CN106928176A - 一种含香豆素的1,4‑戊二烯‑3‑酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含香豆素的1,4‑戊二烯‑3‑酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含香豆素的1,4‑戊二烯‑3‑酮类衍生物，其特征在于：其通式如下所示：其中，R1为苯基、取代苯基或取代芳杂环基；R2为在香豆素结构的5、6、7或8位上含有的一个及以上的氢原子、甲氧基，硝基，甲基，三氟甲基或卤原子。本发明化合物对胃癌SGC7901细胞和肝癌hepG2细胞具有优良的抑制活性，表现出较高的抗肿瘤活性，可用作潜在的抗肿瘤药剂使用。

Description

一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物及其制备方法和 用途
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法及其在抗癌活性方面的应用。
背景技术
姜黄素，作为一种来源于姜黄中的多酚类化合物，被广泛用作香料、食品防腐剂、味精以及染料。1,4-戊二烯-3-酮类化合物，作为一种重要的姜黄素衍生物，因其具有杀虫、抑菌、抗植物病毒、抗肿瘤、消炎和抗氧化等较为广谱的生物活性，已逐渐成为一种重要的医药先导体而受到人们的关注。近年来的研究表明1,4-戊二烯-3-酮类化合物除在防治农业病害方面具有重要的作用外，在医药领域有着重要的应用价值。
薛伟等(薛伟,陈玉,仇秋娟,龚华玉,李海畅,杨涛.含肟酯类姜黄素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J].分子科学学报,2013,29(3),198-204.)合成了一系列不对称1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮肟酯类化合物，发现在药剂浓度为10μg/L的情况下处理72小时后，该类化合物对前列腺癌细胞PC3细胞显示有一定的抑制活性。Luo等(Luo,H.；Yang,S.；Cai,Y.；Peng,Z.；Liu,T.Synthesis andbiological evaluation ofnovel 6-chloro-quinazolin derivatives as potential antitumor agents[J].European JournalofMedicinal Chemistry,2014,84:746-752.)合成了一系列含喹唑啉的1,4-戊二烯-3-酮类化合物，发现在药剂浓度为10μM的条件下处理72h后,该类化合物对人胃癌细胞(MGC-803)、人乳腺癌细胞(Bcap-37)和前列腺癌细胞(PC3)具有一定的抑制活性。
刘春丽等(刘春丽,史册,刘锦燕,魏冰,毛斐,项明杰,李剑.2-咪唑基-1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的合成及其抗菌活性研究[J].中国药物化学杂志,2015,25:15-23.)合成了一系列2-咪唑基-1,4-戊二烯-3-酮类衍生物，发现该类化合物对表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌具有一定的抑制作用。Baldwin等(Baldwin,P.R.；Reeves,A.Z.；Powell,K.R.；Napier,R.J.；Swimm,A.I.；Sun,A.；Giesler,K.；Bommarius,B.；Shinnick,T.M.；Snyder,J.P.；Liotta,D.C.；Kalman,D.Monocarbonyl analogs of curcumin inhibit growth ofantibiotic sensitive and reshistant stains ofMyco-bacoterium tuberculosis[J].European Journal ofMedicinal Chemistry,2015,92:693-699.)设计合成了8种单羰基姜黄素衍生物，发现该类化合物对Mycobacterium marinum具有较好的抑制作用。
香豆素类化合物广泛存在于自然界中，结构类型多样，具有抗癌、抗氧化、抗HIV、抗疟疾、抗菌活性等较为广谱的生物活性，已成为药剂创制工作中的热点。特别是近年来发现，天然香豆素类化合物不仅对部分恶性增殖细胞具有很好的选择抑制活性，而且还能通过增强机体免疫功能产生抗癌作用。此外，香豆素在化工生产方面也具有重要的作用，如在化妆品和塑料制品中作为增香剂使用，由于其特殊的光学活性被广泛的用作增白剂和荧光染料，由于其良好的光电性能被用于制备太阳能电池的有机光敏染料和生物蛋白研究中的荧光探针等。因此，香豆素作为今后新药开发研究中的值得重视的资源之一，具有很大的开发前景。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法及其在抗癌活性方面的应用，以解决现有技术的不足。合成的含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物对人体胃癌细胞SGC7901和肝癌细胞hepG2具有良好的抑制作用，可用于医疗卫生事业，作抗肿瘤药剂使用。
本发明的技术方案是：一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物，其通式如下所示：
其中，R1为苯基、取代苯基或取代芳杂环基；R2为在香豆素结构中的5、6、7或8位上含有的一个以上的氢原子、甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子。
所述的取代苯基为苯环上邻、间、对或前述两位上含有一个以上甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子；所述的取代芳杂环基为呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、2-氯吡啶基或2-氯噻唑基。
一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法是以1-(2-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮和1-(4-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮与含取代基的4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物：
所述的1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的制备方法为：(1)以丙酮、水杨醛或4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下制备2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:
(2)以取代芳香醛、2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，在碱性条件下制备1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
所述的含取代基的4-氯香豆素的制备方法为：(1)以含取代基的4-羟基香豆素和三氯氧磷原料制备含取代基的4-氯香豆素：
有益效果：本发明具体来讲是提供了一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法及其在抗癌活性方面的应用。本发明专利的特点如下：
1、本发明专利涉及的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物是指上文所述通式(I)的含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物，其特征是1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-3-酮结构中的酚羟基上连接有一个香豆素的结构。
