CN1683365A - 取代的二氧戊环衍生物及其用于制备神经调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有神经营养作用的式(I)取代二氧戊环衍生物或其可药用盐或水合物，式(I)中各基团的定义如说明书中所述；包含上述化合物的药用组合物，以及这些药用组合物作为FK506结合蛋白酶活性抑制剂用于制备预防或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症方面的药物的用途。

Description

取代的二氧戊环衍生物及其 用于制备神经调节剂的用途
发明领域
本发明涉及取代的二氧戊环衍生物，其制备方法，含它们的药用组合物及其作为FK506结合蛋白(FKBP)酶活性抑制剂用于制备预防和/或治疗神经退行性疾病及其它由神经损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症的药物的用途。
背景技术
神经退行性疾病是一类与年龄相关的进行性疾病，包括阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏病及肌萎缩性侧索硬化症(ALS)等神经病变。由于这类疾病的发生原因复杂，致病机制不很明确，目前尚没有找到有效的治疗方法。
作为神经系统一类重要的生物活性分子，现已证实神经营养因子(NTF)、如神经生长因子(NGF)可有效促进受损神经轴突的再生和功能的修复，因此是一类潜在的神经退行性疾病的治疗药物。然而，由于大分子蛋白本身难以克服的低生物利用率和低特异性等特点，制约了这类神经营养分子在临床上的有效应用。
研究发现，除免疫组织外，FK506结合蛋白(FKBP)可在神经系统高丰度表达。作为该类蛋白的一个强效酶活性抑制分子，免疫抑制药物FK506可显著促进神经突起的生长和神经纤维的分化，且显示出优异的血脑屏障穿透性及生物利用率，该药物的不足之处是长期服用时，其免疫抑制作用将诱发许多潜在的毒副作用，包括肾小球滤过损害和不可逆间质纤维变性等肾毒性以及无意识震颤和非特异小脑绞痛等神经损害。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的作用于FKBP的非免疫抑制小分子化合物，其可促进在各种神经病变状态下的神经生长和再生，包括与神经退变有关的神经疾病，如早老性痴呆，帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化，以及由各种物理损伤(如机械损伤或冲击)或疾病(如糖尿病或自身免疫获得缺陷病)引起的神经病变。
本发明人经过研究发现，具有下面通式I的化合物可作用于FKBP并促进各种神经病变状态下的神经生长和再生，因此可用于预防和/或治疗与神经退变有关的神经疾病，从而完成了本发明。
因此，本发明的第一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure A20041003362400101
其中：
Y是O或S；
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2。
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4可以相同或不同，独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种式(I)化合物或其可药用盐或水合物以及一或多种药用载体或赋形剂。
本发明的另一方面涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物的制备方法，例如对于其中Y为O的式(I)化合物而言，该方法包括：
(i)使化合物1(L-或D-酒石酸)与一种C1～C4低级脂肪醇ROH反应得到化合物2，
Figure A20041003362400111
Figure A20041003362400112
(ii)使化合物2与通式R3C(＝O)R4的酮反应得到缩酮化合物3，
Figure A20041003362400113
其中R3和R4的定义同前述式(I)，
(iii)使化合物3选择性水解得到化合物4，
(iv)使化合物4与胺R1NH2或醇R1OH反应得到化合物5，
其中R1和Z的定义同前述式(I)，
(v)使化合物5水解得到化合物6，
Figure A20041003362400122
(vi)使化合物6与其中R2定义同前述式I的胺R2NH2或醇R2OH反应得到化合物7，即本发明式(I)化合物的特例式(II)化合物，
其中R1-R4和Z的定义同前所述。
根据需要，所得式(I)化合物可用适宜的可药用酸或碱转变为其可药用盐。
本发明的再一方面涉及至少一种式(I)化合物或其药用盐或水合物用于制备预防和/或治疗与神经病变有关的疾病的药物的用途。
具体来说，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure A20041003362400124
其中：
Y是O或S；
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2。
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基.
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4可以相同或不同，独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明的一个优选实施方案是式(II)表示的化合物或其可药用盐或水合物：
其中：
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2。
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4可以相同或不同，独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
本发明的另一个优选实施方案是如式(II)表示的化合物或其可药用盐或水合物，其中：
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2.
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，这里的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环、双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4独立选自氢、甲基。
根据本发明，本发明式(I)化合物或其可药用盐或水合物优选下面的化合物：
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-丝氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯丙烯基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯，
或其可药用盐或水合物。
进一步地，本发明化合物例如其中Y＝O的本发明化合物可通过下面的反应路线制备：
Figure A20041003362400171
Figure A20041003362400172
在上述反应路线中，使化合物1在酸如浓硫酸、强酸型离子交换树酯催化下，与一种C1～C4低级脂肪醇、优选甲醇、乙醇加热回流，得到化合物2。化合物2在质子酸或路易斯酸、优选对甲苯磺酸、三氟化硼的催化下与酮R3C(＝O)R4加热回流，得到缩酮化合物3。将化合物3溶解于有机溶剂、优选二氧六环、四氢呋喃中，加入一种碱的水溶液、优选氢氧化钠(浓度为1N，与化合物3的摩尔比为1∶1.1)，在0℃～室温下反应，然后用一种无机酸、优选盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂、优选二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物4。将化合物4于合适溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃中，在少量二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，与醇R1OH或胺R1NH2发生酯化或酰胺化反应，得到化合物5。将化合物5溶解于有机溶剂、优选二氧六环、四氢呋喃中，加入一种碱的水溶液、优选氢氧化钠(浓度为1N，与3的摩尔比为1∶1.1)，在0℃～室温下反应，然后用无机酸、优选盐酸(浓度为1N)酸化，再用有机溶剂、优选二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯提取，得到化合物6。将化合物6于合适溶剂、如二氯甲烷、四氢呋喃中，在少量二环己基碳二酰亚胺、樟脑磺酸和4，4-二甲基氨基吡啶催化下，与醇R2OH或胺R2NH2发生酯化或酰胺化反应，得到化合物7，即本发明式(I)化合物。
本发明化合物是一类强效亲FKBP神经营养分子，与FK506相比，该类化合物的突出特点是不产生免疫抑制。所述的神经营养活性包括但不限于：修复受损神经，促进神经再生，预防神经病变及治疗与神经退变或周围神经病变相关的神经紊乱。所述的神经病变或紊乱包括但不限于以下病症：阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合征，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，椎间盘脱出综合征，颈椎关节强硬，神经丛紊乱，胸位臂丛综合征，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，面神经麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合征，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
其中优选的神经紊乱病症包括但不限于：与神经退变相关的神经紊乱，如阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症，以及与周围神经病变相关的神经紊乱，该类病变一般由脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病所致。
本发明的化合物可以单独使用或与可药用载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用。当以药物组合物形式使用时，组合物中包括有效剂量的本发明式(I)化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体。所述的可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明化合物的药用组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物能够有效治疗中枢神经系统紊乱病症，可优选心室内途径用药以克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂，胶囊，水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂.
