CN1636978A - 吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂及其应用。本发明提供了一类强效的基质金属蛋白酶抑制剂，可有效治疗基质金属蛋白酶活性异常表达的疾病。具体而言，本发明涉及具有式(I)结构化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)作用的化合物及其制备方法、活性试验和含该化合物的组合物，以及这些组合物的用途。
背景技术
基质金属蛋白酶(MMPs)是一类依赖锌离子的内肽酶，在细胞外基质的降解和重建过程中起重要作用，其活性由内源性组织金属蛋白酶抑制剂调控(Gomez DE，Alonso DF，Yonshiji H，et al.Eur.J.Cell Biol.1997；74：111-122)。其间的微妙平衡在许多病理条件下被打破，如肿瘤、骨关节炎、风湿性关节炎等。
目前在哺乳动物中至少发现了MMPs家族的24个成员(Chambers A.F.，MatrisianL.Changing views of the role of matrix metallo-proteinases in metastasis.J.Natl.CancerInst.1997；89：1260-1270)，根据其结构、特异性底物和不同的细胞位置，分为不同亚型，包括3种胶原酶(MMP-1，-8和-13)，2种明胶酶(MMP-2和-9)，3种基质降解酶(MMP-3，-10和-11)，5种膜型-基质金属蛋白酶(MMP-14，-15，-16，-17和-24)，以及其它未归类的如基质溶解素(MMP-7和-26)和巨嗜细胞金属弹性蛋白(MMP-12)等。其中明胶酶(MMP-2和-9)已被证明与侵袭性肿瘤的恶性表型及癌症病人的不良预后密切相关，它们参与了肿瘤细胞对基底膜、基质的侵袭，对血管壁的穿透，以及瘤细胞的转移(Stetler-Stevenson WG，Aznavoorian S，Liotta LA.Tumor cell interactionswith the extracellular matrix during invasion and metastasis.Annu.Rev.Cell Biol.1993；9：541-573，Sato H.，Takino T.，Okada Y.A matrix metalloproteinase expressed on the surfaceof invasive tumor cells.Nature 1994，370：61-65)。近来研究表明，MMPs还与原发瘤和继发瘤的生长、以及血管生成有关，甚至对肿瘤增殖过程亦起促进作用。因此，瞄准以这些酶为作用靶点的治疗策略也迅速发展起来，MMPs抑制剂已成为癌症治疗药物研究中的热点。
可用MP抑制剂治疗的例子包括：类风湿关节炎(Mullins，D.E.等，Biochim.Biophys.Acta.(1983)695：117-214)；骨关节炎(Henderson，D·等，Drugs ofthe Future(1990)15：495-508)；癌症(Rasmussen和McCann，Pharmacol Ther.V01.75No.1，pp.69-75(1997))；癌细胞转移(ibid，Brodhurst，M.J.等，EP 276,436(1987年公开)，Reich，R.等，Caner Res.，48：3307-3312(1988)；多发性硬化症(Gijbels等，J.Clin.Invest.，V01.94，pp.2177-2182(1994)；以及各种组织溃疡或组织溃疡性病症。如发生在角膜的溃疡可能是因碱灼伤所致，或因感染铜绿假单孢菌、Acanthamoeba、单纯性疱疹和牛痘病毒所致。
以金属蛋白酶活性过度为特征的病症的其他例子包括牙周病、大疱性表皮松懈症、发热、炎症和巩膜炎(Cf.DeCicco等，WO95/29892，1995年11月9日公开).
90年代以来，随着分子生物学和蛋白质化学的迅速发展，以及晶体结构测定(如X-射线晶体衍射技术、mD-NMR)手段的丰富，许多MMPs及其与抑制剂复合物的三维结构已经解析出来，这为研究MMPs及其抑制剂的分子识别提供了有利的条件，并确定了抑制剂的结构特征，如下图所示。
活性较高的MMPs抑制剂均含有丁二酰骨架，一端与锌离子螯合基团(ZBG)，相连，活性最强的螯合基团是异羟肟酸基团(Borkakoti N，Winkler FK，Williams DH，et al.Structure of the catalytic domain of human fibroblast collagenase complexed with aninhibitor.Nat Struct Biol.1994，1(2)：106-110)，但在体内，异羟肟酸基团存在代谢和药动学方面的问题，如因透明质酸化和硫酸化导致体内半衰期较短(Mulder GJ，MeermanJH.Sulfation and glucuronidation as competing pathways in the metabolism of hydroxamicacids：the role of N，O-sulfonation in chemical carcinogenesis of aromatic amines.EnvironHealth Perspect.1983，49：27-32)；在毒性方面也有问题，许多异羟肟酸基团不稳定，水解成羟胺导致毒性；而且异羟肟酸水溶性较差，给用药途径的选择和制剂增加了困难(Vassiliou S，Mucha A，Cuniasse P，et al.Phosphinic pseudo-tripeptides as potentinhibitors of matrix metalloproteinases：a structure-activity study.J Med Chem.1999，42(14)：2610-20)。
4-羟基-脯氨酸是体内含量最多的蛋白质—胶原蛋白的一种特异氨基酸，体内除弹性蛋白中含有少许外，其它蛋白中均无，这就使得4-羟基-脯氨酸成为反映体内胶原蛋白代谢的客观指标，而MMPs的主要底物就是胶原蛋白，以4-羟基脯氨酸为母核的MMPs抑制剂可能会提高化合物的靶向性。
已有文献报道合成了1N-磺酰基-4-氨基吡咯烷衍生物(Michael G. Natchus等，J.Med.Chem.2000，43，4948-4963；Menyan Cheng等，J.Med.Chem.1999，42，5426-5436)。现有技术中已有的这些MMPs抑制剂尽管如文献中所述在体外显示了很高的抑制MMPs的活性，但在体内抗H22肿瘤细胞转移的活性分析中的表现却无法令人满意，其体内抑制率＜30％。本发明现提供了一类新的吡咯烷衍生物，其1-位N位与具有抗肿瘤活性的酸，例如咖啡酸、没食子酸、苯乙酸、阿魏酸及其衍生物等有机酸缩合，形成了丁二酰骨架的电子等排体，符合抑制剂结构的基本要求。此外，由于肿瘤组织中的酰胺酶的活性高于正常组织，本发明的化合物易于在肿瘤组织经酰胺酶降解为具有抗肿瘤活性的片段，因此，本发明化合物可在较长时间内保持选择活性。这些化合物令人惊奇的体内活性在下文中进行了描述。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种吡咯烷类基质金属蛋白酶抑制剂，该抑制剂能够有效治疗以金属蛋白酶活性过度表达为特征的病症。
具体而言，本发明涉及具有通式(I)结构的化合物，
其中，
R1是-OR4，-NR5R6，-OP(O)m(OH)R7，-NR8P(O)m(OH)R9，-S(O)nR10或叠氮基，这里R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立选自氢，C1-8烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，环C3-12烷基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环C3-17烷基，羟基，C1-8烷氧基，芳基氧基，杂芳氧基，杂烷氧基，氨基，C1-8烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-8烷基芳基氨基，杂烷基氨基，硫基，C1-8烷基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂烷基硫基，C1-8烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，C1-8烷亚砜基，C1-8烷羰基，C1-8烷氧羰基，
R2是OH，C1-8烷氧基，NHOR11，这里R11是氢或C1-8烷基，
R3独立选自芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，
此结构还包括上述通式的光学异构体、非对应异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药。
优选地，R1是-OR4，-NR5R6，-O(P＝O)(OH)R7，-NR8(P＝O)(OH)R9，-SO2R10或叠氮基，这里R4，R5，R6，R7，R8，R9，和R10独立选自氢，C1-8烷基，C2-6烯基，杂烷基，环C3-12烷基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环C3-17烷基，羟基，C1-8烷氧基，芳基氧基，杂芳氧基，杂烷氧基，氨基，C1-8烷基氨基，二C1-8烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-8烷基芳基氨基，杂烷基氨基，硫基，C1-8烷基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂烷基硫基，C1-8烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，C1-8烷基亚砜基，C1-8烷羰基，C1-8烷氧羰基。
优选地，R3独立选自(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3，4-二羟基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-丙烯酰基，3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰基，或3，4，5-三羟基苯甲酰基。
这些化合物能够抑制至少一种哺乳动物基质金属蛋白酶。因此，本发明涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物。本发明还涉及使用这些化合物制备预防或治疗与基质蛋白酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物的应用。优选地，这些与基质蛋白酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括：炎症，癌症，多发性硬化病，各种组织溃疡或组织溃疡性病症，牙周病，大疱性表皮松懈症等。
本发明还包括一种药物组合物，包含(1)上述任一化合物，和(2)一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。此外，本发明还包括适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含(1)上述任一化合物，和(2)药学上可接受载体，任选包含(3)一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明同样还提供了适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含(1)上述任一化合物，和(2)药学上可接受载体，任选包含(3)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
发明详述
所用的定义和术语
本文中所用的术语和定义含义如下：
″杂烷基″指饱和或不饱和、含碳原子和至少一个杂原子的链，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基中含有2-15个原子(碳原子)，优选含有2-10个原子。杂烷基可以是直链或支链、取代或未取代的。
″芳基″是指芳族碳环基团。优选的芳环含有6-10个碳原子。
″卤″，或″卤素″包括氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。
″环烷基″是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和/或一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。单环通常有3-9个原子，优选有4-7个原子，多环含有7-17个原子，优选含有7-13个原子。
“杂芳基”是芳族杂环，可以是单环或双环基团。较佳的杂芳基包括，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基，嘧啶基、喹啉基、以及四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物具有疗效且无毒的盐形式。其可由任一酸性基团(如羧基)形成阴离子盐，或由任一碱性基团(如氨基)形成阳离子盐。本领域已知许多这样的盐。在任何酸性基团(如羧基)上形成的阳离子盐，或是在任何碱性基团(如氨基)上形成的阴离子盐。这些盐有许多是本领域已知的，如阳离子盐包括阳离子盐包括碱金属(如钠和钾)和碱土金属(如镁和钙)的盐以及有机盐(如铵盐)。还可通过使用相应的酸处理碱性形式的式(I)方便地获得阴离子盐，这样的酸包括无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基亚磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基2-羟基苯甲酸等。这些盐是熟练技术人员熟知的，熟练的技术人员可制备本领域知识所提供的任何盐。此外，熟练技术人员可根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍另一种盐。这些盐的测定和最优化在熟练技术人员的经验范围内。
“溶剂合物”是溶质(如金属蛋白酶抑制剂)和溶剂(如水)组合形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist′s Dictionary，p.650(1953).本发明采用的药学上可接受的溶剂包括不干扰金属蛋白酶抑制剂的生物活性的那些溶剂(例如水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及该领域技术人员所知的或容易确定的溶剂)。
本文所用的“光学异构体”、“对映体”、“非对映体”、“消旋体”等定义了本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非另有指示，本发明化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所述混合物包含基本结构分子的所有非对映体和对映体，以及基本纯净的本发明化合物的单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内。
式(I)化合物还可以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基，烯基，烷氧基，羟基，氧基，硝基，氨基，氨基烷基(如氨甲基等.)，氰基，卤，羧基，羰基烷氧基(如羰基乙氧基等)，硫基，芳基，环烷基，杂芳基，杂环烷基(如哌啶基，吗啉基，吡咯基等)，亚氨基，羟烷基，芳基氧基，芳基烷基，及其结合。
合成
目标化合物经如下的路线合成。
简言之，所有化合物均以4-L-羟基脯氨酸为原料，相继经甲基化，酯化，缩合，甲磺酰化，与叠氮钠的SN2反应，经5％Pd-C/CaCO3的氢化，酰化和与羟氨的酯交换反应而获得。Scheme 1a
aReagents：(a)MeOH，HCl；(b)Me2SO4，NaOH；(c)SOCl2，C6H6；(d)Py，Et3N；(e)MsCl，Et3N，CH2Cl2；(f)NaN3，DMF；(g)5％Pd-C，H2，EtOH；(h)Et3N，CH2Cl2(R＝羰基，磺酰基，磷酰基或烷基)；(i)NH2OK，MeOH
由于具有游离酚羟基的咖啡酸具有抑制MMP-2和-9的活性，还制备含有酚羟基的化合物。Scheme 2a
aReagents：(a)MeOH，HCl；(b)Me2SO4，NaOH；(c)SOCl2，C6H6；(d)Py，Et3N；(e)MsCl，Et3N，CH2Cl2；(f)NaN3，DMF；(g)5％Pd-C，H2，EtOH；(h)Et3N，CH2Cl2(R＝羰基，磺酰基，磷酰基)；(i)NH2OK，MeOH
使用3，4，5-三甲氧基苯甲酸替换scheme 1中的3，4-二甲氧基咖啡酸，得到了3，4，5-三甲氧基苯甲酰基吡咯烷类化合物。Scheme 3a
aReagents：(a)SOCl2，C6H6；(b)Py，Et3N；(c)MsCl，Et3N，CH2Cl2；(d)NaN3，DMF；(e)5％Pd-C，H2，EtOH；(f)Et3N，CH2Cl2(R＝羰基，磺酰基，磷酰基或烷基)；(g)NH2OK，MeOH；