2、本发明所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备是以水杨醛和对羟基苯甲醛与丙酮反应羟醛缩合反应生成4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮，4-(2-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和4-(4-羟基苯基)-3-丁烯-2-酮与取代芳香甲醛发生羟醛缩合反应生成1-(2-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮和1-(4-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮，1-(2-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮和1-(4-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮与含取代基的4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物。
3、本发明所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物对人体胃癌细胞SGC7901和肝癌细胞hepG2具有良好的抑制作用。
4、本发明所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物可用于医疗卫生事业，作抗肿瘤药剂使用。
附图说明
图1化合物在设定浓度下对胃癌SGC7901细胞作用24、48和72小时的形态学影响；
图2化合物在设定浓度下对肝癌hepG2细胞作用24、48和72小时的形态学影响。
具体实施方式
总实施例：
(1)以丙酮、水杨醛或4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下制备2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:
(2)以取代芳香醛、2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，在碱性条件下制备1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
(3)以含取代基的4-羟基香豆素和三氯氧磷原料制备含取代基的4-氯香豆素：
(4)1-(2-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮和1-(4-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮与含取代基的4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物：
以下以列表的方式列出具体实施例，见下表：
实施例1
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-1)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：将4-羟基苯甲醛(6.1g)加入到60mL的丙酮中，搅拌约15min后，冰浴该反应体系约30min后，向体系中加入约100mL的5％的NaOH溶液，待滴加完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，最后用乙醇/水体系重结晶，即得黄色固体，产率65％。
(2)1-(2-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：将4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮(4.0g)、吡啶-2-甲醛(2.86mL)和50mL乙醇加入到250mL的三口烧瓶中，搅拌约30min后，向体系中60mL的5％的NaOH溶液,待滴加完毕后，撤去冰浴室，常温搅拌约24h。待反应结束后，将体系转移至500mL的烧杯中并加入适量冰水，而后用5％的稀盐酸溶液调节体系pH约为5～6后，有大量黄色固体析出，将固体抽出，即得黄色固体，产率80％。
(3)4-氯香豆素的合成：将4-羟基香豆素(3g)和三氯氧磷(30mL)置于100mL的三口瓶中搅拌，将三乙胺(9mL)缓慢滴加至反应体系中，回流4h后将体系转移至500mL的烧杯中，加入适量冰水后搅拌。而后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有基层，去溶，得白色晶体，产率49％。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：将1-(2-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮(0.83g)、4-氯香豆素(0.5g)、碳酸钾(0.77g)和乙腈(60mL),待搅拌均匀后加热回流，约3～4h后反应结束，去溶，柱层析，得到黄色固体，产率62％。
实施例2
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-2)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(3-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以吡啶-3-甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(3-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(3-吡啶基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例3
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-3)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(2,4-二甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2,4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2,4-而甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例4
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-4)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-苯基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-苯基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例5
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-6)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-甲氧基苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例6
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-7)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以4-氯苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氯苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例7
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-7)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(3,4-而甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例8
