CN1642415A - 可口的口服悬浮液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种干粉状药物制剂，当将该药物制剂与水混合时形成基本没有苦味的可口的口服悬浮液，所述干粉剂由优选在水溶液中具有苦味的des－喹诺酮的药物和pH调节剂组成，所述pH调节剂为优选L－精氨酸的碱性物质，当在水中混合干粉剂时，所述pH调节剂使药物溶解度降低或原位沉淀从而形成基本没有苦味的可口口服悬浮液。本发明也提供了一种口服悬浮液，制备所述口服悬浮液的方法以及使用一种或多种pH调节剂掩蔽药物苦味的方法。

Description

可口的口服悬浮液及其制备方法
本申请要求了2002年3月12日申请的美国临时申请60/363,704的优先权，该申请在此全文引入作为参考。
本申请涉及一种可口的口服悬浮液状药物制剂，其包括诸如des-喹诺酮(des-quinolone)抗菌剂的易水溶药物的悬浮颗粒，其中该药物的正常苦味被掩蔽，也涉及由上述药物和pH调节剂组成的干粉剂，当将该干粉剂与水混合时产生溶解度的原位降低或沉淀从而形成基本没有苦味的上述粉末的悬浮液，也涉及一种制备上述口服悬浮液的方法，并且也涉及一种无需不溶性聚合物或石蜡包衣或微胶囊工艺而掩蔽口服给药的易溶苦味药物苦味的方法。
发明背景
使用口服溶液状药物制剂时主要考虑患者的依从性。通常，药物的口服溶液具有苦味或其它不可口的味道。为使口服液体制剂更加可口，人们已建议将颗粒状药物与各种聚合或石蜡包衣剂混合或微胶囊化药物颗粒，以便使药物悬浮在口服给药的溶液中并防止其溶解。如下文所述，上述工艺复杂、昂贵并伴随有多种加工和药物释放问题。
Sjoovist等人的美国专利No.4,656,027(Astra Lakemedel)公开了一种通过在水不溶性聚合物中胶囊化药物(通常是不可口的)与碱性物质的混合物而形成的口服药物制剂，由于所得微胶囊在高pH时不溶，因此可加入水形成口服制剂。在另一实施方案中，将碱性物质与已胶囊化的药物混合。Sjoovist等人指出，使用胶囊化的药物与碱性物质的结合有效地掩蔽了药物的味道。所用碱性物质的实例包括各种磷酸氢盐，柠檬酸三钠，氢氧化镁。
欧洲专利申请EP 0069097(Astra Lakemedel)公开了一种由胶囊化的巴卡西林盐酸和例如碳酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐的碱性物质构成的口服悬浮液，所述碳酸盐例如为碳酸氢钠，由此通过胶囊聚合物和碱性物质掩蔽了巴卡西林盐酸的其它苦味。
James等人的美国专利US 4,865,851公开了用脂质包衣以掩蔽苦味的头孢呋新酯包衣颗粒，所述颗粒可与水混合形成水悬浮液。
Nishii等人的美国专利US 5,498,447公开了在药物颗粒上的石蜡包衣以掩蔽不愉快和苦的味道。
Mapelli等人的美国专利US 5,409,711(EurandInternational)公开了一种口服给药的药物制剂，其包括含有药物的核，由于该核用聚合物膜包衣，所以只有在pH为5或更大时才能溶解。将酸性化合物与包衣的核混合以减少膜在口腔中的溶解。只有当包衣的核通过胃到达pH等于或大于5的肠中时才释放药物。酸性化合物试剂的加入通常可减少聚合物膜的溶解度。该聚合物膜反过来可提供味道掩蔽性能。
Ghanta等人的美国专利US 5,653,993(Eurand America)教导了一种用纤维素醋酸酞酸酯和明胶微胶囊化NSAID药物以掩蔽药物味道的方法。
在上述的每一专利和申请中，所制备的剂型需要额外的工艺和膜或胶囊状的聚合物物理膜或屏障以提供非溶性和掩味的组分。使用聚合物膜的主要缺点在于所包含的工艺过程复杂、昂贵且药物溶解不彻底，这样会抑制药物活性的释放，从而导致较低的生物效率。
除了胶囊化之外，通常使用诸如甜味剂和调味剂的常规掩味技术。然而在不借助于其它掩味机理时，许多传统的甜味剂在掩蔽特殊的不愉快药味时是无效的。因此在现有技术中，掩蔽易溶活性物质味道的较简单方法是很有用的。
Todo等人的美国专利US 6,025,370(Toyama Chemical Co.)公开了多种喹诺酮羧酸衍生物，其包括des-喹诺酮(1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氢-5-异吲哚基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹诺酮羧酸甲磺酸盐单水合物)。这是一种易水溶苦味化合物。