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度。可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常规的保护方法可参见例如T.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis。
显然，上述路线为立体选择性合成，可通过上述路线还可制备得到其它光学活性的化合物。例如将原料，4-L-羟基脯氨酸，替换为任一其它光学异构体如(2R，4R)4-羟基-2-吡咯烷羧酸，(2R，4S)4-羟基-2-吡咯烷羧酸或(2S，4S)4-羟基-2-吡咯烷羧酸，本领域技术人员可方便的获得吡咯烷衍生物的各种其它异构体。并可通过常规的分离手段进行纯化，如手性盐或手性层析柱等。
MMPs抑制活性的测试描述于Vijaykumar，M.B.等，Matrix Biol.2000，19，26中。
本发明的吡咯烷衍生物在空间上与MMPs的活性位点相匹配，因此在体外显示了较高的抑制MMPs的活性。而且，其可在体内代谢成活性片段，例如羟脯氨酸和咖啡酸衍生物，仍具有抗肿瘤活性，因此在体内也显示了较高的抗肿瘤的活性。
制剂，药物组合物，剂量和服用
本发明的吡咯烷衍生物可以游离形式或以盐形式存在。本领域熟练人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域熟练人员已知将化合物与水一起冻干时形成水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇，和它们的结合，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂，或粉末。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，和碳酸镁，等等。视需要制剂而定，配制可以涉及混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为，例如，固体或者液体。
典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中，活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，孔糖，糊精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子交换树脂。
典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酏剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其它合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定刑或渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油酯如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。注射时可单次推入或逐渐注入，入30分钟的静脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。
载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲脂等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50(phospholipid与1，2-丙二醇浓缩，A.Nattermann& Cie.GmbH)中的0.01％吐温80用于用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂，软胶胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟脂肪酸酯等等。
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的、肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
具体实施方式
实施例1：本发明化合物的合成
化合物熔点由显微熔点测定仪测定(温度计未经校正)；薄层色谱(TLC，硅胶60 GF254，青岛海洋化工工厂)用于监测反应和检查产品纯度，采用饱和碘蒸汽，10％硫酸乙醇溶液，磷钼酸等通用显色剂，1％FeCl3溶液-2％K3Fe(SCN)6溶液用于检测酚性化合物，1％FeCl3溶液用于检测异羟肟酸类化合物；IR(NICOLET NEXUS470FT-SPECTROMETER型红外分光度计测定，样品处理采用溴化钾压片法)和ESI-MS(API 4000型质谱仪)由山东大学药学院中心实验室测定；1H-NMR由中国医学科学院药物研究所和山东大学药学院中心实验室测定。所用试剂除特殊说明均为分析纯，除在水相反应均按照试剂手册干燥精馏。
(2S，4R)4-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(1)。将20g(0.15mol)4-羟基脯氨酸混悬于150mL无水甲醇中，通HCl至溶液澄清，回流3h，旋转蒸除甲醇至析出白色沉淀，低温静置2h后，抽滤得白色结晶，分别用丙酮、乙醚洗涤滤饼，减压干燥得白色结晶25.0g。产率90％。熔点162-164℃。
(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酸(2)18g(0.1mol)咖啡酸溶于90mL冷的4N NaOH中，控制内温低于20℃，加入20mL Me2SO4，反应20min后，同时滴加50mL 4N NaOH和20mL Me2SO4，滴加完毕，于1h内缓缓升温使回流，反应1.5h，再加入50mL 4NNaOH回流2h，冷至室温，浓盐酸调pH至2，静置3-4h，抽滤，冷水洗涤滤饼，得粗品，乙醇：水重结晶得淡黄色片状结晶16.4g，遇K3Fe(SCN)6/FeCl3不显蓝色，产率78.8％。熔点179.4-181.1℃。
(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酸(3)。将18g(0.1mmol)咖啡酸溶于75mL乙酸酐中，滴入催化量浓H2SO4，于60℃反应10min，反应液冷却后倾入冰水中剧烈搅拌至析出白色沉淀，抽滤，水洗滤饼。粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得24.6g白色结晶，遇K3Fe(SCN)6/FeCl3不显蓝色，产率93.2％。熔点144.5-146.7℃。
(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰氯(4)。将化合物2(20.8g，10mmol)溶于40mL SOCl2和320ml苯中，回流3h，减压蒸除溶剂，得淡黄色结晶。
(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰氯(5)。以化合物3为原料，方法同化合物4的制备，得白色针状结晶。
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4羟基-2-吡咯烷酸甲酯(6)。将1.85g(11mmol)化合物1溶于20mL Py中，加入3mL Et3N，室温搅拌20min，抽滤，除去白色沉淀，滤液降温至-5℃，在此温度下滴加20mL含有2.82g(10mmol)化合物4的CH2Cl2溶液，室温搅拌过夜，滤除沉淀，滤液旋转蒸发，得棕红色粘稠状液体，加入少量甲苯，旋转蒸发，尽量除净吡啶。所得粗品经减压柱层析分离，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1～1∶4)得2.4g淡黄色固体，产率71.6％。mp 62.5-63.5℃.1HNMR：(CDCl3，300MHz)δ2.027-2.134(m，1H)，2.305-2.335(m，1H)，3.050(s，1H)，3.706(s，1H)，3.732(s，3H)，3.849(s，3H)，3.873(s，3H)，3.896-3.932(m，1H)，4.589(s，1H)，4.696(t，J＝7.8Hz，1H)，6.487(d，J＝15.6Hz，1H)，6.783(d，J＝8.4Hz，1H)，7.018(s，1H)，7.032(d，J＝8.4Hz，1H)，7.582(d，J＝15.6Hz，1H).
