CN1688314A - 含有HMG－CoA还原酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的药物组合物、或改善血脂的药物组合物。该药物组合物含有HMG－CoA还原酶抑制剂和γ－谷维醇和/或硫胺类。
Description
技术领域
本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物(特别涉及促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的药物组合物、或改善血脂的药物组合物)。
背景技术
一直以来有“人是与血管同时变老”的说法，但是最近判断为是与年龄的增长、各种疾病等使得由血管内皮产生的一氧化氮(NO)减少，即内皮型NO合成酶(eNOS)活性的降低有很深的关系。
据报道血管内皮的功能障碍与动脉硬化的发病·进展有很深的关系，由eNOS产生的NO的减少是其最大的原因。来自于血管壁的NO从血管扩张、抑制血小板凝聚、抑制中性白细胞粘附到内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞的迁移·增殖、抑制LDL的氧化等方面来显示抗动脉硬化作用(例如参照，脉管学Vol.38 No.4 1998 p.215-216。)。
在动物试验中由于抑制NO的合成而使动脉硬化病恶化，因此直接促进动脉硬化发病·进展(例如参照，血管医学Vol.2 No.2 2001p.189。)。
即使对于人，血管内皮产生的NO对于血管保护有多方面的作用，因此在心血管疾病的治疗中，维持·改善血管内皮功能的治疗对策是重要的。作为使eNOS活性提高的药物，已知的有他汀类药物、L-精氨酸、ACE抑制剂、血管紧张素II的1型受体拮抗剂、激素、一部分的Ca拮抗剂，另外，通过防止NO的失活间接地促进NO作用的维生素C、维生素E、普罗布考等抗氧化剂也是有效的(例如参照，药理与治疗Vol.29 No.10 2001 p.716。)。
另外已知维生素C可使eNOS活性提高(例如参照，维生素Vol.75No.2 2001 p.511。)。
另外，构成中草药的生药中发现人参、黄芪、黄芩具有刺激血管NO生成的作用(例如参照，和汉医药学杂志Vol.11 1994 p.102。)。
NO合成酶(NOS)也存在于血管内皮以外，在调节全身循环中具有重要作用。作为已确认的NO生成减少的疾病，已知的有高血压、高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、血栓形成等循环系统疾病，哮喘、慢性闭塞性肺病、肺动脉高血压、ARDS(成人呼吸窘迫综合症)等呼吸器官疾病，肝病、肝硬化、胃肠粘膜疾病、肥厚性幽门狭窄症、胰腺炎等消化器官疾病，脑缺血、脑梗塞、脑循环疾病、老年性痴呆等脑血管疾病，肾病、阳痿等肾·泌尿系统疾病，妊娠中毒等妇科疾病，传染病·免疫系统疾病、糖尿病、灼伤或是其他已知的药物性NO生成减少疾病(例如参照，特开平10-338637号公报。)。
他汀类药物是在体内特异地且竞争性地抑制HMG-CoA还原酶、降低血中胆固醇量的药物，已知还有如上述的提高eNOS活性的作用。但是，并没有关于γ-谷维醇和硫胺类提高eNOS活性的作用的报告，他汀类药物与γ-谷维醇和/或硫胺类并用，可以的得到协同地促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的作用也不为人所知。
另外，通过γ-谷维醇和/或硫胺类并用，协同地降低血脂也不人为所知。
发明内容
本发明人经过对HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类并用的药理作用进行专心研究的结果，发现通过该并用促进血管内皮性氧化氮的合成、维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度、和改善血脂的作用，从而完成了本发明。
本发明涉及
(1)含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物。
上述的药物组合物是，
(2)根据(1)中所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、立伐他汀(rivastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)和瑞舒伐他汀(rosuvastatin)中的1种或多种，
(3)根据(1)中所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自辛伐他汀或阿托伐他汀中的1种或多种，
(4)根据(1)至(3)中任意一项所述的组合物，硫胺类是选自硫胺、乙氧羰硫胺(dicethiamine)、辛硫胺(octotiamine)、环硫胺(cycotiamine)、双异丁硫胺(bisibuthiamine)、双苯硫胺(bisbenthiamine)、呋喃硫胺(fursultiamine)、丙硫硫胺(prosultiamine)、磷硫胺(benfotiamine)和/或它们的盐中的1种或2种或以上，
(5)根据(1)至(3)中任意一项所述的组合物，硫胺类是磷硫胺，
(6)根据(1)至(5)中任意一项所述的组合物，该组合物用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度，
(7)根据(1)至(5)中任意一项所述的组合物，该组合物用于改善血脂，
(8)根据(7)中所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀，
(9)根据(1)至(5)中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮的血中浓度降低引起的疾病，
(10)根据(1)至(5)中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或来自血管内皮的血中氧化氮浓度降低的疾病，
