CN102477013A - 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 - Google Patents
一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102477013A CN102477013A CN201110212987XA CN201110212987A CN102477013A CN 102477013 A CN102477013 A CN 102477013A CN 201110212987X A CN201110212987X A CN 201110212987XA CN 201110212987 A CN201110212987 A CN 201110212987A CN 102477013 A CN102477013 A CN 102477013A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- obtains
- preparation
- reflux
- 11beta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *=C(C(CNC1)=C[C@@]2C=CC=CC2Cl)C1=Cc(cccc1)c1Cl Chemical compound *=C(C(CNC1)=C[C@@]2C=CC=CC2Cl)C1=Cc(cccc1)c1Cl 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及下述式(1)表示的姜黄素类化合物,该化合物的制备方法及作为1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,11β-HSD1)抑制剂在预防和治疗2型糖尿病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体而言,本发明涉及一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物、其制备方法及以其为活性成分在预防和治疗2型糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是由于体内胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗引起的以高血糖和糖尿为特征的内分泌代谢疾病,常伴有动脉粥样硬化性心血管疾病、糖尿病肾病、神经系统病变、下肢溃疡、眼部病变如白内障、视网膜病变等多种并发症。现时,糖尿病已经成为继心脑血管和癌症之后严重危害人类健康的第三大疾病。在临床上,糖尿病分为:1)1型糖尿病:胰岛β细胞破坏,胰岛素绝对缺乏,包括免疫介导和特发性两类;2)2型糖尿病:胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏,或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗;3)其它特异性糖尿病:多种特殊原因造成的低血糖;4)妊娠期糖尿病。据世界卫生组织(World Health Organization,WHO)的估计,到2025年,全球将有30亿糖尿病患者。2型糖尿病是现时国际上患病人数最多的疾病之一,其发病率占糖尿病总数的90%以上。单单在美国,就有超过2000万的2型糖尿病患者。对于2型糖尿病的治疗目前主要通过化学药物促使β细胞分泌更多胰岛素,或改善靶组织对胰岛素的敏感性,而临床使用的药物则主要有胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂以及影响糖吸收的药物等。然而,这些药物普遍存在药效差、毒副反应大、成本高等缺陷,尤其是不能从根本上纠正代谢紊乱和内分泌失调。
大量研究结果表明,胰岛素敏感和抵抗是受人体内多种内分泌激素调节的,其中,糖皮质激素(glucocorticoid,GC)是最主要的可诱导胰岛素抵抗的激素之一。GC在体内具有调节碳水化合物、脂质代谢以及调节内分泌功能,可与胰岛素相互拮抗,使得胰岛素介导的葡萄糖摄取减少,促进脂肪与蛋白质的分解,增加肝糖异生,并抑制胰腺β细胞分泌胰岛素等功能。此外,GC还可以干扰胰岛素的信号转导,减少葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter type 4,GLUT4)向膜内转位,从而导致胰岛素抵抗。进一步的研究结果指出,2型糖尿病的发生与糖皮质激素(生物活性形式:皮质醇)的浓度有着密切的关系。
11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βhydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是催化糖皮质激素合成和转化的关键酶类,直接控制影响血糖水平和胰岛素功能的糖皮质激素的水平和活性。11β-HSD包括两种酶:11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要促进可的松(Cortisone,没生物活性)向皮质醇(Cortisol,有生物活性)方向转化,而11β-HSD2则促进皮质醇向可的松方向转化。研究表明,通过抑制和下调11β-HSD1的活性,可以明显降低2型糖尿病患者的高血糖、增加胰岛素敏感性以及改善胰岛素的分泌。现时,11β-HSD1已成为治疗2型糖尿病的药物研究及开发的重要新靶点。