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-羟基-2-吡咯烷酸甲酯(7)。以化合物1，5为原料，方法同化合物6的制备。得3.0g白色结晶，产率72.6％。Mp 138.7-140.2℃.
1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.071-2.080(m，1H)，2.129(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，2.293-2.299(6H)，3.689(s，1H)3.904(dd，J＝4.5，10.8Hz，2H)，4.604(1H)，4.684(t，J＝8.1Hz，1H)，6.604(d，J＝15.6Hz，1H)，7.181(d，J＝7.8Hz，1H)，7.326(d，J＝1.5Hz，1H)，7.358(1H)，7.606(d，J＝15.6Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)389.89.
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲磺酰氧)-2-吡咯烷酸甲酯(8)。氮氛中，将3.35g(10mmol)化合物6溶于20mL无水CH2Cl2中，振动溶液，0℃下加入4.5mLEt3N，逐滴加入5mL含有0.8mL甲磺酰氯的无水CH2Cl2溶液，撤去冷浴，室温搅拌4h后，CH2Cl2稀释反应液，分别用饱和NaHCO3水溶液，蒸馏水，饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥。蒸除有机相得浅黄色油状物，VLC分离，洗脱液为石油醚∶丙酮(4∶1～1∶2)，得3.4g白色结晶。产率82.3％。Mp 139.1-140.0℃.1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.258-2.348(m，2H)，2.562-2.645(m，1H)，3.067(s，3H)，3.770(s，3H)，3.899-3.916(6H)，4.046-4.152(m，2H)，4.714(t，J＝8.1Hz，1H)，6.490(d，J＝15.3Hz，1H)，6.850(d，J＝8.1Hz，1H)，7.090(s，1H)，7.103(d，J＝8.1Hz，1H)，7.674(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)412.3.
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲磺酰氧)-2-吡咯烷酸甲酯(9)。以化合物7为原料，方法同化合物8的制备。得3.8g白色结晶，产率81.0％，Mp 77.8-80.0℃。1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.296-2.370(m，8H)，3.072(s，3H)，3.781(s，3H)，4.024-4.033(m，3H)，4.717(t，J＝8.1Hz，1H)，6.496(d，J＝15.6Hz，1H)，7.215(d，J＝8.4Hz，1H)，7.380(d，J＝1.8Hz，1H)，7.397(d，J＝8.4Hz，1H)，7.687(d，J＝15.6Hz，1H)，J＝15.6 Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)426.85[M-CH3CO]，384.75[M-(CH3CO)2].
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯(10)。将3.35g(10mmol)化合物6溶于10mL无水CH2Cl2和3mL Py中，逐滴加入5mL含有3.8g(20mmol)对甲苯磺酰氯的CH2Cl2溶液，室温搅拌24h后，CH2Cl2稀释反应液，分别用饱和NaHCO3水溶液，蒸馏水，饱和食盐水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥。蒸除有机相得浅黄色油状物，VLC分离，洗脱液为石油醚∶丙酮(8∶1～1∶1)，得3.9g淡黄色结晶。产率79.8％。Mp 60.2-62.1℃.1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.039-2.208(m，1H)，2.412(s，3H)，2.444-2.498(m，1H)，3.873(s，3H)，3.905-3.925(6H)，3.997-4.014(m，3H)，4.651(t，J＝7.8Hz，1H)，6.380(d，J＝15.3Hz，1H)，6.858(d，J＝8.4Hz，1H)，7.004(d，J＝1.5Hz，1H)，7.086(d，J＝8.4Hz，1H)，7.639(d，J＝15.3Hz，1H)，7.348(d，J＝7.8Hz，2H)，7.787(d，J＝7.8Hz，2H).ESI MS：m/z(rel intensity)488.2.
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯(11)。以化合物7为原料，方法同化合物10的制备。得4.3g白色结晶，产率78.9％。MP.117-120℃(分解)。1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.181(m，2H)，2.229(s，6H)，2.317(s，3H)，3.777(s，3H)，3.835-3.999(m，3H)，4.647(t，J＝8.1Hz，1H)，6.438(d，J＝15.6Hz，1H)，7.207(d，J＝4.5Hz，1H)，7.333(d，J＝4.5Hz，1H)，7.353(d，J＝7.8Hz，2H)，7.622(d，J＝15.6Hz，1H)，7.784(d，J＝7.8Hz，2H).ESI MS：m/z(relintensity)502.82[M-CH3CO]，460.505[M-(CH3CO)2].