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-呋喃基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-8)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(2-呋喃基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以呋喃-2-甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-呋喃基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-呋喃基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例9
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-9)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-(2-噻吩基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和噻吩-2-甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-噻吩基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例10
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-10)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和2-甲氧基苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-甲氧基苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例11
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-11)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-(4-氟苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和4-氟苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-氟苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例12
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-12)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-(4-甲氧基苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和4-甲氧基苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-甲氧基苯基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例13
1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-13)，包括以下步骤：
(1)2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步，区别在于以水杨醛为原料。
(2)1-(2-吡啶基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮和吡啶-2-甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(2-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-吡啶基)-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例14
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-14)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以4-氟苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(4-氟苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(4-氟苯基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例15
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-15)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-(2-噻吩基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以噻吩-2-甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-(2-噻吩基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-(2-噻吩基)-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
实施例16
1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮的合成(化合物编号为II-16)，包括以下步骤：
(1)4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮的合成：如实施例1第(1)步。
(2)1-苯基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(2)步，区别在于以苯甲醛为原料。
(3)4-氯香豆素的合成：如实施例1第(3)步。
(4)1-(4-(4-香豆素基)苯基)-5-苯基-1,4-戊二烯-3-酮的合成：如实施例1第(4)步，区别在于以1-苯基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮为原料。
合成的含含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1HNMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2和表3。
表1目标化合物理化性质及其质谱分析数据
表2目标化合物核磁共振氢谱数据
表3目标化合物核磁共振碳谱数据
上述目标化合物的抗肿瘤活性
测试方法
A.细胞株的培养和药剂的处理：人体胃癌细胞SGC7901和肝癌细胞hepG2用10％FBS的RPMI 1640培养基，在温度为37℃，二氧化碳为5％的饱和湿度培养箱中培养，2天换一次培养液，4-6天传一次代取对数生长期细胞为实验对象。细胞用0.05％胰蛋白酶(含0.5mMEDTA)消化处理。10mM化合物溶解于DMSO作为储备液。在使用前，直接用培养基将其稀释到所需浓度。空白对照组加入与药物同体积的DMSO，阳性对照组加入与被测药物同浓度的表柔比星。处理药剂中的DMSO最终浓度不超过0.1％(V/V)。
B.MTT比色法体外抗肿瘤药物筛选实验原理：MTT是一种接受氢离子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素c的作用下四唑环开裂，生成蓝紫色的甲甲瓒结晶。甲瓒结晶的生成量与活细胞数目成正比，而死细胞无此功能。二甲基亚砜、SDS可溶解该结晶，利用酶标仪测定595nm处的吸光度，可以间接反映活细胞的数量。在一定的细胞范围之内，MTT形成的结晶物的数量与细胞数成正比。该方法可用于大规模的抗肿瘤药物筛选、细胞毒性实验以及肿瘤放射敏感性测定等。
C.MTT比色法体外抗肿瘤药物筛选实验步骤：将96孔板的上、下行用灭菌二次水封边，每孔200μL。取对数生长期细胞，常规消化后，重悬于含10％FBS的RPMI 1640培养基中，以4×104个/mL的终浓度接种于96孔培养板，每孔100μL，最右侧一列为空白对照组，加无细胞的有血清RPMI 1640培养基。置于37℃、5％CO2的饱和湿度培养箱中培养24h使细胞贴壁。吸掉培养基，加入含不同药物浓度的有血清培养基，每孔200μL，注意培养基中DMSO终浓度不能超过0.1％，空白对照组每孔加200μL完全培养基。分别处理实验要求时间，去除上清，加100μl/well浓度0.5mg/mL的MTT。培养4h后再补加100μl/well的10％的SDS。37℃下10h使结晶物充分溶解后取出，微震荡5min，放置室温下30min，在A595波长下测OD值，并计算细胞活性、抑制率和P值。
以药物浓度或处理时间为横轴，OD值或者抑制率为纵轴，绘制曲线。每样本浓度重复六个孔，每个实验重复三次，取平均值为最终结果。
实验结果以SPSS软件进行方差分析，p<0.05时为差异显著，p<0.01时为差异极显著。细胞增殖的抑制率计算公式如下：
表4目标化合物设定浓度下对胃癌SGC7901细胞作用72小时的体外抑制率
采用MTT法，以商品药剂表柔比星为阳性对照，在测试浓度为1μM和10μM时，测试了目标化合物对胃癌SGC7901细胞的抑制活性(见表4)。该测试结果表明：大部分目标化合物对胃癌SGC7901细胞表现有良好的抑制活性。在浓度为10μM时，该系列化合物(化合物II-7和II-15除外)对胃癌SGC7901细胞的活性抑制范围为85.56％～98.77％，优于对照药剂表柔比星(78.38％)；在浓度为1μM时，化合物II-3、II-10、II-12和II-13对胃癌SGC7901细胞表现有良好的抑制活性，其抑制率分别为86.98％、80.83％、42.73％和43.69％，优于对照药剂表柔比星(42.43％)。尤其是化合物II-3和II-10对胃癌SGC7901细胞表现有优异的抑制活性，其抑制活性远远由于表柔比星。
表5目标化合物设定浓度下对肝癌hepG2细胞作用72小时的体外抑制率
在测试浓度为1μM和10μM时，测试了目标化合物对肝癌hepG2细胞的抑制活性(见表5)。该测试结果表明：大部分目标化合物对肝癌hepG2细胞表现有良好的抑制活性。在浓度为10μM时，该系列化合物(化合物II-4、II-7、II-8和II-16除外)对肝癌hepG2细胞的活性抑制范围为85.80％～99.94％，优于对照药剂表柔比星(81.64％)；在浓度为1μM时，该系列化合物(化合物II-9除外)对肝癌hepG2细胞表现有良好的抑制活性，其抑制率均优于对照药剂表柔比星(1,36％)。尤其是化合物II-12和II-13对肝癌hepG2细胞表现有优异的抑制活性(分别为66.69％和44.52％)，其抑制活性远远由于表柔比星。
为进一步了解该类化合物的抗癌活性，我们研究了胃癌SGC7901细胞和肝癌hepG2细胞在电镜下的形态，并用电镜记录下了药剂处理24、48和72小时后的胃癌SGC7901细胞和肝癌hepG2细胞的形态，具体如下图所示(注：标号II-1～II-11分别对应下图中的2-A-1～2-A-11；标号II-12～II-16分别对应下图中的2-A-13～2-A-17):
以上数据表明：该类化合物都对胃癌SGC7901细胞和肝癌hepG2细胞有良好的抑制活性。甚至有些化合物的抑制活性与阳性药表柔比星相比，在同样的剂量和作用时间要高于阳性药(见表4和5)。最值得一提的是阳性药对肿瘤细胞的毒性明显太大(使得细胞全部破碎裂解)，而我们这些新的化合物在低浓度下基本对目标细胞损伤很小，这种抑制活性主要体现在抑制细胞的增殖(细胞数量与对照相比明显变少)，或者诱导细胞分化(从形态学观察我们不难发现，细胞在数目减少的同时，细胞发生了变形，但是损伤不是很明显)，但是总体上随着化合物浓度的提高抑制活性明显增强。其中部分化合物对胃癌SGC7901细胞和肝癌hepG2细胞具有优异的抑制活性，可用作潜在的抗肿瘤药剂使用。

Claims (5)

1.一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物，其特征在于：其通式如下所示：
其中，R1为苯基、取代苯基或取代芳杂环基；R2为在香豆素结构中的5、6、7或8位上含有的一个以上的氢原子、甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子。
2.根据权利要求1所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物，其特征在于：所述的取代苯基为苯环上邻、间、对或前述两位上含有一个以上甲氧基、硝基、甲基、三氟甲基或卤原子；所述的取代芳杂环基为呋喃基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、2-氯吡啶基或2-氯噻唑基。
3.如权利要求1所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法，其特征在于：以1-(2-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮和1-(4-羟基苯基)-5-(取代芳香基)-1,4-戊二烯-3-酮与含取代基的4-氯香豆素发生醚化反应，生成含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物：
4.根据权利要求3所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮的制备方法为：(1)以丙酮、水杨醛或4-羟基苯甲醛为原料，在碱性条件下制备2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮:
(2)以取代芳香醛、2-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮或4-(羟基苯基)-3-丁烯-2-酮为原料，在碱性条件下制备1-取代芳基-5-(4-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮或1-取代芳基-5-(2-羟基苯基)-1,4-戊二烯-3-酮：
5.根据权利要求3所述的一种含香豆素的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的制备方法，其特征在于：所述的含取代基的4-氯香豆素的制备方法为：(1)以含取代基的4-羟基香豆素和三氯氧磷原料制备含取代基的4-氯香豆素：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194668A (zh) * 2020-09-29 2021-01-08 吉首大学 含香豆素螺恶唑啉的化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219751A (zh) * 2011-04-29 2011-10-19 贵州大学 含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、其制备方法及用途
CN102229546A (zh) * 2011-05-12 2011-11-02 贵州大学 含磺酸酯基团的1,4-戊二烯-3-酮类化合物、其制备方法及用途
CN105037279A (zh) * 2015-06-25 2015-11-11 贵州大学 含戊二烯酮结构的4-n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102219751A (zh) * 2011-04-29 2011-10-19 贵州大学 含戊二烯酮的4-取代喹唑啉类衍生物、其制备方法及用途
CN102229546A (zh) * 2011-05-12 2011-11-02 贵州大学 含磺酸酯基团的1,4-戊二烯-3-酮类化合物、其制备方法及用途
CN105037279A (zh) * 2015-06-25 2015-11-11 贵州大学 含戊二烯酮结构的4-n取代喹唑啉类衍生物及制备和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HARBINDER SINGH: ""Triazole tethered C5-curcuminoid-coumarin based molecular hybrids as novel antitubulin agents: Design, synthesis, biological investigation and docking studies"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112194668A (zh) * 2020-09-29 2021-01-08 吉首大学 含香豆素螺恶唑啉的化合物及其制备方法和应用
CN112194668B (zh) * 2020-09-29 2022-05-20 吉首大学 含香豆素螺恶唑啉的化合物及其制备方法和应用

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