当直肠用药时，本发明化合物一般可制成栓剂的形式，其通过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。该赋形剂在室温下呈现固体状态，而在直肠温度下熔化释出药物。这类赋形剂包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛，皮肤或下肠道神经性疾病时，本发明化合物可根据不同的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的具有一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。此外对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
当进行肠道下部局部施用时，本发明化合物可制成如上所述的直肠栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式，另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液，或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
除以上使用方法外，本发明化合物还可与其它神经营养物质一起施用，这些物质包括但不限于：神经生长因子(NGF)，胰岛素样生长因子(IGF-1)及其衍生因子(gIGF-1)，脑衍生生长因子(BDGF)，神经胶质衍生生长因子(GDGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)，睫状神经营养因子(CNTF)，向神经素-3(NT-3)及向神经素4/5(NT-4/5)，其中优选NGF。当联合施用本发明化合物和其它神经营养物质时，二种活性成分可协同刺激神经生长。
另外需要指出，本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄，体重，性别，自然健康状况，营养状况，化合物的活性强度，服用时间，代谢速率，病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选使用的剂量介于0.01-100mg/kg体重/天。
附图说明
图1显示的是本发明实施例16化合物在不同剂量下促鸡胚背根神经节周围突起生长的情况。
图2显示的是本发明实施例10化合物对H2O2损伤的NG108细胞的保护效果。
具体实施方式
下面的实施例是本发明说明性的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未校正。1H NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂如未注明都经标准化预处理。
实施例1：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯
1.1 L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单乙酯
将L-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸二乙酯(4.85g，19.7mmol)溶于水/二氧六环(体积比为1∶1)的100ml混合溶液中，搅拌下将20.5ml 1M NaOH在30分钟内缓慢滴加完毕。继续室温搅拌1小时，用CH2CI2萃取三次，弃去有机相，水相用1M HCI调节pH值至2-3，用CH2CI2萃取三次，合并有机相，蒸去溶剂，进行硅胶柱层析，先用石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱，再用乙酸乙酯洗脱，得3.3g淡黄色油状产物，收率76.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.3330(t，J＝7.16Hz，3H)，1.5076(s，3H)，1.5289(s，3H)，4.3063(q，J＝6.88Hz，2H)，4.8102(d，J＝5.52Hz，1H)，4.8908(d，J＝5.24Hz，1H)，10.2246(brs，1H)。
1.2 L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸乙酯
将L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单乙酯(3.2g，14.7mmol)与苄胺(1.89g，17.6mmol)溶解于70ml无水四氢呋喃中，再加入HOBt(2.98g，22mmol)和DDC(4.54g，22mmol)，室温反应2小时，过滤除去反应中析出的固体，母液减压蒸干得油状物，硅胶柱分离并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到3.78g产物，其为无色油状物，收率83.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.3328(t，J＝7.00Hz，3H)，1.4542(s，3H)，1.4641(s，3H)，4.3012(q，J＝7.00Hz，2H)，4.4412-4.5519(m，2H)，4.7710(d，J＝5.52Hz，1H)，4.8271(d，J＝5.20Hz，1H)，6.8252(brs，1H)，7.2649-7.3756(m，5H)。
1.3 L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸乙酯
将L-(4R，5R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二羧酸单乙酯(6.54g，30.0mmol)与环己胺(3.56g，35.9mmo l)溶解于150ml无水四氢呋喃中，再加入HOBt(6.08g，45.0mmol)和DDC(9.28g，45.0mmol)，室温反应2小时，过滤除去反应中析出的固体，母液减压蒸干得油状物，硅胶柱分离并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到8.04g产物，其为淡黄色油状物，收率89.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1730-1.2025(m，3H)，1.3269(t，J＝7.32Hz，3H)，1.3444-1.4111(m，2H)，1.4899(s，6H)，1.6086-1.6600(m，1H)，1.6979-1.7393(m，2H)，1.8925-1.9332(m，2H)，3.7946-3.8163(m，1H)，4.2875(q，J＝7.32Hz，2H)，4.7351(d，J＝5.32Hz，1H)，4.7579(d，J＝5.04Hz，1H)，6.4211(d，J＝7.88Hz，1H)。
1.4 L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(化合物6a)
将L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸乙酯(3.78g，12.3mmol)溶于水/二氧六环(体积比为1∶1)的160ml混合溶液中，搅拌下将24.6ml 1M NaOH在30分钟内缓慢滴加完毕。继续室温搅拌20分钟，用CH2CI2萃取三次，弃去有机相，水相用1M HCI调节pH值至2，用CH2CI2萃取三次，合并有机相，蒸去溶剂得3.2g淡黄色油状产物，收率93.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.4774(s，3H)，1.5250(s，3H)，4.4871-4.6323(m，4H)7.0923(brs，1H)，7.2626-7.4092(m，5H)。
1.5 L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(化合物6b)
将L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸乙酯(7.8g，26.1mmol)溶于水/二氧六环(体积比为1∶1)的200ml混合溶液中，搅拌下将39.1ml 1M NaOH在30分钟内缓慢滴加完毕。继续室温搅拌30分钟，用CH2CI2萃取三次，弃去有机相，水相用1M HCI调节pH值至2，用CH2CI2萃取三次，合并有机相，蒸去溶剂得无色油状产物，静置变为白色固体，干燥得6.68g，收率94.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1968-1.3051(m，3H)，1.3128-1.4505(m，2H)，1.4934(s，3H)，1.5468(s，3H)，1.6423-1.7779(m，3H)，1.9381-1.9571(m，2H)，3.8276-3.8543(m，1H)，4.5211(d，J＝9.00Hz，1H)，4.5509(d，J＝8.72Hz，1H)，6.6782(d，J＝7.28Hz，1H)，11.1407(brs，1H)。
1.6 L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯(7a)
将L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸(6a)(0.279g，1mmol)与亮氨酸乙酯盐酸盐(0.238g，1.2mmol)溶解于40ml无水四氢呋喃中，再加入HOBt(0.203g，1.5mmol)和DDC(0.309g，1.5mmol)以及三乙胺0.3ml，室温反应2小时，过滤除去反应中析出的固体，母液减压蒸干得残留物进行硅胶柱分离并以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱，得到0.28g产物，其为黄色油状物，收率66.7％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9572(d，J＝6.32Hz，6H)，1.2583-1.2941(m，4H)，1.4908(s，3H)，1.5105(s，3H)，1.5815-1.7164(m，2H)，4.1887(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4989-4.5235(m，2H)，4.6071-4.6506(m，3H)，7.2251-7.3608(m，7H)；MS(EI)m/z：420.1(M+)，405.1，354.1，347.1，306.0，286.11，270.1，244.0，228.1，218.1，176.0，156.1，126.1，106.0，91.0，71.0；HRMS C22H32N2O6，计算值：420.2260；实测值：420.2227。
按照与实施例1相同的方法，但是采用不同的反应起始物代替1.6中的L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸和L-亮氨酸乙酯(即前述反应路线中提到的R2OH或R2NH2)可以制备如下化合物：
实施例2：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯
将化合物 6a(0.279g，1mmol)与异亮氨酸乙酯盐酸盐(0.238g，1.2mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.25g标题化合物，其为黄色油状物，收率60.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9404-0.9579(m，6H)，1.1863-1.2432(m，1H)，1.2812(t，J＝7.00Hz，3H)，1.4266-1.4793(m，1H)，1.4927(s，3H)，1.5025(s，3H)，1.9318-1.9838(m，1H)，4.1571-4.2484(m，2H)，4.4620-4.6047(m，3H)，4.6539(dd，J1＝7.00Hz，J2＝1.12Hz，2H)，7.2298(t，J＝4.76Hz，1H)，7.2628-7.3598(m，5H)，7.4135(d，J＝8.72Hz，1H)；MS(EI)m/z：420.1(M+)，405.1，363.1，347.1，286.1，270.1，244.0，228.0，218.0，176.0，156.0，126.1，106.0，91.0，71.0；HRMS C22H32N2O6，计算值：420.2260；实测值：420.2225。
实施例3：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯
将化合物 6a(0.279g，1mmol)与谷氨酸二乙酯盐酸盐(0.303g，1.26mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.296g标题化合物，其为黄色油状物，收率64.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2363-1.3023(m，6H)，1.4836(s，3H)，1.5054(s，3H)，2.0226-2.0942(m，1H)，2.2397-2.3064(m，1H)，2.3323-2.4589(m，2H)，4.1330(q，J＝7.00Hz，2H)，4.2089(q，J＝7.00Hz，2H)，4.5008(s，1H)，4.5155(s，1H)，4.6181-4.6715(m，3H)，7.2018(t，J＝5.36Hz，1H)，7.2657-7.3613(m，5H)，7.5605(d，J＝8.12Hz，1H)；MS(EI)m/z：464.1(M+)，449.1，419.1，391.1，361.0，330.0，301.0，272.0，234.0，198.0，176.0，158.0，142.0，130.0，106.0，91.0，71.0；HRMS C23H32N2O8，计算值：464.2159；实测值：464.2158。
实施例4：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯
将化合物 6a(0.461g，1.65mmol)与苏氨酸乙酯盐酸盐(0.318g，1.73mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.206g标题化合物，其为黄色油状物，收率30.6％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2491-1.3145(m，6H)，1.5021(s，3H)，1.5330(s，3H)，2.0537(s，1H)，4.2407(q，J＝7.00Hz，2H)，4.3998-4.4223(m，1H)，4.5217(d，J＝5.92Hz，2H)，4.5676(dd，J1＝9.00Hz，J2＝2.52Hz，1H)，4.6963(s，2H)，7.2701(t，J＝3.36Hz，1H)，7.2877-7.3734(m，5H)，7.5329(d，J＝9.00Hz，1H)；MS(EI)m/z：408.1(M+)，364.1，335.1，306.0，274.0，234.0，216.0，205.0，176.0，148.0，127.0，106.0，91.0，74.0；HRMS：计算值C20H28N2O7，408.1897；实测值：408.1901。
实施例5：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯
将化合物 6a(0.279g，1mmol)与酪氨酸乙酯盐酸盐(0.27g，1.1mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.305g标题化合物，其为黄色油状物，收率65.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2553(t，J＝7.04Hz，3H)，1.3621(s，3H)，1.4190(s，3H)，2.9803-3.1510(m，2H)，4.1825(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4899(d，J＝5.92Hz，2H)，4.5135(d，J＝6.79Hz，1H)，4.6023(d，J＝6.48Hz，1H)，4.80443-4.8563(m，1H)，6.7382(d，J＝8.44Hz，2H)，6.9787(d，J＝8.16Hz，2H)，7.1659(t，J＝5.60Hz，1H)，7.2629-7.3599(m，5H)，7.3901(d，J＝8.44Hz，1H)；MS(EI)  m/z：470.1(M+)，397.1，364.1，279.0，234.0，205.0，192.0，148.0，107.0，91.0，71.0；HRMS C25H30N2O7，计算值：470.2053；实测值：470.2055。
实施例6：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯
将化合物 6a(0.279g，1mmol)与天冬氨酸二酯盐酸盐(0.282g，1.25mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.154g标题化合物，其为淡黄色油状物，收率34.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2605(t，J＝7.32Hz，3H)，1.2647(t，J＝7.32Hz，3H)，1.4889(s，3H)，1.5282(s，3H)，2.8276(dd，J1＝18.24Hz，J2＝4.48Hz，1H)，3.0660(dd，J1＝17.16Hz，J2＝4.48Hz，1H)，4.1558(q，J＝7.00Hz，2H)，4.2183(q，J＝7.00Hz，2H)，4.5071(d，J＝5.92Hz，2H)，4.6652(d，J＝6.48Hz，1H)，4.7024(d，J＝6.48Hz，1H)，4.8426-4.8862(m，1H)，7.1972(t，J＝5.04Hz，1H)，7.2653-7.3581(m，5H)，7.8158(d，J＝8.72Hz，1H)；MS(EI)m/z：450.0(M+)，435.0，405.0，377.0，316.0，300.0，257.9，234.0，211.9，190.0，176.0，156.0，141.9，127.9，116.0，91.0，70.9；HRMS C22H30N2O8，计算值：450.2002；实测值：450.2001。
实施例7：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯
将化合物 6a(0.279g，1mmol)与苯丙氨酸酯盐酸盐(0.29g，1.26mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.29g标题化合物，其为黄色油状物，收率64％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2378(t，J＝7.04Hz，3H)，1.3678(s，3H)，1.4381(s，3H)，3.0942-3.2172(m，2H)，4.1753(q，J＝7.00Hz，2H)，4.4644-4.5424(m，3H)，4.5961(d，J＝6.48Hz，1H)，4.8431-4.8944(m，1H)，7.1408-7.3733(m，12H)；MS(EI)m/z：454.1(M+)，439.0，381.1，363.0，320.0，278.0，262.0，246.0，234.0，220.0，194.0，176.0，148.0，131.0，120.0，106.0，91.0，71.0；HRMSC25H30N2O6，计算值：454.2104；实测值：454.2112。
实施例8：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯
将化合物 6a(0.461g，1.65mmol)与蛋氨酸乙酯盐酸盐(0.354g，1.65mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.612g标题化合物，其为黄色油状物，收率87.4％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2907(t，J＝7.12Hz，3H)，1.4880(s，3H)，1.5113(s，3H)，1.9994-2.0909(m，1H)，2.1067(s，3H)，2.1651-2.2387(m，1H)，2.5253-2.5797(m，2H)，4.2193(q，J＝7.16Hz，2H)，4.5142(d，J＝6.04Hz，2H)，4.6489(d，J＝7.12Hz，1H)，4.6517(d，J＝7.12Hz，1H)，4.7195-4.7610(m，1H)，7.1843(t，J＝6.28Hz，1H)，7.2667-7.3472(m，5H)，7.5909(d，J＝8.00Hz，1H)；MS(EI)m/z：438.3(M+)，423.3，391.4，377.3，364.3，317.3，262.3，234.3，205.2，173.2，127.2，106.2，91.2，71.1；HRMSC21H30N2O6S，计算值：438.1825；实测值：438.1820。
实施例9：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯
将化合物 6a(0.461g，1.65mmol)与缬氨酸乙酯盐酸盐(0.291g，1.6mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.397g标题化合物，其为黄色油状物，收率61.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9490(d，J＝7.04Hz，3H)，0.9817(d，J＝6.76Hz，3H)，1.2838(t，J＝7.32Hz，3H)，1.4960(s，3H)，1.5072(s，3H)，2.2232-2.2696(m，1H)，4.2065(q，J＝7.04Hz，2H)，4.5012-4.5673(m，3H)，4.6516(d，J＝6.76Hz，1H)，4.6769(d，J＝6.76Hz，1H)，7.2261(t，J＝5.32Hz，1H)，7.2633-7.3624(m，5H)，7.4147(d，J＝8.12Hz，1H)；MS(EI)m/z：406.1(M+)，391.1，333.1，272.1，256.1，234.1，214.1，198.1，176.1，158.1，142.1，128.1，106.1，91.1，72.1；HRMS C21H30N2O6，计算值：406.2104；实测值：406.2101。
实施例10：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-丝氨酸乙酯
将化合物 6a(0.335g，1.2mmol)与丝氨酸乙酯盐酸盐(0.239g，1.4mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.130g标题化合物，其为淡黄色油状物，收率27.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.2982(t，J＝7.04Hz，3H)，1.4809(s，3H)，1.5202(s，3H)，2.7070(brs，1H)，3.9550-4.0439(m，2H)，4.2516(q，J＝7.04Hz，2H)，4.4950-4.5220(m，2H)，4.6220-4.6890(m，3H)，7.1300(t，J＝5.32Hz，1H)，7.2658-7.3311(m，5H)，7.6417(d，J＝7.84Hz，1H)。
实施例11：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与亮氨酸酯盐酸盐(0.318g，1.6mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.560g标题化合物，其为黄色油状物，收率90.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9552(d，J＝6.12Hz，6H)，1.1755-1.2432(m，3H)，1.2771(t，J＝7.20Hz，3H)，1.3329-1.3947(m，2H)，1.5037(s，3H)，1.5290(s，3H)，1.5841-1.7323(m，6H)，1.8971-1.9276(m，2H)，3.8194-3.8406(m，1H)，41889(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5497(d，J＝6.92Hz，1H)，4.6168(d，J＝6.88Hz，1H)，4.6175-4.6607(m，1H)，6.7455(d，J＝8.24Hz，1H)，7.3791(d，J＝8.52Hz，1H)；MS(EI)m/z：412.3(M+)，397.3，339.3，298.2，287.2，270.2，257.2，228.2，214.2，168.2，156.2，126.2，101.1，86.2，71.1；HRMS C21H36N2O6，计算值：412.2573；实测值：412.2592。
实施例12：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与异亮氨酸酯盐酸盐(0.318g，1.6mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.21g标题化合物，其为黄色油状物，收率34.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9178-0.9577(m，6H)，1.1444-1.2428(m，4H)，1.2826(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3331-1.3956(m，2H)，1.4168-1.4893(m，1H)，1.5065(s，3H)，1.5225(s，3H)，1.5996-1.6308(m，1H)，1.6973-1.7289(m，2H)，1.8979-1.9850(m，3H)，3.8302-3.8522(m，1H)，4.1585-4.2489(m，2H)，4.5515(d，J＝6.64Hz，1H)，4.5791-4.6010(m，1H)，4.6283(d，J＝6.92Hz，1H)，6.7527(d，J＝7.96Hz，1H)，7.5314(d，J＝8.48Hz，1H)；MS(EI)m/z：412.2(M+)，355.1，339.2，287.1，270.1，257.1，228.1，182.0，168.1，156.1，126.1，101.0，86.1，71.0；HRMS C21H36N2O6，计算值：412.2573；实测值：412.2581。
实施例13：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与谷氨酸二乙酯盐酸盐(0.404g，1.7mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.35g标题化合物，其为黄色油状物，收率51.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1475-1.4731(m，11H)，1.4997(s，3H)，1.5263(s  3H)，1.5987-1.6313(m，1H)，1.6977-1.7283(m，2H)，1.8951(brs，2H)，2.0227-2.0738(m，1H)，2.2426-2.2911(m，1H)，2.3735-2.4373(m，2H)，3.8221-3.8433(m，1H)，4.1357(q，J＝7.20Hz，2H)，4.2125(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5593(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6228(d，J＝5.32Hz，1H)，4.6447-4.6646(m，1H)，6.7288(d，J＝8.24Hz，1H)，7.6644(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z：456.2(M+)，441.2，411.1，383.1，330.1，314.1，272.0，226.0，200.0，168.1，130.0，101.0，84.0，71.0；HRMS C22H36N2O8，计算值：456.2472；实测值：456.2480。
实施例14：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与苏氨酸乙酯盐酸盐(0.292g，1.6mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.45g标题化合物，其为淡黄色油状物，收率75.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1901-1.4486(m，11H)，1.5124(s，3H)，1.5456(s，3H)，1.5709-1.7330(m，3H)，1.8964-1.9262(m，2H)，2.5749(brs，1H)，3.7962-3.8793(m，1H)，4.2378(q，J＝7.16Hz，2H)，4.3743-4.4215(m，1H)，4.5723-4.6022(m，2H)，4.6554(d，J＝6.92Hz，1H)，6.7282(d，J＝8.24Hz，1H)，7.6183(d，J＝9.04Hz，1H)；MS(EI)m/z：400.0(M+)，385.0，356.1，327.1，298.0，275.0，258.0，226.0，216.0，197.0，168.0，148.0，126.9，114.0，100.0，83.0，71.0；HRMS C19H32N207，计算值：400.2210；实测值：400.2195。
实施例15：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与酪氨酸乙酯盐酸盐(0.418g，1.73mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.510g标题化合物，其为黄色油状物，收率73.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1685-1.2249(m，3H)，1.2582(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3253-1.3585(m，2H)，1.3891(s，3H)，1.4482(s，3H)，1.5970-1.6057(m，1H)，1.6887-1.7306(m，2H)，1.8828-1.9233(m，2H)，3.0094(dd，J1＝14.08Hz，J2＝6.88Hz，1H)，3.1347(dd，J1＝14.08Hz，J2＝5.56Hz，1H)，3.7810-3.8610(m，1H)，4.1849(q，J＝7.20Hz，2H)，4.4151(d，J＝6.40Hz，1H)，4.5726(d，J＝6.40Hz，1H)，4.8284-4.8464(m，1H)，6.6846(d，J＝8.24Hz，1H)，6.7435(d，J＝8.52Hz，2H)，6.9980(d，J＝8.52Hz，2H)，7.4887(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z：462.1(M+)，389.1，356.1，271.0，226.0，213.0，192.0，170.0，147.0，136.0，107.0，83.0，71.0；HRMSC24H34N2O7，计算值：462.2366；实测值：462.2369。
实施例16：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与天冬氨酸二乙酯盐酸盐(0.378g，1.68mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.32g标题化合物，其为黄色油状物，收率48.2％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.11451-1.4202(m，11H)，1.5079(s，3H)，1.5471(s，3H)，1.5930-1.6225(m，1H)，1.6913-1.7239(m，2H)，1.8900-1.9206(m，2H)，2.8096-3.0894(m，2H)，3.8250-3.8469(m，1H)，4.1582(q，J＝7.20Hz，2H)，4.2233(q，J＝7.20Hz，2H)，4.6124(d，J＝6.36Hz，1H)，4.6473(d，J＝6.12Hz，1H)，4.8536-4.8974(m，1H)，6.7288(d，J＝7.96Hz，1H)，7.8836(d，J＝8.48Hz，1H)；MS(EI)m/z：442.0(M+)，427.0，397.0，369.0，316.0，257.9，226.0，211.9，185.9，168.0，156.0，116.0，101.0，83.0，70.9；HRMS C21H34N2O8，计算值：442.2315；实测值：442.2321。
实施例17：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与苯丙氨酸乙酯盐酸盐(0.386g，1.69mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.48g标题化合物，其为黄色油状物，收率72.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1360-1.2045(m，3H)，1.2370(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3320-1.3633(m，2H)，1.3885(s，3H)，1.4563(s，3H)，1.5889-1.6404(m，1H)，1.6909-1.7427(m，2H)，1.8736-1.9234(m，2H)，3.0849-3.2232(m，2H)，3.7813-3.8551(m，1H)，4.1734(q，J＝7.16Hz，2H)，4.3800(d，J＝6.40Hz，1H)，4.5677(d，J＝6.64Hz，1H)，4.8498-4.9016(m，1H)，6.6542(d，J＝8.24Hz，1H)，7.1482-7.3077(m，5H)，7.4841(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z：446.3(M+)，431.3，373.3，355.3，321.3，304.3，262.2，226.3，206.2，192.2，176.2，146.2，131.1，120.2，101.1，83.1，71.1；HRMS C24H34N2O6，计算值：446.2417；实测值：446.2427。
实施例18：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmo l)与蛋氨酸乙酯盐酸盐(0.354g，1.66mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.61g标题化合物，其为黄色油状物，收率94.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：1.1479-1.4489(m，8H)，1.5007(s，3H)，1.5300(s，3H)，1.6036-1.6349(m，1H)，1.7007-1.7340(m，2H)，1.9054-1.9293(m，2H)，1.9997-2.0742(m，1H)，2.1054(s，3H)，2.1625-2.2489(m，1H)，2.5028-2.5785(m，2H)，3.7885-3.8816(m，1H)，4.2195(q，J＝7.20Hz，2H)，4.5543(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6328(d，J＝6.68Hz，1H)，4.7095-4.7607(m，1H)，6.7023(d，J＝7.96Hz，1H)，7.7060(d，J＝8.24Hz，1H)；MS(EI)m/z：430.2(M+)，415.2，369.3，356.3，298.2，246.2，226.2，197.2，173.1，127.1，102.1，83.1，71.1；HRMS C20H34N2O6S，计算值：430.2138；实测值：430.2134。
实施例19：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与缬氨酸乙酯(0.29g，1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.34g标题化合物，其为黄色油状物，收率57.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.9501(d，J＝6.92Hz，3H)，0.9802(d，J＝6.92Hz，3H)，1.1454-1.2438(m，3H)，1.2843(t，J＝7.16Hz，3H)，1.3323-1.4252(m，2H)，1.5082(s，3H)，1.5255(s，3H)，1.5986-1.6305(m，1H)，1.6969-1.7302(m，2H)，1.8983-1.9282(m，2H)，2.2206-2.2671(m，1H)，3.8299-3.8519(m，1H)，4.2047(q，J＝7.16Hz，2H)，4.5423(d，J＝4.76Hz，1H)，4.5565(d，J＝6.64Hz，1H)，4.6389(d，J＝6.64Hz，2H)，6.7457(d，J＝7.96Hz，1H)，7.5314(d，J＝8.80Hz，1H)；MS(EI)m/z：398.1(M+)，383.1，355.1，340.1，325.1，273.1，256.1，236.1，226.1，214.1，168.1，158.0，142.0，112.1，98.0，83.1，72.1；HRMS C20H34N2O6，计算值：398.2417；实测值：398.2418。
实施例20：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与2-(苄基-甲基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.23g标题化合物，其为黄色油状物，收率39.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.2991-7.2543(m，5H)，6.3765(d，J＝7.88Hz，1H)，4.7735(d，J＝5.04Hz，1H)，4.7154(d，J＝5.04Hz，1H)，4.3553-4.3294(m，2H)，3.8004-3.7787(m，1H)，3.5468(s，2H)，2.7147(t，J＝5.80Hz，2H)，2.2591(s，3H)，1.8969(brs，2H)，1.6903-1.6819(m，3H)，1.4745(s，6H)，1.4121-1.3274(m，2H)，1.2489-1.1515(m，3H)；MS(EI)m/z：417.4(M+)，403.3，327.3，234.2，168.2，134.2，120.2，91.1，65.1。
实施例21：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与3-苯基-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.43g标题化合物，其为黄色油状物，收率73.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.3016-7.1748(m，5H)，6.3969(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7676(d，J＝5.04Hz，1H)，4.7155(d，J＝5.04Hz，1H)，4.2353(t，J＝6.72Hz，2H)，3.8204-3.7987(m，1H)，2.7263(t，J＝7.84Hz，2H)，2.0466-2.0262(m，4H)，1.9912-1.5169(m，3H)，1.4945(s，6H)，1.4350-1.3271(m，2H)，1.2003-1.1701(m，3H)；MS(EI)m/z：389.3(M+)，272.3，226.3，168.2，145.1，118.2，91.2，71.1；HRMS C22H31NO5，计算值：389.2202；实测值：389.2187。
实施例22：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与3-(3-吡啶基)-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.21g标题化合物，其为黄色油状物，收率36.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.4775-8.4712(m，2H)，7.5528-7.5240(m，1H)，7.2473-7.2158(m，1H)，6.4070(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7511(d，J＝5.60Hz，1H)，4.7091(d，J＝5.60Hz，1H)，4.2516-4.2355(m，2H)，3.8208-3.7990(m，1H)，2.7447(t，J＝7.88Hz，2H)，2.0553-2.0357(m，2H)，1.9999-1.8984(m，2H)，1.7409-1.5193(m，3H)，1.5004(s，6H)，1.4373-1.3295(m，2H)，1.2552-1.1382(m，3H)；MS(EI)m/z：390.4(M+)，375.4，293.3，246.3，207.3，138.3，120.2，106.2，93.2，65.1；HRMS C21H30N2O5，计算值：390.2155；实测值：390.2166。
实施例23：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与2-(2-噻吩基)-乙基醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.24g标题化合物，其为黄色油状物，收率42.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.1779-7.1464(m，1H)，6.9678-6.9236(m，1H)，6.9821-6.8718(m，1H)，6.3769(d，J＝8.12Hz，1H)，4.7861(d，J＝5.04Hz，1H)，4.6965(d，J＝5.04Hz，1H)，4.4401-4.4225(m，2H)，3.8782-3.7661(m，1H)，3.2231(t，J＝1.12Hz，2H)，1.9103-1.9011(m，2H)，1.7771-1.6076(m，3H)，1.4822(s，3H)，1.4507(s，3H)，1.4346-1.3246(m，2H)，1.2545-1.1347(m，3H)；MS(EI)m/z：382.5(M++1)，366.4，226.4，168.4，111.3，97.2，83.3；HRMSC19H27NO5S，计算值：381.1610；实测值：381.1647。
实施例24：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯丙烯基酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与3-苯丙烯基醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.36g标题化合物，其为黄色油状物，收率61.4％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.3967-7.2622(m，5H)，6.7049(d，J＝15.96Hz，1H)，6.3910(d，J＝8.16Hz，1H)，6.3444-6.2722(m，1H)，4.9180-4.8319(m，2H)，4.8168(d，J＝5.32Hz，1H)，4.7625(d，J＝5.04Hz，1H)，3.8160-3.7943(m，1H)，1.9090-1.8999(m，2H)，1.8999-1.6029(m，3H)，1.4915(s，6H)，1.4670-1.3212(m，2H)，1.2533-1.1251(m，3H)；MS(EI)m/z：387.6(M+)，358.5，227.5，197.4，169.4，133.3，117.3，99.3，83.3，71.2；HRMS C22H29NO5，计算值：387.2046；实测值：387.2041。
实施例25：L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯
将化合物 6b(0.407g，1.5mmol)与2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.12g标题化合物，其为黄色油状物，收率19.0％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.1081-7.1039(m，1H)，6.5512-6.5371(m，3H)，6.3690(d，J＝8.40Hz，1H)，4.7724(d，J＝5.04Hz，1H)，4.6722(d，J＝5.04Hz，1H)，4.3899-4.3296(m，2H)，3.8140-3.7923(m，1H)，3.5884(t，J＝6.72Hz，2H)，3.4055-3.3880(m，2H)，2.3028(s，3H)，1.9119-1.8916(m，2H)，1.7073-1.6219(m，3H)，1.4782(s，6H)，1.4376-1.3283(m，2H)，1.2541-1.1385(m，6H)；MS(EI)m/z：432.3(M+)，417.2，161.1，148.1，134.1，120.0，91.0；HRMS C24H36N2O5，计算值：432.2624；实测值：432.2637。
实施例26：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯
将化合物 6a(0.407g，1.5mmol)与2-(苄基-甲基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.22g标题化合物，其为黄色油状物，收率34.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.3635-7.2199(m，10H)，6.8422(brs，1H)，4.7853(s，2H)，4.4841(t，J＝6.16Hz，2H)，4.4463-4.3699(m，1H)，4.3419-4.2837(m，1H)，3.5425(s，2H)，2.7130(t，J＝5.88Hz，2H)，2.2520(s，3H)，1.4527(s，6H)；MS(EI)m/z：426.2(M+)，411.2，335.1，234.1，176.1，147.1，134.1，120.1，91.0，65.0；HRMS C24H30N2O5，计算值：426.2155；实测值：426.2160。
实施例27：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯
将化合物 6a(0.407g，1.5mmol)与3-苯基-丙醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.26g标题化合物，其为黄色油状物，收率43.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.1780-7.3742(m，10H)，6.8172(brs，1H)，4.8020(d，J＝5.61Hz，1H)，4.7757(d，J＝5.61Hz，1H)，4.990(t，J＝5.89Hz，2H)，4.2482(m，2H)，2.7230(t，J＝6.94Hz，2H)，2.0329(m，2H)，1.4704(s，3H)，1.4571(s，3H)；MS(EI)m/z：397.2(M+)，382.2，339.2，280.2，252.2，234.1，176.1，119.1，91.1，85.0，77.0，65.0；HRMS C23H28NO5，计算值：397.1889；实测值：397.1890。
实施例28：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯
将化合物 6a(0.407g，1.5mmol)与3-(3-吡啶基)-丙基醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.38g标题化合物，其为黄色油状物，收率63.3％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.4840(s，2H)，7.5490(d，J＝7.83Hz，1H)，7.2230-7.3778(m，6H)，6.8418(brs，1H)，4.7975(d，J＝5.62Hz，1H)，4.7635(d，J＝5.62Hz，1H)，4.5026(t，J＝6.44，2H)，4.2613(m，2H)，2.7525(t，J＝7.56Hz，2H)，2.0386(m，2H)，1.4789(s，3H)，1.4614(s，3H)；MS(EI)m/z：398.3(M+)，383.3，340.2，264.2，246.2，207.2，138.1，120.1，106.1，91.1，65.0；HRMS C22H26N2O5，计算值：398.1842；实测值：398.1852。
实施例29：L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯
将化合物 6a(0.407g，1.5mmol)与2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙醇(1.60mmol)按照合成化合物 7a的方法反应，得到0.34g标题化合物，其为黄色油状物，收率51.5％.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.2556-7.3747(m，5H)，7.1036(t，J＝8.60Hz，1H)，6.7841(brs，1H)，6.5046-6.5389(m，3H)，4.7860(d，J＝5.61H，1H)，4.7485(d，J＝5.61H，1H)，4.4904(t，J＝6.93Hz，1H)，4.3720(m，1H)，3.5943(t，J＝6.42Hz)，4.3950(q，J＝7.0Hz，2H)，2.3011(s，3H)，1.4443(s，6H)，1.1570(t，7.0Hz，3H)；MS(EI)m/z：440.3(M+)，425.3，161.2，148.1，133.1，120.1，91.1；HRMS C25H32N2O5，计算值：440.2311；实测值：440.2315。
实施例30：本发明化合物的神经营养活性可在多种体外生物模型上体现，如鸡胚背根神经节体外无血清培养模型。取孵育8天的鸡胚，无菌环境中，在解剖镜下暴露其脊柱及两侧神经节，用尖镊逐个摘取背根神经节，接种于铺有鼠尾胶原的培养瓶中，每瓶接种5-6个，每剂量2瓶。置于37℃、5％CO2培养箱内贴壁1h后，加入含NGF(0.15ng/mL)的无血清培养基DMEM及本发明化合物，对照组只加培养基和相同剂量的NGF。如上培养箱中培养48h后，倒置相差显微镜下观察背根神经节周围突起生长情况，依突起的长短及疏密打分：0：不长突起；1：长稀少突起；2：突起较长或较密；3：突起长且密。表1所示为实施例16化合物在不同剂量下促鸡胚背根神经节突起生长分值情况，该分值为5个神经节平均分值。
表1：
    组别     平均分值
    培养基+NGF(0.15ng/mL)(对照组)实施例16(1pM)+NGF(0.15ng/mL)实施例16(100pM)+NGF(0.15ng/mL)     0.330.551.12
图1所示为鸡胚背根神经节在不同剂量实施例16化合物作用下神经节周围的突起生长情况。A表示鸡胚背根神经节在单独NGF(0.15ng/mL)作用下，只引起少量稀少突起。B表示实施例16化合物(1pM)增强了单独NGF(0.15ng/mL)的促神经生长作用。C表示实施例16化合物在100pM浓度下促神经生长作用强于该化合物在1pM浓度下的作用。
实施例31：H2O2损伤NG108细胞的保护效果(％)：取对数生长期的NG108-15细胞，以细胞浓度1×105/ml接种于96孔细胞培养板，5％CO2孵箱，37℃贴壁24hr，加入待测化合物，5％CO2孵箱37℃继续培养24hr，换液，每孔加含H2O2(300μmol/L)培养液100μL，继续培养24hr后以MTT法测定存活细胞。图2所示的是实施例10化合物在不同浓度下的结果。从图2可以看到，实施例10化合物对H2O2损伤的NG108细胞具有明显的保护效果。

Claims (8)

1.式(I)化合物或其可药用盐或水合物：
Figure A2004100336240002C1
其中：
Y是O或S；
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2。
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目为单环、所述的芳香碳环或杂双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4可以相同或不同，独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
2.权利要求1的化合物，其具有下式(II)：
其中：
Z是CH2，O或NR5，其中R5是氢或C1～C6烷基；
R1是C1～C8直链或支链烷基，C2～C8直链或支链烯基，C3～C8环烷基，C5～C7环烯基，或Ar1，其中的烷基或烯基链上未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2。
R2是C1～C10直链或支链烷基，C2～C10直链或支链烯基，其中的烷基或烯基链未被取代，或被选自下面的一个或多个基团所取代：C3～C8环烷基，C5～C7环烯基或Ar2；此外，所述烷基或烯基链中的部分C原子可被O或N取代。
Ar1和Ar2独立选自芳香碳环或杂环，其中每个环由5-6个元素构成，环的数目单环、双环或三环；杂环中包含1～6个选自下面的杂原子：O，S，N；所述的芳香碳环或杂环未被取代，或被1～3个选自下面的取代基所取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C6直链或支链烷基，C2～C6直链或支链烯基，C1～C4烷氧基，C2～C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，羧基或氨基；
取代基-C(＝Y)ZR1和-C(＝Y)ZR2处于反式构型；
R3和R4可以相同或不同，独立选自氢，C1～C3烷基或C2～C3烯基。
3.权利要求1的化合物，其选自：
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-丝氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-异亮氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-谷氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苏氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-酪氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-天冬氨酸二乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-苯丙氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-蛋氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-L-缬氨酸乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(2-噻吩基)-乙基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯丙烯基酯；
L-(4R，5R)-5-环己氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(苄基-甲基-氨基)-乙酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-苯基-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-3-(3-吡啶基)-丙基酯；
L-(4R，5R)-5-苄氨基羰基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-羧酸-2-(乙基-间甲苯基-氨基)-乙酯，
或其可药用盐或水合物。
4.式(I)化合物或其可药用盐或水合物的制备方法；其包括以下步骤：
(i)使化合物1与一种C1-C4低级脂肪醇ROH反应得到化合物2，
(ii)使化合物2与通式R3C(＝O)R4酮反应得到缩酮化合物3，
Figure A2004100336240006C2
其中R3和R4的定义同权利要求1；
(iii)使化合物3选择性水解得到化合物4，
Figure A2004100336240006C3
其中R3和R4的定义同权利要求1；
(iv)使化合物4与胺R1NH2或醇R1OH反应得到化合物5，
Figure A2004100336240006C4
其中R1和Z的定义同权利要求1；
(v)使化合物5水解得到化合物6，
其中R1和Z的定义同权利要求1；
(vi)使化合物6与胺R2NH2或醇R2OH反应得到本发明式(I)化合物的特例式(II)化合物，
Figure A2004100336240007C1
其中R1-R4和Z的定义同权利要求1。
5.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或水合物用于制备预防和/或治疗神经退行性疾病及由物理损伤或相关疾病引起的神经病变疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述的神经退行性疾病及由物理损伤或相关的疾病引起的神经病变疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，亨廷顿氏舞蹈病，肌萎缩性侧索硬化，获得性免疫缺陷相关的神经病变，脑脊髓多发性硬化，中风或物理刺激相关的脑损伤，各种影响中枢或神经系统的退行性疾病，小脑-脑干萎缩，进行性共济失调综合征，各种形式的肌营养不良，进行性肌萎缩，进行性延髓肌萎缩，中枢或周围神经系统物理或外创性损伤，椎间盘脱出综合征，颈椎关节强硬，神经丛紊乱，胸位臂丛综合征，各种形式的周围神经病变，三叉神经痛，舌咽神经痛，面神经麻痹，可导致中枢或周围神经系统损伤的各种自身免疫相关性疾病，重症肌无力，格-巴二氏综合征，达普宋壁虱，延髓和延髓后视神经病变，视网膜病，延髓后视神经炎，听力紊乱或耳鸣。
7.权利要求5的用途，其中所述的神经退行性疾病选自阿耳茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化症。
8.权利要求5的用途，其中由物理损伤或相关疾病引起的神经病变选自脑或脊髓部位的物理损伤或相关疾病引起的神经紊乱病症。
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