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰基)氧基-2-吡咯烷酸甲酯(12).按照化合物5的制备方法将3，4，5-三羟基基苯甲酸转化为3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰氯，然后按照化合物10的方法制备得到白色固体，收率80.7％，Mp81.7-84.0℃.1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.070(s，3H)，2.246-2.310(12H)，2.404-2.474(m，2H)，3.777(s，3H)，3.756-3.925(m，1H)，3.963-4.200(t，J＝7.8Hz，1H)，6.590(d，J＝15.3Hz，1H)，7.208(d，J＝8.1Hz，1H)，7.315(s，1H)，7.370(s，2H)，7.390(d，J＝8.1Hz，1H)，7.665(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)626.91[M-CH3CO]
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯(13).将0.81g(1.66mmol)化合物10溶于8mL甲醇和8mL THF混合溶液中，加入3mL浓盐酸，60℃下搅拌20min，冷却反应液，加入冷水，充分混和，乙酸乙酯(4×10mL)提取产生的白色沉淀，饱和食盐水洗涤有机相至中性，无水Na2SO4干燥。旋转蒸除溶剂，得白色蓬松固体，VLC分离，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(30∶10∶1～10∶30∶1)，得0.47g白色结晶，遇K3Fe(SCN)6/FeCl3显蓝色。产率61.4％。Mp142.0-144.5℃.1HMNR：2.070(s，3H)，2.246-2.310(12H)，2.404-2.474(m，2H)，3.777(s，3H)，3.756-3.925(m，1H)，3.963-4.200(t，J＝7.8Hz，1H)，6.590(d，J＝15.3Hz，1H)，7.208(d，J＝8.1Hz，1H)，7.315(s，1H)，7.370(s，2H)，7.390(d，J＝8.1Hz，1H)，7.665(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)462.29.
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酰]-4-甲磺酰基)氧基-2-吡咯烷酸甲酯(14).按照制备化合物11的方法将化合物9转化为标题化合物收率54.8％，Mp 179.0-180.5℃.1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.234-2.279(m，2H)，2.497(s，3H)ESI MS：m/z(relintensity)384.52
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-甲氧甲酰-4叠氮基吡咯烷(15)。氮氛中，将4.13g(10mmol)化合物7溶于15mL无水DMF中，加入0.65g(10mmol)研细的NaN3，该混合体系于55～60℃反应10h。冷却反应液，倾入冰水中，振动，析出白色沉淀，AcOEt(4×15ml)提取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。抽滤，旋转蒸除滤液，得黄褐色的蓬松固体，VLC分离，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1～1∶2)，得2.1g淡黄色固体。产率58.2％。IR：νCH3 2953，νN3 2104，νC＝O 1749，1650，νC＝C 1597，1513.
(2S，4S)4-氨基-1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-吡咯烷酸甲酯(16)。将11g(30mmol)化合物8溶于380mL无水乙醇中，加入3g 5％Pd/CaCO3，于760mmHg氢化，室温反应10h，间歇排除生成的N2，滤液浓缩得棕红色油状物，VLC分离，洗脱液为二氯甲烷∶甲醇(100∶1～5∶1)得6.2g黄绿色油状产品。冷置，得片状结晶。产率60.8％。ESI MS：m/z(rel intensity)333.4.IR：νNH2 3345.94，3257.87，νC＝H3 2936，νC＝O 1726，1641，νC＝C 1590，1514.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(丙酰氨基)-2-吡咯烷酸甲酯(17)。将334mg(1mmol)化合物17溶于2mL无水CH2Cl2和0.5mL Et3N中，滴加2mL含有0.16mL丙酰氯的CH2Cl2溶液，室温搅拌3h，其间有白色固体生成，加CH2Cl2稀释反应液，分别用1％盐酸，5％Na2CO3，蒸馏水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥。旋转蒸除溶剂，得黄色蓬松固体，VLC分离，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1～1∶4)，得291mg白色结晶。产率74.6％。Mp132.0-133.7℃.1HMNR：1.144(t，J＝7.5Hz，3H)，1.942(s，1H)，1.989(s，1H)，2.216(q，J＝7.5Hz，2H)，2.487(m，1H)，3.817(s，3H)，3.905(s，3H)，3.913(s，3H)，4.605(d，J＝9.9Hz，1H)，4.806(s，1H)，6.518(d，J＝15.3Hz，1H)，6.853(d，J＝8.1Hz，1H)，6.984(s，1H)，7.028(s，1H)，7.097(d，J＝8.1Hz，1H)，7.668(d，J＝15.3Hz，1H)ESI MS：m/z(rel intensity)389.8.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(己酰氨基)-2-吡咯烷酸甲酯(18)。按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率62.7％.1HMNR：0.870(t，J＝6.6Hz，3H)，1.258-1.334(m，4H)，1.614(t，J＝7.1Hz，2H)，2.169(t，J＝7.1Hz，2H)，2.487(m，2H)，3.818(s，3H)，3.905-3.920(6H)，4.591-4.812(m，3H)，6.542(d，J＝15.3Hz，1H)，6.840-7.117(m，3H)，7.680(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)341.75.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(3-哌啶甲酰基)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯(19).按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率68.9％.1HMNR：2.041-2.155(m，2H)，2.535-2.636(m，2H)，3.856(s，3H)，3.901(s，3H)，3.909(s，3H)，4.035(m，1H)，4.680(d，J＝9.6Hz，1H)，5.061(t，J＝3.9Hz，1H)，6.526(d，J＝15.3Hz，1H)，6.831-7.261(m，3H)，7.415(dd，J＝4.8，7.8Hz，1H)，7.679(d，J＝15.3Hz，1H)，8.202(d，J＝4.8Hz，1H)，8.302(d，J＝7.8Hz，1H)，8.737(d，J＝4.2Hz，1H)，9.122(s，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)438.5.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(甲磺酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯(20).按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率63.7％，Mp 80.3-84.7℃.1HMNR：2.028-2.095(m，1H)，2.477-2.575(m，1H)，2.979(s，3H)，3.776(s，3H)，3.884-3.926(6H)，3.988(t，J＝5.4Hz，1H)，4.024-4.238(m，2H)，4.584(dd，J＝3.3，15.6Hz，1H)，6.036(d，J＝9.6Hz)，6.510(d，J＝15.6Hz，1H)，6.837(d，J＝7.8Hz，1H)，7.081(d，J＝1.5Hz，1H)，7.097(d，J＝7.8Hz，1H)，7.650(d，J＝15.6Hz，1H).ESI MS：m/z(relintensity)411.90.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-2-吡咯烷酸甲酯(21).按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率69.1％。Mp103.0-104.0℃.1HMNR：1.760-1.826(m，2H)，2.235-2.334(m，2H)，2.363(s，3H)，3.779(s，3H)，3.899-3.907(6H)，4.098-4.145(m，1H)，4.472(dd，J＝3.0，9.6Hz，1H)，6.215(d，J＝9.6Hz，1H)，6.348(d，J＝15.3Hz，1H)，6.828-7.082(m，3H)，7.284(d，J＝8.1Hz，1H)，7.616(d，J＝15.3Hz，1H)，7.750(d，J＝8.1Hz，1H).ESI MS：m/z(relintensity)487.55.
