CN1681503A

CN1681503A - 用作基质金属蛋白酶抑制剂的含芳基或杂芳基的磺酰基哌啶衍生物

Info

Publication number: CN1681503A
Application number: CNA038216175A
Authority: CN
Inventors: 杰里米·N·伯罗斯; 霍华德·塔克; 戴维·沃特森; 莫里斯·R·V·芬利
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-07-13
Filing date: 2003-07-09
Publication date: 2005-10-12
Also published as: AU2003254441A1; PL375362A1; GB0216383D0; MXPA05000519A; ZA200500208B; US20060173041A1; EP1539159A1; JP2006501192A; IS7688A; NO20050766L; WO2004006926A1; BR0312620A; RU2004138546A; IL165976A0; CA2492086A1

Abstract

式(1)化合物，其中B为邻位取代的单环芳基或杂芳基或二环芳基或杂芳基；可用于抑制一或多种金属蛋白酶，尤其是TACE。

Description

用作基质金属蛋白酶抑制剂的含芳基或杂芳基的磺酰基哌啶衍生物

本发明涉及用于抑制金属蛋白酶的化合物，特别是涉及包含这些化合物的药物组合物及其应用。

本发明化合物为一或多个金属蛋白酶的抑制剂，特别是TACE(TNFα转化酶)的抑制剂。金属蛋白酶为近年来其成员迅速增加的蛋白酶的超家族。按照结构与功能将这些酶分为族及亚族，如N.M.Hooper(1994)FEBSLetters 354：1-6所述。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)如胶原酶(MMP1、MMP8及MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3、MMP10及MMP11)、溶基质蛋白(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、enamelysin(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16及MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC家族，其包括肠促胰液肽酶及脱落酶(sheddases)如TNF转化酶(ADAM10及TACE)；astacin(虾红素)家族，包括酶如前胶原加工蛋白酶(PCP)；以及其它金属蛋白酶，如聚集蛋白聚糖酶，内皮素转化酶家族及血管紧张素转换酶家族。

据信金属蛋白酶在许多涉及组织重建的疾病过程中起着重要作用，如胚胎发育、骨形成及月经期的子宫重建。这是由于金属蛋白酶能够分解许多基质底物如胶原、蛋白聚糖及纤连蛋白的活性。据信金属蛋白酶也在加工或分泌重要的生物细胞调节因子，如肿瘤坏死因子(TNF)过程中起着重要作用；以及在重要的生物膜蛋白，如低亲和力的IgE受体CD23的翻译后蛋白水解加工或脱落过程中也起着重要作用(详细参见N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J. 321：265-279)。

金属蛋白酶也与许多疾病有关。抑制一或多种金属蛋白酶的活性极有可能对这些疾病有益，例如：各种炎性及过敏性疾病，如关节炎(特别是类风湿性关节炎、骨关节炎及痛风)，胃肠道炎症(特别是肠炎、溃疡性结肠炎及胃炎)、皮炎(特别是银屑病、湿疹及皮炎)；肿瘤转移或侵袭；细胞外基质降解失控有关的疾病，如骨关节炎；骨再吸收疾病(如骨质疏松及佩吉特病))；与异常血管生成有关的疾病；与糖尿病、牙周病(如牙龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后疾病(如结肠粘连)及皮肤伤口愈合有关的增加的胶原重建；中枢神经及外周神经脱髓鞘疾病(多发性硬化症)；阿耳茨海默(氏)病；及在心血管疾病中观察到的细胞外基质重建，常见于诸如术后再狭窄及动脉粥样硬化。

已知有许多金属蛋白酶抑制剂；不同类化合物对各种金属蛋白酶有不同的作用强度及选择性。我们发现了一类为金属蛋白酶抑制剂的化合物，特别是抑制TACE。本发明化合物具有有效的效力和/或药代动力学性质。

已被分离并克隆的TACE(也称作ADAM17)[R.A.Black等(1997)Nature385：729-733；M.L.Moss等(1997)Nature 385：733-736]，为金属蛋白酶的admalysin家族的成员。已阐明TACE的作用为分解26kDa的膜结合蛋白TNFα前体，以释放出17kDa的具有生物活性的水溶性TNFα[Schlondorff等(2000)Biochem.J.347：131-138]。TACE mRNA已在绝大多数组织中发现，然而，TNFα主要由活化的单核细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞产生。TNFα参与大范围的促炎症生物过程，包括诱导粘附分子及趋化因子以促进细胞运输，诱导基质消化酶，活化成纤维细胞产生前列腺素并激活免疫系统[Aggarwal等(1996)Eur.Cytokine Netw.7：93-124]。抗TNF生物药物的临床使用表明，TNFα在许多炎性过程包括类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病中起着重要的作用[Onrust等(1998)Biodrugs 10：397-422，Jarvis等(1999)Drugs 57：945-964]。TACE也作用于其它膜结合蛋白的脱落过程，包括TGFα、p75 & p55TNF受体、L-选择素及淀粉样前体蛋白[Black(2002)Int.J.Biochem.Cell Biol.34：1-5]。近期对TACE抑制的生物学回顾表明TACE在TNFα的生成过程中起着主导作用，并且选择性TACE抑制剂较之于直接中和TNFα的策略具有同等地、甚至可能更大的效果[Newton等(2001)Ann.Rheum.Dis.60：iii25-iii32]。

因而，预期TACE抑制剂对涉及TNFα的所有疾病具有疗效，包括，但不限于炎性疾病，包括类风湿性关节炎及银屑病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注损伤及恶性肿瘤。

抑制基质金属蛋白酶的化合物已为本领域所知。WO00/12477公开了为基质金属蛋白酶抑制剂的异羟肟酸(hydroxamic acids)及羧酸衍生物；WO00/12478公开了用于抑制基质金属蛋白酶，特别是抑制MMP13及MMP9的芳基哌嗪化合物；并且WO01/87870公开了抑制包括ADAM或ADAM-TS酶的基质金属蛋白酶的异羟肟酸衍生物。

令人吃惊的是，我们发现一些化合物为TACE(ADAM17)的极强抑制剂，尤其是其对TACE相对于其他的基质金属蛋白酶意外的高选择性。

因此一方面本发明提供了式(1)的化合物：

式(1)

其中Z选自-CONR¹⁵OH和-N(OH)CHO；

R¹⁵为氢或C_1-3烷基；

其中R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、芳基、杂芳基和杂环基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基(任选被一或多个R¹⁷取代)、芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂环基、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵、-CONR⁵R⁶、-NR¹⁶COR⁵、-SO₂NR⁵R⁶和-NR¹⁶SO₂R²的取代基取代；

R¹⁶为氢或C_1-3烷基；

R¹⁷选自卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基；

R²选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-4烷基和杂芳基C_1-4烷基，其中该基团任选被一或多个卤素取代；

R⁵为氢或选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-4烷基和杂芳基C_1-4烷基的基团，其中所述的基团任选被一或多个卤素取代；

R⁶为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R⁵和R⁶与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环；

其中R⁸为氢或选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基和杂环基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C_1-4烷基的取代基取代；

或R¹和R⁸一起形成碳环或饱和的3-至7-员杂环；

其中R³和R⁴独立地为氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、杂环基、芳基或杂芳基；

其中n为0或1；

其中m为0或1；

其中D为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或氟；

其中X为O、S、SO或SO₂；

其中B为单环芳基或杂芳基，其中各基团在邻位位置被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)、C_2-4烯基(任选被R¹³取代)、C_2-4炔基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烷基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烯基(任选被R¹³取代)、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂芳基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂环基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、C_1-4烷硫基、C_3-6环烷硫基、-SOR¹³、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³SO₂R¹⁴、-NHCONHR¹³、-NHCONHR¹³R¹⁴、-OR¹³、氰基、-NR¹³R¹⁴、-CONR¹³R¹⁴和-NHCOR¹³；

或B为二环芳基或杂芳基，其中各基团任选被一或多个独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)、C_2-4烯基(任选被R¹³取代)、C_2-4炔基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烷基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烯基(任选被R¹³取代)、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂芳基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂环基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、C_1-4烷硫基、C_3-6环烷硫基、-SOR¹³、-SO₂R¹³、-SO₂NR¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³SO₂R¹⁴、-NHCONHR¹³、-NHCONHR¹³R¹⁴、-OR¹³、氰基、-NR¹³R¹⁴、-CONR¹³R¹⁴和-NHCOR¹³的基团取代；

R¹³和R¹⁴独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R¹³和R¹⁴与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环。

在优选的本发明的实施方案中：

Z选自-CONR¹⁵OH和-N(OH)CHO；

R¹⁵为氢或C_1-3烷基；

R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、芳基和杂芳基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基(任选被一或多个R¹⁷取代)、芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂环基、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵、-CONR⁵R⁶、-NR¹⁶COR⁵、-SO₂NR⁵R⁶和-NR¹⁶SO₂R²的取代基取代；

R¹⁶为氢或C_1-3烷基；

R¹⁷选自卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基；

R⁶为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R⁵和R⁶与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环；

R⁸为氢或选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_5-7环烯基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C_1-4烷基取代基取代；

R³和R⁴都为氢；

n为0或1；

m为0或1；

D为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或氟；

X为O、S、SO或SO₂；

B为单环芳基或杂芳基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)、C_2-4烯基(任选被R¹³取代)、C_2-4炔基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烷基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烯基(任选被R¹³取代)、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂芳基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、杂环基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、C_1-4烷硫基、C_3-6环烷硫基、-SOR¹³、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³SO₂R¹⁴、-NHCONHR¹³、-NHCONHR¹³R¹⁴、-OR¹³、氰基、-CONR¹³R¹⁴、-NHCOR¹³、-CO²R¹³和-CH₂CO₂R¹³；

或B为二环芳基或杂芳基，其中各基团任选被一或多个独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)、C_2-4烯基(任选被R¹³取代)、C_2-4炔基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烷基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烯基(任选被R¹³取代)、C_1-4烷硫基、C_3-6环烷硫基、-SOR¹³、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³SO₂R¹⁴、-NHCONHR¹³、-NHCONHR¹³R¹⁴、-OR¹³、氰基、-CONR¹³R¹⁴和-NHCOR¹³的基团取代；

R¹³和R¹⁴独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R¹³和R¹⁴与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环。

本发明另一方面涉及如前述定义的式(1)化合物或其可药用盐。

应该理解为，由于存在一或多个不对称碳或硫原子，一些如上定义的式(1)化合物可以光学活性或消旋体的形式存在。在其定义中本发明包括具有金属蛋白酶抑制活性并且尤其TACE抑制活性的任何的所述的光学活性或消旋体的形式。光学活性的形式的合成可通过本领域中公知的标准有机化学技术进行，例如从光学活性起始物质进行合成或对消旋形式进行拆分而得到。类似地，上述活性可利用后文所述的标准的实验室技术进行评价。

因此式(1)化合物以对映体、非对映体、几何异构体以及阻转异构体进行提供。

应当明白，在本发明范围内，通式(1)的化合物或其盐可能存在互变异构现象，说明书中的结构图只能表示一种可能的互变异构形式。应当明白，本发明包括具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的任何互变异构形式，也不仅限于图中所使用的任何一种互变异构形式。本说明书中的所绘分子式图只表示一种可能的互变异构形式，应当明白，说明书包括所有可能的互变异构形式的化合物，不仅指可能已经在此处绘出的形式。

也应当明白，在本发明范围内，通式(1)的化合物或其盐可以溶剂合物或非溶剂合物的形式存在，例如水合物的形式。应当明白，本发明包括所有具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的溶剂合物形式。

也应当明白，一些通式(1)的化合物可能存在多晶型，并且本发明包括所有具有金属蛋白酶抑制活性特别是TACE抑制活性的所述形式。

本发明也涉及如上定义的通式(1)化合物以及其盐。用于药物组合物的盐可以是可药用盐，但其它盐可用于制备通式(1)的化合物及其可药用盐。本发明可药用盐可以包括，例如，如上定义的通式(1)化合物的酸加成盐，所述的化合物具有足够的碱性以形成此类盐。所述的酸加成盐包括，但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐及马来酸盐，及与磷酸、硫酸形成的盐。此外，如果通式(1)的化合物具有足够的酸性，该盐为碱加成盐，盐的实例包括，但不限于碱金属盐，例如钠或钾，碱土金属盐，例如钙或镁，或有机胺盐，例如，三乙胺或三-(2-羟基乙基)胺。

通式(1)的化合物也可以是体内可水解的酯。包含羧基或羟基的通式(1)化合物体内的可水解酯，例如可药用酯，其在人或动物体内分解为原来的酸或原来的醇。可将测试化合物例如通过静脉注射于测试动物体内，然后检查动物体液，从而鉴定这些酯。

合适的可药用羧酸酯包括C_1-6烷氧甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C_1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯，酞基(phthalidyl ester)；C_3-8环烷氧羰基氧基C_1-6烷基酯，例如，1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C_1-6烷氧羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在本发明化合物的任何羧基处形成酯。

合适的羟基可药用酯包括无机酯，如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)及α-酰氧基烷基醚及相关化合物，其在体内最终水解释放出原来的羟基。α-酰氧烷基醚的实例包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。与羟基形成体内可水解酯的精选基团包括C_1-10烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；苯甲酰基；苯乙酰基；取代的苯甲酰基及苯乙酰基，C_1-10烷氧基羰基(生成烷基碳酸酯)，例如乙氧羰基；二-(C_1-4)烷氨基甲酰基及N-(二-(C_1-4)烷氨基乙基)-N-(C_1-4)烷氨基甲酰基(生成氨基甲酸酯)；二-(C_1-4)烷氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯乙酰基及苯甲酰基的环取代基的实例包括氨甲基、(C_1-4)烷基氨甲基及二-((C_1-4)烷基)氨甲基，吗啉代或哌嗪代，其以氮原子通过亚甲基与苯甲酰基3-或4-位相连。其它感兴趣的体内可水解酯包括，例如，R^AC(O)O(C_1-6)烷基-CO-，其中R^A为，例如，苄氧基-(C_1-4)烷基，或苯基)。此类酯的苯基上合适的取代基包括，例如，4-(C_1-4)哌嗪-(C_1-4)烷基、哌嗪-(C_1-4)烷基及吗啉代-(C_1-4)烷基。

本说明书中的通用术语“烷基”包括直链及支链烷基。然而，涉及个别烷基如“丙基”时，特指直链，个别烷基如叔丁基特指支链。例如，“C_1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基及异丙基，“C_1-4烷基”的实例包括“C_1-3烷基”的实例、丁基及叔丁基，“C_1-6烷基”包括“C_1-4烷基”的实例及戊基、2，3-二甲基丙基、3-甲基丁基及己基。“C_1-20烷基”的实例包括“C_1-6烷基”的实例以及其它直链及支链烷基。类似的规定适用于其它通用术语，例如“C_2-4链烯基”包括乙烯基、烯丙基及1-丙烯基，“C_2-6链烯基”的实例包括“C_2-4链烯基”的实例及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。“C_2-4链炔基”的实例包括乙炔基，1-丙炔基及2-丙炔基，“C_2-6链炔基”的实例包括“C_2-4链炔基”的实例及3-丁炔基、2-戊炔基及1-甲基戊-2-炔基。

术语“C_3-6环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“C_3-7环烷基”包括“C_3-6环烷基”以及另外地环庚基。术语“C_3-10环烷基”包括“C_3-7环烷基”以及另外地环辛基、环壬基以及环癸基。

“杂环烷基”为单环饱和的3～10员环，包含1或2个选自氮、硫及氧的杂原子，其中环氮原子或硫可氧化为N-氧化物或S-氧化物。

“C_5-7环烯基”为含1、2或3个双键的单环5至7-员环。实例为环戊烯基和环己烯基。

术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。

“C_1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。“C_1-6烷氧基”的实例包括“C_1-4烷氧基”的实例以及其他的戊氧基、1-乙基丙氧基和己氧基。“C_1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和异丙氧基羰基。“C_1-4烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基和丙硫基。“C_3-6环烷硫基”的实例包括环丙硫基、环丁硫基和环戊硫基。“N-C_1-4烷基氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基和丁基氨基甲酰基。“N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基”的实例包括二甲基氨基甲酰基、甲基(乙基)氨基甲酰基和二乙基氨基甲酰基。

“芳基”的实例为苯基和萘基。“单环芳基”的实例为苯基且“二环芳基”的实例为萘基。

“芳基C_1-4烷基”的实例为苄基、苯基乙基、萘基甲基和萘基乙基。

“杂芳基”为单环或二环芳基环，含5～10个环原子其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，其中环氮可被氧化。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、喹啉基、肉啉基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基和吡嗪基。优选地杂芳基为吡啶基、咪唑基、喹啉基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和异噁唑基。更优选地杂芳基为吡啶基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基和噻吩并[3，2-d]嘧啶基。“单环杂芳基”的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基和吡嗪基。“二环杂芳基”的实例为喹啉基、肉啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基和噻吩并[3，2-b]吡啶基。

“杂芳基C_1-4烷基”的实例为吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、喹啉基丙基和噁唑基甲基。

“杂环基”为包含4～12原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环或双环，其中1、2、3或4个环原子选自氮、硫或氧，除另有指明，其与碳或氮原子连接，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-替代；环氮原子或硫原子可任选被氧化成N-氧化物或S-氧化物；及-NH基团可任选被乙酰基、甲酰基、甲基或甲磺酰基取代。术语“杂环基”的实例及合适值为哌啶基、N-乙酰基哌啶基、N-甲基哌啶基、哌嗪基、N-甲酰哌嗪基、N-甲磺酰基哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吗啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、吲哚基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基、1，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环基及3，4-二亚甲二氧苄基。优选为3，4-二氢-2H吡喃-5-基、四氢呋喃-2-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-2-基及3，4-二亚甲基二氧基苄基。

杂环为包含1、2或3个选自氮、氧及硫的环原子的环。“5～7员杂环”为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、硫代吗啉基、硫代吡喃基及吗啉基。“4～7员杂环”包括“5～7员杂环”的实例及氮杂环丁基。

“饱和的3～6员杂环”为环氧乙基、氮杂环丙烯基、硫杂丙环、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基及哌啶基，并且环氮原子可以被选自甲酰基、乙酰基及甲磺酰基的基团取代。

“3～6员碳环”为饱和的、部分饱和或不饱和的包含3～6环碳原子的环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊-3-烯基、环己基及环戊-2-烯基。

当任选取代基选自“一或多个”基团或取代基，应当明白该定义包括的所有取代基选自基团中的一种，或者取代基选自基团中的两种或多种。优选地，“一或多个”指“1、2或3个”，当基团或取代基为卤素时尤其如此。“一或多个”也可指“1或2个”。

当单环芳基或杂芳基在“邻位”被取代的时候，应该理解为所述的取代基结合至环原子，所述的环原子与环原子自由基紧密相邻(其中环原子自由基为连接X的环原子)。例如在吡咯-2-基上的邻位取代基可位于1位(在环氮原子上)或3位(在环碳原子上)。类似地对吡啶-3-基，邻位取代基可位于2位或4位(在环碳原子上)和对于吡啶-2-基，邻位取代基可位于3位(在环碳原子上)。对苯基，邻位取代基可位于2位或6位。

本发明化合物有时以计算机软件辅助命名(ACD/命名5.09版)。

Z、R¹、R³、R⁴、R⁸、n、m、D、X和B优选的值如下。合适时，这些意义可用于任何上述或后述定义、权利要求或具体实施方案。

一方面本发明提供了如上所述的式(1)化合物，其中Z为-CONR¹⁵OH。本发明另一方面Z为-N(OH)CHO。

本发明另一方面，R¹⁵为氢、甲基、乙基或异丙基。另一方面R¹⁵为氢。另一方面，R¹⁵为甲基、乙基或异丙基。

本发明一方面，R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基和杂芳基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、芳基(任选被R¹⁷取代)、杂芳基(任选被R¹⁷取代)、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵和-NR¹⁶COR⁵的取代基取代。另一方面R¹选自C_1-6烷基、芳基和杂芳基，各基团任选被一或多个独立地选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基(任选被R¹⁷取代)、芳基(任选被R¹⁷取代)和杂芳基(任选被R¹⁷取代)的取代基取代。另一方面R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和被芳基或杂芳基取代的C_1-6烷基，其中任何R¹基团任选被一或多个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代。本发明另一方面，R¹为氢或选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、乙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基和咪唑基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、C_3-6环烷基、苯基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、嘧啶基(任选被卤素或C_1-4烷基取代)、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵和-NR¹⁶COR⁵的取代基取代。本发明另一方面，R¹选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄氧基甲基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基丙基、(5-氟嘧啶-2-基)乙基、(5-氟嘧啶-2-基)丙基、嘧啶-2-基乙基、嘧啶-2-基丙基、萘-2-基、萘-1-基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、联苯基、3-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-溴苯基、4-(甲氧基羰基)苯基、4-苄氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-溴噻吩-5-基、2-甲基噻吩-5-基、嘧啶-2-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-4-基、喹啉-4-基、乙炔基、甲氧基甲基、噻唑-2-基、噁唑-2-基、异噁唑-5-基、4，4-二氟环己基、嘧啶-2-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、3-嘧啶-2-基丙基、2，2，2-三氟乙基、3-溴-4-羟基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、咪唑-4-基、1H-咪唑-4-基、吡唑-3-基、1H-吡唑-3-基和(N-乙酰基氨基)苯基。另一方面R¹为丙基、环戊基、苯基或吡啶基任选被取代甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基。另一方面，R¹为异丁基、环戊基、3-(嘧啶-2-基)丙基、苯基或吡啶-3-基。

本发明另一方面，R¹⁶为氢、甲基或乙基。另一方面R¹⁶为甲基或乙基。本发明另一方面，R¹⁶为氢。

本发明另一方面，R¹⁷为卤素或C_1-4烷基。另一方面R¹⁷为氟、氯、溴或甲基。本发明另一方面R¹⁷为氟或甲基。

本发明另一方面，R²选自C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-4烷基，其中该基团任选被卤素取代。另一方面R²选自甲基、苯基和苄基，其中该基团任选被氯取代。本发明另一方面，R²为甲基。

本发明另一方面，R⁵为氢或选自C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-4烷基的基团，其中该基团任选被卤素取代。另一方面R⁵为氢或选自甲基、苯基和苄基的基团，其中该基团任选被氯取代。

本发明另一方面，R⁶为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。

本发明另一方面，R⁸为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基。另一方面R⁸为氢。

本发明另一方面，R³为氢、甲基、乙基或苯基。另一方面R³为氢。

本发明另一方面，R⁴为氢、甲基、乙基或苯基。另一方面R⁴为氢。

本发明另一方面，n为0。另一方面n为1。

本发明另一方面，m为0。本发明另一方面m为1。

本发明另一方面，D为氢、甲基或氟。另一方面D为氢。

本发明另一方面，X为O。

本发明另一方面，B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基、N-丙基氨基甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基；或B为萘基、喹啉基、1，6-二氮杂萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-b]吡啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基N-丙基氨基甲酰基、吡咯烷基、哌啶基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基的基团取代。本发明另一方面，B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基，硝基、吡咯烷基羰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、1，6-二氮杂萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-b]吡啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、乙酰胺基、丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、吡咯烷基羰基和N-丙基氨基甲酰基的基团取代。另一方面B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、硝基，芳基、杂芳基、杂环基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基和硝基基团取代。另一方面B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，硝基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和硝基的基团取代。本发明另一方面，B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、异丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、N-异丙基氨基甲酰基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噁唑基和哌啶基；或B为萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基、硝基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噁唑基和哌啶基的基团取代。本发明另一方面，B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、异丙氧基、甲氧基、甲基、硝基和N-异丙基氨基甲酰基；或B为萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基以及硝基的基团取代。另一方面B选自萘基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4，6-二氟苯基、2-溴-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氰基苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-乙酰胺基苯基、2-(异丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、2-溴-4-氯苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2，4-二氟苯基、2-硝基苯基、4-溴-2-氟苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、2-氯-4-硝基苯基、2-(N-异丙基)氨基甲酰基苯基、2-(吡咯烷-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-溴苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-(异噁唑-5-基)苯基、3-氯吡啶-2-基、喹啉-4-基、7-氯喹啉-4-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、6-氯喹啉-4-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、8-氟喹啉-4-基、2-吡唑-5-基苯基、4-氯-2-(异噁唑-5-基)苯基、2-(异噁唑-5-基)-4-三氟甲基苯基、2-咪唑-5-基苯基、2-(噁唑-5-基)苯基、2-(噻唑-5-基)苯基、2-(嘧啶-2-基)苯基、2-(吡啶-2-基)苯基、6-氟喹啉-4-基、2-甲基喹啉-4-基、6-氯-2-甲基喹啉-4-基、1，6-二氮杂萘-4-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基、5-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基、4-氟-2-(异噁唑-5-基)苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基以及2-氯-5-氟苯基。另一方面，B为4-氟-(2-噻吩基)苯基、4-氟-2-(吡啶-2-基)苯基。另一方面，B选自2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-(异丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(N-异丙基)氨基甲酰基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氯吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、萘基、2-溴-4，6-二氟苯基、2-氰基苯基、2-异噁唑-5-基苯基、2-哌啶-1-基苯基、4-氟-2-噻吩-3-基苯基和4-氟-2-吡啶-3-基苯基。另一方面，B选自2-氯-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-氟苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-(异丙基氧基)苯基、2-三氟甲基苯基、4-氯-2-硝基苯基、4-甲基-2-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-(N-异丙基)氨基甲酰基苯基、2-氟-4-硝基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-氟-4-氯苯基、4-氟-2-甲基苯基、3-氯吡啶-2-基、3-氰基吡啶-2-基、8-氯喹啉-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基、7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基、萘基、2-溴-4，6-二氟苯基和2-氰基苯基。

本发明另一方面，R¹³为C_1-6烷基。另一方面R¹³为甲基或异丙基。

本发明另一方面，R¹⁴为氢。

本发明另一方面，R¹³和R¹⁴与其相连的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基。

优选的一类化合物为式(1)化合物，其中；

Z为-N(OH)CHO；

R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基和杂芳基的基团其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、芳基(任选被R¹⁷取代)、杂芳基(任选被R¹⁷取代)、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵和-NR¹⁶COR⁵的取代基取代；

R¹⁶为氢、甲基或乙基；

R¹⁷为卤素或C_1-4烷基；

R²选自C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-4烷基，其中该基团任选被卤素取代；

R⁵为氢或选自C_1-6烷基、芳基和芳基C_1-4烷基的基团，其中该基团任选被卤素取代；

R⁶为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R⁸为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R³为氢；

R⁴为氢；

n为0；

m为1；

D为氢、甲基或氟；

X为O；

B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、硝基，芳基、杂芳基、杂环基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，芳基、杂芳基、杂环基以及硝基的基团取代。

另一类优选的化合物为式(1)的化合物，其中：

Z为-CONR¹⁵(OH)；

R¹⁵为氢、甲基，乙基或异丙基；

R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、芳基和杂芳基的基团，其中所述基团任选被一或多个独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-4烷基、C_3-6环烷基、芳基(任选被R¹⁷取代)、杂芳基(任选被R¹⁷取代)、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵和-NR¹⁶COR⁵的取代基取代；

R¹⁶为氢、甲基或乙基；

R¹⁷为卤素或C_1-4烷基；

R³为氢；

R⁴为氢；

R⁸为氢；

n为0；

m为1；

D为氢、甲基或氟；

X为O；

B为苯基或吡啶基其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、硝基，芳基、杂芳基、杂环基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基，芳基、杂芳基、杂环基和硝基的基团取代。

另一类优选的式(1)化合物，其中：

Z为-CONHOH或-N(OH)CHO；

R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和被芳基或杂芳基取代的C_1-6烷基，其中任何一个R¹任选被一或多个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R³为氢；

R⁴为氢；

R⁸为氢；

n为0；

m为1；

D为氢；

X为O；以及

B为苯基或吡啶基其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、硝基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)₂氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，所有的基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和硝基的基团取代。

另一类优选的化合物为式(1)的化合物，其中：

Z为-CONHOH或N(OH)CHO；

R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和被芳基或杂芳基取代的C_1-6烷基，其中任何R¹基团任选被一或多个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代；

R³为氢；

R⁴为氢；

R⁸为氢；

n为0；

m为1；

D为氢；

B为苯基或吡啶基其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、异丙氧基、甲氧基、甲基、硝基、N-异丙基氨基甲酰基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噁唑基和哌啶基；或B为萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基、硝基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噁唑基和哌啶基的基团取代。

另一类优选的化合物为式(1)的化合物，其中：

Z为-CONHOH或-N(OH)CHO；

R¹为丙基、环戊基、苯基或吡啶基，任选被甲基、乙基、苯基、吡啶基或嘧啶基取代；

R³为氢；

R⁴为氢；

R⁸为氢；

n为0；

m为1；

D为氢；

X为O；以及

B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、异丙氧基、甲氧基、甲基、硝基和N-异丙基氨基甲酰基；或B为萘基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自氯、氟、溴、三氟甲基、氰基、甲氧基、甲基和硝基的基团取代。

本发明的另一方面，优选的本发明化合物为下述任一种：

1-({[4-(1-萘基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-({[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-({[4-(2-溴-4，6-二氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-({[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

1-({[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氰基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-溴苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-乙酰胺基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-异丙氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[2-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-甲基-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-溴-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氯-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-(N-异丙基氨基甲酰基)苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-吡咯烷-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-哌啶-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-{[4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-吡啶-3-基-乙基(羟基))甲酰胺；

2-({4-[(7-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(8-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(3，5-二氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(6-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

2-({4-[(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；以及

2-({4-[(8-氟喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺。

本发明另一方面，优选的本发明化合物为下述任何一种：

(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-溴苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2，4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-羟基(2-{[4-(2-异丙氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基)甲酰胺；

(R/S)-羟基(2-{[4-(2-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(4-氯-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-羟基(2-{[4-(4-甲基-2-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-羟基(2-{[4-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基)甲酰胺；

(R/S)-羟基[2-({4-[2-(异丙基氨基羰基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-苯基乙基]甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(4-氯-2-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-{[4-(4-氟-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-({4-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-({4-[(8-氯喹啉-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-羟基{1-吡啶-3-基-2-[(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]乙基}甲酰胺；

(R/S)-2-[(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-2-[(4-{[3-氯-5-氯吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)磺酰基]-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-羟基[2-({4-[(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；

(R/S)-羟基[2-({4-[(7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基]甲酰胺；

(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺；

(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基-N-羟基丙酰胺；

(R/S)-1-[({4-[1-萘氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-氟苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-1-[({4-[2-溴-4，6-二氟苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；

(R/S)-1-[({4-[2，4-二氯苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺；以及

(R/S)-1-[({4-[2-氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺。

可与上述命名化合物一起列及的其他的本发明化合物，为下述任何一种：

(R/S)-2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺

(R/S)-羟基(1-苯基-2-{[4-(2-哌啶-1-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}乙基)甲酰胺；

(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺；以及

(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺。

本发明另一方面提供了一种制备通式(1)的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-N(OH)CHO，该方法包括下列步骤：

a)将通式(2)的羟胺转变为通式(1)的化合物；

路线1

及必要时随后：

i)将一种式(1)的化合物转变为另一种式(1)化合物；

ii)脱除任何保护基团；

iii)形成其可药用盐或体内可水解的酯。

甲酰化可合适地按照下述步骤进行：将乙酸(8当量)及甲酸(过量)的预先形成的混合物加入至式(2)的四氢呋喃或二氯甲烷溶液中，在0℃～室温下搅拌溶液15小时，然后再在甲醇中搅拌。或者采用J.Med.Chem.，2002，45，219所述甲酰化方法，采用甲酸三氟乙酯。

该方法还可进一步包括式(2)羟胺的制备方法：

●当n为0且R⁴为氢(显示为式(2’)化合物)时，该方法包括：

b)将式(3)的烯烃转变为式(2’)的羟胺；

路线2

适合该转变的试剂包括在氩气保护下的含水羟胺的四氢呋喃溶液。

当R⁸为氢的式(3)烯可在Wadsworth-Emmons或Peterson反应条件下，将式(4’)的化合物与式(5)的化合物反应制备得到；

路线3

Wadsworth-Emmons或Peterson反应涉及通式(4’)的阴离子形成，在-78℃～0℃下，采用2当量双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或氢化钠或二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，并将其与1当量氯磷酸二乙酯(Wadsworth Emmons)或1当量的三甲基氯硅烷(Peterson)反应。反应1小时后，将醛(1.1当量)的四氢呋喃溶液加入至上述所得到的阴离子中，并在室温下反应15小时。

式(3)的烯烃也可通过式(4’)的化合物与式(6)的化合物反应制备得到，如路线4所示；

路线4

在-78℃～0℃下，以合适的碱包括双(三甲基硅烷基)氨基锂、氢化钠或二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液制得到阴离子。用于还原步骤的合适的还原试剂包括硼氢化钠的乙醇溶液或将硼烷-二甲基硫醚的复合物或硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃中室温反应。用于脱水步骤的合适脱水试剂包括甲烷磺酰氯或甲苯磺酰氯以及三乙胺在二氯甲烷中室温反应。

或者，式(2)羟胺的制备方法：

●当n为0(如式(2^#)的化合物所示)时可包括；

i)将式(4”)的化合物(其制备参见路线13)与R¹COOR、R¹COCl或活化的R¹COOR反应得到式(7”)的酮(其中R为C_1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C_1-4烷基，例如苄基)；

ii)还原式(7”)的酮得到式(8”)的醇；

iii)将式(8”)醇的OH基团转变为离去基团(L)如卤素、甲磺酸酯/甲苯磺酸酯等(参见式(9”)化合物；

iv)以羟胺水溶液置换离去基团得到式(2^#)羟胺；

路线5

此外，通式(7”)酮可按照路线6所述的方法制备：

路线6

式(30)化合物中的甲硅烷基可以氟化四丁基铵脱除。合适的离去基团(L)为卤素、甲磺酰基及甲苯磺酰基。合适的氯代试剂为POCl₃。在最后一步中，式(7”)的化合物通过将式(33)的化合物与合适的哌啶试剂反应而制备得到。

或者，式(2)羟胺的制备方法：

●当n为1，且R³及R⁴皆为氢(式(2^**)化合物所示)可进一步包括：

d)i)将式(4”)的化合物与式(10)的化合物反应(环氧化物或其等同物)得到式(8^**)的醇；

ii)将式(8^**)醇的-OH基团转变为离去基团，离去基团如卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等(参见式(9^**)的化合物；

iii)以羟胺水溶液置换离去基团得到式(2^**)羟胺；

路线7

合适的碱为双(三甲基硅烷基)氨基锂及二异丙基氨基锂，反应温度为-78℃～0℃。合适的离去基团(L)为氯、溴、碘、甲磺酰基及甲苯磺酰基，其可由醇形成，方法为，以甲磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中处理(甲磺酸酯)，甲苯磺酰氯及吡啶在二氯甲烷中处理(甲苯磺酸酯)，三苯基磷及四溴化碳(溴)；氯、溴及碘衍生物也可由向甲磺酸酯或甲苯磺酸酯中加入合适的含卤物质的溶液如丙酮溶液反应制备得到，例如碘化四丁基铵或碘化钠或氯化锂。

或者通式(2)羟胺制备方法：

●当n为1，制备通式(2^)所示的化合物可进一步包括：

e)i)将式(4”)的化合物与式(11)的化合物反应得到式(12^)的酯；

ii)将式(12^)的酯转变为式(13^)的醇；

iii)以羟胺水溶液置换-OH基团得到式(2^)羟胺；

路线8

通式(12^)的基团-COOR为酯的代表，其中R可以是C_1-20烷基，例如甲基、乙基或芳基C_1-4烷基，例如苄基。Baeyer-Villiger反应条件，如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液适合将酯基团转变为醇基团。在以羟胺水溶液置换前，合适地将醇基团转变为离去基团如溴、碘、甲磺酰基及甲苯磺酰基。

本发明另一方面提供了一种制备式(1)的化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-CONR¹⁵OH，该方法包括：

a)将式(14)的酸转变为式(1)的化合物；

路线9

及此后必要时：

i)将一种式(1)的化合物转变为另一种式(1)的化合物；

ii)脱除任何保护基团；

iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。

式(14)的酸可通过转化为酰卤如酰氯而活化，或使用羰基二咪唑、碳二亚胺或五氟苯酯转变为活性酯。或者，当式(14)的酸为酯，例如甲基或乙基酯，其可通过与NHR¹⁵OH反应直接转变为通式(1)的化合物。

本发明还提供了一种制备通式(14)酸的方法，该方法包括；

b)将式(4”)的化合物与式(11)的烯烃反应得到式(12^)的酯，再水解得到式(14‘)的酸，其中式(14‘)的酸为n为1及R⁸为氢时式(14)的酸；

路线10

脱除式(4”)化合物质子的合适碱为丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂，然后加入铜盐，例如溴化铜-二甲硫醚复合物，碘化铜在溶剂，如二甲硫醚、醚、四氢呋喃中在-78℃～室温下反应。

或者通式(14)酸的制备方法，包括；

c)将式(4”)的化合物与式(15)的化合物反应得到式(14^**)的酸，其为当n为0，R³为氢及R⁴为氢时式(14)的酸；

路线11

脱除通式(4”)质子的合适碱包括双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、及氢化钠在溶剂如四氢呋喃及醚溶液中在-78℃～0℃温度下反应。

本发明另一方面提供了一种制备通式(1)化合物或其可药用盐或其体内可水解酯的方法，其中Z为-CONR¹⁵OH，R⁸为氢及n为0，方法包括路线12列出的步骤：

路线12

路线12的方法包括下述步骤：

i)在0℃～70℃下，将式(22)的硫醇与式(23)的丙烯酰胺反应，得到通式(24)的硫醚化合物；

ii)在0℃～室温下，向硫醚的乙酸溶液中鼓入氯气将通式(24)的硫醚氧化为式(25)的磺酰氯；

iii)将式(25)的磺酰氯与式(26)的哌啶在标准磺酰胺条件下反应(例如三乙胺的二氯甲烷溶液，反应温度0℃～50℃)得到式(27)的化合物；

iv)脱除保护基团得到式(1)的化合物。

保护基团(PG)可以是苄基-或2，4-二甲氧基苄基。前者可以氢/钯去除，后者可以温和酸脱除(参见Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。

必要时，路线12的方法可进一步包括：

v)将一种式(1)的化合物转变为另一种式(1)的化合物；

vi)脱除任何其它保护基团；

vii)形成可药用盐或体内可水解的酯。

本发明另一方面提供了式(4)、式(4’)及式(4”)化合物的制备方法，该方法包括；

i)在脱除式(17)的化合物质子的碱存在下，将式(16)的化合物其中B为活化的卤代杂环基，与式(17)(其中Q为S或O)的化合物反应，得到式(18)的化合物；

ii)脱除式(18)化合物的保护基团(PG)得到式(19)的化合物；

iii)将式(19)的化合物与合适的试剂反应得到式(4)的化合物；及

iv)必要时氧化X，其中X为S。

当R⁴为氢的时候，得到式(4’)化合物并且当R³及R⁴皆为氢的时候，得到式(4”)化合物；

路线13

式(4)、式(4’)及式(4”)的化合物也可以下述方法制备，该方法包括；

i)将式(20)化合物(其中X为S或O)与式(21)的化合物在碱存在下反应，得到式(18)的化合物；

ii)脱去式(18)化合物的保护基团(PG)得到式(19)的化合物；

iv)必要时氧化X。

当R⁴为氢的时候，得到式(4’)化合物，并且当R³及R⁴皆为氢的时候得到式(4”)化合物；

路线14

在路线13及14：L为合适的离去基团，如卤素(氯、溴、碘)、羟基、甲磺酰基或甲苯磺酰基；脱除式(17)及式(20)化合物质子的合适碱包括氢化钠、二异丙基氨基锂、丁基锂及双(三甲基硅烷基)氨基锂；a)的合适反应条件为温度-78℃～70℃，以及非质子溶剂，例如四氢呋喃，氩气保护；合适的保护基团(PG)包括Boc(叔丁氧羰基)、CBz(羰氧苄基)基团及甲磺酰基或其它烷基磺酰基。若其中PG为烷基磺酰基，式(16)与(17)及式(20)与式(21)反应直接制得到式(4)化合物。以酸(Boc)或氢/钯(CBz)处理，式(18)的化合物可转化为式(19)的化合物。式(19)的化合物可转化为式(4)的化合物，方法为以烷基磺酰氯在碱如吡啶在诸如二氯甲烷的溶剂中反应。若其中X为O，L为OH及B为芳香环，可采用Mitsunobu条件生成式(18)的化合物，即式(16)或式(20)的化合物与偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯以及三苯基磷及式(17)或式(21)化合物的混合物反应生成式(4)的化合物。此外，PG也可以是保护的异羟肟酸(hydroxamic acid)或颠倒的异羟肟酸酯(reversehydroxamate)。因而，式(16)与(17)的反应及式(20)与(21)化合物反应将得到保护形式的通式(1)化合物，然后可以再脱保护。

式(1)的化合物可去除锌结合基团上的保护基团而直接制备。保护基团(PG)可以是苄基或2，4-二甲氧苄基。前者可以氢/钯处理脱除保护基，后者以温和的酸处理(参见Tetrahedron Letters，1998，39(43)，7865)。所需的保护异羟肟酸或颠倒的异羟肟酸酯可在合成的前几步利用适当保护的羟胺得到。

路线15

应当明白，本发明的化合物的一些环取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或在上述方法前或随后步骤中通过常规的官能团修饰产生，这些也包括在本发明的方法中。这些反应或修饰包括，例如通过芳香取代反应、取代基还原、取代基烷基化及取代基氧化的方法引入取代基。用于这些步骤的方法及反应条件为化学领域所熟知。芳香取代的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基、使用酰卤或路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入酰基；使用烷基卤或路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts反应条件下引入烷基；以及引入卤素。修饰的具体实例包括以例如使用镍催化氢化或铁与盐酸在加热条件下将硝基转化为氨基；将烷基硫氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

也应当明白，在此处提及的一些反应中，保护任何化合物的敏感基团是需要/必要的。必须或期望保护的情况及合适的保护方法为本领域熟知。常规的保护基团可以按照标准操作使用(参见T.W.Green，Protective groupsinOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因而，若反应物包括基团如氨基、羧基或羟基，在此处提及的一些反应中需要保护这些基团。

氨基或烷基氨基的合适的保护基为，例如，酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必要地随选择的保护基而变化。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可例如，用合适的碱如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或钠进行水解而去除。或者酰基如叔丁氧基羰基可通过例如，用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸进行处理而除去，并且芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基可通过，例如在催化剂如钯-碳上进行氢化，或利用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼进行处理而除去。伯氨合适的其它保护基团如，邻苯二甲酰基，其可以烷基胺，例如二甲氨基丙胺，或肼处理而去除。

羟基的合适保护基团，如酰基，例如烷酰基，如乙酰基，芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。上述保护基团脱保护的条件必须视不同的保护基团而异。因而，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以利用诸如合适的碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠进行水解而脱除。或者，芳基甲基如苄基可以诸如钯-碳催化剂氢化脱除。

羧基的合适保护基团，例如酯基，例如甲酯或乙酯可以碱，如氢氧化钠水解脱除，或者如叔丁酯可以酸，如有机酸，如三氟乙酸处理而脱除，或例如苄酯可如钯-碳催化剂氢化脱除。

保护基团可以在合成的任何便利阶段以化学领域熟知的技术脱除。

如上所述，本发明定义的化合物具有金属蛋白酶抑制剂活性，特别是TACE抑制剂活性。这种性质可以使用例如下述的方法进行评价。

分离酶的分析

基质金属蛋白酶家族包括诸如MMP13

重组人MMP13前体可以按照Knauper等[V.Knauper等，(1996)Biochemical Journal 271：1544-1550(1996)]所述的方法表达及纯化。纯化的酶可以利用如下的方法分析抑制剂的活性：

21℃下，以1mM氨基苯汞酸(APMA)对纯化的pro-MMP13活化20小时；在35℃下，在有或无抑制剂存在的条件下，使用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基Ala.Arg.NH₂，将活化的MMP13(11.25ng/分析)在分析缓冲液(0.1MTris-HCl，pH7.5，包含0.1M NaCl、20mM CaCl₂、0.02mM ZnCl及0.05％(w/v)Brii35中温育4-5小时。通过测定λex 328nm及λem 393nm处的荧光确定活性。按照如下方式计算百分抑制率：％抑制等于[荧光_+抑制剂-荧光_背景]/[荧光_{-抑制剂}-荧光_背景]。

类似的方法可用于其它表达及纯化的前体MMPs，使用特定的MMP最合适的底物及缓冲液条件，例如，如C.Graham Knight等，(1992)FEBS Lett.296(3)：263-266中所述。

Adamalysin家族包括诸如TNF转化酶

本发明化合物对pro-TNFα转化酶(TACE)的抑制能力可以利用部分纯化的分离酶分析，该酶自THP-1膜获得到，如K.M.Mohler等.，(1994)Nature370：218-220所述。纯化酶的活性及其抑制可以按照下述方法测定：在加入及不加入测试化合物的条件下在26℃下温育部分纯化的酶，利用底物4′，5′-二甲氧基-荧光素基Ser.Pro.Leu.Ala.Gln.Ala.Val.Arg.Ser.Ser.Ser.Arg.Cys(4-(3-琥珀酰亚胺-1-基)-荧光素)-NH₂，在缓冲液(50mM tris HCl，pH7.4，包含0.1％(w/v)Triton X-100及2mM CaCl₂)中温育4小时。确定对MMP13的抑制值，除了使用λex 485nm及λem 538nm。底物合成如下。手动或以肽合成仪Fmoc-NH-Rink-MBHA-聚苯乙烯树脂上，按照标准方法合成底物的肽部分，以Fmoc-氨基酸及O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(HBTU)作为偶联试剂，其中Fmoc-氨基酸及HBTU至少过量4或5倍。将Ser¹及Pro²偶联(double-coupled)。随后，采用侧链保护策略；Ser¹(But)、Gln⁵(三苯甲基)、Arg^8，12(Pmc或Pbf)、Ser^9，10，11(三苯甲基)、Cys¹³(三苯甲基)。组装后，以DMF处理Fmoc-肽基-树脂，脱除N-端的Fmoc-保护基。在70℃下，以1.5-2当量4′，5′-二甲氧基-荧光素-4(5)-羧酸对如此获得到的氨基-肽基-树脂进行酰基化处理1.5-2小时[Khanna & Ullman，(1980)Anal Biochem.108：156-161]，所述的酸以二异丙基碳二亚胺及1-羟基苯并三唑在DMF中预活化]。然后，以含5％水及三乙基硅烷的三氟乙酸处理，使二甲氧基荧光素基-肽脱保护并同时从树脂上解离。蒸发分离二甲氧基荧光素基-肽，以乙醚研磨后过滤。分离的肽与4-(N-马来酰亚胺基)-荧光素在含二异丙基乙基胺的DMF溶液中反应，产物以RP-HPLC纯化，并最终自乙酸水溶液中冻干分离出来。产物以MALDI-TOFMS确证并进行氨基酸分析。

0.1nM～50μM的本发明化合物对TACE有活性，特别是10μM的化合物8达到81％抑制及10μM的化合物14达到76％抑制。

天然底物

作为聚集蛋白聚糖降解抑制剂的本发明化合物的活性可以利用例如E.C.Arner等.，(1998)Osteoarthritis and Cartilage 6：214-228；(1999)Journal ofBiological Chemistry， 274(10)，6594-6601中公开的方法及所述的抗体测定。化合物作为胶原酶抑制剂的活性可以利用T.Cawston和A.Barrett(1979)Anal.Biochem. 99：340-345中所述的方法测定。

细胞/组织活性中的基质蛋白酶活性的抑制

测定抑制膜脱落酶如TNF转化酶的药物

本发明化合物抑制TNFα产生的细胞加工的能力可以利用THP-1细胞测定，使用ELISA检测释放的TNF，基本上如K.M.Mohler等，(1994)Nature370：218-220所述。类似地，可以测定其它膜分子如N.M.Hooper等，(1997)Biochem.J. 321：265-279中所述的那些的加工或脱落，利用适当的细胞系以及合适的抗体测定，以检测脱落的蛋白。

测定药物抑制细胞的侵袭

在侵袭测定中，本发明化合物抑制细胞迁移的能力可以按照Albini等，(1987)Cancer Research 47：3239-3245所述的方法测定。

测定药物抑制全血TNF脱落酶的活性

本发明化合物抑制TNFα生成的能力采用人全血分析测定，其中LPS用于刺激TNFα的释放。将采自志愿者的160μl肝素处理的(10Units/ml)人全血加入板中，在加入20μl LPS(E.coli.0111：B4；终浓度10μg/ml)以前，37℃下，使用潮湿的孵箱(5％CO₂/95％空气)，与20μl待测化合物(双份)在RPMI1640+碳酸氢盐、青霉素、链霉素、谷氨酸及1％DMSO中温育30分钟。每次测定均设仅加入培养基或LPS的血液的对照(6孔/板)。然后将板在37℃下(潮湿的孵箱)培养6小时，离心(2000rpm/10分钟；4℃)，收获血浆(50-100μl)，并在96孔板中储藏-70℃下，随后以ELISA分析TNFα浓度。

体外测定药物抑制软骨降解

本发明化合物的抑制软骨的聚集蛋白聚糖或胶原成分降解的能力基本如K.M.Bottomley等，(1997)Biochem J. 323：483-488所述的方法测定。

体内分析

作为抗TNF药物的测定

本发明化合物为体内TNFα抑制剂的活性在大鼠体内测定。简言之，对多组雌性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(90-100g)以合适的途径例如口服(p.o.)、腹腔给药(i.p.)、皮下(s.c.)给予化合物(5只大鼠)或药物溶媒(5只大鼠)，给药1小时后，以脂多糖(LPS)刺激(30μg/大鼠i.v.)。LPS刺激大鼠60分钟后，麻醉，自后腔静脉(posterior vena cavae)采血。血样室温凝血2小时后得到血清标本。-20℃储存血清供TNFα ELISA及化合物浓度分析之用。

对化合物/剂量的数据分析采用专业的软件计算分析：

作为抗关节炎药物的测定

化合物作为抗关节炎药物的活性在如D.E.Trentham等.，(1977)J.Exp.Med. 146，：857所述的胶原诱导的关节炎(CIA)中测定。在该模型上，当以Freunds不完全佐剂中溶液给药的时候，酸溶的天然型II胶原引起大鼠多发性关节炎。可采用类似条件诱导小鼠及灵长类动物的关节炎。

药物组合物

本发明另一方面提供了一种药物组合物，包括如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或其体内可水解的酯及可药用稀释剂或载体。

组合物可以为适合口服给药的形式，例如片剂或胶囊，可以非肠胃注射给药(包括静脉、皮下、肌内、血管内或输液)的无菌溶液、悬液或乳状液，局部给药的膏剂或乳剂或者直肠给药的栓剂。组合物也可以适合吸入的形式。

通常上述组合物均可以常规的方法使用常规的赋形剂进行配制。

本发明的药物组合物将通常施用于人体，以接受例如，日剂量0.5～75mg/kg体重(优选0.5～30mg/kg体重)。必要时，该剂量可以分次使用，根据本领域的原则，化合物的精确用量及给药途径将视接受治疗患者的体重、年龄、性别而异，同时也视具体疾病而异。

典型的单位剂量包括1mg～500mg的本发明化合物。

因而，本发明的另一方面提供了如上定义的(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗温血动物，如人的方法中。

本发明也提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗一或多种金属蛋白酶，特别是TNFα介导的疾病的方法中。

进一步提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯，用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤的方法中。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用于类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的方法中。如上定义的可药用盐或体内可水解的酯也用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的方法中。

本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物。

也提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作治疗一或多种金属蛋白酶特别是TNFα介导的疾病的药物。

进一步提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎。如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用作药物，用于治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD。

本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯在制备用于治疗温血动物或人的由一或多种金属蛋白酶，特别是TNFα介导的疾病的药物中的用途。

本发明另一方面提供了如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯在制备药物中的用途，该药物用于治疗温血动物或人的炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤。特别是如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯用于制备治疗类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的药物中的用途。如上定义的通式(1)的化合物，或其可药用盐或体内可水解的酯也用于制备治疗呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的药物。

本发明进一步提供了一种在温血动物如人中产生金属蛋白酶抑制效果的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。

本发明进一步提供了一种在温血动物如人中产生TACE抑制剂效果的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。

本发明进一步提供了一种治疗温血动物如人中自身免疫疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病，再灌注损伤及恶性肿瘤的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。

本发明进一步提供了一种用于治疗温血动物如人中类风湿性关节炎、节段性回肠炎及银屑病，特别是类风湿性关节炎的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。进一步提供了一种用于治疗温血动物如人中呼吸系统疾病，如哮喘或COPD的方法，该动物需要接受此种治疗，该方法包括向该动物施用有效量的通式(1)化合物。

除了用于治疗医学，通式(1)化合物及其可药用盐为也用作药理学工具，用于体内及体外测试系统的开发及标准化，该测试系统用于分析试验动物细胞周期活性抑制剂的效果，试验动物如猫、狗、兔、猴、大鼠及小鼠，作为发现新治疗药物工作的一部分。

在上述其它药物组合物中，上述的本发明化合物的制备、方法、用法及药物制备特征中，替代及优选实施方案也适用。

实施例

本发明现在将以非限制性实施例阐述，除另有所指：

(i)给出的温度为摄氏温度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即温度范围在18-25℃；

(ii)有机溶液以无水硫酸镁干燥；溶剂的浓缩以旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸馏，浴温高达60℃；

(iii)层析除另有所指均指快速硅胶层析；薄层层析(TLC)使用硅胶板；其中“Bond Elut”柱指包含10g或20g的40微米粒径的硅胶柱，硅胶置于60ml一次性注射器中以多孔的托板支撑，购自Varian，Harbor City，California，USA，其名称为“MegaBond Elut SI”。其中″Isolute^TM SCX柱″指包含苯磺酸(未末端封闭，non-endcapped)的硅胶柱，自International Sorbent Technology Ltd.，1st House，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach，Hengoed，MidGlamorgan，UK得到。其中Flashmaster II指UV监控的自动层析系统，由Jones供应；

(iv)一般而言，反应过程以TLC监测，反应时间仅用于说明；

(v)当提供产率时，仅用于说明，并不表明在细致的方法开发中得到的必要的结果；若需要大量的材料时，可以重复制备；

(vi)当给出¹HNMR数据时，未主要的质子的δ值，以相对于为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之几给出，以300MHz磁场，除另有所指以全氘代的DMSO(CD₃SOCD₃)为溶剂；偶合常数(J)以Hz给出；

(vii)化学符号具有其通常的意义；使用SI单位及符号；

(viii)溶剂比以体积百分比给出；

(ix)质谱(MS)使用70电子伏特的电场，采用化学电离模式(APCI)直接暴露检测；其中所示的离子化为电喷雾(ES)结果；其中给出了m/z值，通常仅报告分子离子峰，除另有所指，离子为带正电-(M+H)⁺；

(x)LCMS测定使用两个Gilson 306泵，其带有Gilson 233XL取样器及WATERS ZMD 4000质谱仪。LC包括water symmetry 4.6×50 C18柱，粒径5微米，洗脱相为：A，0.05％甲酸水溶液及B，0.05％甲酸的乙腈溶液。自95％A～95％B梯度洗脱6分钟。其中所示离子化为电喷雾(ES)的结果；其中给出了m/z值，通常仅报告分子离子峰，除另有所指，离子为带正电-(M+H)⁺；

(xi)使用了下列缩写：

DMSO 二甲基亚碸；

DMF N-二甲基甲酰胺；

DCM 二氯甲烷；

NMP N-甲基吡咯烷酮；

DIAD 二-异丙基偶氮二羧酸酯

LHMDS或LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂

甲醇甲醇

RT 室温

TFA 三氟乙酸

EtOH 乙醇

EtOAc 乙酸乙酯

Et₂O 乙醚

THF 四氢呋喃

TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基

DIPEA 二异丙基乙基胺

MTBE 甲基叔丁基醚

本发明将利用下述实施例进行具体说明但不限于这些实施例：

实施例1

向(R/S)-2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基胺)(下面描述)(330mg，0.75mmol)的DCM(0.5ml)溶液中加入甲酸(2ml)和乙酸酐(1ml)的预混合物并将反应RT搅拌过夜。然后加入甲醇(5ml)并将混合物RT搅拌1小时。蒸发后将残留物再溶解在甲醇中并搅拌3小时然后再蒸发。将残留物经Bond Elut层析纯化，利用从DCM～5％甲醇的DCM溶液的梯度溶液进行洗脱，得到(R/S)-2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基)甲酰胺(88mg，0.19mmol)。MS：472。

起始(R/S)-2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基胺)按照下述方法进行制备：

i.在RT下，将三乙基胺(8.0g，0.079mol)加入到E-β-苯乙烯磺酰氯(12.0g，0.059mol)和4-羟基哌啶(8.0g，0.079mol)在THF(100ml)中的搅拌溶液中。继续搅拌过夜然后将反应混合物减少到小体积并在EtOAc之间分配，然后加入1M盐酸、饱和的NaHCO₃以及盐水。然后将有机级分干燥(硫酸钠)并蒸发得到固体的产物。(12.75g；0.046mol)；

NMR(CDCl₃)：1.5-1.8(m，4H)，1.9-2.1(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，3.85(s，1H)，6.65(s，1H)，7.3-7.6(m，6H)；MS：268。

ii.将2-(5-异噁唑基)-苯酚(121mg，0.75mmol)溶解在DCM(1ml)中并加入E-1-(4-羟基哌啶-1-基磺酰基)-2-苯基乙烯(0.2g，0.75mmol)。然后加入三苯基膦(0.2g，0.75mmol)的DCM(2ml)溶液，然后加入DIAD(0.15ml，0.75mmol)的DCM溶液(2ml)，并将得到的混合物RT搅拌过夜。将混合物浓缩并经纯化层析：bond elute cartridge，洗脱剂己烷(5分钟；20ml/分钟)，100％己烷～100％DCM(15分钟)得到E-[4-(2-(5-异噁唑基)苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯，将其用于下一步骤。

iii.将E-[4-(2-(5-异噁唑基)苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-苯基乙烯溶解在THF(1ml)中，并用氩气排除管中的空气，然后加入羟基胺的水溶液(50％溶液，1ml)，并将混合物搅拌剧烈过夜。加入EtOAc(1ml)并分出水层。将有机层用盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)，并浓缩得到(R/S)-2-{[4-(2-异噁唑-5-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-1-苯基乙基(羟基胺)，将其用于终步骤。

实施例2

(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺

在0℃下向甲酸(2.32ml)中加入乙酸酐(0.84ml)。20分钟后，将其加入到溶解在THF(6.9ml)和甲酸(2.32ml)中的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基胺)(0.67g，1.28mmol)中，并将得到的溶液搅拌10分钟。真空去除溶剂，并将残留物溶解在DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，并蒸发至干。然后将产物再溶解在甲醇中，并搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残留物在Et₂O中搅拌得到白色固体的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺(0.19g，0.35mmol)。

NMR：(CDCl₃，300MHz)：9.99(s，0.5H)^*；9.18(brs，0.5H)^*；8.70(dd，2H)；8.52(s，0.5H)^*；8.05(s，0.5H)^*，7.67(s，1H)；7.48(d，1H)；7.21(t，1H)；6.99(d，1H)；4.91(m，0.5H)^*，4.70(bs，1H)；4.23(m，0.5H)^*；3.63-3.27(m，5H)，3.20-2.85(m，2H)，2.10-1.85(m，7H)，1.82-1.60(m，3H)；C(CDCl₃，75.5MHz)：162.0，157.6，157.5，157.4，128.3，125.4，119.3，115.0，72.2，72.0，56.1，51.5，51.4，50.5，42.1，49.1，41.7，37.9，37.3，30.5，30.3，30.1，28.6，24.1，23.8；MS：551.42；HPLC：5％-95％甲醇10分钟梯度溶液：9.088m，91.62％.

^*旋转体信号

起始的(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基胺)按照下述方法进行制备：

i.在0℃在氩气下，将二异丙基偶氮二羧酸酯(6.68ml，33mmol)滴加到叔丁基4-羟基哌啶羧酸酯(4.27g，21.2mmol)和三苯基膦(7.78g，29.7mmol)在甲苯(160ml)中的溶液中。将混合物搅拌小时，然后滴加2-氯-4-三氟甲基苯酚(5.00g，25.5mmol)，并将反应温热至RT过夜。真空去除溶剂，并将残留物在异己烷中搅拌1小时。滤出沉淀，并将滤液浓缩得到橙色的油状物，经快速柱层析纯化(10％EtOAc的异己烷溶液)得到1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯(4.59g，12mmol)。

NMR：(CDCl₃，300MHz)：7.68(s，1H)；7.46(d，1H)；6.98(d，1H)；4.68(m，1H)；3.69-3.44(m，4H)；1.79-1.92(m，4H)；1.46(s，9H)。

ii.在0℃，将TFA(11.76ml)加入到1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯(4.59g，12mmol)的DCM溶液(23.5ml)中，并将溶液搅拌20小时。真空去除溶剂，将残留物溶解在2M氢氧化钠水溶液和水中，并且然后萃取到EtOAc中。将有机物干燥(MgSO₄)，并浓缩得到白色固体的4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶TFA盐(4.47g，11.4mmol)。

NMR(CDCl₃，300MHz)：7.66(s，1H)；7.50(d，1H)；7.00(d，1H)；4.83(bs，1H)；3.50-3.19(m，4H)；2.40-2.11(m，4H)。

iii.在0℃在氩气下，将甲烷磺酰氯(1.36ml)滴加到4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶TFA盐(4.47g，11.4mmol)在三乙基胺(6.67ml)和DCM(58ml)的溶液中。将混合物温热至室温过周末。将DCM加入到反应混合物中，将有机物用水洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩得到油状的4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(1.43g，4mmol)。

NMR(CDCl₃，300MHz)：7.67(s，1H)；7.51(d，1H)；7.00(d，1H)；4.75(m，1H；3.59-3.49(m，2H)；3.39-3.20(m，2H)；2.83(s，3H)；2.15-2.00(m，4H)。

iv.在-10℃在氩气下，将LHMDS(6.15ml，1M的THF溶液)滴加到4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基甲烷(1.00g，2.8mmol)的THF溶液(11ml)中。在-10℃将混合物搅拌10分钟，并且然后滴加三甲基甲硅烷基氯(0.36ml)。再继续搅拌20分钟，并且然后加入4-(2-嘧啶基)丁-1-醛§(462mg，3.1mmol)的THF溶液(5ml)确保温度不超过-10℃。将反应混合物在-10℃搅拌2小时，并且然后用盐水终止。将溶液温热至RT，用水稀释，并将水层用EtOAc萃取。将有机物用(MgSO₄)干燥，并浓缩至黄色的油状物，经快速柱层析纯化(5％甲醇的DCM溶液)得到E/Z-1-{4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(0.64g，1.3mmol)。

NMR：(CDCl₃，300MHz)：8.67(2xd覆盖，2H)^*；7.64(m，1H)；7.46(bd，1H)；7.14(m，1H)；7.00(dd，1H)；6.80(dt，0.5H)^*；6.40(dt，0.5H)^*；6.18(d，0.5H)^*；6.05(d，0.5H)^*；4.70(bs，1H)；3.50-3.32(m，2H)；3.29-3.09(m，2H)；3.02(dd，J＝7.7Hz，J＝7.7Hz，2H，CH₂CH₂Ar)；2.73(ddd，J＝14.9Hz，J＝7.34Hz，1H，1H)；2.39(ddd，H)；2.10-1.95(m，6H)；LCMS：490.36(M+H)。

^*顺/反信号

v.在RT下，将羟基胺溶液(1.90ml，50％水溶液)加入到E/Z-1-{4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶-1-基磺酰基}-5-(嘧啶-2-基)戊-1-烯(0.64g，1.3mmol)的THF溶液(9.5ml)中，并将混合物搅拌过夜。真空去除溶剂，并将残留物在EtOAc和水之间分配。将水层用EtOAc萃取，并将有机物(MgSO₄)干燥然后浓缩至黄色的油状物得到(R/S)-1-[({4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基胺)(0.67g，1.28mmol)。

NMR：(CDCl₃，300MHz)：8.64(d，2H)；7.65(d，1H1)；7.48(d，1H)；7.16(t，1H)；7.00(d，1H)；4.75(m，1H)；3.60-3.32(m，6H)；3.17(m，1H)；3.03(m，1H)；2.85(d，1H)；2.15-1.50(m，7H)。

§4-(2-嘧啶基)-丁醛已经在文献中进行了报道，并且其CAS登记号260441-10-9(CA索引名称：2-嘧啶丁醛)。

实施例3

(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺

按照实施例2中的步骤进行制备，利用2-溴-4-氟苯酚(4.78g，25mmol)代替2-氯-4-三氟甲基苯酚得到(R/S)-1-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺(195mgs，0.36mmol)。

NMR：9.7 & 9.35(d，1H)，8.5(d，2H)，8.14 & 7.7(d，1H)，7.35(m，1H)，7.1(t，1H)，7.0(m，2H)，4.4 & 3.9(brd，1H)，2.9(brm，6H)，2.6(t，2H)，1.7(m，2H)，1.5(m，6H)；MS：545/547.

实施例4-21

按照实施例1中的步骤进行制备，除了将使用的起始物质2-(5-异噁唑基)-苯酚用描述的苯酚替换。

实施例22

(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺

将(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基羟基胺(0.75mmol)(下述方法制备，并直接使用)溶解在DCM(1ml)中，并加入乙酸酐(1ml)和甲酸(2ml)的预先形成的混合物，然后RT搅拌过夜。然后加入甲醇(5ml)，搅拌30分钟后，将混合物蒸发。将残留物再溶解在甲醇(2ml)中，并在RT放置过夜。蒸发后将混合物经Bond Elut层析纯化(10g硅胶)，用从DCM～5％甲醇的DCM溶液进行梯度洗脱得到(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基(羟基)甲酰胺(47mgs，0.11mmol)。MS：441。

起始的(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基羟基胺按下述方法进行制备：

i)将4-羟基哌啶(8g；0.08mol)的DCM溶液(80ml)在冰浴中进行冷却，然后加入吡啶(7.4ml；0.09mol)和TBDMS三氟甲磺酸盐(20ml；0.088mol)。将得到的混合物搅拌2小时。加入冰水，并将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，并蒸发得到浅黄色的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基哌啶(24g)。

ii)将甲烷磺酰氯(1.0ml；0.012mol)加入到4-叔丁基-二甲基甲硅烷氧基-哌啶(2.7g；0.012mol)和DIPEA(4.4ml；0.025mol)在DCM(20ml)中的溶液中，并将混合物RT搅拌过夜。加入水(20ml)，并将有机层分离，并用2M盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，并蒸发得到黑色油状的1-甲烷磺酰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶。

iii)将1-甲烷磺酰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶(2.0g；6.8mmol)的THF溶液(50ml)用氩气覆盖，并在冰/丙酮浴中冷却，然后滴加LHMDS的THF溶液(15.0ml；1M；15.0mmol)。搅拌30分钟后，加入二乙基氯磷酸酯(1.0ml；6.8mmol)，并继续搅拌50分钟。然后加入烟碱醛(0.64ml；6.8mmol)，并将溶液温热至环境温度，并搅拌过夜。然后加入饱和的氯化铵溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将干燥的有机物真空浓缩。经硅胶层析纯化，用从己烷～50％乙酸乙酯的己烷溶液的递增梯度进行洗脱得到E-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯(1.93g，5.05mmol)。

iv)将E-[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯(1.93g；5.05mmol)加入到乙酰氯(2ml)在甲醇(20ml)的预先混合物中，并在室温搅拌2小时。真空浓缩得到固体，将其在饱和的碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配。将有机物干燥，并蒸发。经硅胶层析纯化(20g)，用从DCM～20％甲醇的DCM溶液进行梯度洗脱。蒸发含产物的级分得到白色固体的E-[4-(羟基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯(0.4g；30％)。

NMR(400MHz)：1.4(2H，m，CH₂)；1.8(2H，m，CH₂)；2.9(2H，m，CH₂)；3.2(2H，m，CH₂)；3.6(1H，m，CH)；4.8(1H，d，OH)；7.5(3H，m，CH)；8.2(1H，m，CH)；8.6(1H，m，CH)；8.9(1H，d，CH)。

v)将E-[4-(羟基)哌啶-1-基磺酰基]-2-(3-吡啶基)乙烯的DMF溶液(0.2g；0.75mmol，3ml)加入到2，3-二氯吡啶(1.5mmol)中。将覆盖的氩气引入到管中，然后分成三份，小心加入固体的氢化钠(0.1g，在矿物油中)，搅拌反应。继续搅拌过夜。加入水(5ml)(初始滴加)，并将得到的混合物用EtOAc(5ml)萃取。分离有机层，并将水层再用EtOAc(3ml)洗涤。将合，并的有机物蒸发，再溶解在DCM(5ml)中，并应用至10g硅胶Bond Elut柱上，并用从DCM～2.5％甲醇的DCM溶液进行梯度洗脱。蒸发含纯产物的级分。将该物质溶解在THF(1ml)中，并加入50％羟基胺水溶液(1ml)，并将混合物搅拌在RT剧烈过夜。在水和乙酸乙酯之间分配后，将有机层蒸发至干得到(R/S)-2-({4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}磺酰基)-1-吡啶-3-基乙基羟基胺。

实施例23-29

按照实施例22中记载的步骤进行制备，除了将起始物质2，3-二氯吡啶用描述的卤素杂环替换。

实施例30

(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺

在5℃在惰性气体氛围下，将三甲基铝(0.5ml，2M的甲苯溶液)加入到羟基胺盐酸盐(65mg)在甲苯中的悬浮液中。将混合物用90分钟温热至RT，然后加入(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(80mg)在干燥的甲苯(1ml)中的溶液。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后在2N盐酸和乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)，并真空干燥得到黄色胶状的产物(48mg)。

NMR(CDCl₃)：0.84-0.96(6H，m)，1.1-1.91(7H，m)，2.62-2.74(2H，m)，2.93-3.06(2H，m)，3.14-3.28(3H，m)，4.4-4.48(1H，m)，6.9-6.98(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.51-7.56(1H，m)

起始(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯按照下述方法进行制备：

i)在20℃在惰性气氛下，将DIAD(16ml)滴加到三苯基膦(21.5g)、2-溴-4-氟苯酚(15.6g)和叔丁基-4-羟基-1-哌啶羧酸酯(15g)在四氢呋喃(200ml)中的溶液中。环境温度搅拌4小时后，将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用2N氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空蒸发得到黄色的油状物。将其用醚研磨，并过滤分出白色的沉淀。将滤液用柱层析纯化，利用异己烷～20％EtOAc的异己烷溶液作为洗脱剂得到透明油状的叔丁基4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(17.2g)。

NMR(CDCl₃)：1.49(9H，s)，1.75-1.95(4H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，4.21-4.29(1H，m)，6.85-7.01(2H，m)和7.26-7.34(1H，m)。

ii)环境温度下，将TFA(20ml)加入到叔丁基4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(19g)的DCM溶液(200ml)中。在室温搅拌3小时后，将混合物真空蒸发，并在DCM和2N氢氧化钠溶液之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，并真空蒸发得到透明油状的4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(12.77g)。

NMR(CDCl₃)1.72-1.84(2H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.33(1H，bs)，2.71-2.82(2H，m)，3.15-3.26(2H，m)，4.3-4.41(1H，m)，6.84-7(2H，m)，7.26-7.33(1H，m)。

iii)在RT下，将甲烷磺酰氯(2ml)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(6g)和三乙基胺(3.8ml)在DCM(150ml)中的溶液中，并观察到放热。在室温再搅拌2小时后，将混合物用水洗涤，干燥(MgSO₄)，真空蒸发，并经柱层析纯化，利用50％EtOAc/异己烷作为洗脱剂得到白色固体的4-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(6.5g)。

NMR(CDCl₃)：1.92-2.1(4H，m)，3.02(3H，s)，3.27-3.39(2H，m)，2.02-2.11(2H，m)，4.51-4.6(1H，m)，6.84-6.9(1H，m)，6.95-7.03(1H，m)，7.29-7.33(1H，m)；MS：352.5/354.5。

iv)在-20℃在惰性气氛下，用10分钟将LHMDS(13.5ml)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(4.5g)在干燥的THF的溶液(45ml)(溶液A)中。同时在-20℃在惰性气体氛围下将LHMDS(13.5ml)加入到DL-α-溴戊酸(2-bromocaprioic acid)(2.64g)的干燥的THF(35ml)中。在-20℃再搅拌10分钟后，将其加入到溶液A中，并将混合物用2小时温热至RT。加入氯化铵水溶液，然后加入6N盐酸直至将混合物调节至酸性。将反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)，真空蒸发，并利用DCM～3％甲醇的DCM溶液进行梯度洗脱得到透明油状的(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸。

NMR(CDCl₃)：0.9-1.1(6H，m)，1.4-1.51(1H，m)，1.6-1.73(2H，m)，1.9-2.0(4H，m)，2.91-3.09(2H，m)，3.31-3.55(5H，m)，4.49-4.57(1H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.94-7.02(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)；MS(M-H-)：466/464。

v)将DMF(1滴)加入到(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸(320mg)和草酰氯(10ml)在DCM(10ml)中的混合物中。将混合物在RT搅拌1小时，然后真空蒸发得到白色的固体。将其溶解在甲醇(20ml，干燥的)中，并RT搅拌18小时。将混合物真空干燥，并经纯化柱层析，利用DCM～10％甲醇的DCM溶液进行梯度溶液作为洗脱剂得到透明胶状的(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(285mg)。

NMR(CDCl₃)：1.9-1.98(6H，m)，1.34-1.44(1H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.92-2.01(4H，m)，2.87-3.07(2H，m)，3.39-3.53(5H，m)，3.74(3H，s)，4.49-4.55(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，6.94-7.01(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)。

vi)将(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(285mg)、3-噻吩基硼酸(230mg)、水(1ml)和碳酸氢钠(150mg)在二甲氧基乙烷(10ml)中的混合物用氩气充气进行脱气，然后加入Pd(PPh₃)₄(催化量的)。在氩气下将混合物在85℃加热18小时，然后在2N盐酸和EtOAc之间分配。将有机相干燥(MgSO₄)，真空蒸发，并经纯化柱层析利用异己烷～30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂得到黄色胶状的(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(196mg)。

NMR(CDCl₃)：0.9-1.01(6H，m)，1.34-1.45(1H，m)，1.5-1.66(2H，m)，1.82-1.95(4H，m)，2.69-2.79(1H，m)，2.93-3.15(3H，m)，2.99-3.13(3H，m)，3.7(3H，s)，4.4-4.49(1H，m)，6.9-7(2H，m)，7.12-7.30(1H，m)，7.33-7.42(2H，m)，7.5-7.57(1H，m)；MS：484。

实施例31

(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺

标题化合物从甲基(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(311mg)(下面描述)、按照如实施例30中描述的同样方法得到胶状的(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺(70mg)。

NMR(CDCl₃)：0.94(6H，d)，1.43-1.94(7H，m)，2.55-2.63(1H，m)，2.82-3.03(3H，m)，3.22-3.42(1H，m)，3.51-3.66(2H，m)，4.54-4.6(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.02-7.12(2H，m)，7.43-7.5(1H，m)，7.79(1H，d)，8.56(1H，d)，8.94(1H，s)；MS：480.

起始(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯按照下述步骤进行制备：

i)(R/S)-2-({[4-(4-氟-2-吡啶-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯从(R/S)-甲基2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯(750mg)(实施例30的部分v中记载的)，利用制备(R/S)-甲基2-({[4-(4-氟-2-噻吩-3-基苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸酯同样的方法进行制备，除了3-噻吩硼酸用3-吡啶硼酸替换得到480mgs的产物。

NMR(CDCl₃)：0.89-0.96(6H，m)，1.34-2.02(1H，m)，1.48-1.63(2H，m)，1.73-2.33(4H，m)，2.67-2.75(1H，m)，2.91-3.03(3H，m)，3.15-3.28(3H，m)，3.67(3H，s)，4.35-4.22(1H，m)，6.93-7.09(3H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.59(1H，dd)，8.78-8.79(1H，m)。MS：479.

实施例33

(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺

将草酰氯(5ml)和DMF(一滴)加入到(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-4-甲基戊酸(140mg)(在实施例30中记载)的DCM(3ml)溶液中。将混合物在RT搅拌1小时，然后减压蒸发去除溶剂，再溶解在DCM(5ml)中，并加入到50％羟基胺在水(0.5ml)和THF(3ml)的混合物中。RT搅拌过夜后将混合物在氯化铵和EtOAc之间分配。将有机相干燥，减压蒸发，并经柱层析纯化，利用DCM～3％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂得到透明胶状的(R/S)-2-({[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}甲基)-N-羟基-4-甲基戊酰胺(28mg)。

NMR(CDCl₃)：0.89-1.01(6H，m)，1.23-2.07(7H，m)，2.70-2，96(2H，m)，3.34-3.51(5H，m)，4.48-4.57(1H，m)，6.83-7.03(2H，m)，7.25-7.362H，m)；

MS(M-H^-)497/481。

实施例34

(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基-N-羟基丙酰胺

标题化合物从(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基戊酸(以下描述)、利用在实施例33中记载的方法得到白色的泡沫的(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基-N-羟基丙酰胺(107mg)。

NMR：1.08-1.99(13H，m)，2.31(1H，t)，2.98(1H，d)，3.09-3.52(5H，m)，4.55-4.64(1H，m)，7.14-7.25(2H，m)，7.50-7.57(1H，m)和10.525(1H，bs)；

MS(M-H^-)：493。

起始(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基戊酸酯按照下述方法进行制备：

i)在氩气下RT以及搅拌下，将金属钠(2.88g)以小份加入到绝对乙醇(220ml)中。得到完全的溶液后，加入丙二酸二乙基酯(20g)和环戊基溴(18.64g)的混合物。，并将混合物搅拌回流2小时，冷却，并真空去除过量的溶剂。将残留物在水(150ml)和Et₂O(3×200ml)之间分配，并将合，并的有机物用(硫酸钠)干燥、真空浓缩，并在100g硅胶bond elute上纯化，并用50分钟利用5-35％EtOAc/异己烷梯度溶剂作为洗脱剂得到无色油状的环戊基丙二酸二乙基酯(18.34g)；

NMR：δ1.1(m，9H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.3(m，1H)，4.1(q，4H)。

ii)将3M氢氧化钠水溶液(200ml)加入到中搅拌的环戊基丙二酸二乙基酯(18.33g)在THF(300ml)和甲醇(300ml)中的溶液中。持续搅拌过夜，并真空蒸发溶剂。将得到的水溶液用盐饱和，用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯分配三次。将合，并的有机萃取物干燥(MgSO₄)，真空浓缩，并用甲苯共蒸两次得到灰白色的固体的环戊基丙二酸(12.7g)；

NMR：δ1.2(m，2H)，1.5(m，4H)，1.7(m，2H)，2.25(m，1H)，3.0(d，1H)，12.5(s，2H)；MS：171.18(ES-)。

iii)在RT下，将吗啉(7.08ml)加入到搅拌的环戊基丙二酸(12.69g)在水(55ml)和乙酸(9ml)的溶液中。20分钟后，加入37％甲醛水溶液(3.33g)，并继续搅拌过夜。然后将反应加热至80℃，并保持2小时，冷却至RT，并用固体的碳酸氢钠调节至碱性。将溶液用DCM(100ml)洗涤，并且然后利用2M盐酸酸化，然后加入浓缩盐酸，并用DCM分配(3×150ml)。合，并的有机萃取物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，并真空浓缩得到白色固体的2-环戊基丙-2-烯酸(2.8g)；

NMR：δ1.3(m，2H)，1.6(m，4H)，1.8(m，2H)，2.85(m，1H)，5.5(s，1H)，6.0(s，1H)和12.3(s，1H)；MS139.11(ES-)。

iv)将氢溴酸(30wt.％的乙酸溶液，22ml)加入到2-环戊基丙烯酸(2.8g)中。将混合物在RT搅拌过夜，并且然后小心地倾入到水(130ml)中，并用EtOAc分配(3×75ml)。将合，并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)处理，干燥(MgSO₄)，真空浓缩，并用甲苯共蒸两次。将粗制的产物在50g硅胶bondelute上纯化，用45分钟利用25-50％EtOAc/异己烷梯度溶液作为洗脱剂得到浅黄色固体的(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸(2.51g)；

NMR：δ1.2(m，2H)，1.6(m，6H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H+DMSOd6)，3.6(m，2H)；MS：223.23(ES+)，221.15(ES-)。

v)将(R/S)-3-溴-2-环戊基丙酸(2.5g)与DCM(35ml)、异丁烯(18ml)和浓硫酸(2滴)混和，并将反应在1bar压力下(高压设备)在25℃进行48小时。溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)处理，干燥，并真空浓缩得到浅绿色油状的(R/S)-叔丁基-3-溴-2-环戊基丙酸酯(1.2g)；

NMR：δ1.3(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(m，5H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，3.6(m，2H)；MS278(ES+)。

vi)在氩气RT下，将硫代乙酸钾(1.23g)加入到搅拌的(R/S)-叔丁基-3-溴-2-环戊基丙酸酯(1.19g)在DMF(25ml)中的溶液中。将溶液加热至100℃，并保持3小时，然后冷却，倾入到水(100ml)中，并用EtOAc(3×150ml)分配。将合，并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)处理，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，并在20g硅胶bond elute上纯化，利用0-10％乙酸乙酯/异己烷洗脱剂梯度洗脱45分钟得到浅褐色油状的(R/S)-叔丁基-3-乙酰硫基-2-环戊基丙酸酯(870mg)；

NMR：δ1.2(m，3H)，1.4(s，9H)，1.5(m，4H)，1.8(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2(m，1 H)，2.3(s，3H)和3.0(m，2H)；MS：273(ES+)，271(ES-)。

vii)将(R/S)-叔丁基-3-乙酰硫基-2-环戊基丙酸酯(860mg)悬浮在5％乙酸的水溶液(50ml)中，并在室温搅拌。向悬浮液中通入氯气30分钟。然后去除氯气源，并将反应再搅拌30分钟。将混合物用DCM(3×100ml)分配，并将合，并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(50ml)处理，干燥(硫酸镁)，真空浓缩，并用甲苯共蒸一次得到浅黄色油状的(R/S)-叔丁基-3-氯磺酰基-2-环戊基丙酸酯(930mg)；

NMR(CDCl₃)：δ1.4(m，2H)，1.5(s，9H)，1.7(m，6H)，2.1(m，1H)，2.9(m，1H)和3.9(m，2H)；MS296.61(ES+)。

viii)在环境温度下，将(R/S)-叔丁基-3-氯磺酰基-2-环戊基丙酸酯(486mg)加入到4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶(430mg)(在实施例30中描述的)和三乙基胺(0.22ml)在DCM中的混合物中。在环境温度搅拌1 8小时后，将混合物用水洗涤，干燥(相分离筒)，真空蒸发，并经柱层析纯化，利用异己烷～20％EtOAc/异己烷进行梯度洗脱。得到白色固体的(R/S)-叔丁基3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸酯(420mg)。

NMR(CDCl₃)：1.17-1.85(17H，m)，1.94-2.05(5H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.92-3.01(1H，m)，3.4-3.58(5H，m)，4.49-4.56(1H，m)，6.83-6.91(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.25-7.34(1H，m)。

ix)将TFA(20ml)加入到(R/S)-叔丁基3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸酯(210mg)在DCM(20ml)的溶液中。将混合物在环境温度搅拌3小时，然后减压蒸发去除溶剂得到胶状的(R/S)-3-{[4-(2-溴-4-氟苯氧基)哌啶-1-基]磺酰基}-2-环戊基丙酸(175mg)。

NMR(CDCl₃)：0.78-2.10(13H，m)，2.75-2.82(1H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.31-3.60(5H，m)，3.7-3.95(1H，bs)，4.49-4.56(1H，m)，6.83-6.90(1H，m)，6.91-7.01(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)。

实施例35-38

利用实施例2中显示的方法制备下表中所示的产物，除了将2-氯-4-三氟甲基苯酚用适当的芳基醇衍生物替换。

实施例39

(R/S)-1-[({4-[2-氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺

按照实施例2中记载的方法，除了1-叔丁基-4-(2-氯-4-三氟甲基苯基氧基)哌啶羧酸酯用1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯替换得到淡黄色固体的(R/S)-1-[({4-[2氰基苯氧基]哌啶-1-基}磺酰基)甲基]-4-嘧啶-2-基丁基(羟基)甲酰胺(0.61g)；

NMR(CDCl₃)：1.4-1.9(8H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.4(5H，m)，4.0(1H，m)^*，4.5(1H，m)，4.7(1H，m)^*，6.8(2H，m)，7.0(1H，m)，7.3(2H，m)，7.8(1H，s)^*，8.2(1H，s)^*和8.4(2H，m)。MS：474.

^*＝旋转体信号。

起始的1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯按照下述方法进行制备：

i)在氩气下，向搅拌的氢化钠(1.32g，33mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入1-叔丁基-4-羟基哌啶羧酸酯(5.5g，27.5mmol)，然后加入2-氟苯腈(3ml，27.5mmol)。15小时后，将混合物浓缩，并加入乙酸乙酯。将混合物进行洗涤(水和盐水)，干燥(MgSO₄)和浓缩得到粗制的1-叔丁基-4-(2-氰基苯基氧基)哌啶羧酸酯(8g，26.5mmol)；MS：203(MH⁺-Boc)。

Claims

1.式(1)化合物：

式(1)

其中：

Z选自-CONR¹⁵OH和-N(OH)CHO；

R¹⁵为氢或C_1-3烷基；

R¹为氢或选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、芳基和杂芳基的基团，其中所述基团任选被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_3-6环烷基(任选被一或多个R¹⁷取代)、芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂芳基(任选被一或多个R¹⁷取代)、杂环基、C_1-4烷氧基羰基、-OR⁵、-SR²、-SOR²、-SO₂R²、-COR²、-CO₂R⁵、-CONR⁵R⁶、-NR¹⁶COR⁵、-SO₂NR⁵R⁶和-NR¹⁶SO₂R²；

R¹⁶为氢或C_1-3烷基；

R¹⁷选自卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基；

R²选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_5-7环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基C_1-4烷基和杂芳基C_1-4烷基，其中所述的基团任选被一或多个卤素取代；

R⁶为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R⁵和R⁶与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环；

R⁸为氢或选自C_1-6烷基、C_3-7环烷基和C_5-7环烯基的基团，其中所述基团任选被一或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和C_1-4烷基；

R³和R⁴都为氢；

n为0或1；

m为0或1；

D为氢、C_1-4烷基、C_3-6环烷基或氟；

X为O、S、SO或SO₂；

或B为二环芳基或杂芳基，其中各基团任选被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C_1-4烷基(任选被R¹³取代)、C_2-4烯基(任选被R¹³取代)、C_2-4炔基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烷基(任选被R¹³取代)、C_3-6环烯基(任选被R¹³取代)、C_1-4烷硫基、C_3-6环烷硫基、-SOR¹³、-SO₂R¹³、-SO₂NHR¹³、-SO₂NR¹³R¹⁴、-NHSO₂R¹³、-NR¹³SO₂R¹⁴、-NHCONHR¹³、-NHCONHR¹³R¹⁴、-OR¹³、氰基、-CONR¹³R¹⁴和-NHCOR¹³；

R¹³和R¹⁴独立地为氢、C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

或R¹³和R¹⁴与其所连的氮原子一起形成4-至7-员杂环，

或其可药用盐。

2.根据权利要求1的化合物，其中B为苯基或吡啶基，其中各基团在邻位被取代，并任选进一步被一或多个基团取代，所述的取代基独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、N-(C_1-4烷基)氨基甲酰基和N，N-(C_1-4烷基)2氨基甲酰基；或B为萘基、喹啉基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基或噻吩并[3，2-d]嘧啶基，各基团任选被一或多个独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、芳基、杂芳基、杂环基和硝基的基团取代。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹选自C_1-6烷基、C_3-6环烷基、芳基、杂芳基和被芳基或杂芳基取代的C_1-6烷基，其中任一R¹基团任选被一或多个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基和C_3-6环烷基的取代基取代。

4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中X为O。

5.根据权利要求1～4中任一项的化合物用作药物。

6.根据权利要求1～4中任一项的化合物在制备用于治疗由一或多种金属蛋白酶酶介导的疾病的药物中的用途。

7.根据权利要求1～4中任一项的化合物在制备用于治疗由TNFα介导的疾病的药物中的用途。

8.一种药物组合物，包括根据权利要求1～4中任一项的化合物；以及可药用稀释剂或载体。

9.一种治疗需要所述治疗的温血动物如人中的自体免疫性疾病、过敏性/特应性疾病、移植排斥、移植物抗宿主疾病、心血管疾病、再灌注损伤和恶性肿瘤的方法，所述的方法包括向所述的动物施用有效量的根据权利要求1的化合物。

10.一种制备根据权利要求1的式(1)化合物的方法，所述的方法包括，当Z为-N(OH)CHO的时候，下述步骤：

a)将式(2)羟基胺转化成式化合物(1)；

式(2) 式(1)

或当Z为-CONR¹⁵OH的时候，下述步骤：

b)将式(14)的酸转化成式(1)化合物；

并且随后如果需要：

i)将一种式(1)的化合物成另一种式(1)的化合物；

ii)去除任何保护基；

iii)形成可药用盐或体内可水解的酯。