(11)根据(1)至(5)中任意一项所述组合物，该组合物是为了预防或治疗由循环系统疾病、脑血管疾病、肾·泌尿系统疾病、糖尿病、或是由药物引起NO生成减少的疾病，
(12)根据(1)至(5)中任意一项所述组合物，该组合物是为了预防或治疗起因于血脂浓度高的疾病，
(13)根据(12)中所述的组合物，含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇作为必需成分，
和(14)根据(1)至(5)中任意一项所述组合物，该组合物是为了预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
进一步，本发明提供：
(15)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的联合疗法，是通过将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药，促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度，
(16)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的联合疗法，是通过将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药，改善血脂，
(17)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的并用，其用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度，
(18)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的并用，其用于改善血脂。
进一步本发明提供：
(19)促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的方法，包括将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药，
和(20)改善血脂的方法，包括将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药。
上述(19)中优选的方法是：
(21)根据(19)中所述的方法，该方法用于预防或治疗血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低引起的疾病，
(22)根据(19)中所述的方法，该方法用于预防或治疗引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病，
和(23)根据(19)中所述的方法，该方法用于预防或治疗由循环系统疾病、脑血管疾病、肾·泌尿系统疾病、糖尿病或是由药物引起NO生成减少的疾病，
上述(20)中优选的方法是：
(24)根据(20)中所述的方法，该方法用于预防或治疗高血脂浓度引起的疾病，
(25)根据(20)中所述的方法，该方法用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
此外本发明提供：
(26)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的用途，其用于制备含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类、用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的药物组合物，
和(27)HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的用途，其用于制备含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类、用于改善血脂的药物组合物。
作为本发明药物组合物成分之一的“HMG-CoA还原酶抑制剂”是特异地且竞争性地抑制胆固醇生物合成限速酶HMG(3-羟基-3-甲基戊二酰)-CoA还原酶的药物。由于可使血中胆固醇降低，本来是用作高脂血症的治疗药物。这种HMG-CoA还原酶抑制剂包括全部来自微生物的天然物质、由其衍生的半合成物质、以及全合成化合物，例如可以列举以下他汀类化合物：特开昭57-2240号公报(USP4346227)中所记载的(+)-(3R，5R)-3，5-二羟基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羟基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氢-1-萘基]庚酸(以下简称为普伐他汀)、特开昭57-163374号公报(USP4231938)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下简称为洛伐他汀)、特开昭56-122375号公报(USP4444784)中记载的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-[2-[(2R，4R)-四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下简称为辛伐他汀)、特表昭60-500015号公报(USP4739073)中记载的(±)(3R*，5S*，6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为氟伐他汀)、特开平1-216974号公报(USP5006530)中记载的(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2，6-二-(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸(以下简称为立伐他汀)、特开平3-58967号公报(USP5273995)中记载的(3R，5S)-7-[2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸(以下简称为阿托伐他汀)、特开平1-279866号公报(USP5854259和USP5856336)中记载的(E)-3，5-二羟基-7-[4’-(4’’-氟苯基)-2’-环丙基-喹啉-3’-基]-6-庚烯酸(以下简称为匹伐他汀)或特开平5-178841号公报(USP5260440)中记载的(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰氨基)吡啶-5-基]-3，5-二羟基6-(E)-庚烯酸(以下简称为瑞舒伐他汀)。另外，作为本发明药物组合物成分的HMG-CoA还原酶抑制剂也包括，记载上述HMG-CoA还原酶抑制剂的公报中公开的其他HMG-CoA还原酶抑制剂。
