啶基胺(1.1eq)，DPPA(1.1eq)混和且吹入氩气。随后该反应混合物在110℃下密封瓶内加热搅拌3小时。该反应混合物通过旋转蒸发浓缩且通过柱色谱在硅胶纯化(10g，乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到4mg(19％)的纯产物。
1H-NMR(CDCl3)：9.60(brs，1H)，8.05(brs，1H)，7.59(d，1H)，7.29(dd，1H)，7.05-7.10(m，2H)，6.99(tr，2H)，6.78(m，1H)，6.59(m，2H)，4.45(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.74-3.86(m，3H)，2.59(br tr，1H)，1.92-1.99(m，1H)。LC-MS：M+426。
实施例81
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氟-4-(N-吗啉代羧酰胺基)苯氧基)-2- 吡啶基]脲
a)5-(3-氟-4-(N-吗啉代羧酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶
将叔丁醇钾(452mg，4.03mmol)加入到3-氟-4-(N-吗啉代羧酰氨基)苯酚(907mg，4.03mmol)在DMF(6ml)中的溶液内并将该混合物在室温下搅拌1小时。此后该混合物加热到60℃且加入5-溴-2-硝基吡啶(724mg，3.57mmol)，该混合物在60℃下搅拌12小时。此后蒸发溶剂且残余物在水和二氯甲烷之间萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。所得混合物通过柱色谱在硅胶上纯化(0-1/2-1％EtOH/二氯甲烷)，得到743mg(60％收率)的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，7.53(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.88(dd，1H)，3.81(m，4H)，3.68(tr，2H)，3.39(tr，2H)。
b)5-(3-氟-4-(N-吗啉代羧酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺
5-(3-氟-4-(N-吗啉代酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺类似于实施例2由5-(3-氟-4-(N-吗啉代酰氨基)苯氧基)-2-硝基吡啶合成，在氢气下搅拌2小时。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(0-10％EtOH/二氯甲烷)，得到411mg标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：7.90(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.77(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.54(d，1H)，4.49(br，2H)，3.81(m，4H)，3.65(tr，2H)，3.37(tr，2H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氟-4-(N-吗啉代酰氨基)苯氧基)-2-吡啶基]脲
该标题化合物类似于实施例3由5-(3-氟-4-(N-吗啉代酰氨基)苯氧基)-2-吡啶胺(47mg，0.15mmol)合成，除了通过在EtAc和5％柠檬酸之间萃取该反应混合物，此后用饱和NaHCO3水溶液处理之外，在硅胶柱层析后(0-3％EtOH/二氯甲烷)，得到34mg的纯产物，其为米色粉末(49％收率)。
1H-NMR(CDCl3)：9.25(br s，1H)，7.66(d，1H)，7.44(br s，1H)，7.39(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.81(tr d，1H)，6.77(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.63(dd，1H)，6.60(d tr，1H)，4.47(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.84-3.75(m，5H)，3.66(tr，2H)，3.38(tr，2H)，2.62(tr，1H)，2.01-1.95(m，1H)。LC-MS：M+541，M-539
实施例82
N-(((1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c] 苯并吡喃-1-基1-N′-[5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-吡 啶基]脲
a)5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶
Figure A0382493301092
使硼烷在THF(1M，0.79ml，0.79mmol)中冷却至0℃。氩气下用注射器加入5-(4-(N-吗啉酰氨基)-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(363mg，1.05mmol)在THF中的浓溶液。加料完毕后数分钟，撤去冷却并将该反应混合物加热至75℃且搅拌1.5小时。加入6M HCl(0.15ml)并搅拌该混合物直至停止放出气体。蒸发THF，残余的水溶液通过加入纯饱和Na2CO3溶液碱化。所得水层用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。该标题化合物由残余物通过柱色谱在硅胶上(0-6％EtOH/二氯甲烷)纯化，得到73mg(21％收率)，其为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：8.34(d，1H)，8.26(d，1H)，7.49(tr，1H)，7.46(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.84(dd，1H)，3.73(tr，4H)，3.58(s，2H)，2.50(tr，4H)。