从20世纪90年代开始,外国的科研人员就开始设计、合成以及筛选小分子11β-HSD1抑制剂,至今已获得超过400种的具有潜在治疗2型糖尿病及其并发症的化合物,并申请了20多个相关专利。而在现阶段进行2-3期临床试验的11β-HSD1特异性抑制剂主要是磺胺类药物和金刚烷胺类,如Incyte公司的NCB13739、DiOBex公司的DIO-902等。在国内,我们实验室也报道了一系列的姜黄素类化合物(LG02-LG13),并证明了LG13具有显著的抑制11β-HSD1的还原活性、降低血糖和血脂的功能。然而,这类化合物普遍溶解度较差,难以通过注射给药,而口服的生物利用度也很低。为此,需要开发具有更好的抑制11β-HSD1酶活性的姜黄素衍生物类,为日后开发预防和治疗人类2型糖尿病的药物提供实验和临床基础。
发明内容
本发明的目的在于开发出一种具有抑制11β-HSD1的还原活性的姜黄素类衍生物,另一目的是提供这种化合物的制备方法,最后是提供以这种化合物为活性成分的单体(指化合物自身)或者组合物在预防和治疗2型糖尿病的应用。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
1.下述式(1)所示的姜黄素类化合物:
式(1)
2.一种制备根据以上1所述的式(1)所示的姜黄素类化合物的方法,其特征是利用盐酸哌啶酮和芳香醛进行反应,其中以无水乙醇为溶剂,浓盐酸为催化剂,加热回流,分离及纯化后得到目标化合物。
3.根据以上2所述的方法,其所述的芳香醛是指邻氯苯甲醛。
4.根据以上2或3所述的方法,其中加热回流的时间为6小时,所述的分离及纯化是指将加热回流后得到的滤液冷却到室温,同时析出固体,过滤后,得到的固体用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥过夜后得到目标化合物。
5.根据以上4所述的方法,其中称取1.0g(7.5mM)盐酸哌啶酮、1.97g(15mM)对氯苯甲醛于圆底烧瓶中,加入10ml无水乙醇溶解,然后在冰浴条件下慢慢滴加5ml浓盐酸,磁力搅拌并加热回流6h,所述的分离及纯化是指将加热回流后得到的滤液冷却到室温,同时析出黄色固体,砂芯漏斗过滤后,得到的固体用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥过夜后得到黄色粉末状产物就是式(1)表示的目标化合物。
6.根据以上1所述的化合物或根据以上2-5中任一项所述的方法制备的化合物在制备1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂中的应用。
7.根据以上1所述的化合物或根据以上2-5中任一项所述的方法制备的化合物在制备用于预防和治疗2型糖尿病的药物中的应用。
8.一种药物组合物,其含有:一种或多种根据以上1所述的化合物或根据以上2-5中任一项所述的方法制备的化合物,以及药用赋形剂。
9.根据以上8所述的药物组合物,其用作1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
10.根据以上8所述的药物组合物,其用于预防和治疗2型糖尿病。
更具体地,本发明提供一种姜黄素类化合物YD,其特征是由下列结构式(1)表示:
式(1)
本发明还提供上述式I的化合物的制备方法,如方案1所示,其特征是利用盐酸哌啶酮与跟邻氯苯甲醛(2-Chlorobenzaldehyde)在无水乙醇中溶解,在浓盐酸为催化剂的条件下,加热回流,并分离纯化后得到的化合物。
方案1:YD的合成方法
在本发明中,下述的YD合成方法以及各种操作是本领域技术人员所熟知(Krapcho,J等,Journal of Medicinal Chemistry,1979,22,207.)。首先称取1.0g(7.5mM)盐酸哌啶酮、1.97g(15mM)邻氯苯甲醛于圆底烧瓶中,加入10ml无水乙醇溶解,然后在冰浴条件下慢慢滴加5ml浓盐酸,磁力搅拌并加热回流6h。将加热回流后得到的滤液冷却到室温,同时析出黄色固体。将悬浊液用砂芯漏斗过滤后,收集固体物质,用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥过夜后得到黄色粉末状产物1.95g,得率为65.7%,经硅胶柱色谱纯化后得到纯度大于98%的化合物YD。
本发明的化合物为11β-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂,其结构如式(1)所示,而其组合物是含有治疗有效量的式(1)的化合物以及一种或一种以上药学上可以接受的载体。
更具体地,本发明化合物用作药物时,可以采用散装形式直接使用,也可以采用药物组合物的形式使用。而该药物组合物含有0.1%-99%本发明化合物,其余为药物学上可接受的,对人和动物无毒和惰性的可药用载体或者赋形剂。可药用载体或赋形剂是一种或者多种固体、半固体、液体稀释剂、填料以及药物制品。将本发明的药物以单位体重服务量的形式使用,可以经多种形式,例如口服、直肠、舌下、静脉或者透皮给药,但优选口服给药。