以下所示的是代表性HMG-CoA还原酶抑制剂的平面结构式。
普伐他汀 洛伐他汀
辛伐他汀 氟伐他汀
立伐他汀 阿托伐他汀
瑞舒伐他汀 匹伐他汀
在这些HMG-CoA还原酶抑制剂中，优选辛伐他汀和阿托伐他汀，更优选辛伐他汀。
“γ-谷维醇”是指由米糠油、米胚芽油提取的甾醇或由三萜烯醇与阿魏酸经酯化得到的化合物，或是它们的混合物。
作为“硫胺类”可以举出硫胺、乙氧羰硫胺、辛硫胺、环硫胺、双异丁硫胺、双苯硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺或磷硫胺或其盐，优选磷硫胺。
在本发明中，含有的上述各成分可以是可药用盐的形式，作为这种盐可以举出：
在成分具有碱性官能团的场合，例如可以举出氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等氢卤酸盐；硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙基磺酸盐等低级有机磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等芳基磺酸盐；鸟氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐；以及富马酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、马来酸等羧酸盐，
在成分具有酸性官能团的场合，可以举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等的金属盐；铵盐等无机盐，叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、氨基葡糖盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯代普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机盐等胺盐，例如当为普伐他汀时，优选普伐他汀钠，例如当为阿托伐他汀时，优选阿托伐他汀钙水合物。
在本发明含有的各成分中，可以形成水合物或溶剂化物的物质也可以水合物或溶剂化物的形式包含于本发明的药物组合物中。
本发明中所谓“各种疾病”是指，血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的引起疾病、或引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病，包括例如高血压、高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、血栓形成、肺动脉高血压、再狭窄症(restenosis)或外周循环疾病等循环系统疾病，肺动脉高血压、脑缺血、脑梗塞、脑循环疾病或老年性痴呆等脑血管疾病，肾病或阳痿等肾·泌尿系统疾病，糖尿病或由药物引起NO生成减少的疾病。
另外，在上述“各种疾病”的初期阶段中无显著的自觉症状，并不容易自我察觉，但是作为本发明的“各种疾病”所涉及的自觉症状，例如可以举出头痛、眩晕、麻木或麻木感、四肢发凉、肩膀酸痛、皮肤·肌肉萎缩或阳痿等。因此，对于这些自觉症状通过使用本发明的药物组合物，在初期阶段可以治疗上述疾病。
本发明中所谓“改善血脂”是指血液中的脂质降低到具有临床意义的程度，即意味着降低甘油三酯、降低血中LDL或降低血中总胆固醇。
具体实施方式
本发明组合物中含有的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀按照特开昭57-2240号公报(USP4346227)、特开昭57-163374号公报(USP4231938)、特开昭56-122375号公报(USP4444784)、特表昭60-500015号公报(USP4739073)、特开平1-216974号公报(USP5006530)、特开平3-58967号公报(USP5273995)、特开平1-279866号公报(USP5854259和USP5856336)或特开平5-178841号公报(USP5260440)中记载的方法可以容易地制备。
本发明的γ-谷维醇，可以使用市售的γ-谷维醇(例如，理研ビタミン(株)制)或是使用通过公知的方法制备的γ-谷维醇。
硫胺类已经收载于第14版日本药典和日本药典外医药品规格等中，可容易获得。
本发明的“含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物”含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇或硫胺类作为必需成分，根据需要也可以含有用于制剂的添加物，在对HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇或硫胺类的并用作用无不良影响的范围内也可以含有其他的成分。优选只含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类作为有效成分，进一步含有用于制剂的添加物的药物组合物。
作为本发明药物组合物的具体剂型，例如举出片剂、颗粒剂(包括散剂)、胶囊剂、液体制剂(包括糖浆剂)等，在各剂型中适当使用合适的添加剂、基体材料，可根据日本药典等所记载的常规方法制备。