b)5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-吡啶胺
将硫化钠非水合物(58mg，0.24mmol)的热澄清水溶液(0.25ml)和硫(14mg，0.447mmol)加入到5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶(72mg，0.216mmol)的水-二噁烷混合物(1.12ml，1∶1.5v/v)中。所得溶液在80℃下加热并搅拌30分钟。此后冷却该反应且蒸发挥发性物质，残余物与二噁烷蒸发。残余物在30％MeOH-氯仿中制浆且过滤除去不溶物，蒸发滤液。该标题化合物由所得残余物通过柱色谱在硅胶上(1-4％EtOH/二氯甲烷)分离，得到18mg(28％收率)，其为黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)：7.91(d，1H)，7.26(tr，1H)，7.20(dd，1H)，6.68(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.53(dd，1H)，4.40(br s，2H)，3.70(tr，4H)，3.51(s，2H)，2.46(tr，4H)。
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-吡啶基]脲
该标题化合物类似于实施例3由5-(3-氟-4-(N-吗啉代甲基)苯氧基)-2-吡啶胺(27mg，0.089mmol)合成，除了该反应混合物在二氯甲烷和5％柠檬酸之间萃取，此后用饱和NaHCO3水溶液处理之外，得到30mg的产物，纯度为98％，在硅胶柱色谱后，其为米色粉末(72％收率)(0-4％EtOH/二氯甲烷)。
1H-NMR(CDCl3)：9.25(brs，1H)，7.61(d，1H)，7.32(tr，1H)，7.26(m，2H)，6.81(trd，1H)，6.70(dd，1H)，6.64-6.56(m，3H)，4.47(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.71(tr，4H)，3.54(s，2H)，2.60(tr，1H)，2.48(tr，4H)，2.01-1.95(m，1H)。LC-MS：M+527，M-525。
实施例83
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-2-(N-吗啉代)乙氧基-2吡啶基]脲
Figure A0382493301101
a)5-(2-(N-吗啉代)乙氧基)-2-吡啶胺
Figure A0382493301111
将钠(26mg，1.14mmol)溶解在2-(N-吗啉代)乙醇(9.5ml)。此后加入2-氨基-5-碘代吡啶(500mg，2.27mmol)，随后加入铜粉(202mg，3.18mmol)。该混悬液在160℃下搅拌40小时。此后过滤固体并蒸发挥发性物质。残余物在二氯甲烷中搅拌且经硅藻土除去不溶性物质。在残余油中的该标题化合物通过柱色谱在硅胶上纯化(0-8％EtOH/二氯甲烷。收率为110mg(21％)。
1H-NMR(CDCl3)：7.80(brs，1H)，7.12(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.25(br s，2H)，4.06(tr，2H)，3.74(tr，4H)，2.76(tr，2H)，2.56(tr，4H)。
b)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(2-(N-吗啉代)乙氧基)-2-吡啶基]脲
该标题化合物类似于实施例3由5-(2-N-吗啉代乙氧基)-2-吡啶胺(33mg，0.15mmol)合成，除了该反应混合物在二氯甲烷和5％柠檬酸之间萃取，此后用饱和NaHCO3水溶液处理之外，硅胶柱色谱之后，得到12.6mg的产物，纯度为95％，其为白色粉末(19％收率)(2-10％EtOH/二氯甲烷)。
1H-NMR(CDCl3)：9.45(brs，1H)，8.08(s，1H)，7.52(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.64-6.58(m，2H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.06(tr，2H)，3.84(q，1H)，3.75(m，4H)，2.78(tr，2H)，2.61-2.54(m，5H)，2.01-1.95(m，1H)。LC-MS：M+447，M-445。
实施例84
N-[(1S，1aR ，7bR)-4 ，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-{5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基1-2-吡啶基}脲
a)5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-硝基吡啶
5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-硝基吡啶类似于实施例1由5-溴-2-硝基吡啶(203mg，1mmol)和2-溴-3-羟基吡啶(按照WO9825920)合成，得到65mg的产物(22％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.38(d，1H)，8.31-8.28(m，2H)，7.6(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.35(dd，1H)
b)5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基胺