发明概述
本发明提供了一种通常不可口药物的新型口服悬浮液，所述悬浮液基本没有苦味并且是由通常在溶液中与苦味相连的易溶性药物颗粒和形成口服悬浮液的水构成的，其中使得并保持药物颗粒基本不溶于口服悬浮液，这样不使用或无需聚合物或石蜡包衣或微胶囊就掩蔽了药物苦味。优选通过使用一种或多种与药物颗粒相混合的pH调节剂致使并保持药物颗粒的基本不溶状。这样，当将药物和pH调节剂与水混合形成悬浮液时，所述pH调节剂调节悬浮液的pH值以降低或减少药物的溶解度，从而减少或掩蔽了通常与药物相连的苦味。
事实上，当将药物和pH调节剂与水混合形成口服悬浮液时，药物原位沉淀并保持基本不溶，这样在吸收口服悬浮液之前药物基本没有苦味。
本发明的口服悬浮液含有一种或多种致使并保持药物基本不溶于水的量的pH调节剂。
此外，本发明也提供了一种制备药物口服悬浮液的方法，所述药物在溶液中通常带有苦味，该方法包括以下步骤：
提供在溶液中带有苦味的药物，
使该药物与一种或多种pH调节剂混合，所述pH调节剂在水中能产生导致药物溶解度降低或沉淀的pH环境并保持药物基本不溶或较难溶，和
使药物和pH调节剂与水混合以形成药物的口服悬浮液，所述悬浮液在摄入时没有或基本没有苦味。
本发明进一步提供了一种药物干粉剂，所述干粉剂与水混合会形成基本没有苦味的口服悬浮液，所述药物干粉剂由在溶液中带有苦味的药物和一种或多种pH调节剂组成，所述pH调节剂可致使并保持药物不溶或基本不溶于水，从而有效掩蔽药物的苦味。
本发明的药物干粉剂可含有一种或多种致使并保持药物基本不溶于水的量的pH调节剂。
本发明进一步提供了一种掩蔽在溶解状态时具有苦味的药物苦味的方法，该方法包括结合使用粒状药物与一种或多种pH调节剂的步骤，这样当将药物和pH调节剂与水混合时，pH调节剂将提供悬浮液中致使并维持药物基本不溶的pH环境，借此掩蔽或大量减少药物的苦味。
在本发明的优选实施方案中，本发明口服悬浮液中与pH调节剂结合使用的药物为des-喹诺酮抗菌剂。
发明详述
如上所述，本发明包括通过使用一种或多种pH调节剂掩蔽易水溶药物的苦味，当药物与水混合时，所述pH调节剂产生形成药物原位沉淀或药物溶解度降低的水悬浮液的pH环境，这就导致药物味道的充分掩蔽。所述药物在摄取时基本不溶直至该药物到达其可溶解的pH值，诸如胃中的酸性pH或小肠中的碱性pH。优选pH调节剂为提高药物悬浮液pH值的碱性物质，其中所述药物通常溶于中性或酸性环境。一旦将药物咽下，胃的较低pH使药物再次溶解进入溶液并为人体吸收提供了必要条件。
上述掩味技术特别有益的进步在于对现有技术中易水溶并有苦味的药物。本领域技术人员应该理解在努力发展可口的口服给药液体制剂时，易溶苦味药物是一个难题。本领域技术人员应该进一步理解本发明粒剂包括粉状易溶药物与一种或多种pH调节剂的混合物。上述掩味技术无需用各种聚合物或蜡质材料将苦味药物活性物质微胶囊化或包衣或是利用药物的不溶形式，这是由于所述药物与pH调节剂接触产生基本不溶无味的部分。
在制造本发明口服悬浮液时不使用或无需昂贵和复杂的包衣或微胶囊步骤。取而代之的而是预先选择pH调节剂以便在粒剂和水混合时提供药物最小或几乎最小溶解度的pH值。这样，在摄取所述悬浮液时，药物咽下时的pH环境致使药物不溶，从而掩蔽了大部分或全部的苦味。当药物到达胃部的低pH或肠的pH时，药物在新的pH值下溶解并进入溶液，之后被全身利用。
应该认识到所述苦味药即使稍微溶于水也会具有苦味。
适用于本发明的药物包括任何溶于水，但在较高或较低pH时基本不溶以及可通过加入pH调节剂降低其溶解度的药物，所述pH调节剂在药物与水混合时造成药物溶解度降低或药物的原位沉淀。这样，pH调节剂的加入致使药物基本不溶并因此在嘴和咽喉部分基本无味，但当胃和肠的pH改变了药物的pH环境时，药物溶解并被患者的身体系统利用。
在本发明为易水溶药物提供了最大的改进的同时，任何在水中溶解度降低会提高掩味性的药物将会从实现本文所公开的概念中获益，并被认为是本发明的一部分。
pH调节剂可以是任何能够使所需药物与水混合时溶解度降低和/或原位沉淀的方便pH调节剂。pH调节剂可以是提供悬浮液的pH值低于药物在水中pH值的酸性试剂，或提供悬浮液的pH值高于药物在水中pH值的碱性试剂，这取决于所用药物的种类。
