CN1660754A - 二苯二烯酮类衍生物及其应用 - Google Patents

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CN1660754A CN 200410091821 CN200410091821A CN1660754A CN 1660754 A CN1660754 A CN 1660754A CN 200410091821 CN200410091821 CN 200410091821 CN 200410091821 A CN200410091821 A CN 200410091821A CN 1660754 A CN1660754 A CN 1660754A
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古练权
杜志云
马林
李满妹
黄志纾
卜宪章
陈新滋
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Sun Yat Sen University
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Sun Yat Sen University
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Abstract

本发明公开了一种二苯二烯酮类衍生物及其应用。本发明合成的二苯二烯酮类衍生物是一种高效、低毒、副作用小的药物化合物，其能够抑制醛糖还原酶和非酶糖基化，从而能够有效地防治和缓解糖尿病并发症，市场前景广阔，经济价值高。

Description

二苯二烯酮类衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地说涉及一种化合物及其应用。
技术背景
糖尿病是一种严重危害人类健康的常见慢性终身疾病。糖尿病长期高血糖对机体许多组织和器官产生危害导致发生许多并发症，这些并发症目前已成为对糖尿病患者健康和生命威胁的最主要原因。治疗糖尿病并发症药物的开发一直是科学家研究的热点。根据对糖尿病并发症的发病机制的研究表明，醛糖还原酶和非酶糖基化是糖尿病并发症发生机理中的关键因素，醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制剂能有效地防治或缓解糖尿病并发症。但目前开发的醛糖还原酶抑制剂和非酶糖基化抑制剂的效果不理想，故寻找高效、低毒、副作用小的抑制剂是当务之急。
研究发现天然产物姜黄素及其合成的类似物具有很好的抗氧化作用，姜黄素主要用于食品色素和抗氧化添加剂。姜黄素具有一定的抑制糖尿病并发症关键酶醛糖还原酶的活性，但与姜黄素类似的二苯二烯酮类衍生物作为醛糖还原酶抑制剂和非酶糖基化抑制剂的研究和应用还未见报道。
发明内容
本发明的目的是克服上述醛糖还原酶抑制剂和非酶糖基化抑制剂的效果问题，提供一种二苯二烯酮类衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述二苯二烯酮类衍生物在制备用于抑制醛糖还原酶和非酶糖基化的药物中的应用。
一种二苯二烯酮类衍生物，其结构如(I)式：
Figure A20041009182100051
                     (I)
(I)式中：
R1为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
R2为OH，
R3为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮；
或：
R1为OH，R2为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R3为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮；
或：
R1为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R2为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R3为OH，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮。
上述二苯二烯酮类衍生物的优选化合物为：
2，7-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)环庚酮、2，6-双(3，4-二羟基苯亚甲基)环己酮、2，5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮、1，5-双(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮、3，5-双(3-甲氧基-4-羟基-5-溴-苯基亚甲基)-4-哌啶酮、1，6-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3，4-二酮或1，6-双(3-4-二羟基苯亚甲基)-3，4-环二酮。
本发明的式(I)所示的二苯二烯酮类衍生物可以通过不同取代的苯甲醛与环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、派啶酮、1，2-环己酮及2，3-丁二酮在酸催化条件下缩合制备不同取代基的类似姜黄素的二苯二烯酮类衍生物，如下所示：
Figure A20041009182100071
本发明的有益效果：本发明合成的二苯二烯酮类衍生物是一种高效、低毒、副作用小的药物化合物，其能够抑制醛糖还原酶和非酶糖基化，从而能够有效地防治和缓解糖尿病并发症，市场前景广阔，经济价值高。
具体实施方式
实施例1  2，7-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)环庚酮(I4)的合成
圆底烧瓶中加入15.0g香草醛(0.1mol)及5.5mL(0.05mol)环庚酮，于室温下(20-25℃)搅拌，待混合物均相后滴加2.0ml浓盐酸，继续搅拌2小时后放置3天。反应混合物用1∶1的乙酸水溶液处理，过滤。用乙醇和热水冲洗，真空干燥，用乙醇重结晶得到化合物I4，产率为82％。
Figure A20041009182100081
                                        化合物I4
实施例2  2，6-双(3，4-二羟基苯亚甲基)环己酮(II2)的合成
圆底烧瓶中加入12.2g 3，4-二羟基苯甲醛(0.1mol)及5.0mL(0.05mol)环己酮，加入20ml饱和盐酸醋酸溶液，于室温下(20-25℃)搅拌，搅拌2小时后放置2天，过滤。用乙醇和热水冲洗，真空干燥得到化合物II2，产率为90％。
                                        化合物II2
实施例3  2，5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮(III1)的合成
圆底烧瓶中加入15.0g香草醛(0.1mol)及4.5mL(0.05mol)环戊酮，于室温下(20-25℃)搅拌，待混合物均相后滴加2.0ml浓盐酸，继续搅拌2小时后放置3天。反应混合物用1∶1的乙酸水溶液处理，过滤。用乙醇和热水冲洗，真空干燥。用甲醇重结晶得到化合物III1，产率为90％。
Figure A20041009182100091
                                             化合物III1
实施例4  1，5-双(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮(IV8)的合成
圆底烧瓶中加入18.0g 3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛(0.1mol)及7.0mL(0.1mol)丙酮，于-10℃下搅拌，滴加2ml浓盐酸，搅拌2小时后室温放置10天。反应混合物用1∶1的乙酸水溶液沉淀，过滤，用水冲洗。用氯仿重结晶得到化合物IV8，产率为75％。
Figure A20041009182100092
                                             化合物IV8
实施例5  3，5-双(3-甲氧基-4-羟基-5-溴-苯基亚甲基)-4-哌啶酮(V9)的合成
圆底烧瓶中加入2.3g 3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛及0.8g 4-哌啶酮，加入饱和盐酸醋酸溶液20ml，室温下搅拌(20-25℃)，待混合物均相后放置3天直至沉淀生成，过滤，滤饼用乙醇、水洗涤。用乙醇和水重结晶得到化合物V9，产率为70％。
                                               化合物V9
实施例6  1，6-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3，4-二酮(VI4)的合成
圆底烧瓶中加入15.0g香草醛(0.1mol)及5.5mL(0.05mol)2，3-丁二酮，于室温下(20-25℃)搅拌，待混合物均相后滴加2.0ml浓盐酸(必要时加少许THF)，继续搅拌2小时后放置7天。反应混合物用1∶1的乙酸水溶液处理，过滤。用乙醇和热水冲洗，真空干燥。用乙醇重结晶得到化合物VI4，产率为85％。
Figure A20041009182100102
                                               化合物VI4
实施例7  1，6-双(3-4-二羟基苯亚甲基)-3，4-环二酮(VII2)的合成
圆底烧瓶中加入3.0g香草醛(0.02mol)及1.1g mL(0.01mol)1，2-环己二酮，加入饱和盐酸醋酸溶液20ml，室温下(20-25℃)搅拌2小时，放置2天，直至沉淀生成。过滤，滤饼用乙醇、水洗涤。用乙醇重结晶得到化合物VII2，产率为90％。
                                               化合物VII2
实施例8  醛糖还原酶的提取及二苯二烯酮类衍生物对醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制作用
醛糖还原酶的提取：取新鲜牛睾丸，去除附睾、血管和其他结缔组织，用生理盐水淋洗后置-70℃冰箱保存。称取睾丸组织100g，加三倍体积的pH7.4 5mmol/L的Tris-HCl缓冲液，用组织捣碎机制成组织匀浆。将制备好的匀浆置冷冻离心机45000g离心30min，收集上清，加硫酸铵至50％饱和度，然后于15000g离心30min。上清再加硫酸铵至70％饱和度，收集沉淀，透析后测定酶的活性。所有分离步骤均在＜4℃和5mmol/L 2-巯基乙醇条件下进行。
醛糖还原酶抑制活性测试：反应体系总体积1mL，包括pH6.25mmol/L的钠钾磷酸缓冲液和5mmol/L的2-巯基乙醇、0.1mol/L的硫酸锂、0.5mmol/L的DL-甘油醛、0.03mmol/L的NADPH和0.1mg/mL的酶(即0.1mg/35.76mg/mL＝3μl，实验中采用稀释10倍取30μL的方法)。实验管加上述所有试剂，空白管以重蒸水代替DL-甘油醛，加NADPH启动反应，37℃水浴10min，反应完毕后加入0.3mL 0.5mol/LHCl终止反应，再加入1mL 6mol/L NaOH(内含10mmol/L咪唑)充分混匀，60℃加热10min。用光径1cm石英比色杯在荧光分光光度计下记录360nm激发，454nm发射的吸光值的增加来表示醛糖还原酶的活性。IC50表示酶活性被抑制50％时抑制剂的浓度。
非酶糖基化的抑制测试：在800μl的10g/L牛血清白蛋白溶液中加入100μl浓度为100mmol/L的NaN3溶液，然后加入1600μl浓度为500mmol/L的果糖溶液，再依次加入0，4，10，20，40，60μl10mmol/L的样品DMSO溶液，浓度为10mmol/L，并用20mM碳酸缓冲溶液(PH＝9.0)将溶液稀释至4mL，每个浓度设置2个平行样；另设对照：(1)以同体积的缓冲溶液代替样品，(2)不加果糖和样品溶液的纯蛋白组。溶液配制之后，置于50℃的恒温箱避光孵育10天后取样进行荧光和CD分析。
取1.5ml的糖基化溶液用缓冲稀释到3ml，用FLS920荧光光谱仪，激发波长为340nm，发射波长为420nm，狭缝为1.5nm，扫描发射光谱和420nm的强度扫描得出样品管A(F)值。应用以下公式计算化合物对牛血清白蛋白糖基化反应的抑制作用，用抑制百分率(IR)表示：
然后以抑制百分率对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得各种化合物的IC50值(抑制百分率为50％时的抑制剂浓度)。
表1二苯二烯酮类衍生物对醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制活性IC50
化合物号   I4   II2   III1   IV8    V9   VI4  VII2
非酶糖基化IC50(μM/L) 18.50  10.58  16.20  90.05  93.5-0  9.85  8.48
醛糖还原酶IC50(μM/L) 20.50  2.96  33.08  29.36  20.04  18.32  2.30
结果表明，二苯二烯酮类衍生物对醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制均有活性，化合物II2及VII2对醛糖还原酶和非酶糖基化的抑制最为显著。

Claims (3)

1、一种二苯二烯酮类衍生物，其结构如(I)式：
(I)式中：
R1为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
R2为OH，
R3为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮；
或：
R1为OH，R2为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R3为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮；
或：
R1为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R2为OH、OCH3、CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、C(CH3)3、F、Cl、Br或H，R3为OH，
X为环庚酮、环己酮、环戊酮、丙酮、哌啶酮、环己二酮或丁二酮。
2、如权利要求1所述的二苯二烯酮类衍生物，其优选化合物为：2，7-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)环庚酮、2，6-双(3，4-二羟基苯亚甲基)环己酮、2，5-双(4-羟基苯亚甲基)环戊酮、1，5-双(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-1，4-戊二烯-3-酮、3，5-双(3-甲氧基-4-羟基-5-溴-苯基亚甲基)-4-哌啶酮、1，6-双(3-甲氧基-4-羟基苯亚甲基)-3，4-二酮或1，6-双(3-4-二羟基苯亚甲基)-3，4-环二酮。
3、权利要求1或2所述的二苯二烯酮类衍生物在制备用于抑制醛糖还原酶和非酶糖基化的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN102477013A (zh) * 2011-07-28 2012-05-30 暨南大学 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用

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