5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-硝基吡啶65mg，0.22mmol)溶解在乙酸(1.5ml)和水(2ml)并加热至5℃。加入铁粉(42mg，0.75mmol)且放置该混合物1小时。过滤并通过柱色谱在硅胶上纯化(乙酸乙酯/己烷2∶1)得到57mg，97％的预期产物。
1H-NMR(CDCl3)：8.11(d，1H)，7.92(d，1H)，7.39(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.54(d，1H)，
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并 [c]苯并吡喃-1-基]-N′-{5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基}脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-{5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基}脲类似于实施例3由5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基胺(37mg，0.14mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(32mg，0.14mmol)合成，得到25mg(36％)的纯产物。
1H-NMR(CDCl3)：9.4(brs，2H)，8.12(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.12(dd，1H)，6.88(d，1H)，6.81(m，1H)，6.57(m，H)，4.49(dd，1H)，4.30(dd，1H)，4.83(q，1H)，2.62(t，1H)，1.98(m，1H)
实施例85
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-[(6-氰基-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基}脲
将N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N’-{5-[(6-溴-3-吡啶基)氧基]-2-吡啶基}脲(100mg，0.2mmol)，氰化锌(70mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(46mg，20mol％)溶解在DMF中并在85℃和氩气氛下加热24小时。该反应混合物随后在乙酸乙酯和1M碳酸钾之间萃取。在减压下除去有机溶剂且粗产物通过色谱纯化(硅胶，1％甲醇含在乙醚中)，得到25mg(28％)的纯产物。
1H-NMR(CDCl3+MeOD)：8.10(d，1H)，7.63(d，1H)，7.45(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.85-6.79(m，2H)，6.64-6.58(m，H)，4.46(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.74(q，1H)，2.61(t，1H)，2.01-1.96(m，1H)
实施例86
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯 并吡喃-1-基]-N′-[5-(3氟苯胺基)-2-吡啶基]脲
a)N-(3-氟代苯基)-6-硝基-3-吡啶胺
这种化合物由2-硝基-5-溴吡啶含3-氟苯胺、采用TetrahedronLett.Vol.38，No 36，pp.6359-6362 1997中类似化合物所述的催化胺化反应来制备。
8.62(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.11(dd，1H)，7.69(dt(1H)，7.41(ddd，1H)，7.25(dd，1H)，6.61(ddd，1H)，6.39(d，1H)，
b)N5-(3-氟代苯基)-2，5-吡啶二胺
Figure A0382493301143
本化合物很容易由N-(3-氟代苯基)-6-硝基-3-吡啶胺210mg，0.9mmol)通过催化氢化(Raney镍在常压下)在甲醇中制备，得到所需产物(180mg，98％)
c)N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[5-(3-氟苯氨基)-2-吡啶基]脲
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-基]-N’-[5-(3-氟苯氨基)-2-吡啶基]脲类似于实施例3由N5-(3氟代苯基)-2，5-吡啶di胺(180mg，0.88＜RTI mmol)和(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]苯并吡喃-1-羧酸(200mg，0.88mmol)得到94mg(25％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.2(br s，2H)，7.68(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.2-7.15(m，2H)，6.9-6.8(m，1H)，6.65-6.53(m，5H)，5.49(s，1H)，4.4(dd，2H)，3.8(q，1H)，2.58(t，1H)，2.0-1.95(m，1H)
生物结果
有关试验化合物在酶水平和细胞培养基中的实验有大量教导，包括突变HIV株和突变RT的分离和/或选择可参见HIV实验室使用的DAIDS病毒学手册，AIDS分册，NIAID USA 1997。抗性研究，包括对逃避不同药物的突变株的比率公开在HIV Resistance CollaborativeGroup Data Analysis Plan for Resistance Studies，revised 31August 1999。