也可以结合使用超过一种的pH调节剂。
本发明所用与碱性pH调节剂一起会形成沉淀的药物种类非限制性包括喹诺酮-或萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，和其它诸如诺氟沙星，环丙沙星，或氧氟沙星的抗菌剂。优选的喹诺酮-或萘啶酮羧酸衍生物公开在Todo等人的美国专利US 5,935,952和US 6,025,370中，上述专利在此全文引入作为参考。
优选药物为下式的喹诺酮羧酸：
Figure A0380584000091
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氢-5-异吲哚基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉酸甲磺酸盐单水合物(本文也称为des-喹诺酮)
des-喹诺酮为室温下水溶解度约为17.4mg/ml的甲磺酸盐。des-喹诺酮溶液品尝起来带有苦味。当将des-喹诺酮在pH约5.5至8范围内中和形成两性离子后，其溶解度明显降低至最小约0.07mg/ml。当将本发明优选的des-喹诺酮和优选的L-精氨酸碱性试剂与水混合时，L-精氨酸引起原位不溶性两性离子的形成，该不溶性两性离子相对无味从而易于掩味。
用酸性pH调节剂形成沉淀的易溶性药物的实例非限制性包括邻氯青霉素钠单水合物，双氯青霉素钠单水合物或sodium ifetroban。
优选用于喹诺酮-和萘啶酮羧酸衍生物，其中包括上述优选的des-喹诺酮或其它酸性药物的碱性pH调节剂非限制性包括L-赖氨酸，L-精氨酸，柠檬酸钠和氢氧化镁。用于上述优选酸性药物的更优选碱性pH调节剂是柠檬酸钠和L-精氨酸。L-精氨酸是最优选的。
适用于本文的酸性pH调节剂的实例非限制性地包括富马酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸，马来酸或琥珀酸。
术语“易溶”和“易水溶”是指药物会大量或至少部分溶于水中，这样当口服给药时药物内在的任何苦味将很明显。一般认为药物在水中的溶解度越大，本发明掩味效果会更明显。药物的溶解度也取决于溶液中反离子的可用性，这一点在选择具有反离子的pH调节剂时是很重要的，所述反离子能够补偿溶解度下降的预期影响。
在描述pH调节剂对药物影响时所用术语“基本不溶”是指在将药物加入水中时致使药物处于至少部分不溶的状态，其中至少部分药物沉淀。优选在加入水中时最大量的药物沉淀和最小量的药物保留在溶液中，从而导致药物苦味最大程度的减少。只要部分药物沉淀，药物的苦味就会减少。
在描述药物在悬浮液中的状态时所用术语“原位沉淀”是指在将药物加入水中时致使药物部分或几乎全部处于沉淀状态。
用pH调节剂处理药物时所用术语“完全没有苦味”或“基本没有苦味”或类似术语是指改变药物的味道以减少或大量除去苦味或其它不愉快的味道。这样，该药物悬浮液的味道就可以忍受或具有可被患者接受的可口性。
本发明的药物粉剂可任选含有赋形剂和其它组分，例如一种或多种甜味剂，香料，其它改味剂，悬浮剂，助流剂，抗氧化剂，防腐剂和其它所需常规赋形剂。
如果需要，本发明的口服悬浮液可任选含有一种或多种抗氧化剂，调味剂，甜味剂，助流剂，悬浮剂和防腐剂。
应该理解为可将上述任选组分加入到本发明的粉剂，和/或本发明的口服悬浮液中。
适用于本文的抗氧化剂包括本领域任何用于此目的的方便试剂，例如偏亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钠，半胱氨酸盐酸盐，柠檬酸，琥珀酸，抗坏血酸，抗坏血酸钠，富马酸，酒石酸，马来酸，苹果酸。优选EDTA和偏亚硫酸氢钠或亚硫酸氢钠。
保护所选药物免受氧化的所用抗氧化剂的量是本领域技术人员公知的。
本发明剂型所用甜味剂可以是任何本领域公知用于此目的的方便试剂并可选自任何适宜的甜味剂，例如像蔗糖、果糖、右旋糖、木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇的天然甜味剂，以及象天冬甜素、丁磺氨钾和甜精(sucrolose)的人工甜味剂。优选甜味剂为木糖醇和天冬甜素。
也可使用香料和调味剂或改味剂以进一步改进味道，所述香料和调味剂或改味剂可以是任何本领域公知用于此目的的方便试剂，其非限制性包括橙子香料，香草香料，甘草香料，橙子香草香料，crèmedemint，樱桃香料，樱桃香草香料，浆果混合香料，西番莲果香料，橘子香料，泡泡糖香料，热带多味果汁香料，葡萄汁化合物，葡萄香料，人工葡萄香料，葡萄泡泡糖香料，蜜饯百果香料和其结合，优选人工葡萄香料。
也可任选使用助流剂。尽管其它适合的助流剂还包括滑石和二氧化钛，但优选用于该剂型的助流剂为二氧化硅。
悬浮剂可以是任何本领域公知用于此目的的方便试剂并可选自黄原胶、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸盐和羧甲基纤维素钠，优选羧甲基纤维素钠。悬浮剂的使用量可占粉剂重量的约0至约20％重量，和口服悬浮液重量的约0至约10％重量。
防腐剂可以是任何本领域公知用于此目的的方便试剂并可选自与药物活性成分兼容的任何化合物，例如羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾，优选羟苯甲酸甲酯。
当所用药物为des-喹诺酮时，优选所用pH调节剂为L-精氨酸。为抑制优选的des-喹诺酮的可能氧化，所述制剂中可含有优选亚硫酸氢钠的抗氧化剂。另外，上述制剂中可含有诸如木糖醇和天冬甜素的甜味剂，和改味剂以及各种调味剂。上述制剂也优选含有一种或多种例如二氧化硅的粉状助流剂，一种或多种例如羧甲基纤维素的悬浮剂，和一种或多种诸如羟苯甲酸甲酯的防腐剂。
可将所述药物包含在任何方便和适宜的剂量强度和浓度中。例如，在一或多种一次或多次服用剂量中，成年人每天可服用des-喹诺酮50至1000mg。口服悬浮液优选含有10mg至400mg/5ml的des-喹诺酮，更优选100mg至200mg/5ml(～40mg/ml)。
其它诸如诺氟沙星，环丙沙星或氧氟沙星的喹诺酮抗菌剂的使用量列在the Physician′s Desk Reference。
可通过任何本领域公知的混合和/或掺混技术制备所述的粉剂。药物领域的技术人员应该理解，在任何混合或掺混过程中最重要的是得到高均匀度，因此应将pH调节剂和其它例如防腐剂和抗氧化剂的助剂均匀分散在上述粒剂中。
下表列出了本发明优选的实施方案。所列范围是所列各种成分或优选成分的宽范围：
优选的组成配方(mg/5ml)
组分(优选) 组分的范围mg 组分的优选范围mg
药物(Des-喹诺酮) 10至600  12.7至508
pH调节剂(L-精氨酸) 3至200  4.2至170
抗氧化剂(亚硫酸氢钠) 0至20  0.4至14
悬浮剂(羧甲基纤维素) 0至24 6至10
粉状助流剂(二氧化硅) 0至100  20至60
防腐剂(羟苯甲酸甲酯) 0至16  6至10
甜味剂(木糖醇)(冬瓜甜素) 0至30000至400  2500至280050至300
香料和改味剂 0至200  10至100
下述实施例代表了本发明的优选实施方案。
实施例1
含des-喹诺酮的干粉剂和悬浮液
(3.301Kg混合用于100mg/5ml强度)
通过混合-研磨-混合工艺制备含des-喹诺酮的干粉剂。将下述组分在转鼓式混合器中混合15分钟：des-喹诺酮(126.9g)，亚硫酸氢钠(3.5g，200目或等筛的)，二氧化硅(20g)，天冬甜素(200g)，L-精氨酸(42g)，羧甲基纤维素钠(8.0g)，羟苯甲酸甲酯(8.0g)，Magnasweet 100(18.0g)，天然特殊化合物(Natural SpecialCompound)(30.0g)，葡萄香料(45.0g)和木糖醇(2800.0g)。
将粉末从混合器中倒出，然后通过#00板、锤向上、高速和中速喂料的菲茨(Fitz)研磨机研磨。将研磨后的粉末在转鼓式混合器中再次混合20分钟。将颗粒从混合器中倒出，然后向高密聚乙烯60cc瓶中填充所需的填充重量。使每瓶与合适量的水混合以制备药物浓度为100mg/5ml的可口悬浮液。
实施例2-5
含des-喹诺酮和L-精氨酸用于口服悬浮液的儿科颗粒剂(POS)。
实施例2
(3.317Kg混合用于200mg/5ml强度)
干粉剂的制备
通过实施例1所述混合-研磨-混合工艺制备含des-喹诺酮的干颗粒剂。
10，100，200和400MG/5ML产品的组成，
游离碱(在g/5ml中的量)
实施例No. 2 3 4 5
组分 10mg/5ml 100mg/5ml 200mg/5ml 400mg/5ml
Des-喹诺酮(优选) 0.0127(10mg活性) 0.1265(100mg活性) 0.2540(200mg活性) 0.5080(400mg活性)
亚硫酸氢钠 0.0004 0.0035 0.0070 0.0140
二氧化硅 0.0200 0.0200 0.0600 0.0600
天冬甜素 0.0500 0.2000 0.3000 0.3000
L-精氨酸 0.0042 0.0420 0.0850 0.1700
羧甲基纤维素钠 0.0080 0.0080 0.0080 0.0080
羟苯甲酸甲酯 0.0080 0.0080 0.0080 0.0080
Magnasweet 100 0.0100 0.0180 0.0200 0.0220
天然特殊化合物 0.0300 0.0300 0.0300 0.0300
人工葡萄香料 0.0450 0.0450 0.0450 0.0450
木糖醇 2.8000 2.8000 2.5000 2.5000
净重 2.9883 3.301 3.317 3.665
将每种上述制剂与合适量的水混合以制备所示药物浓度的可口悬浮液。
实施例6
(200mg/5ml游离碱作为适当的成分)
如下制备本发明des-喹诺酮干粉剂的215kg粉末混合物。
将下列材料通过装配有2B板(孔径2.74mm)、中速和冲力向前的菲茨研磨机。首先研磨部分木糖醇，接着与在漏斗中研磨的木糖醇一起研磨剩余组分。将研磨后的物质收集在聚乙烯衬里纤维鼓中。被研磨的物质是：
木糖醇(Xylisorb 300)                 162.0664Kg
Des-喹诺酮                           16.4337Kg
亚硫酸氢钠(200目等量研磨)            0.4539Kg
二氧化硅                             3.8898Kg
天冬甜素粉末                         19.4493Kg
L-精氨酸                             5.5107Kg
羧甲基纤维素钠                       0.5186Kg
羟苯甲酸甲酯                         0.5186Kg
Magnasweet 100                       1.2967Kg
天然特殊化合物                       1.9449Kg
人工葡萄香料                         2.9173Kg
将上述研磨后物质转移至20cu.ft.V形混合器中并在10RPM转速下混合15±2分钟。然后将上述混合材料通过装配有#00板(孔径0.61mm)，冲力向前的高速菲茨研磨机研磨。然后将上述研磨物质转移至20cu.ft.V形混合器中并在10RPM转速下混合20±3分钟。将混合物收集在聚乙烯衬里纤维鼓中，然后填充入合适体积的瓶中。
与水混合后就形成基本没有苦味的des-喹诺酮悬浮液。

Claims (21)

1.一种干粉状药物组合物，包括溶解后具有苦味的易水溶药物颗粒，对所述颗粒进行处理以便在加入水时，该颗粒较难溶于水或形成悬浮于水中的原位沉淀从而基本没有苦味，其中不使用或无需聚合物或石蜡包衣或微胶囊化而使所述药物没有苦味。
2.如权利要求1所定义的药物组合物，其进一步包括一种或多种pH调节剂，所述pH调节剂产生致使药物溶解度降低或药物沉淀的pH环境。
3.如权利要求1所定义的药物组合物，其中所述pH调节剂为碱性试剂并提供悬浮液的pH值大于药物在水中的pH值，或所述pH调节剂为酸性试剂并提供悬浮液的pH值小于药物在水中的pH值。
4.如权利要求1所定义的药物组合物，其中所述药物为喹诺酮羧酸衍生物或其盐，或萘啶酮羧酸衍生物或其盐。
5.如权利要求1所定义的药物组合物，其中所述药物为
Figure A038058400002C1
1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氢-5-异吲哚基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉酸甲烷磺酸盐单水合物(des-喹诺酮)。