在上述各剂型中，根据剂型的不同，可使用通常使用的各种添加剂。
例如，当为片剂时，可以使用乳糖、结晶纤维素等作为赋形剂，硅铝酸镁(magnesium alumiometasilicate)或氧化镁等作为稳定剂，羟丙基纤维素等作为包衣材料，硬脂酸镁等作为润滑剂，
颗粒剂和胶囊剂的场合，可以使用乳糖或精制白糖作为赋形剂，硅铝酸镁或氧化镁等作为稳定剂，玉米淀粉等作为吸附剂，羟丙基纤维素等作为粘合剂。
在上述各剂型中根据需要也可以添加交联聚维酮(crospovidone)等崩解剂；聚山梨脂等表面活性剂；硅酸钙等吸附剂；三氧化二铁、焦糖等着色剂；苯甲酸钠等稳定剂；pH调节剂；香料等。
在本发明中，所谓“联合”是指将2种或2种或以上的有效成分同时或以规定的时间间隔分别向人体给药的方法。
在给药本发明的组合物时，可以将组合物的各个成分同时或以规定的时间间隔分别给药。
上述的所谓“同时地”给药是指，除完全同时地给药之外，也包括在药理学可接受的程度上以规定的时间间隔给药。其给药方式，只要是可以在大致相同的时间给药的给药方式，并没有特别限定，但优选单一组合物。
上述的所谓“以规定的时间间隔分别”给药，只要是在不同的时间分别给药的给药方式，并没有特别限定，包括例如先给药第1成分，接着在规定的时间后，给药其他成分的方法。
另外，给药的组合物的成分合计有3种或3种以上的场合，所谓“同时或以规定的时间间隔分别”给药包括：将其全部同时给药的方法、以规定的时间间隔分别给药的方法、将2种或2种或以上的药物同时给药后经规定的时间间隔给药剩余的药物的方法、或将2种或2种或以上的药物经规定的时间间隔给药后，同时给药剩余的药物的方法等。
本发明含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物具有促进血管内皮性氧化氮合成的作用、维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的作用、和改善血脂的作用，因此作为预防或治疗起因于血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病、引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病，或起因于高血脂浓度的疾病的药物，例如，作为预防或治疗高血压、高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、血栓形成、肺动脉高血压、再狭窄症或外周循环疾病等的循环系统疾病，肺动脉高血压、脑缺血、脑梗塞、脑循环疾病或老年性痴呆等的脑血管疾病，肾病或阳痿等的肾·泌尿系统疾病，糖尿病或由药物引起NO生成减少的疾病的药物。
本发明中HMG-CoA还原酶抑制剂的给药量因HMG-CoA还原酶抑制剂的种类、剂型等而不同，但通常是每日1mg至200mg，优选是每日5mg至160mg。
本发明中γ-谷维醇的给药量，通常是每日10mg至1000mg，优选是每日100mg至600mg。
本发明中硫胺类的给药量因硫胺类的种类、剂型等而不同，但通常是每日0.5mg至500mg，优选是每日5mg至200mg。
本发明的药物组合物是固体制剂时所含有的HMG-CoA还原酶抑制剂的重量％通常是0.005至3％，优选是0.03至2％，例如当为辛伐他汀时，通常是0.005至3％，优选是0.03至2％，另外当为阿托伐他汀时，通常是0.01至5％，优选是0.05至3％，
含有γ-谷维醇时，其含量通常是0.5至90％，优选是3至60％，
含有硫胺类时，其含量通常是0.2至40％，优选是1至30％。
本发明的药组合物是液体制剂时所含有的HMG-CoA还原酶抑制剂的含量通常是0.005至5mg/mL，优选是0.03至3mg/mL，例如辛伐他汀的含量通常是0.005至5mg/mL，优选是0.03至3mg/mL，另外阿托伐他汀的含量通常是0.01至10mg/mL，优选是0.05至5mg/mL，
含有γ-谷维醇时，其含量通常是2至200mg/mL，优选是10至100mg/mL，
含有硫胺类时，其含量通常是1至100mg/mL，优选是5至50mg/mL。
实施本发明的最佳方式
(实施例)
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明的范围并不仅限于此。
实施例1 片剂
(1)成分
| 6片中(mg) | 6片中(mg) | 6片中(mg) | |
| 阿托伐他汀钙辛伐他汀γ-谷维醇磷硫胺氧化镁硅铝酸镁结晶纤维素玉米淀粉羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)硬脂酸镁甘油三乙酸酯乳糖 | 20--1004001401201406015256适量 | -10300-4001401201406015256适量 | -10-1004001401201406015256适量 |
| 合计 | 1200 | 1200 | 1200 |
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则片剂项为标准制备片剂。
实施例2 颗粒剂
(1)成分
| 3包中(mg) | 3包中(mg) | 3包中(mg) | |
| 阿托伐他汀钙辛伐他汀γ-谷维醇磷硫胺氧化镁硅铝酸镁精制白糖甜菊提取生成物玉米淀粉聚山梨酯80硬脂酸镁乳糖 | 20--10040014014001512008025适量 | -10300-40014014001510008025适量 | -10-10040014014001511008025适量 |
| 合计 | 4300 | 4300 | 4300 |
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则颗粒剂项为标准制备颗粒剂。
实施例3 胶囊剂
(1)成分
| 6胶囊中(mg) | 6胶囊中(mg) | 6胶囊中(mg) | |
| 阿托伐他汀钙辛伐他汀γ-谷维醇磷硫胺氧化镁玉米淀粉聚山梨酯80硬脂酸镁乳糖胶囊 | 20--1004006005025适量480 | -10300-4004005025适量480 | -10-1004005005025适量480 |