(2S，4S)4-[1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-5-(甲氧羰基)四氢-1H-3吡咯]氨基-4-氧代丁酸(22).将334mg(1mmol)化合物16溶于2mL无水CH2Cl2和0.5mL Et3N中，滴加2mL含有110mg(1.1mmol)丁二酸酐的CH2Cl2溶液，有白色固体生成，TLC监测反应，反应平衡后，加CH2Cl2稀释反应液，分别用1％盐酸，蒸馏水洗涤有机相，无水Na2SO4干燥。蒸除有机相得黄色蓬松固体，VLC分离，洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯∶乙酸(40∶10∶1～10∶40∶1)，得308mg淡黄色结晶。产率71.0％。Mp155.3-157.0℃.1HMNR：1.952-2.051(m，2H)，2.455(t，J＝9.6Hz，2H)，2.677(t，J＝9.6Hz，2H)，3.807(s，3H)，3.896-3.991(6H)，4.592(dd，J＝1.8，9.6Hz，1H)，4.762(d，J＝3.3Hz，1H)，6.524(d，J＝15.6Hz，1H)，6.846(d，J＝8.1Hz，1H)，7.039(d，J＝1.5Hz，1H)，7.103(dd，J＝1.5，8.1Hz)，7.234(d，J＝8.7Hz，1H)，7.662(d，J＝15.6Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)433.1.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(2-苯乙酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯(23)。按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率58.9％。Mp103.0-104.0℃.1HMNR：2.415-2.465(m，2H)，3.481(m，2H)，3.700(s，3H)，3.900(s，3H)，3.914(s，3H)，3.853-3.931(m，2H)，4.549(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，4.720(d，J＝3Hz，1H)，6.461(d，J＝15.6Hz，1H)，6.950(d，J＝7.5Hz，1H)，60.811-7.091(3H)，7.197-7.313(5H)，7.639(d，J＝15.6Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)452.5.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(3-苯丙酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯(24).按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率59.0％，Mp 80.3-81.5℃.1HMNR：1.7852-1.8726(m，2H)，2.5115-2.5564(m，2H)，2.9756(t，J＝7.56Hz，2H)，3.6467(d，J＝10.44Hz，1H)，3.7808(s，3H)，3.7928-3.8414(m，2H)，3.9497(s，3H)，3.9816(s，3H)，4.5796(d，J＝9.84Hz，1H)，4.9794(m，1H)，6.4656(d，J＝15.36Hz，1H)，6.8892(d，J＝8.50Hz，1H)，7.0021(d，J＝8.50Hz，1H)，7.0476(s，1H)，7.1023-7.1606(m，2H)，7.1828-7.1252(m，2H)，7.2519-7.2767(m，1H)，7.6829(d，J＝15.36Hz，1H)，8.2493(d，J＝7.86Hz，1H)，8.9080(1H)，10.7505(1H).ESI MS：m/z(rel intensity)467.05.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-2-吡咯烷酸甲酯(25)。按照制备化合物17的方法将化合物16转化为标题化合物，收率67.9％，Mp 101.9-103.4℃.1HMNR：2.534-2.584(m，2H)，3.800(s，3H)，3.843(s，3H)，3.937(s，3H)，3.962(s，3H)，3.970-3.988(2H)，4.656(d，J＝9.6Hz，1H)，4.917(1H)，5.942(d，J＝12.6Hz，1H)，6.153(d，J＝15.6Hz，1H)，6.832-7.504(7H)，7.590(d，J＝12.6Hz，1H)，7.700(d，J＝15.6Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)495.45.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-羟基-2-N-羟酰氨吡咯烷(26)。将670mg(2mmol)化合物6溶于7mL无水甲醇中，加入1.5mL NH2OK的甲醇溶液，(按Fieser andFieser，Vol 1，P 478制备)，室温搅拌，24h后加入1.5g硅胶，旋转蒸除溶剂，所得干粉硅胶上减压硅胶柱，二氯甲烷∶甲醇(50∶1～5∶1)洗脱，得淡黄色固体392mg，遇FeCl3溶液显红色，产率58.3％。Mp 117.3-118.8℃.IR：νOH，NH 3350-2800(w)，νC＝O 1634，νC＝C 1588，1513，βOH 1141ESI MS：m/z(rel intensity)335.1.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-丙酰氨基吡咯烷(27).按照制备化合物26的方法将化合物17转化为标题化合物，收率50.7％，Mp 123.0-125.4℃.