本发明的化合物进行HIV活性的测定，例如采用XTT在MT-4细胞(Weislow et al，J Nat Cancer Inst 1989，vol 81 no 8，577 etseq)中进行多重测定，优选包括在40-50％人血清存在下进行测定，以显示蛋白结合的作用。简单而言，XTT试验采用生长在RPMI 1640培养基中的人T细胞系MT4细胞，该培养基补充有10％胎牛血清(或适当的40-50％人血清)，青霉素和链霉素接种在被10-20TCID50/孔HIV-1IIIB(野生型)或突变病毒感染的96孔微量平板中(2·104细胞/孔)，例如那些带有RT Ile 100，Cys 181或Asn 103突变的。将连续稀释的试验化合物加入到各孔内且使培养基在37℃和富集CO2的气氛下温育，并且在第5或6天用XTT生命染料测定细胞的生存力。结果通常表示为ED50μm。
优选化合物有效对抗野生型病毒和突变HIV病毒，尤其是具有耐药突变的病毒。耐药突变是那些在患者中由于对已有抗病毒药物的选择性压迫产生的且导致对抗病毒药物的耐药性增强的突变。上述数据分析计划给出对于目前上市的各种抗病毒药物的有关耐药突变株。耐药克隆很容易由HIV患者分离处理，这些患者对特定抗病毒疗法无效。另外，在已知遗传背景下RT突变的制剂如WO97/27319，WO99/61658和WO00/73511所示，其也显示使用了敏感性性能的突变株。
K103 N在NNRTI疗法中是一种特别相关的耐药突变株并且优选本发明的化合物对这种突变株具有低ED50，尤其在模拟人血清的存在的实验中。本发明的化合物，例如说明例举的那些化合物，一般在此类实验中显示出次微摩尔级的活性。

Claims (31)

1.式Y的化合物：
其中：
R1是O，S；
R2是含氮杂环，其中氮位于相对于(硫)脲键的2位；
R3是H，C1-C3烷基，
R4-R7独立选自H，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，卤代C1-C6烷基，C1-C6烷酰基，卤代C1-C6烷酰基，C1-C6烷氧基，卤代C1-C6烷氧基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基，羟基C1-C6烷基，氨基C1-C6烷基，羧基C1-C6烷基，氰基C1-C6烷基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基，卤素，羟基，酮基；
X是-(CR8R8′)n-D-(CR8R8′)m-；
D是一个键，-NR9-，-O-，-S-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
n和m独立地是0，1或2，条件是当D是一个键时它们不同时为0；
R8和R8′独立地是H，C1-C3烷基，卤代C1-C3烷基，羟基，或R8和R8′与其相邻的C原子一起是-C(＝O)-
R9独立地是H，C1-C3烷基；
E是-CH2-，-CHOH-，-C(＝O)-，-NR9-，-O-，-S-，-S(＝O)2-；
p和q独立地是0，1或2，其中p+q≤2；
R10是选择性取代的、饱和或不饱和的5-7员碳环或选择性取代的、饱和或不饱和的含1-3个杂原子的5-7员杂环，杂原子选自O，N和S；
R11独立地是H，C1-C3烷基，卤代C1-C3烷基，羟基，条件是-(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10不是未取代的苯氧基；
及其药物可接受盐和前药。
2.权利要求1的化合物，其中R1是O。
3.权利要求1的化合物，其中R2是吡啶基，异噁唑基，苯并噻唑基，嘧啶基，吡嗪基或噻唑基。
4.权利要求3的化合物，其中R2是吡啶-2-基，在5位取代有-(CHR11)p-E-CHR11)qR10部分。
5.权利要求1的化合物，其中R3是H。
6.权利要求1的化合物，其中该环丙基部分具有对映体过量的部分通式所示的构型：
或
其中X已定义，Y是式I株所示的连接(取代的)苯环的桥且Z是式I所示的与(硫)脲-R2-(CHR11)p-E-(CHR11)q-R10部分连接的键。
7.权利要求1的化合物其中式I的化合物含有对映体过量的具有反向旋光性的异构体。
8.权利要求1的化合物，其中D为-O-。
9.权利要求8的化合物，其中n为0和m为1。
10.权利要求1的化合物，其中R4为氢，氟或羟基。
12.权利要求1的化合物，其中R5为氢，氟，C1-3烷基羰基或C1-3烷氧基。
13.权利要求1的化合物，其中R6是氢，卤素，C1-C3烷氧基，C1-3烷基羰基，氰基或乙炔基。
14.权利要求13的化合物，其中R6是氢，甲氧基或氟。
15.权利要求1的化合物，其中R7是氢，卤素，C1-3烷氧基或C1-3烷基羰基。
16.权利要求15的化合物，其中R7是氟。
17.权利要求1的化合物，其中R5和R6是H并且R4和R7是氟。
18.权利要求17的化合物，其中X是-OCH2，R1是O，R2是吡啶-2-基，且R3是H。
19.权利要求1的化合物，其中-(CHR11)p-E-(CHR11)q是-O-或-S-。
20.权利要求1的化合物，其中-(CHRn)p-E-(CHRn)q是-CHOH-。
21.权利要求1的化合物，其中-(CHR11)p-E-(CHR11)q是-O-亚甲基或-O-亚乙基。
22.权利要求21的化合物，其中R10为N-吗啉代。
23.权利要求1的化合物，其中R10为选择性取代的环烷基，环烯基，苯基，吡啶基，异噁唑基，呋喃基，嘧啶基，吡嗪基，噻唑基，咪唑基，吲哚基，三唑基，哌啶基，哌嗪基，或吗啉基。
24.权利要求23的化合物，其中R10为卤代苯基或氰基苯基。
25.权利要求24的化合物，其中R10为氟代苯基或氟氰基苯基。
26.权利要求23的化合物，其中R10为吡啶-3-基或吡啶-4-基。
27.权利要求26的化合物，其中R10为氰基或氟取代的吡啶-3-基或吡啶-4-基。
28.一种含有上述权利要求任一项定义的化合物和药学可接受载体或稀释剂的药物组合物。
29.权利要求28的组合物，进一步含有1-3种HIV抗病毒药物。
30.权利要求1-27任一项定义的化合物在制备用于预防或治疗HIV-1感染的药物中的应用。
31.权利要求30的应用，其中该HIV-1感染为耐药突变株。
32.权利要求31的应用，其中该耐药突变株具有K1031突变。
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