6.如权利要求1所定义的药物组合物，其中所述药物与水组合时溶解度降低或形成原位沉淀。
7.如权利要求1所定义的药物组合物，其包含易水溶药物和一种或多种pH调节剂，当向该制剂中加入水时，所述pH调节剂调节混合物的pH值以使药物溶解度降低或原位沉淀，从而使药物基本没有苦味。
8.如权利要求3所定义的药物组合物，其中所述碱性试剂为选自L-精氨酸、L-赖氨酸、柠檬酸钠和氢氧化镁中的一种或多种，所述酸性试剂为选自富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸或琥珀酸中的一种或多种。
9.如权利要求8所定义的药物组合物，其中所述药物为与碱性pH调节剂一起形成沉淀的酸性药物或与酸性pH调节剂一起形成沉淀的碱性药物。
10.如权利要求9所定义的药物组合物，其中所述酸性药物为des-喹诺酮、诺氟沙星、环丙沙星或氧氟沙星，所述碱性药物为邻氯青霉素钠单水合物，双氯青霉素钠单水合物或sodium ifetroban。
11.如权利要求1所定义的药物组合物，其中所述组合物进一步任选含有一种或多种抗氧化剂，助流剂，和/或悬浮剂。
12.一种与水组合成口服悬浮液的药物粉剂状药物组合物，所述粉剂包括1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氢-5-氮吲哚基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉酸甲烷磺酸盐，亚硫酸氢钠单水合物，二氧化硅，L-精氨酸，和羧甲基纤维素钠。
13.通常不可口药物的口服悬浮液状药物组合物，所述悬浮液基本没有苦味，该药物组合物包含在溶液中具有苦味的易溶药物颗粒，和口服悬浮液中的水，以及在口服悬浮液中的一种或多种与药物颗粒混合以使和保持药物基本不溶形式的pH调节剂，这样不使用或无需聚合物或石蜡包衣或微胶囊化就掩蔽了药物的苦味。
14.如权利要求13所定义的药物组合物，其中所述pH调节剂调节悬浮液的pH值以使悬浮液中药物溶解度降低或原位沉淀。
15.如权利要求13所定义的药物组合物，其每5ml悬浮液包含约10mg至约600mg的易水溶药物，约3mg至约200mg的pH调节剂，和用以提供5ml悬浮液的足量水。
16.如权利要求13所定义的口服悬浮液状药物组合物，其每5ml悬浮液包含：
约10mg至约600mg的药物，
约3mg至约200mg的pH调节剂，
约0至约20mg的抗氧化剂，
约0至约100mg的助流剂，
约0至约24mg的悬浮剂，
和
提供5ml悬浮液所需的水。
17.如权利要求16所定义的药物组合物，其中所述药物为1-环丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氢-5-异吲哚基]-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉酸甲烷磺酸盐单水合物，pH调节剂为L-精氨酸，抗氧化剂为亚硫酸氢钠，助流剂为二氧化硅，悬浮剂为羧甲基纤维素。
18.一种制备基本没有苦味的口服悬浮液的方法，其中包含提供在水溶液中具有苦味的易水溶药物；使药物与一种或多种pH调节剂混合，其中所述pH调节剂能够产生使药物在水中溶解度降低或原位沉淀的环境；使药物和pH调节剂与水混合以形成基本没有苦味的口服悬浮液。
19.一种掩蔽水溶药物苦味和其它不可口味道的方法，包括提供粒状易水溶药物；使药物与一种或多种pH调节剂混合，借此当将药物和pH调节剂与水混合时，所述pH调节剂提供了致使并保持药物基本不溶于悬浮液的pH环境，从而掩蔽和/或大量减少了药物的苦味。
20.如权利要求19所定义的方法，其中所述药物为des-喹诺酮，和pH调节剂选自L-精氨酸，L-赖氨酸，柠檬酸钠和氢氧化镁。
21.一种des-喹诺酮的口服悬浮液，包括：
des-喹诺酮，
pH调节剂，
任选的赋形剂，
和悬浮液中的水，
其中致使并保持des-喹诺酮基本不溶于悬浮液中的水，由此口服悬浮液基本没有苦味。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102397546A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 广州自远生物科技有限公司 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法