1HMNR：0.996(t，J＝7.2Hz，3H)，1.742-1.763(m，1H)，2.073(q，J＝7.2Hz，2H)，2.357-2.383(m，1H)，3.776(s，3H)，3.807(s，3H)，4.240-4.289(m，1H)，4.354(t，J＝6.6Hz，1H)，6.850(d，J＝15.3Hz，1H)，6.946(d，J＝8.4Hz，1H)，7.184(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.333(d，J＝1.5Hz，1H)，7.384(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)390.1.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(己酰氨基)-2-N-羟酰氨吡咯烷(28).按照制备化合物26的方法将化合物18转化为标题化合物，收率50.8％，Mp 105.0-107.5℃.1HMNR：0.841(t，J＝6.9Hz，3H)，1.212-1.298(m，4H)，1.444-1.540(m，2H)，2.046(t，J＝7.8Hz，2H)，2.484-2.496(m，2H)，3.287(2H)，3.776-3.805(6H)，4.027-4.061(m，1H)，4.233-4.282(t，J＝6.9Hz，1H)，6.847(d，J＝15.3Hz，1H)，6.958(d，J＝8.4Hz，1H)，7.186(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.329(d，J＝1.2Hz，1H)，7.409(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)432.3.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(2-苯乙酰)氨基吡咯烷(29).
按照制备化合物26的方法将化合物23转化为标题化合物，收率50.7％，Mp 124.9-125.7℃.1HMNR：1.187-1.778(m，1H)，2.381-2.409(m，1H)，3.401(s，2H)，3.704-3.742(m，1H)，3.775(s，3H)，3.801(s，3H)，4.009-4.342(m，3H)，6.845(d，J＝15.3Hz，1H)，6.934(d，J＝8.4Hz，1H)，7.172-7.328(m，7H)，7.382(d，J＝15.3Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)528.3.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-[(4-甲苯基)磺酰基]氨基吡咯烷(30).按照制备化合物26的方法将化合物21转化为标题化合物，收率50.7％，Mp124.9-125.7℃.1HMNR：2.052-2.266m(2H)，3.6122(m，1H)，3.784(s，3H)，3.813(s，6H)，3.875-3.927(m，2H)，4.312(t，J＝5.8Hz，1H)，6.553(d，J＝15.3Hz，1H)，6.965(d，J＝7.8Hz，1H)，7.189(d，J＝7.8Hz，1H)，7.301(s，1H)，7.351(d，J＝15.3Hz，1H)，7.497(d，J＝8.1Hz，2H)，7.796(d，J＝8.1Hz，2H)ESI MS：m/z(rel intensity)488.35.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(3-苯丙酰)氨基吡咯烷(31).照制备化合物26的方法将化合物24转化为标题化合物，收率52.7％，Mp137.9-140.5℃.1HMNR：2.8188(t，J＝7.56Hz，2H)，2.2935-2.3745(m，4H)，3.7205-3.7601(m，2H)，3.7871(s，3H)，3.8221(s，3H)4.1767(t，J＝7.62Hz，1H)，4.3482(dd，J＝7.14，19.68Hz，1H)，6.8537(d，J＝15.36Hz，1H)，6.9660(d，J＝8.16Hz，1H)，7.1672(s，1H)，7.1982-7.2754(m，3H)，7.3577-7.4011(m，2H)，7.1478(d，J＝8.16Hz，1H)，7.3577(m，1H)，7.3887(d，J＝15.36Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)466.99.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-[(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基吡咯烷(32).照制备化合物26的方法将化合物25转化为标题化合物，收率56.6％，Mp 154.4-155.7℃.IR：νOH，NH 3203-2836，νC＝O 1647，νC＝C 16.2，1512ESI MS：m/z(rel intensity)496.44.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(3-吡啶甲酰)氨基吡咯烷(33).Mp 154.4-155.7℃.1HMNR：1.9867-2.0840(m，2H)，3.8539(s，3H)，3.9519(s，3H)，6.251(d，J＝15.36Hz，1H)，6.9551(d，J＝8.28Hz，1H)，7.1174(d，J＝8.28Hz，1H)，7.1763(s，1H)，7.4110(d，J＝15.36Hz，1H)，7.5421(1H)，8.7012-8.7295(m，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)439.94.
经相似的方法，我们还制备了3，4，5-三甲氧基苯甲酰吡咯烷衍生物。
(2S，4R)4-羟基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(34).Mp 139.2-140.4℃.
1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.032-2.164(m，2H)，3.553-3.602(m，1h)，3.771(s，3H)，3.807-3.913(m，2H)，3.845(9H)，3.968(s，1H)，4.501(1H)，4.807(t，J＝7.8Hz，1H)，6.786(s，2H).
(2S，4R)4-[(甲磺酰)氧基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(35).Mp 156.7-158.9℃.1HMNR：(CDCl3，300MHz)δ2.326(m，1H)，2.022-2.041(m，1H)，3.030(s，3H)，3.806(s，3H)，3.858-3.874(9H)，3.910-4.107(m，2H)，4.828(d，J＝6.6Hz，1H)，5.287(1H)，6.779(s，2H)ESI MS：m/z(rel intensity)416.3.
(2S，4S)1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-甲氧甲酰-4叠氮基吡咯烷(36).IR：νCH3 2937，νN32103.45，νC＝O 1727，1644，νC＝C 1586，1513
(2S，4S)4-氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(37).ESI MS：m/z(rel intensity)339.4.IR：νNH2 3345.94，3257.87，νC＝H3 2936，νC＝O 1726，1641，νC＝C 1590，1514.
(2S，4S)4-[(甲磺酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(38).Mp 52.5-54.5℃.1HMNR：1.2577-1.3554(m，1H)，2.0934-2.1194(1H)，2.9645(s，3H)，3.8640(s，3H)，3.8859(s，9H)，3.9232-3.9629(m，2H)，4.1132-4.1672(m，1H)，4.6386(s，1H)，6.7616(s，2H).ESI MS：m/z(rel intensity)415.0.
(2S，4S)4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(39).Mp68.8-70.3℃.1HMNR：1.815-1.854(m，2H)，2.391(s，3H)，3.516(d，J＝10.5Hz，2H)，3.800(s，3H)，3.846-3.864(9H)，3.918-3.999(m，1H)，4.487(1H)，6.738(s，2H)，7.228(d，J＝7.5Hz，2H)，7.675(d，J＝7.5Hz，2H).ESI MS：m/z(rel intensity)491.6.