本发明的姜黄素类化合物溶解性好,可以直接口服或者注射给药,经试验证明,能有效抑制11β-HSD1的还原活性,且呈浓度剂量效应关系,其IC50为308ng/ml。
具体实施方式
本发明在以下的实施例中进一步说明。这些实施例只是为了说明的目的,而不是用来限制本发明的范围。以下反应中所用化学物质都是可商购产品,分析纯,除非另外指明。
实施例1:式(1)的化合物的制备和鉴定
称取1.0g(7.5mM)盐酸哌啶酮和1.97g(15mM)对氯苯甲醛于圆底烧瓶中,加入10ml无水乙醇溶解。然后在冰浴条件下,缓慢滴加5ml浓盐酸于反应溶液中。磁力搅拌并加热回流6小时后,析出大量黄色固体。将悬浊液冷却至室温后,砂芯漏斗过滤,收集过滤所得的固体,用无水乙醇洗涤3次。30℃真空干燥过夜后得到黄色粉末状产物1.95g,经硅胶柱色谱纯化后得到98%的化合物,收率为65.7%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:10.02(s,2H),7.99(s,2H),7.64(dd,J=6.6,2.2Hz,2H),7.57-7.43(m,6H),4.35(d,J=1.8Hz,4H).13C NMR(75MHz,DMSO)δ:182.0,135.7,133.9,131.5,131.4,130.6,129.8,129.5,127.4,43.6.EIMS m/z:343(M-HCl).HREIMS计算值C19H15O1N1Cl2:343.0525,实验值:343.0526.
实施例2:姜黄素衍生物抑制大鼠肝细胞以及睾丸间质细胞11β-HSD1的还原活性
肝细胞和睾丸间质细胞分离:用CO2窒息法处死大鼠后,摘除睾丸以提取和纯化间质细胞,方法参考(Salva A,et al.J Androl.2001,22,665-671)。间质细胞的纯度通过3β-羟甾脱氢酶活性组织化学染色法测定(以0.4mM本胆烷醇酮为类固醇底物),该方法可以染色95%以上的成熟间质细胞;肝实质细胞的分离采用Pertoft和所述方法(Cell Separation:Methods and Selected Applications.pp:1-23,Academic Press,Orlando,F,1987),即向大鼠肝脏中原位灌注calciumfree缓冲液,弥散于0.05%的胶原酶溶液中,通过密度梯度离心分离纯化得到肝实质细胞。
微粒体蛋白的制备:鼠间质细胞、鼠肝细胞和人肝细胞微粒体通过本实验室报道的方法进行制备(Ge RS,et al.Endocrinology,1997,138:435-42)。
对11β-HSD1还原活性的检测:利用检测[3H]-可的松或[3H]-11-皮质醇的浓度分别表征11β-HSD1氧化酶或还原酶活性。每个11β-HSD1活性检测管中加入25nM[3H]-可的松(该浓度在可的松生理学活性浓度范围之内)。原代间质细胞或肝细胞在含有25nM[3H]-可的松的培养液中培养30分钟后,[3H]-可的松或[3H]-11-皮质醇的浓度表征11β-HSD1氧化酶或还原酶活性。对于微粒体中的11β-HSD1活性检测,微粒体与11β-HSD1底物NADPH、葡萄糖-6-磷酸(G6P)一起孵育,反应在一定时间后用2ml冰乙醚终止。然后,用有机溶剂提取孵育液中的类固醇,氮气气流中干燥后,以氯仿/甲醇(9∶1)为流动相,通过薄层层析法分离类固醇,[3H]-可的松或[3H]-11-皮质醇的放射性通过扫描辐射仪检测(System AR2000,BioscanInc.,Washington,DC,USA),可的松和皮质醇之间的转化率由它们本身的放射性标准数计算确定。实验结果表明,YD对11β-HSD1酶的抑制能力优于姜黄素,其IC50为308ng/ml。
实施例3:用于预防和治疗人类2型糖尿病的姜黄素类化合物制剂
按实施例1的方法制的化合物YD,分别按照其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂,制粒压片。对于液体制剂,可以按实施例1的方法制的化合物YD,然后分别按常规注射液制法加入注射用水、精滤灌封灭菌后制成注射液。
Claims (10)
2.一种制备根据权利要求1所述的式(1)所示的姜黄素类化合物的方法,其特征是利用盐酸哌啶酮和芳香醛进行反应,其中以无水乙醇为溶剂,浓盐酸为催化剂,加热回流,分离及纯化后得到目标化合物。
3.根据权利要求2所述的方法,其所述的芳香醛是指邻氯苯甲醛。
4.根据权利要求2或3所述的方法,其中加热回流的时间为6小时,所述的分离及纯化是指将加热回流后得到的滤液冷却到室温,同时析出固体,过滤后,得到的固体用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥过夜后得到目标化合物。
5.根据权利要求4所述的方法,其中称取1.0g(7.5mM)盐酸哌啶酮、1.97g(15mM)对氯苯甲醛于圆底烧瓶中,加入10ml无水乙醇溶解,然后在冰浴条件下慢慢滴加5ml浓盐酸,磁力搅拌并加热回流6h,所述的分离及纯化是指将加热回流后得到的滤液冷却到室温,同时析出黄色固体,砂芯漏斗过滤后,得到的固体用无水乙醇洗涤3次,30℃真空干燥过夜后得到黄色粉末状产物就是式(1)表示的目标化合物。
6.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-5中任一项所述的方法制备的化合物在制备1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂中的应用。