| 合计 | 2300 | 2300 | 2300 |
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则颗粒剂项为标准制备颗粒剂后，填充到胶囊中制备硬胶囊剂。
实施例4 糖浆剂
(1)成分
| 60mL中(mg) | 60mL中(mg) | 60mL中(mg) | |
| 阿托伐他汀钙辛伐他汀γ-谷维醇磷硫胺苯甲酸钠柠檬酸蔗糖浓甘油聚乙烯醇乙醇(95％)盐酸氢氧化钠精制水 | 20--1002406015001800120500适量适量适量 | -10300-24060150018001209000适量适量适量 | -10-10024060150018001204500适量适量适量 |
(2)制备方法
取上述成分称取其重量，以日本药典制剂通则糖浆剂项为标准制备糖浆剂后，灌装于褐色玻璃瓶中制备糖浆剂。
(试验例)
试验例1 血液中的氧化氮水平和脂质水平的评价试验
(1)被测物质
使用(株)ケムテツクラボ公司(Chemtech Labo.，Inc.)制的辛伐他汀和阿托伐他汀钙，使用理研ビタミン(株)公司(Riken VitaminCo.，Ltd.)制的γ-谷维醇，另外使用三共(株)公司(SankyoCo.，Ltd.)制的磷硫胺。
(2)动物
作为试验动物是从Covance Research Products Inc.购买的5个月龄的雄性巴格(Beagle)犬，经过大约1个月的检疫和驯化饲养后使用。
(3)给药剂型、制剂的制备方法和制剂的保存方法
以每只试验动物的体重为基础算出被测物质的必需量，将其填充到TORPAC公司制的明胶胶囊(1/2盎司)中。填充后，将胶囊放入按每只动物区分的盒子中，给药前冷藏保存。
(4)给药途径和给药期间
1日1次在9:00-12:30之间，向试验动物强制口服给药填充了被测物质的胶囊。另外使试验动物在给药前绝食2至3个小时。
给药期间为11日。
(5)被测样品的制备
在胶囊给药前-14和-7日(给药开始前第2周和第1周)、给药后4日、8日、12日从头静脉采血约10mL。另外采血前使试验动物绝食18个小时。
将得到的血液放入试管，在室温下放置30分钟至1个小时后，使用离心分离(约1600×g，10分钟)后得到的血清。
(6)试验方法
使由一氧化氮合成酶(NOS)生成的NO，迅速转化为硝酸根离子(NO3 -)和亚硝酸根离子(NO2 -)。用HPLC法求出NO3 -与NO2 -之和作为血中氧化氮总浓度(NOx)。
总胆固醇含量使用酶测定法，HDL用均相测定法，LDL使用化学修饰酶测定法，ALP使用贝西-劳里(Bessey-Lowry)测定法。使用临床化学自动分析装置(TBA-120FR、东芝制)进行测定。
(试验结果)
以给药2周前和1周前的各种血液中的NOx平均值作为100，换算求出辛伐他汀或阿托伐他汀钙，和γ-谷维醇或磷硫胺各自的各给药量的单剂和配合剂中的血中氧化氮总浓度(NOx)。
另外，以给药2周前和1周前的各种血液中的脂质水平的平均值作为100，换算求出辛伐他汀和γ-谷维醇各自的各给药量的单剂和配合剂中的各种血中脂质水平。
得到的结果如表1和表2所示。每个数值都是1组5只的平均值。
表1
| 被测物质(mg/Kg) | 血中NOx的变化率％ | ||
| 给药后4天 | 给药后8天 | 给药后12天 | |
| γ-谷维醇(100) | 105.3 | 111.7 | 102.4 |
| 辛伐他汀(1) | 101.6 | 85.5 | 121.9 |
| 辛伐他汀(1)+γ-谷维醇(100) | 135.2 | 131.9 | 141.4 |
表2
| 被测物质(mg/Kg) | 血中NOx的变化率％ | ||
| 给药后4天 | 给药后8天 | 给药后12天 | |
| 磷硫胺(50) | 96.4 | 91.6 | 107.1 |
| 辛伐他汀(1)辛伐他汀(1)+磷硫胺(50) | 101.6107.7 | 85.5136.1 | 121.9126.6 |
| 阿托伐他汀Ca(2)阿托伐他汀Ca(2)+磷硫胺(50) | 117.7101.2 | 114.1118.0 | 117.9162.3 |
表3
| 被测物质(mg/Kg) | 血中总胆固醇的变化率％ | ||
| 给药后4天 | 给药后8天 | 给药后12天 | |
| γ-谷维醇(100) | 98.8 | 98.5 | 101.9 |
| 辛伐他汀(1) | 94.8 | 94.1 | 92.4 |
| 辛伐他汀(1)+γ-谷维醇(100) | 94.3 | 87.1 | 86.8 |
表4
| 被测物质(mg/Kg) | 血中LDL的变化率％ | ||
| 给药后4天 | 给药后8天 | 给药后12天 | |
| γ-谷维醇(100) | 100.4 | 98.5 | 98.3 |
| 辛伐他汀(1) | 83.9 | 90.4 | 81.3 |
| 辛伐他汀(1)+γ-谷维醇(100) | 84.7 | 69.2 | 69.0 |
表5
| 被测物质(mg/Kg) | 动脉硬化指数(LDL/HDL)的变化率％ | ||
| 给药后4天 | 给药后8天 | 给药后12天 | |
| γ-谷维醇(100) | 101.4 | 99.5 | 95.9 |
| 辛伐他汀(1) | 86.6 | 93.8 | 86.3 |
| 辛伐他汀(1)+γ-谷维醇(100) | 87.4 | 76.1 | 75.8 |
由表1和表2可知，通过辛伐他汀或阿托伐他汀，和γ-谷维醇或磷硫胺的并用，表明有显著的促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的效果。
由表3和表5可知，通过辛伐他汀和γ-谷维醇的并用，表明有显著的降低血脂水平的效果。
产业实用性
本发明含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的药物组合物具有促进血管内皮性氧化氮的合成的作用、维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的作用、和改善血脂的作用，因此用作预防或治疗起因于血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病、引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病，或起因于血脂浓度高的疾病的药物，例如，作为预防或治疗高血压、高脂血症、动脉硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、血栓形成、肺动脉高血压、再狭窄症或外周循环疾病等的循环系统疾病，肺动脉高血压、脑缺血、脑梗塞、脑循环疾病或老年性痴呆等的脑血管疾病，肾病或阳痿等的肾·泌尿系统疾病，糖尿病或由药物引起NO生成减少的疾病的药物。
Claims (27)
1.一种药物组合物，该组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类。
2.权利要求1所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的1种或2种或以上。
3.权利要求1所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是选自辛伐他汀或阿托伐他汀中的1种或2种或以上。
4.权利要求1至3中任意一项所述的组合物，硫胺类是选自硫胺、乙氧羰硫胺、辛硫胺、环硫胺、双异丁硫胺、双苯硫胺、呋喃硫胺、丙硫硫胺、磷硫胺和/或它们的盐中的1种或2种或以上。
5.权利要求1至3中任意一项所述的组合物，硫胺类是磷硫胺。
6.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度。
7.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于改善血脂。
8.权利要求7所述的组合物，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀。
9.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低导致的疾病。
10.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病。
11.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗由循环系统疾病、脑血管疾病、肾·泌尿系统疾病、糖尿病或药物引起NO生成减少的疾病。
12.权利要求1至5中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗高血脂浓度引起的疾病。
13.权利要求12所述的组合物，其含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇作为必需成分。
14.权利要求1至3中任意一项所述的组合物，该组合物用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
15.一种HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的联合疗法，该疗法通过将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药，促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度。
16.一种HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的联合疗法，该疗法通过将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药，改善血脂。
17.HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的并用，其用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度。
18.一种HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类的并用，其用于改善血脂。
19.一种促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度的方法，该方法包括将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药。
20.一种改善血脂的方法，该方法包括将HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类同时或以规定的时间间隔分别给药。
21.权利要求19所述的方法，该方法用于预防或治疗血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病。
22.权利要求19所述的方法，该方法用于预防或治疗引起血管内皮氧化氮合成酶活性降低和/或血管内皮氧化氮血中浓度降低的疾病。
23.权利要求19所述的方法，该方法用于预防或治疗由循环系统疾病、脑血管疾病、肾·泌尿系统疾病、糖尿病或药物引起NO生成减少的疾病。
24.权利要求20所述的方法，该方法用于预防或治疗高血脂浓度引起的疾病。
25.权利要求20所述的方法，该方法用于预防或治疗高脂血症或动脉硬化。
26.HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类在制备药物组合物中的用途，该组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类，用于促进血管内皮性氧化氮的合成和/或维持或提高血管内皮性氧化氮的血中浓度。
27.HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类在制备药物组合物中的用途，该组合物含有HMG-CoA还原酶抑制剂和γ-谷维醇和/或硫胺类，用于改善血脂。
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