CN102397552A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN107427505A (zh) * 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
CN110151704A (zh) * 2019-07-05 2019-08-23 华裕(无锡)制药有限公司 阿奇霉素干混悬剂的制备方法
CN111201013A (zh) * 2017-10-13 2020-05-26 研究三角协会 硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005023193D1 (de) * 2004-10-15 2010-10-07 Suedzucker Ag Verbessertes trommelcoating-verfahren
US8653145B2 (en) * 2005-09-22 2014-02-18 Eaton Scientific Systems, Ltd. Method for alleviating climacteric symptoms
CA2627529A1 (en) 2007-03-28 2008-09-28 Apotex Technologies Inc. Fluorinated derivatives of deferiprone
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
JP5009707B2 (ja) * 2007-07-10 2012-08-22 東和薬品株式会社 不快な味がマスキングされたキノロン系抗菌剤の経口投与用液剤
US7884227B2 (en) * 2007-10-26 2011-02-08 Navinta Llc Felbamate with improved bulk density
GB2470494B (en) * 2008-01-17 2012-08-08 Univ Holy Ghost Duquesne Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to HIV/AIDS
SI2268282T1 (sl) * 2008-04-25 2015-01-30 Apotex Technologies Inc. Tekoča farmacevtska oblika deferiprona s prijetnim okusom
EP2343089A4 (en) 2008-09-23 2013-05-01 Jaer S A Lab USE OF XYLITOL OR DERIVATIVES THEREOF FOR MASKING THE TASTE OF CHEMOTHERAPEUTIC MEDICAMENTS OF THE CHINOLO-N-NAPHTHYRIDONE-CARBOXYLIC ACID GROUP FOR PIG DICULTINATION
ES2351643B1 (es) * 2009-07-27 2011-09-15 Laboratorio Jaer,S.A. Utilización de xilitol o sus derivados para el enmascaramiento gustativo de quimioterápicos del grupo del ácido quinolon-o-naftiridoncarboxílico administrados en alimentos destinados a ganado porcino.
ES2335334B1 (es) * 2008-09-23 2011-02-09 Laboratorio Jaer, S.A. Utilizacion del xilitol para el enmascaramiento gustativo de amargantes en alimentos para animales.