7.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-5中任一项所述的方法制备的化合物在制备用于预防和治疗2型糖尿病的药物中的应用。
8.一种药物组合物,其含有:一种或多种根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2-5中任一项所述的方法制备的化合物,以及药用赋形剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其用作1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂。
10.根据权利要求8所述的药物组合物,其用于预防和治疗2型糖尿病。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110212987.XA CN102477013B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110212987.XA CN102477013B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102477013A true CN102477013A (zh) | 2012-05-30 |
CN102477013B CN102477013B (zh) | 2014-04-02 |
Family
ID=46089804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201110212987.XA Active CN102477013B (zh) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102477013B (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044322A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种(3e,5e)-3,5-双哌啶-4-酮类似物及其制备方法与应用 |
CN103626692A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-12 | 中国人民解放军第二军医大学 | 3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物及其在制备降糖降脂药物中的应用 |
CN109734658A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-05-10 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001040188A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Emory University | Curcumin analogues for treating cancer |
CN1660754A (zh) * | 2004-12-31 | 2005-08-31 | 中山大学 | 二苯二烯酮类衍生物及其应用 |
CN101434600A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-05-20 | 福建医科大学 | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 |
-
2011
- 2011-07-28 CN CN201110212987.XA patent/CN102477013B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001040188A1 (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Emory University | Curcumin analogues for treating cancer |
CN1660754A (zh) * | 2004-12-31 | 2005-08-31 | 中山大学 | 二苯二烯酮类衍生物及其应用 |
CN101434600A (zh) * | 2008-12-25 | 2009-05-20 | 福建医科大学 | 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JOHN KRAPCHO,等: "Bicyclic Pyrazolines, Potential Central Nervous System Depressants and Antiinflammatory Agents", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
