CN1679949A - 一种抗癌体内植入剂 - Google Patents

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Abstract

一种抗癌体内植入剂，属于抗癌药技术领域。包括药用辅料以及包于其中的抗癌有效成分组成。抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和抗癌药物增效剂。抗癌药物增效剂选自铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物和植物生物碱之一或组合。以上组合可更有效地抑制肿瘤细胞内的DNA修复功能，并能降低肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性，而药用辅料主要为生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗癌体内植入剂不仅能够降低抗癌药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种抗癌体内植入剂
(一)技术领域
本发明涉及一种抗癌体内植入剂，属于药物技术领域。
(二)背景技术
实体肿瘤的治疗主要包括手术、放疗及化疗等方法。在所用的各种治疗当中，化疗较为安全可靠，已广泛应用于多种恶性肿瘤。其中，较为常用的化疗药物为亚硝脲类抗癌药物。然而，进一步研究发现，许多肿瘤细胞内的DNA修复及其它自身保护功能在化疗药物治疗之后明显增加，进而表现为对所用药物的耐受性增强。后者常导致肿瘤细胞对其它抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗更加困难，最终导致治疗失败。
最近发现，联合化疗能够灭活或抑制细胞内的DNA修复蛋白的功能，从而增强部分肿瘤细胞对化疗的敏感性，其中包括亚硝脲类抗癌药物，参见多兰等“O6-苄基鸟嘌呤类似物对人肿瘤细胞对烷化剂的细胞毒敏感性的作用”《癌症研究》51期3367-3372页(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991)。然而，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散，参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503)。由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制，参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长”，参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93)。
由于决定治疗效果的主要因素除肿瘤细胞对药物的敏感程度外，更为关键的是肿瘤局部的药物浓度。由于肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤微蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌体内植入剂。
本发明抗癌体内植入剂，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和药用辅料，抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和亚硝脲类抗癌药物增效剂。亚硝脲类抗癌药物增效剂选自铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物或植物生物碱之一或组合。
亚硝脲类药物选自下列之一或多种：阿雌莫司汀(Alestramustine)、链佐星(streptozotocin，STZ)、阿莫司汀(Atrimustine)、氨莫司汀(Ambamustine)、尼莫司汀(ACNU，Nimustine)、苯达莫司汀(Bendamustine)、二硫莫司汀(Ditiomustine)、波呋莫司汀(Bofumustine)、卡莫司汀(卡氮芥、BCNU、carmustine)、依莫司汀(Elmustine)、依考莫司汀(Ecomustine)、加莫司汀(Galamustine，GCNU)、福莫司汀(Fotemustine)、雌莫司汀(Estramustine，81)、合莫司汀(hemustine，heCNU)、奈莫司汀(Pentamustine，Neptamustine)、甘露莫司汀(Mannomustine，MCNU)、洛莫司汀(lomustine，CCNU，环己亚硝脲，罗氮芥)、甲基洛莫司汀(methyl-CCNU)、司莫司汀(Semustine、甲环亚硝脲、Me-CCNU)、雷莫司汀(Ranimustine)、泼尼莫司汀(Prednimustine)、乌拉莫司汀(Uramustine，UracilMustard)、萨莫司汀(SarCNU)、牛磺莫司汀(Tauromustine)、他莫司汀(Tallimustine)或螺莫司汀(Spiromustine)等。
以上亚硝脲类药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
以上亚硝脲类药物及其盐可单选或多选，但以链佐星(STZ)、雌莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀和卡莫司汀为优选。
以上亚硝脲类抗癌药物在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为0.01％-99.99％，以1％-50％为佳，以2％-30％为最佳，
上述铂类化合物及其类似物或衍生物选自，如，但不限于，顺铂(顺氯氨铂、DDP)、卡铂(Carboplatin，碳铂)、庚铂、得那铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(lproplatin)、洛铂(Lobaplatin)、米铂(Miboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司铂(Sebriplatin)、螺铂(Spiroplatin)或折尼铂(Zeniplatin)等。以上铂类化合物可单选或多选，以顺铂、卡铂、右奥马铂和奥沙利铂为优选。以上铂类化合物在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
紫杉醇类抗癌药物(taxanes)选自，如，但不限于，紫杉酚(Paclitaxel，taxol，泰素)、多烯紫杉醇(Docetaxel，紫杉特尔、多西他赛)以及紫杉醇的衍生物，如，但不限于，2’-羟基紫杉酚(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰浆果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III(14-OH-DAB)、9-二氢-13-浆果赤霉素III(DHB)、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉酚(7-epi-taxol)、浆果赤霉素、浆果赤霉素III(baccatin III)、浆果赤霉素V、云实紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、浆果紫杉(Taxus baccata)以及中国紫杉(Taxus chinensis)、尖齿紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉Taxusyunnanensis)及佛罗里达紫杉(Taxus floridana)等。以上紫杉醇类抗癌药物还包括其盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、琥珀酸盐及马来酸盐等。
上述紫杉醇类抗癌药物及其盐可单选或多选。以紫杉酚(Paclitaxel，taxol)和多烯紫杉醇(Docetaxel，多西他赛)为优选。以上紫杉醇类抗癌药物在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
植物生物碱是来源于植物的抗肿瘤植物药，选自，但不限于，长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱(Vincristine，醛基长春碱)、足叶草肼(米托肼)、(硫酸)长春新碱、长春花碱(Vinblastine)、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨(Vinorelbine，异长春花碱)、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯(Vinmegallate)、长春罗新(Vinleurosine)、长春西醇(Vinleucinol)、长春甘酯(Vinglycinate)、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀(Vinfosiltine)、长春米特(Vinformide)、长春氟宁(Vinflunine)、长春匹定(Vinepidine)、长春地辛(Vindesine，长春花碱酰胺)、长春利定(Vinzolidine)、长春曲醇(Vintriptol)、长春罗定(Vinrosidine)、氧化苦参碱、三尖杉碱(Cephalotaxin)、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)、珠囊壳素、野百合碱(Monocrotaline)、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、盐酸前水仙碱、甲基苄肼、盐酸甲基苄肼、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱等。
以上植物生物碱抗癌药物还包括它们的盐，如，但不限于，硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、乳糖酸盐、醋酸盐、天冬酸盐、硝酸盐、枸橼酸盐、嘌呤或嘧啶盐、酒石酸盐、琥珀酸盐或马来酸盐等。
以上植物生物碱及其盐可单选或多选。以长春新碱、长春花碱、长春瑞滨及三尖杉碱为优选。以上植物生物碱在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
上述亚硝脲类抗癌药物增效剂在抗癌体内植入剂中所占的比例因具体情况而定，可从0.01％-99.99％，以1％-35％为佳，以2％-20％为最佳。
药用辅料包括下列之一或其组合：
(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于实现针剂和缓释剂等药物剂型的合适的添加剂及赋型剂。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐类、聚羟基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、对羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白质及多糖，包括透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白等。
上述聚酐类可选用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐将解较慢，熔点高，有机溶剂中溶解度低，然而，芳香聚酐与脂肪族聚酐的共聚物却较为理想(美国专利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的共聚物)，而对羧苯基丙烷为芳香聚酐，葵二酸则是一个芳香二酸与一个脂肪二酸的共聚物。可选用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美国专利中已有详细描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羟基酸可选用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)；当PLA和PLGA混合时，其含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000为优选，以10,000-20000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000为优选；以10,000-20000为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为5000到10000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到20000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为5000到10000的聚乳酸与葵二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与葵二酸混合。所指分子量均为由GPC测得的分子量峰值范围。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于：有机硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。组合物可通过直接扩散的方式将有效成分释放出来。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌体内植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，  但不限于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不限于，钾盐和钠盐等。
本发明抗癌体内植入剂所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％，共混重量比是10/90-90/10，最好是重量比25/75-75/25。
药用辅料在《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料。包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗癌体内植入剂可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。
抗癌体内植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。除此之外，抗癌体内植入剂的有效成分也可均匀地包装于脂质体中，或以现有技术方法制成微球。
本发明的特点在于所用的药用辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它药用辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
药用辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态物质，如果冻、糊剂、软膏等，上述药用辅料适用于含或不含添加剂的组合物。
本发明抗癌体内植入剂可制成多种剂型。如，但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、缓释剂、植入剂、缓释植入剂等；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球形、块状、针状、棒状及膜状。在各种剂型中，以体内缓释植入剂为优选。上述剂型和形状适用于含或不含添加剂的组合物。
由于本发明抗癌体内植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。
当与上述非手术疗法合用时，本发明抗癌体内植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。不同类抗癌药物间有增效明显的作用，从而为根治各种人体及动物原发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值。
给药途径
本发明抗癌体内植入剂可经各种途径应用，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔内、阴道内、胃内及食道内等。在多种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵及缓释胶囊或体内缓释植入剂。
当以局部给药时，如以瘤内、瘤周或瘤腔缓慢释放的形式为优选，局部给药时还可与全身化疗或放疗联合应用。
给药剂量
抗癌药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果的同时并不明显增加药物的毒性反应。
亚硝脲类抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想；亚硝脲类抗癌药物增效剂的有效剂量为0.01-80毫克/公斤体重，以1-50毫克/公斤体重为理想，以2-10毫克/公斤体重为最理想。
本发明抗癌体内植入剂可以用于治疗人、宠物及各种动物的各种癌、肉瘤或癌肉瘤等实体肿瘤，包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
该抗癌体内植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。以上药用成分可单选或多选，可加入到含或不含添加剂的组合物，其含量因具体需要而定。
本发明抗癌体内植入剂可通过以下方式应用。
将上述有效成分包装于药用辅料中，然后局部应用。如选择性动脉注射和直接瘤体内注射或放置为佳，其中又以局部缓慢释放为最佳。当局部应用时，可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。
抗癌体内植入剂可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，其中最优选剂型为生物可容性、可降解吸收的植入缓释剂，可因不同临床需要而制成各种形状。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(iii)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻粉碎法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌体内植入剂也可包装脂质体中。
本发明制备技术的特点在于将药物包装于药用辅料中，按照比例将有效成份和药用辅料溶解，待充份混匀之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分装。
以上抗癌药物联合能够不同程度的抑制或降低肿瘤细胞DNA修复酶的活性，本发明的体内外实验发现其联合应用具有明显增效作用。当局部放置，不仅能够克服全身给药带来的毒性反应，而且解决了肿瘤局部药物浓度过低以及细胞对药物的敏感性问题。
试验一、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证不同类抗癌药物的相互增效所用，本试验用多种体外培养的肿瘤细胞，包括CNS-1、C6、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将不同类抗癌药物按表1所示之组合，抗癌药物按10ug/ml的浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿瘤细胞生长的抑制率(％)。
                                   表1
瘤细胞   (A)   (B)   (C)   (D)   (E) (A)+(B) (A)+(C) (A)+(D) (A)+(E)
CNS  62％ 64％ 62％ 66％ 52％ 96％ 94％ 92％ 92％
C6  62％ 64％ 66％ 60％ 56％ 94％ 94％ 96％ 90％
SA  60％ 60％ 68％ 56％ 58％ 92％ 90％ 86％ 96％
BC  52％ 64％ 64％ 54％ 54％ 84％ 94％ 94％ 94％
BA  50％ 62％ 68％ 62％ 88％ 82％ 89％ 96％ 92％
LH  62％ 58％ 62％ 62％ 62％ 92％ 88％ 92％ 92％
PAT  58％ 56％ 64％ 66％ 64％ 92％ 96％ 94％ 92％
注解：(A)：BCNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)：奥沙利铂，为铂类化合物；(C)：多西他赛；为紫杉醇类抗癌药物；(D)长春瑞宾和(E)长春新碱均为植物生物碱。
试验二、按试验一所述之方法检测亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表2。
                                      表2
瘤细胞  (A)  (B)  (C)  (D)  (E) (A)+(B) (A)+(C) (A)+(D) (A)+(E)
CNS  62％  64％  62％  66％  92％  96％  94％  92％  95％
C6  56％  64％  66％  60％  96％  94％  94％  96％  94％
SA  68％  60％  68％  56％  88％  92％  90％  86％  92％
BC  64％  64％  64％  54％  94％  84％  94％  94％  84％
BA  58％  62％  68％  62％  98％  82％  90％  96％  82％
LH  62％  58％  62％  62％  92％  92％  88％  92％  92％
PAT  64％  56％  64％  66％  94％  92％  96％  94％  95％
注解：(A)：ACNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)：顺铂，为铂类化合物；(C)紫杉醇和(D)多西他赛均为紫杉醇类抗癌药物；(E)长春瑞宾为植物生物碱。
试验三、按试验一所述之方法检测亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表3。
                                   表3
瘤细胞  (A)  (B)  (C)  (D)  (E) (A)+(C) (A)+(D) (A)+(C) (A)+(E)
CNS  52％  64％  62％  66％  42％  86％  94％  92％  92％
C6  56％  64％  66％  60％  48％  94％  94％  96％  87％
SA  60％  60％  68％  56％  58％  92％  90％  86％  85％
BC  64％  64％  64％  54％  54％  84％  94％  94％  84%
BA  58％  62％  68％  62％  48％  82％  92％  96％  82％
LH  62％  60％  62％  62％  52％  92％  88％  92％  92％
PAT  60％  56％  64％  66％  44％  92％  96％  94％  905％
注解：(A)：SarCNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)：卡铂，为铂类化合物；(C)：紫杉醇和(D)多西他赛均为紫杉醇类抗癌药物；()长春花碱，为植物生物碱。
试验四、按试验一所述之方法检测亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表4。
                                  表4
瘤细胞   (A)   (B)   (C)   (D)   (E) (A)+(B) (A)+(C) (A)+(D) (A)+(E)
CNS  62％  64％  62％  66％  52％  96％  94％  92％  92％
C6  62％  64％  66％  60％  56％  94％  94％  96％  90％
SA  60％  60％  68％  56％  58％  92％  90％  86％  96％
BC  52％  64％  64％  54％  54％  84％  94％  94％  94％
BA  50％  62％  68％  62％  88％  82％  89％  96％  92％
LH  62％  58％  62％  62％  62％  92％  88％  92％  92％
 PAT  58％  56％  64％  66％  64％  92％  96％  94％  92％
注解：(A)：CCNU，为亚硝脲类抗癌药物；(B)：奥沙利铂，为铂类化合物；(C)紫杉醇(D)多西他赛均为紫杉醇类抗癌药物；(E)长春瑞宾为植物生物碱。
试验1到4的结果表明，所用的抗癌药物在5-10ul/ml浓度时对体外培养肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，而所用的铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物及植物生物碱对亚硝脲类抗癌药物均具有明显的增效作用(P＜0.001)。
试验五、亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体外肿瘤细胞生长的抑制作用。
以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其随机分为以下10组(见表5)。所有药物均经瘤内放置，剂量为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
                        表5
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 88.5±23cm3
2(6) (A)卡莫司汀 52±14.3cm3 ＜0.05
3(6) (B)顺铂 58±12.5cm3 ＜0.01
4(6) (C)紫杉醇 40±13.6cm3 ＜0.01
5(6) (D)异长春花碱 42±14cm3 ＜0.01
6(6) (E)长春花碱 22±8cm3 ＜0.01
7(6) (A)+(B) 21±6cm3 ＜0.001
8(6) (A)+(C) 20±6cm3 ＜0.001
9(6) (A)+(D) 20±4.6cm3 ＜0.001
10(6) (A)+(E) 18±3.6cm3 ＜0.001
试验六、按试验五所述之方法检测亚硝脲类抗癌药物及其增效剂对体内肿瘤细胞生长的抑制作用。结果见表6。
                       表6
试验组(n) 所受治疗 肿瘤体积(cm3) P值
1(6) 对照 82±21cm3
2(6) (A)尼莫司汀 50±13cm3 ＜0.05
3(6) (B)奥沙利铂 58±15cm3 ＜0.01
4(6) (C)多西他赛 40±13.6cm3 ＜0.01
5(6) (D)长春花碱 42±14cm3 ＜0.01
6(6) (E)紫杉醇 22±8cm3 ＜0.01
7(6) (A)+(B) 21±6cm3 ＜0.001
8(6) (A)+(C) 20±5cm3 ＜0.001
9(6) (A)+(D) 20±4cm3 ＜0.001
10(6) (A)+(E) 12±3.6cm3 ＜0.001
试验5到6的试验结果表明，与对照组相比，上述各类抗癌药物单独应用对体内肿瘤生长均有明显抑制作用(P＜0.05)。而所用的铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物及植物生物碱对亚硝脲类抗癌药物均具有明显的增效作用(P＜0.001)。
总之，本发明中所用的铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物及植物生物碱对亚硝脲类抗癌药物均具有明显的增效作用，是本发明的意外发现，但具普遍意义。因此，本发明所述的有效成分亚硝脲类抗癌药物可与铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物和植物生物碱中的任意一种或多种成分的组合，此乃本发明的主要技术特征。两种或两种以上抗癌药物联合不仅互相增效，还可有效地抑制及破坏肿瘤细胞内的DNA修复及其它自身保护功能，进而增加抗癌药物的治疗效果。体内植入剂在其降解吸收的过程中能将抗癌药物缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。本发明的抗癌体内植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂型为优选。
本发明抗癌体内植入剂的制备方法可为现有技术中的任意方法，其中之一如下：
1.将称重的药用辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严格限定，以充分溶解为宜。
2.加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与药用辅料的用量比例因具体要求而定。
3.去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4.将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5.分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。
(四)具体实施方式
实施例一：
将80mg分子量为10000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解混匀后，加入10毫克卡莫司汀和10mg奥沙利铂，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％卡莫司汀和10％奥沙利铂。均为重量百分比。
实施例二：
按实施例一所述方法制成抗癌体内植入剂，但所不同的是所含之抗癌有效成分为：
(a)1-35％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与1-35％的顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂的组合；或
(b)1-35％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与1-35％的紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-dihydro-13-浆果赤霉素III、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V；或
(c)1-35％的阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀与1-35％的异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱、足叶草肼、(硫酸)长春新碱、长春花碱、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨、重酒石酸、长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春地辛、长春利定、长春曲醇、长春罗定、氧化苦参碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、珠囊壳素、野百合碱、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、盐酸前水仙碱、甲基苄肼、盐酸甲基苄肼、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱的组合。
以上均为重量百分比。
实施例三：
将80mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg尼莫司汀和10毫克异长春花碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％尼莫司汀和10％异长春花碱。均为重量百分比。
实施例四：
如实施例三所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：
(a)5-25％的卡莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(b)5-25％的尼莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(c)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(d)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合。
以上均为重量百分比。
实施例五：
将80mg分子量为15000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg卡莫司汀和10毫克多西他赛，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％卡莫司汀和10％多西他赛。均为重量百分比。
实施例六：
如实施例五所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：
(a)5-25％的卡莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(b)5-25％的尼莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(c)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(d)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合.
以上均为重量百分比。
实施例七：
将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷：葵二酸为20：80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg卡莫司汀和15毫克紫杉醇，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即压片成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含15％卡莫司汀和15％紫杉醇。均为重量百分比。
实施例八：
如实施例七所述，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：
(a)5-25％的卡莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(b)5-25％的尼莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(c)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(d)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合.
以上均为重量百分比。
实施例九：
将80mg分子量为30000的聚乳酸(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg尼莫司汀和10毫克多西他赛，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到抗癌体内植入剂含10％尼莫司汀和10％多西他赛。均为重量百分比。
实施例十：
如实施例九所述方法制成抗癌体内植入剂，所不同的是抗癌有效成分为下列之一：
(a)5-25％的卡莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(b)5-25％的尼莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
(c)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(d)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合.
以上均为重量百分比。
实施例十一：
按实施例一到十所述方法制成抗癌体内植入剂，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；
d)聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50或40∶60；
e)透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐或钠盐。
实施例十二：
按实施例五所述方法制成抗癌体内植入剂，但所不同的是抗癌有效成分为下列之一：
(a)10％卡莫司汀和10％顺铂；
(b)10％卡莫司汀和10％卡铂；
(c)10％卡莫司汀和10％奥沙利铂；
(d)10％卡莫司汀和10％长春花碱；
(e)10％卡莫司汀和10％长春新碱；
(f)10％卡莫司汀和10％长春瑞滨；
(g)10％卡莫司汀和10％多西他赛；或
(h)10％卡莫司汀和10％紫杉醇；
以上均为重量百分比。
实施例十三：抗癌体内植入剂体外释放特性比较
将实施例十二中的抗癌体内植入剂放在室温生理盐水中浸泡，测不同时间药物(卡莫司汀)的释放量，并计算累计释放百分数(％)。见表7所示。
                      表7
含药多聚物  1天  3天  5天  7天  14天
(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)(h)  2220212120232223  4039404041394142  5960616161636259   7876728170797881   9088898886929090
实施例十四：抗癌体内植入剂体内释放特性比较
将实施例十二中的抗癌体内植入剂放于小白鼠皮下，定时取出测定药物含量，根据剩余药物量，并计算累计释放百分数(％)。见表8所示。
                        表8
  实施例  1天  3天  5天  7天  14天  21天  28天
  (a)(b)  1014  2921  3133  5052  7872  9090  9696
  (c)(d)(e)(f)(g)(h)   131210131213   222021192021   322930293131   514849585651   737079707566   918894848684   979499949896
由表7可以看出，所试不同药物体外释放无明显差异，第一天释放20％左右，第14天释放85-90。
由8上表可以看出，所试不同药物体内释放也无明显差异，第一天释放10％左右，第28天释放95％以上。但体内外释放却有明显差异，体外释放较体内释放为快。在体内可维持一个月，体外15天左右。
如上所述，抗癌体内植入剂可用现有的方法制成各种剂型。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。

Claims (9)

1.一种抗癌体内植入剂，包括抗癌有效量的抗癌有效成分和药用辅料，其特征在于抗癌有效成分为亚硝脲类抗癌药物和亚硝脲类抗癌药物增效剂，所述亚硝脲类抗癌药物增效剂为铂类化合物、紫杉醇类抗癌药物或植物生物碱之一或组合。
2.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述亚硝脲类抗癌药物选自阿雌莫司汀、链佐星、阿莫司汀、氨莫司汀、尼莫司汀、苯达莫司汀、二硫莫司汀、波呋莫司汀、卡莫司汀、依莫司汀、依考莫司汀、二硫氮芥、加莫司汀、福莫司汀、雌莫司汀、合莫司汀、奈莫司汀、甘露莫司汀、洛莫司汀、甲基洛莫司汀、司莫司汀、雷莫司汀、泼尼莫司汀、乌拉莫司汀、萨莫司汀、牛磺莫司汀、他莫司汀或螺莫司汀的一种或多种，其在抗癌体内植入剂中的含量为1-50％。
3.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述的铂类化合物选自顺铂、卡铂、庚铂、得那铂、恩洛铂、环硫铂、顺螺铂、右奥马铂、异丙铂、洛铂、米铂、奈达铂、奥马铂、奥沙利铂、司铂、螺铂或折尼铂之一或组合，铂类化合物在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
4.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述的紫杉醇类抗癌药物选自紫杉醇、多西他赛、2’-羟基紫杉酚、10-去乙酰浆果赤霉素III、14β-羟基-10-去乙酰浆果赤霉素III、9-dihydro-13-浆果赤霉素III、IDN5109、10-去乙酰紫杉酚、7-表-紫杉酚、浆果赤霉素、浆果赤霉素III或浆果赤霉素V之一或组合，以上紫杉醇类抗癌药物在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
5.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于所述的植物生物碱选自长春碱、异长春碱、长春吲哚、长春氮芥、氧桥长春碱、长春新碱、足叶草肼、(硫酸)长春新碱、长春花碱、酒石酸脱水长春碱、酒石酸环氧长春碱、环氧长春碱、酒石酸长春质碱、海南粗榧新碱、海南粗榧内酯、长春西汀、长春瑞滨、重酒石酸、长春瑞滨、长春瑞宾双酒石酸盐、酒石酸长春瑞宾、长春倍酯、长春罗新、长春西醇、长春甘酯、硫酸长春苷酯、长春素、长春磷汀、长春米特、长春氟宁、长春匹定、长春地辛、长春利定、长春曲醇、长春罗定、氧化苦参碱、三尖杉碱、脱氧三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、珠囊壳素、野百合碱、美坦新、依利醋铵、骆驼蓬总碱、心菊内酯、梅登素、冬凌草甲素、漳州水仙碱、盐酸前水仙碱、甲基苄肼、盐酸甲基苄肼、唐松草碱、唐松草新碱、异娃儿藤碱、娃儿藤新碱或白芙碱之一或组合，以上植物生物碱在抗癌体内植入剂中的重量百分比含量为1-35％。
6.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于抗癌有效成分为下列之一：
(a)5-25％的卡莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(b)5-25％的尼莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(c)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；或
(d)5-25％的萨莫司汀与5-15％的顺铂、卡铂、奥沙利铂、长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、多西他赛或紫杉醇的组合；
以上均为重量百分比。
7.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于，药用辅料选自生物可容性可降解吸收的高分子多聚物及其混合物或共聚物。
8.根据权利要求1所述之抗癌体内植入剂，其特征在于，所用药用辅料分别为下列之一：
a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；
b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；
d)对羧苯基丙烷与葵二酸的共聚物，对羧苯基丙烷∶葵二酸为90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50或40∶60；
e)透明质酸、胶原蛋白、明胶、白蛋白木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐或钠盐。
9.权利要求1所述之抗癌体内植入剂用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物。
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