BR112012000079A2 (pt) 2009-07-03 2017-07-25 Apotex Tech Inc derivados fluorados de 3-hidroxipiridin-4-onas
US20110236494A1 (en) * 2010-03-04 2011-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Ciprofloxacin oral suspension
GB201006218D0 (en) * 2010-04-14 2010-06-02 Ayanda As Composition

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8103843L (sv) 1981-06-18 1982-12-19 Astra Laekemedel Ab Farmaceutisk mixtur
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine
JPS61180771A (ja) * 1985-01-05 1986-08-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定な抗バクテリア剤水溶液
GB8623557D0 (en) * 1986-10-01 1986-11-05 Boots Co Plc Therapeutic agents
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
DE3719764A1 (de) * 1987-06-13 1988-12-22 Bayer Ag Ionenaustauscherharze beladen mit chinoloncarbonsaeurederivaten, ihre herstellung und verwendung
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
DE3831514A1 (de) * 1988-09-16 1990-03-22 Bayer Ag Ph-neutrale waessrige loesungen von chinoloncarbonsaeuren
US4975465A (en) * 1989-03-28 1990-12-04 American Home Products Corporation Orally administrable ibuprofen compositions
US5262179A (en) * 1989-09-13 1993-11-16 Nicholas Kiwi Pty Ltd. Non-effervescent ibuprofen compositions
IE63986B1 (en) * 1989-12-30 1995-06-28 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for oral administration in fluid form
IT1246383B (it) * 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
JP3184239B2 (ja) * 1991-04-25 2001-07-09 京都薬品工業株式会社 矯味経口用医薬組成物
DE4200821A1 (de) * 1992-01-15 1993-07-22 Bayer Ag Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
JPH05309314A (ja) * 1992-05-07 1993-11-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd コーティング方法
ZA945944B (en) * 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
ATE245638T1 (de) * 1994-08-12 2003-08-15 Toyama Chemical Co Ltd Neue chinolon- oder naphthyridoncarbonsäurederivate oder deren salze
RU2141821C1 (ru) * 1994-10-14 1999-11-27 Жансен Фармасетика Н.В. Водная суспензия сабелюзола для орального применения и способ ее изготовления
US5738875A (en) * 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
ATE216576T1 (de) * 1995-02-08 2002-05-15 Yamanouchi Europ Bv Vehrfahren zur herstellung von beta-lactam antibiotikum enthaltenden oralen dosisformen
US5972379A (en) * 1995-02-14 1999-10-26 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Liposome composition and method for administering a quinolone
WO1997029102A1 (fr) * 1996-02-09 1997-08-14 Toyama Chemical Co., Ltd. Derives de l'acide quinolonecarboxylique et leurs sels
AUPN969796A0 (en) * 1996-05-07 1996-05-30 F.H. Faulding & Co. Limited Taste masked liquid suspensions
JP3424038B2 (ja) * 1996-06-17 2003-07-07 株式会社日本点眼薬研究所 合成抗菌剤水性組成物
CZ20014230A3 (cs) * 1999-05-27 2002-08-14 Pfizer Products Inc. Suspense ziprasidonu
US6239141B1 (en) * 1999-06-04 2001-05-29 Pfizer Inc. Trovafloxacin oral suspensions

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102397546A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 广州自远生物科技有限公司 一种用于嗅觉或味觉敏感型动物的药物给药方法
CN102397552A (zh) * 2010-09-10 2012-04-04 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
CN102397552B (zh) * 2010-09-10 2016-06-08 广州自远生物科技有限公司 一种含喹诺酮类的药物复合制剂及其制备方法和应用
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
CN107427505A (zh) * 2015-02-25 2017-12-01 卫材R&D管理有限公司 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US12083112B2 (en) 2015-03-04 2024-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN111201013A (zh) * 2017-10-13 2020-05-26 研究三角协会 硫酸羟基氯喹制剂及其制备和使用方法
CN110151704A (zh) * 2019-07-05 2019-08-23 华裕(无锡)制药有限公司 阿奇霉素干混悬剂的制备方法

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Publication number Publication date
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