TAMAS KALAI,等: "Synthesis of N-Substituted 3,5-Bis(arylidene)-4-piperidones with High Antitumor and Antioxidant Activity", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103044322A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-04-17 | 牡丹江医学院 | 一种(3e,5e)-3,5-双哌啶-4-酮类似物及其制备方法与应用 |
CN103044322B (zh) * | 2013-01-29 | 2014-08-13 | 牡丹江医学院 | 一种(3e,5e)-3,5-双哌啶-4-酮类似物及其制备方法与应用 |
CN103626692A (zh) * | 2013-11-12 | 2014-03-12 | 中国人民解放军第二军医大学 | 3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物及其在制备降糖降脂药物中的应用 |
CN103626692B (zh) * | 2013-11-12 | 2015-10-28 | 中国人民解放军第二军医大学 | 3,5-双芳基甲叉基哌啶酮衍生物及其在制备降糖降脂药物中的应用 |
CN109734658A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-05-10 | 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 | 一种姜黄素衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102477013B (zh) | 2014-04-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101003470B (zh) | 姜黄素单羰基结构类似物及其用途 | |
CN101104616A (zh) | 一类脱氢水飞蓟宾双酯类衍生物及其制备方法和用途 | |
TW200840561A (en) | Composition for treating cancer cells and synthesis method thereof | |
CN102477013B (zh) | 一种可抑制人1型11β-羟基类固醇脱氢酶活性的姜黄素类化合物的制备及其应用 | |
CN102020522A (zh) | 氘代药物的制备方法和应用 | |
EP3611170B1 (en) | Deuterated compounds and medical use thereof as antianxiety agents | |
WO2022257995A1 (zh) | 一种隐丹参酮衍生物及其制备方法和降脂抗肥胖的应用 | |
KR20140102599A (ko) | 뇌암 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
CN106749089A (zh) | 新型氟代噻唑腙类化合物的制备及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
CN108530430A (zh) | 酯型儿茶素吡咯烷生物碱及其制备方法和应用 | |
CN103349671B (zh) | 一种白藜芦醇螺旋藻组合物及其制剂和制法 | |
CN101461819A (zh) | 芒果苷钙盐作为过氧化物酶增殖物激活受体激动剂的用途 | |
CN102038666B (zh) | 治疗或预防代谢疾病的药物及其应用 | |
US12006310B2 (en) | Preparation and application of triterpenoids with effect of improving glucose and lipid metabolism disorders | |
CN110693880A (zh) | 一种尿石素制剂及其应用 | |
CN112047910B (zh) | 芳香族法尼基类化合物及其应用 | |
CN108403980B (zh) | 一种降血糖植物提取物有效部位及其制备方法和应用 | |
CN110240583A (zh) | 一种苯并吡喃类化合物、及其制备方法和药物组合物与用途 | |
CN110279757A (zh) | 减肥组合物及其制备方法 | |
CN115785190B (zh) | 化合物Caffarolide A及其药物组合物与其在制药中的应用 | |
CN113679728B (zh) | 一种磺胺类化合物及其在制备治疗糖尿病和并发症药物中的应用 | |
US11254635B2 (en) | Emodin succinyl ester compound, preparation method therefor and application thereof | |
CN104224796A (zh) | 齐墩果烷型三萜类酯衍生物抗神经退行性药物用途 | |
CN115671086B (zh) | 5-羟基-1,7-二苯基-3-庚酮在制备预防或治疗肝癌药物中的应用 | |
CN106928176A (zh) | 一种含香豆素的1,4‑戊二烯‑3‑酮类衍生物及其制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |