CN1688317A - 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 - Google Patents
含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1688317A CN1688317A CNA038239485A CN03823948A CN1688317A CN 1688317 A CN1688317 A CN 1688317A CN A038239485 A CNA038239485 A CN A038239485A CN 03823948 A CN03823948 A CN 03823948A CN 1688317 A CN1688317 A CN 1688317A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- latanoprost
- bak
- isotonic agent
- eye drop
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 18
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 47
- 241001249696 Senna alexandrina Species 0.000 claims description 26
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical class CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 claims description 14
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 5
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001246 polyethylene glycol monostearate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 16
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 19
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 16
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000003260 anti-sepsis Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000000471 Prostaglandin F receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050008995 Prostaglandin F receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N tripotassium borate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]B([O-])[O-] WUUHFRRPHJEEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明的目的在于提供一种拉坦前列素滴眼剂更好的制剂。本发明提供一种含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎氯铵的澄明滴眼剂，其中防止制剂变化引起的白色混浊至少选自以下1)到3)中的一种方法；1)加入表面活性剂，2)采用表示为[C6H5CH2N(CH3)R]Cl结构的苯扎氯铵(其中R是含12个碳原子的烷基)作为防腐剂和3)加入非离子等渗剂作为等渗剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种含治疗青光眼药物拉坦前列素作为有效成分的澄明和稳定的滴眼剂。
背景技术
拉坦前列素是一种以化学名为异丙基(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-戊苯基]环戊基]5-庚酸为代表的治疗青光眼的前列腺素型药物。拉坦前列素是一种选择性的FP受体激动剂并且通过促进水性体液的流出降低眼内压(参见，例如日本专利No.2721414)。拉坦前列素的给药途径是滴眼，并且在商业上可获得含拉坦前列素0.005％的滴眼剂(商品名：西拉坦滴眼剂)。
本发明的一个目的在于提供一种拉坦前列素滴眼剂更好的制剂。
作为滴眼剂的防腐剂，从效果的角度和其类似(用途)来说苯扎氯铵(在下文中缩写为“BAK”)应用最广泛。然而，尽管BAK具有优良的防腐作用，但当它以高浓度被使用时BAK会引起角膜病症。因此，当BAK加入到滴眼剂时，则希望尽可能地降低它的浓度。
说明书中所述的BAK指含[C6H5CH2N(CH3)R]Cl所表示化学结构的化合物混合品，其中烷基(以R表示)是C8H12-C18H37。
BAK在日本，美国和欧洲药典中被定义如下：
日本药局方：BAK由[C6H5CH2N(CH3)R]Cl表示，其中R是指C8H12-C18H37并且主要包括C12H25和C14H29。
美国药典：BAK是一种由[C6H5CH2N(CH3)R]Cl表示的烷基苄基二甲基氯化铵混合物。其中R是所有或一些较C8H17高级的烷基官能团混合物并主要包括C12H25，C14H29和C16H33。
欧洲药典：BAK是一种烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中烷基具有C8到C18的链长。
另一方面，通常加入等渗剂到滴眼剂中以保持等渗性并以无机盐如氯化钠的碱金属盐例和如氯化镁的碱土金属盐为例。
更进一步，通常加入缓冲液到滴眼剂中以防止pH的变化，并以如磷酸钠、硼酸钠的无机盐和如醋酸钠，柠檬酸钠和碳酸钠的有机盐为例。
商业上可获得的拉坦前列素滴眼剂中均包含等渗剂和缓冲剂。
本发明制备并研究了含有这些广泛应用的添加剂的拉坦前列素滴眼剂。
结果，令人惊奇地它被证明在0.015％或更高浓度的BAK中没有发现白色混浊，却在0.01％或更低浓度的BAK中有发现。那是因为疏水拉坦前列素和BAK形成了一种复合物，同时由于盐例如添加剂所引起的盐析作用，拉坦前列素-BAK复合物被沉淀。本发明揭示了该事实，出人意料的是，直到BAK浓度低至0.01％或更低时该复合物并没有沉淀。虽然商业上可获得的拉坦前列素滴眼剂(商品名：西拉坦滴眼剂)含有0.02％的BAK，没有产生白色混浊的问题。然而，如上所述，尽管BAK是一种优良的防腐剂，当以高浓度应用时它会引起角膜病症。因此，当BAK加入到滴眼剂中时，则希望尽可能地降低它的浓度。
发明详述
首先研究防止白色混浊的各种添加剂，本发明人发现可以通过添加表面活性剂能防止白色混浊。
通过专注于BAK的种类所完成的深入研究发现，可以不采用上述含8到18个碳原子烷基的化学结构形式表示的混合化合物，而是采用烷基含12个碳原子的BAK可以防止白色混浊出现。
更进一步地，本发明考虑到盐如等渗剂的使用可以引起白色混浊并专注于这种等渗剂而完成精确研究。结果，发现采用非离子等渗剂作为等渗剂能防止白色混浊。
即，已发现获得含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎氯铵的澄明滴眼剂，其中采用至少一种选自以下1)到3)的方法防止由制剂变化引起的白色混浊；
1)加入表面活性剂，
2)采用由式[C6H5CH2N(CH3)R]Cl(其中R是含12个碳原子的烷基)表示的苯扎氯铵作防腐剂和
3)加入非离子等渗剂作为等渗剂。
上述三种方式可以单独或合用。
本发明滴眼剂的有效成分拉坦前列素的浓度优选0.001到0.01％(W/V)，尤其优选0.005％(W/V)。
本发明的第一种方法是加入表面活性剂。当加入表面活性剂时，可以不依赖于所采用的等渗剂和BAK，防止白色混浊的澄明拉坦前列素滴眼剂。
表面活性剂的实例是Polysorbate 80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧35蓖麻油，聚乙二醇一硬脂酸酯，聚乙烯二醇(macrogol)4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇及其类似物，优选Polysorbate 80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧35蓖麻油。表面活性剂的浓度优选0.001到0.5％。
本发明的第二种方法是采用[C6H5CH2N(CH3)R]Cl(其中R是含12个碳原子的烷基)结构式所代表的苯扎氯铵作防腐剂。在说明书中所述含12个碳原子的苯扎氯铵(在下文中缩写为“BAK-C12”)指从[C6H5CH2N(CH3)R]Cl化学结构式表示的苯扎氯铵，并且它的烷基(结构式中以R表示)是C12H25。
采用BAK-C12作防腐剂可以不依赖于所采用的等渗剂，防止白色混浊的澄明拉坦前列素滴眼剂。
采用商业上可获得的BAK-C12。BAK-C12的浓度优选0.01％(W/V)或更低。当BAK浓度过低时，不能显现出足够的防腐作用。因此，更优选的BAK浓度是在0.003到0.01(W/V)的范围中。
本发明的第三种方法是加入非离子等渗剂作为等渗剂。采用非离子等渗剂可以不依赖于所采用的BAK，防止白色混浊的澄明拉坦前列素滴眼剂。当使用非离子等渗剂时，可以减少滴眼剂中盐的总量。结果，盐析作用的影响降低，并且藉此防止白色混浊。
非离子等渗剂可以是通常用于滴眼剂的任何物质，并尤其以甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖，蔗糖及其类似物。非离子等渗剂的浓度可以调整到每种物质能等渗的浓度。
通过添加一种pH缓冲液，一种pH调节剂，一种增溶剂或一种增粘剂可以任意地制备本发明的滴眼剂。PH缓冲液的实例是如磷酸钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸钾，磷酸二氢钾和磷酸氢二钾的磷酸盐；如硼酸钠和硼酸钾的硼酸盐，如柠檬酸钠和柠檬酸二钠的柠檬盐，和如碳酸钠和碳酸氢钠的碳酸盐。PH调节剂的实例是盐酸，柠檬酸，磷酸，醋酸，氢氧化钠，氢氧化钾及其类似物。助溶剂的实例是Polysorbate80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙烯二醇4000及其类似物。增粘剂的实例是羟丙烷基甲基纤维素，羟丙烷基纤维素，聚乙烯醇，羧基乙烯共聚物，聚乙烯吡咯烷酮及其类似物。
在第一和第二种方法中可以加入如氯化钠，氯化钾，氯化钙或氯化镁的盐作为等渗剂。
本发明的滴眼剂pH优选调节为3到8，更优选的是4到7。
本发明的滴眼剂可以采用广泛应用的工艺制备。
实现本发明的最佳模式
方法1)的实施例
实施例1-1
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.8g)，Polysorbate 80(0.01g)和苯扎氯铵(0.01g)，调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例1-2
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.8g)，聚氧乙烯氢化蓖麻油60(0.01g)和苯扎氯铵(0.01g)，调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例1-3
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.8g)，聚氧35蓖麻油60(0.01g)和苯扎氯铵(0.01g)，调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
方法2)的实施例
实施例2-1
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.8g)，聚氧乙烯氢化蓖麻油60(0.01g)和BAK-C12(0.01g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例2-2
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.8g)，和BAK-C12(0.005g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
方法3)的实施例
实施例3-1
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，稠甘油(2.3g)和BAK(0.01g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例3-2
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，甘露糖醇(4.5g)和BAK(0.01g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例3-3
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，聚乙二醇400(8.0g)和BAK(0.01k)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例3-4
在纯水(约90m1)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，丙二醇(2.0g)和BAK(0.01g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实施例3-5
在纯水(约90ml)中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，海藻糖(9.0g)和BAK(0.01g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。
实验1：
拉坦前列素残值比率的测定和外观的观察
1)如下制备对比制剂1到4。
在100ml玻璃烧杯中放入纯水(约90ml)。在纯水中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.9g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。加入注射用水到溶液中调节体积到100ml。在玻璃试管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50，100，100或200μl的1％的BAK溶液(在以上化学结构式中烷基R含12，14和16个碳原子的混合化合物)，并将其混合。这些制剂如表1所示。
2)如下制备制剂1到3。
在100ml玻璃烧杯中放入纯水(约90ml)。在纯水中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.9g)和各种表面活性剂，其各自的浓度如表2所示。用氢氧化钠水溶液或稀盐酸调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。加入注射用水到溶液中调节体积到100ml。在玻璃试管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入100μl的1％的BAK溶液(在以上化学结构式中烷基R含12，14和16个碳原子的混合化合物)，并将其混合。这些制剂如表2所示。
3)如下制备制剂4和5。
在100ml玻璃烧杯中放入纯水(约90ml)。在纯水中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)，氯化钠(0.9g)，用1N氢氧化钠水溶液调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。加入注射用水到溶液中调节体积到100ml。在玻璃试管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入50或100μl的1％的BAK-C12溶液，并将其混合。这些制剂如表3所示。
4)如下制备制剂6到10。
在100ml玻璃烧杯中放入纯水(约90ml)。在纯水中溶解结晶磷酸二氢钠(0.2g)和各种非离子等渗剂以使得各种浓度如表4所示的值，用氢氧化钠水溶液或稀盐酸调节pH到6.7，并加入纯水到溶液中使得总体积为100ml而产生一种载体。载体(100ml)加入到拉坦前列素(5mg)，并且在约80℃水浴加热时搅拌混合物使拉坦前列素在载体中溶解。溶液温度恢复到室温，并随后确定pH为6.7。加入注射用水到溶液中调节体积到100ml。在玻璃试管中精密放入10ml的拉坦前列素溶液，其中加入100μl的1％的BAK溶液(在以上化学结构式中烷基R含12，14和16个碳原子的混合化合物)，并将其混合。这些制剂如表4所示。
5)观察通过上述方法制备的每种溶液的外观，并在25ml混合烧瓶中精密抽取1ml的每种溶液。用0.22-μm的过滤膜过滤9毫升每种剩余的溶液。
6)采用高效液相色谱法测定过滤前后溶液中拉坦前列素的浓度，并计算残值比率。
表1
| 对比制剂1 | 对比制剂2 | 对比制剂3 | 对比制剂4 | |
| 拉坦前列素 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 结晶磷酸二氢钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.9 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| BAK | 0.02 | 0.015 | 0.01 | 0.005 |
| 稀盐酸 | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 氢氧化钠 | q.s | q.s | q.S | q.s |
| 纯水 | q.s | q.s | q.s | q.s |
(表中的单位：％(W/V)，q.s：足量)
表2
| 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | |
| 拉坦前列素 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 结晶磷酸二氢钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.9 | 0.9 | 0.9 |
| BAK | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| Polysorbate80 | 0.01 | - | - |
| 聚氧乙烯氢化蓖麻油60 | - | 0.01 | - |
| 聚氧35蓖麻油 | - | - | 0.01 |
| 稀盐酸 | q.s | q.s | q.s |
| 氢氧化钠 | q.s | q.s | q.s |
| 纯水 | q.s | q.s | q.s |
(表中的单位：％(W/V)，q.s：足量)
表3
| 制剂4 | 制剂5 | |
| 拉坦前列素 | 0.005 | 0.005 |
| 结晶磷酸二氢钠 | 0.2 | 0.2 |
| 氯化钠 | 0.9 | 0.9 |
| BAK C12 | 0.01 | 0.005 |
| 稀盐酸 | q.s | q.s |
| 氢氧化钠 | q.s | q.s |
| 纯水 | q.s | q.s |
(表中的单位：％(W/V)，q.s：足量)
表4
| 制剂6 | 制剂7 | 制剂8 | 制剂9 | 制剂10 | |
| 拉坦前列素 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 | 0.005 |
| 结晶磷酸二氢钠 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| BAK | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 稠甘油 | 2.5 | ||||
| 甘露糖醇 | 5 | ||||
| PEG400 | 8.5 | ||||
| 丙二醇 | 2.1 | ||||
| 海藻糖 | 9.25 | ||||
| 稀盐酸 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 氢氧化钠 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
| 纯水 | q.s | q.s | q.s | q.s | q.s |
(表中的单位：％(W/V)，q.s：足量)
结果
表5表示对比制剂1到4的外观观察结果和残值比率测定。含0.02％或0.015％BAK的对比制剂1和2加入到拉坦前列素，外观是无色透明，并且残值比率是96.8到99.4％。那就是说，制剂没有变化。然而，在含0.01％或0.005％BAK的对比制剂3和4中观察到白色混浊，并且残值比率降低。那就是说，制剂已经改变。
表6表示制剂1到3(方法1)的外观观察结果和残值比率测定。在对比制剂3和4中观察到白色混浊，并且残值比率降低。相反地，含表面活性剂的制剂1到3中没有发现白色混浊，并且残值比率保持高值，即：97.2到99.8％。这些结果表明当加入表面活性剂到含拉坦前列素和BAK的制剂中，表面活性剂防止制剂变化，并且藉此得到稳定和澄明的滴眼剂。
表7表示制剂4到5(方法2)的外观观察结果和残值比率测定。采用BAK的对比制剂3和4，发现白色混浊，并且残值比率降低。相反地，在含BAKC12替代BAK的制剂4和5中，没有发现白色混浊，并且残值比率是97.3到98.2％。那就是说，制剂没有变化。这些结果表明当加入替代BAK的BAKC12到含拉坦前列素的制剂中，BAKC12防止制剂变化，并且藉此得到稳定和澄明的滴眼剂。
表8表示制剂6到10的外观观察结果和残值比率测定。采用氯化钠作为等渗剂的对比制剂3和4，发现白色混浊，并且残值比率降低。相反地，在含非离子等渗剂替代氯化钠的制剂6到10中没有发现白色混浊，并且残值比率是94.6到98.6％。那就是说，制剂没有变化。这些结果表明当加入等渗剂到含拉坦前列素和BAK的制剂中，该剂防止制剂变化，并且藉此得到稳定和澄明的滴眼剂。
表5
| 对比制剂1 | 对比制剂2 | 对比制剂3 | 对比制剂4 | |
| 外观 | 无色透明 | 无色透明 | 白色混浊 | 白色混浊 |
| 残值比率(％) | 99.4 | 96.8 | 67.3 | 83.5 |
表6
| 制剂1 | 制剂2 | 制剂3 | |
| 外观 | 无色透明 | 无色透明 | 无色透明 |
| 残值比率(％) | 99.8 | 98.0 | 97.2 |
表7
| 制剂4 | 制剂5 | |
| 外观 | 无色透明 | 无色透明 |
| 残值比率(％) | 97.3 | 98.2 |
表8
| 制剂6 | 制剂7 | 制剂8 | 制剂9 | 制剂10 | |
| 外观 | 无色透明 | 无色透明 | 无色透明 | 无色透明 | 无色透明 |
| 残值比率(％) | 98.6 | 96.0 | 94.6 | 98.2 | 96.2 |
实验2：抗微生物效价检测
根据日本药局方第十三改正版所述的抗微生物效价检测方法完成上述实施例1-1，2-1和3-1的抗微生物效价检测。
表9中表示检测结果。在细菌的情形下，在任何实施例中都没有检测到细菌。在真菌的情况下，在接种四星期后没有检测到真菌或者数量较所接种的真菌有显著的减少。因此，发现展示了足够的防腐作用。
表9
| 接种的微生物数量 | 四星期后的微生物数量 | ||||
| 实施例1-1 | 实施例2-1 | 实施例3-1 | |||
| 细菌 | 大肠杆菌(E.coli) | 1.4×106 | 未检测出 | 未检测出 | 未检测出 |
| 绿脓杆菌(P.areruginosa) | 8.9×106 | 未检测出 | 未检测出 | 未检测出 | |
| 金黄色葡萄球菌(S.aureus) | 2.2×106 | 未检测出 | 未检测出 | 未检测出 | |
| 霉菌 | 白色念珠菌(C.albicans) | 8.2×106 | 未检测出 | 未检测出 | 1.1×103 |
| 黑曲霉菌(A.niger) | 9.0×106 | 未检测出 | 10或更少 | 未检测出 | |
工业实用性
即使降低BAK浓度亦可通过添加表面活性剂则可以提供澄明的拉坦前列素滴眼剂。另外，通过采用BAKC12作为防腐剂，即使BAK浓度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼剂。更进一步地，加入非离子等渗剂，即使BAK浓度降低也可以提供澄明的拉坦前列素滴眼剂而BAK浓度甚至更低。
Claims (8)
1、含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎氯铵的澄明滴眼剂，其特征在于通过至少选自以下1)到3)中的一种方法防止制剂变化引起的白色混浊；
1)加入表面活性剂，
2)采用由式[C6H5CH2N(CH3)R]Cl表示的苯扎氯铵作为防腐剂，其中R是含12个碳原子的烷基和
3)加入非离子等渗剂作为等渗剂。
2、如权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于拉坦前列素的浓度为0.001到0.01％W/V，和苯扎氯铵的浓度为0.003到0.01％W/V。
3、如权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于表面活性剂是Polysorbate 80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧35蓖麻油或聚乙二醇一硬脂酸酯。
4、如权利要求1所述的滴眼剂，其特征在于非离子等渗剂是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。
5、防止含有效成分拉坦前列素和防腐剂苯扎氯铵的澄明滴眼剂中由制剂变化引起的白色混浊的方法，至少选自以下1)到3)中的一种；
1)加入表面活性剂，
2)采用由式[C6H5CH2N(CH3)R]Cl表示的苯扎氯铵作为防腐剂，其中R是含12个碳原子的烷基，和
3)加入非离子等渗剂作为等渗剂。
6、如权利要求5所述的防止白色混浊的方法，其特征在于拉坦前列素的浓度为0.001到0.01％W/V，和苯扎氯铵的浓度为0.003到0.01％W/V。
7、如权利要求5所述的防止白色混浊的方法，其特征在于表面活性剂是Polysorbate 80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚氧35蓖麻油或聚乙二醇一硬脂酸酯。
8、如权利要求5所述的防止白色混浊的方法，其特征在于非离子等渗剂是甘油，甘露糖醇，聚乙二醇，丙二醇，海藻糖或蔗糖。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP263030/2002 | 2002-09-09 | ||
| JP263039/2002 | 2002-09-09 | ||
| JP263035/2002 | 2002-09-09 | ||
| JP2002263030 | 2002-09-09 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100902128A Division CN101278937B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
| CN2008100902113A Division CN101278936B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1688317A true CN1688317A (zh) | 2005-10-26 |
| CN100389770C CN100389770C (zh) | 2008-05-28 |
Family
ID=35306249
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100902113A Expired - Fee Related CN101278936B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
| CN2008100902128A Expired - Fee Related CN101278937B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
| CNB038239485A Expired - Fee Related CN100389770C (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100902113A Expired - Fee Related CN101278936B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
| CN2008100902128A Expired - Fee Related CN101278937B (zh) | 2002-09-09 | 2003-09-08 | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (3) | CN101278936B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102716074A (zh) * | 2012-06-28 | 2012-10-10 | 武汉武药科技有限公司 | 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法 |
| CN102028697B (zh) * | 2009-09-27 | 2014-01-08 | 上海信谊药厂有限公司 | 含非离子表面活性剂的拉坦前列素滴眼液及制备方法 |
| CN105025896A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62277323A (ja) * | 1986-02-19 | 1987-12-02 | Sankyo Co Ltd | フマル酸ケトチフエン含有点眼液の製法 |
| AU665287B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
| AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
-
2003
- 2003-09-08 CN CN2008100902113A patent/CN101278936B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 CN CN2008100902128A patent/CN101278937B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-09-08 CN CNB038239485A patent/CN100389770C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102028697B (zh) * | 2009-09-27 | 2014-01-08 | 上海信谊药厂有限公司 | 含非离子表面活性剂的拉坦前列素滴眼液及制备方法 |
| CN102716074A (zh) * | 2012-06-28 | 2012-10-10 | 武汉武药科技有限公司 | 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法 |
| CN102716074B (zh) * | 2012-06-28 | 2013-10-16 | 武汉武药科技有限公司 | 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法 |
| CN105025896A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
| CN105025896B (zh) * | 2013-01-31 | 2017-11-14 | 千寿制药株式会社 | 澄清的水性液体制剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101278936A (zh) | 2008-10-08 |
| CN101278937B (zh) | 2012-05-30 |
| CN101278937A (zh) | 2008-10-08 |
| CN101278936B (zh) | 2012-10-31 |
| CN100389770C (zh) | 2008-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5171606B2 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| KR101184166B1 (ko) | 치료학적으로 활성인 제제, 시트르산 또는 짝염기 및이산화염소를 포함하는 안정화된 조성물 | |
| CN102481301A (zh) | 含有拉坦前列素的水性滴眼剂以及抑制拉坦前列素对树脂的吸附的方法 | |
| JP6800939B2 (ja) | 視機能を改善するためのフェントラミンの連日眼科投与のための方法および組成物 | |
| ES2393675T3 (es) | Composición conservante para uso oftálmico | |
| CN101641370A (zh) | 碱性肽及其作为联合抗细菌-抗真菌剂的用途 | |
| CN1449292A (zh) | 长期稳定溶液制剂 | |
| CN1684688A (zh) | 以拉坦前列素为有效成分的稳定的滴眼液 | |
| JP2005263792A (ja) | 澄明なラタノプロスト点眼液 | |
| CN1688317A (zh) | 含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂 | |
| CA2830896A1 (en) | Aqueous ophthalmic composition | |
| JPH06247853A (ja) | 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 | |
| CN1146417C (zh) | 以奎纽普汀和达尔福普汀为主要成分的稳定药物组合物及其制备 | |
| CN1137679C (zh) | 水溶性滴眼剂 | |
| CN1210028C (zh) | 水性液体制剂 | |
| JP2004123729A (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP5984531B2 (ja) | 水性眼科組成物 | |
| JP2012532130A (ja) | プロピオン酸誘導体を防腐剤として含有する製薬点眼液組成物 | |
| JP2009256281A (ja) | イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物 | |
| JP2010132587A (ja) | 眼科用剤 | |
| CN1836667A (zh) | 滴眼剂 | |
| WO2005079809A1 (ja) | 澄明なラタノプロスト点眼液 | |
| CN1579394A (zh) | 用于缓解癌症患者化疗导致的恶心和呕吐的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20080528 Termination date: 20180908 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |