CN1673211A - 盐酸L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以盐酸L-麻黄碱为原料,不经过碱化游离麻黄碱、有机溶剂萃取等步骤,直接进行酰化、异构化、水解等反应步骤,该反应在同一容器中一次完成,制备盐酸d-麻黄碱。该方法具有工艺简单、设备投资少、原料便宜、成本低、环境污染少、转化率高等优点。
Description
技术领域:天然有机化学,盐酸L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的工艺研究。
背景技术:
当今世界大规模生产麻黄碱产品的国家主要有中国、德国、印度等国。印度以生物合成法为主,德国是用化学合成法,中国是世界上从天然麻黄草中提取麻黄碱最主要的国家。不论用什么方法生产的麻黄碱产品均为多种麻黄碱的混合物,需要分离。早期人们多用L-麻黄碱为药用原料,因而L-麻黄碱市场需求很好,后来人民发现L-麻黄碱的毒副作用大,成瘾性强,而且是制冰毒、摇头丸的原料,现在国内、外市场已限制L-麻黄碱的销售,原药典规定用L-麻黄碱的药品已改为用d-伪麻黄碱代替。而从麻黄草中提取的麻黄碱主要为L-麻黄碱和d-伪麻黄碱,有的麻黄草如木贼麻黄含碱量很高,其中L-麻黄碱占80%左右,根据药典的规定、市场需求和天然资源的有效利用,必须将L-麻黄碱异构化为d-伪麻黄碱。根据查新报告结论:“国内有关L-麻黄碱异构化为d-麻黄碱的研究及专利未见报道”,国外虽有报导,但文献中工艺是多步单元操作,转化率低,溶剂残留高。
发明内容:为了解决麻黄碱生产企业大量积压的盐酸L-麻黄碱和生产过程中不断产生的L-麻黄碱,为了充分合理的利用天然资源,本发明提供了一种以盐酸L-麻黄碱直接经过酰化、异构化、水解等步骤产生盐酸d-伪麻黄碱的工艺。该方法具有工艺简单、原料便宜、成本低、产率高等优点。
本发明的方法由以下四步组成:
(1)将原料(盐酸L-麻黄碱)放入容器中,依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应;
(2)反应完成后,加碱游离得到的产物主要为d-伪麻黄碱和少量的L-麻黄碱。
(3)用二氯甲烷、甲苯、二甲苯、等有机溶剂进行萃取反应产物中的d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。
(4)将萃取所得的有机相加入草酸来分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱,用氯化钙除去草酸制得盐酸d-伪麻黄碱(粗品)。盐酸d-伪麻黄碱(粗品)经脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。盐酸(或草酸)L-麻黄碱(粗品)再重复上述步骤继续异构化为盐酸d-伪麻黄碱。
下面详细说明本发明的各步骤:
(1)盐酸L-麻黄碱经酰化、异构化、水解制备盐酸d-伪麻黄碱的具体过程是:将盐酸L-麻黄碱加入搪瓷反应釜中,然后加入酸酐搅拌升温,酸酐与麻黄碱的摩尔质量之比为1∶2以上,最佳量为1∶3~3.5,反应温度控制在100~140℃,反应2~6小时,冷却后加入浓盐酸(36~38%),麻黄碱的质量(g)与浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1~1.5左右。搅拌回流4~8小时,冷却加入稀盐酸或蒸馏水,再回流6~12小时,反应结束;
(2)反应体系中含有盐酸d-麻黄碱、少量尚未异构化的盐酸L-麻黄碱、盐酸、醋酸及其它杂质,用稀碱水中和盐酸、醋酸,调pH值为11~14,使d-伪麻黄碱和L-麻黄碱游离析出。
(3)用二氯甲烷或其它有机溶剂萃取d-麻黄碱和L-麻黄碱,形成两相,水相中含有氯化钠、醋酸钠等物质,将水相弃去。有机相中含有的麻黄碱再与草酸起反应生成草酸d-麻黄碱和草酸L-麻黄碱。草酸L-麻黄碱难溶于冷水中,降温使草酸L-麻黄碱结晶,过滤后得到草酸L-麻黄碱结晶。滤液中的草酸d-伪麻黄碱与氯化钙水溶液反应生成盐酸d-麻黄碱(粗品),再经过脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。盐酸(或草酸)L-麻黄碱(粗品)继续进行上述反应重复使用。
本发明的特点:
①充分利用麻黄碱生产企业现有的工艺、设备,不需要大的投入、工艺简单、能耗低;
②用盐酸L-麻黄碱直接进行酰化反应,工艺更加简单、节省原料;
③酰化、异构化、水解等反应,依次在同一个反应器中完成,不需要单元操作,需要设备少;
具体实施方式:
以下述例举具体实施例,进一步详细说明本发明的操作步骤。
<实施例1>称量盐酸L-麻黄碱20g,经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。反应条件:①乙酰化条件:加入乙酸酐的量为30ml,升温至100℃,反应时间为4小时,然后降至室温;
②加浓盐酸反应条件:加入36%的浓盐酸16ml,升温至100℃反应8小时;
③水解条件:加水36ml,在100℃下反应12小时。
实验结果:得盐酸d-麻黄碱晶体15.83g,盐酸L-麻黄碱1.32g,滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.94g,盐酸L-麻黄碱2.09g,盐酸d-伪麻黄碱总产量为16.77g,d-伪麻黄碱转化率为87.0%,未参加反应盐酸L-麻黄碱总量为3.41g,总碱回收率为100.9%。
<实施例2>称量盐酸L-麻黄碱20g,经分析含纯盐酸L-麻黄碱19.28g。反应条件:①乙酰化条件:加入乙酸酐的量为30ml,升温至120℃,反应时间为4小时,然后降至室温;
②加入浓盐酸的反应条件:加入36%的浓盐酸16.5ml,升温至100℃反应8小时;
③水解条件:加水36ml,在100℃下反应12小时。
实验结果:得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.35g,盐酸L-麻黄碱1.36g,滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.69g,盐酸L-麻黄碱2.39g,盐酸d-伪麻黄碱总产量为16.04g,盐酸d-伪麻黄碱转化率为83.20%,未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为3.75g,总碱回收率为102.6%。
<实施例3>称量草酸L-麻黄碱20g,经分析含相当于纯盐酸L-麻黄碱17.24g。
反应条件:①乙酰化条件:加入乙酸酐的量为30ml,升温至100℃,反应时间为4小时,然后降至室温;
②加入浓盐酸的反应条件:加入36%的浓盐酸16.5ml,升温至100℃反应8小时;
③水解条件:加水36ml,在100℃下反应12小时。
实验结果:得盐酸d-伪麻黄碱晶体15.53g,滤液中含盐酸d-伪麻黄碱0.27g,盐酸L-麻黄碱0.77g,盐酸d-伪麻黄碱总产量为15.80g,盐酸d-伪麻黄碱转化率为91.65%,未异构化的盐酸L-麻黄碱总量为0.77g,总碱回收率为96.4%。
Claims (5)
1、一种用酰化、异构化、水解等反应由盐酸L-麻黄碱制备盐酸d-伪麻黄碱的方法,其特征是该方法的主要操作步骤为:
(1)将原料(盐酸L-麻黄碱)放入容器中,依次加入乙酸酐、浓盐酸、稀盐酸或水进行酰化、异构化、水解等反应;
(2)反应完成后,加碱游离得到的产物主要为d-伪麻黄碱和少量的L-麻黄碱。
(3)将甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有机溶剂进行萃取反应产物中的d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。
(4)将萃取所得的有机相加入草酸来分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱,草酸d-伪麻黄碱用氯化钙除去草酸制得盐酸d-伪麻黄碱(粗品)。盐酸d-伪麻黄碱(粗品)经脱色、除铁、重结晶等精制步骤后得到盐酸d-伪麻黄碱精品(合格品)。草酸(或盐酸)L-麻黄碱粗品再重复上述步骤继续异构化为盐酸d-伪麻黄碱。
2、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法,其特征是步骤(1)中所说的原料是指盐酸L-麻黄碱、草酸L-麻黄碱或其它L-麻黄碱的盐类。原料不需要经过碱化游离和萃取的过程,而直接进行酰化、异构化、水解反应制备盐酸d-伪麻黄碱。
3、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法,其特征是步骤(1)中的具体步骤为:将原料放入反应釜中,加入酸酐,加热搅拌2~6小时,加入酸酐的摩尔量与麻黄碱摩尔量之比为1∶2以上,最佳量为1∶3~3.5,反应温度为100℃~140℃。冷却后加入浓盐酸(36%~38%),麻黄碱的质量(g)与加入的浓盐酸的体积数(ml)之比为1∶1~1.5左右。再加热搅拌,回流4~8小时后冷却加入稀盐酸或蒸馏水,再回流6~12小时。
4、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法,其特征是步骤(2)、(3)中具体操作步骤为:根据权利要求3所制得的盐酸d-伪麻黄碱水溶液。该溶液中还混有少量尚未反应的盐酸L-麻黄碱和反应产物醋酸、剩余的盐酸及其它杂质。该溶液冷却后加碱水游离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱,调pH值为11~14。用甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有机溶剂萃取d-伪麻黄碱和L-麻黄碱。再用草酸分离d-伪麻黄碱和L-麻黄碱,再经过脱色、除铁、重结晶等步骤制得盐酸d-伪麻黄碱精品。未异构化的盐酸L-麻黄碱继续重复参加反应。
5、根据权利要求1所述的用酰化、异构化、水解等反应制备盐酸d-伪麻黄碱的方法,其特征是:
(1)酰化试剂为:醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等
(2)所用碱为:NaOH、KOH等
(3)所用酸为:HCl、H2SO4等
(4)所用溶剂为:甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯苯等有机溶剂
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CN 200410029702 CN1673211A (zh) | 2004-03-24 | 2004-03-24 | 盐酸L-麻黄碱异构化为盐酸d-伪麻黄碱的新工艺 |
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CN101870660A (zh) * | 2010-05-10 | 2010-10-27 | 青海省青海湖药业有限公司 | 一种L-(-)-盐酸麻黄碱和d-(+)-盐酸伪麻黄碱制备方法 |
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2004
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