(2S，4S)4-(丙酰氨基)-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(40).Mp 142.5-143.9℃.1HMNR：1.078(t，J＝7.5Hz，3H)，2.130(q，J＝7.5Hz，2H)，2.506-2.555(m，2H)3.561(t，J＝6.9Hz，1H)，3.829-3.834(9H)，3.884-3.905(m，1H)，4.616(t，J＝8.7Hz，2H)，6.772(s，2H)，6.870(d，J＝6.9Hz，1H)，ESI MS：m/z(rel intensity)393.5.
(2S，4S)4-(己酰氨基)-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(41).Mp 72.5-74.6℃.
1HMNR：0.854(t，J＝7.2Hz，3H)，1.220-1.321(m，4H)，1.520-1.618(m，2H)，1.932-2.035(m，2H)，2.119(t，J＝4.8Hz，2H)，3.589(t，J＝8.1Hz，2H)，3.853(9H)，4.600-4.692(m，2H)，6.741(s，2H)，6.861(d，J＝6.0Hz，1H)，ESI MS：m/z(rel intensity)435.5.
(2S，4S4-[(3-吡啶甲酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(42).Mp 55.0-57.1℃.1HMNR：2.029-2.299(m，2H)，3.791(s，3H)，3.826-3.840(9H)，3.933-4.079(m，1H)，4.663(d，J＝7.8Hz，1H)，4.965(1H)，6.741(s，2H)，7.398(dd，J＝4.5，7.8Hz，1H)，8.034(d，J＝7.8Hz，1H)，8.238(d，J＝6.0Hz，1H)，8.722(d，J＝4.5Hz，1H)，9.061(s，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)442.5.
(2S，4S)4-[5-(甲氧羰基)-1-(3，4，5--三甲氧苯甲酰)四氢-1H-3-吡咯]氨基-4-氧代丁酸(43).Mp 72.5-75.5℃.1HMNR：1.967-2.041(m，2H)，2.445(t，J＝6.3Hz，2H)，2.645(t，J＝6.3Hz，2H)，3.826(s，3H)，3.841-3.864(9H)，3.909-3.970(m，2H)，4.659(m，2H)，6.757(s，2H)，7.130(1H)，ESI MS：m/z(rel intensity)437.5.
(2S，4S)4-[(2-苯乙酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(44).Mp 73.0-74.5℃.1HMNR：2.500(m，2H)，3.481(s，1H)，4.592(m，2H)，5.269(1H)，6.711(1H)，7.217-7.306(5H)，ESI MS：m/z(rel intensity)455.6
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(45).Mp 176.5-177.0℃.1HMNR：2.564-2.663(m，2H)，3.612-3.736(m，2H)，3.835-3.937(m，14H)，6.224(d，J＝15.3Hz，1H)，6.762(s，1H)，6.846(d，J＝8.4Hz，1H)，7.017(d，J＝1.8Hz，1H)，7.078(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.129(d，J＝8.4Hz)，7.536(d，J＝15.3Hz，1H)，ESI MS：m/z(rel intensity)527.8.
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二羟苯基)-2-丙烯酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(46).Mp137.7-141.3℃.1HMNR：1.576(s，3H)，2.046-2.554(m，2H)，2.890(s，1H)，2.963(s，1H)，3.447-3.517(m，1H)，3.807(s，3H)，3.877(s，6H)，3.915-3.949(m，1H)，4.087-4.159(1H)，6.232(d，J＝15.3Hz，1H)，6.694(s，1H)，6.837(d，J＝8.1Hz，1H)，6.918(d，J＝8.1Hz，1H)，7.462(d，J＝15.3Hz，1H)，8.021(s，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)499.5.
(2S，4S)4-[(3，4，5-三羟苯基)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯(47).Mp115.6-117.8℃.1HMNR：(2.020-2.060，1H)，2.546-2.596(m，1H)，3.293(s，3H)，3.439-3.530(m，2H)，3.695(s，3H)，3.797(s，6H)，3.848-3.3.857(m，2H)，6.756(s，1H)，6.801(s，1H).ESI MS：m/z(rel intensity 489.6.
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-2-N-羟酰氨-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷(48).1HMNR：1.816-1.899(m，2H)，3.295(s，1H)，3.692-3.795(15H)，4.260(1H)，4.384(1H)，6.425(d，J＝15.6Hz，2H)，6.821(s，2H)，6.959(d，J＝8.4Hz，1H)，7.121(d，J＝8.4Hz，1H)，7.134(s，1H)，7.334(d，J＝15.6Hz，2H)，ESI MS：m/z(rel intensity)528.3.
(2S，4S)4-(己酰氨基)-2-N-羟酰氨-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷(49).Mp 183.3-185.3℃.1HMNR：0.821(t，J＝3.9Hz，3H)，1.208-1.272(m，4H)，1.405-1.499(m，2H)，1.708-1.777(m，1H)，2.016(t，J＝4.5Hz，2H)，2.414-2.455(m，1H)，2.485-2.497(m，2H)，3.691(s，3H)，3.790(s，6H)，4.119(s，1H)，4.308-4.332(m，1H)，6.794(s，1H)，8.047(d，J＝5.4Hz，1H).ESI MS：m/z(rel intensity)436.4.(2S，4S)2-N-羟酰氨-4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷(50).Mp101.5-104.5℃.1HMNR：2.052-2.266(m，2H)，3.6122(m，1H)，3.784(s，3H)，3.813(s，6H)，3.875-3.927(m，2H)，4.312(t，J＝5.8Hz，1H)，6.553(d，J＝15.3Hz，1H)，6.965(d，J＝7.8Hz，1H)，7.189(d，J＝7.8Hz，1H)，7.301(s，1H)，7.351(d，J＝15.3Hz，1H)，7.497(d，J＝8.1Hz，2H)，7.796(d，J＝8.1Hz，2H).ESI MS：m/z(rel intensity)488.35.
(2S，4R)1-[(E)3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲氧基)-2-吡咯烷酸甲酯(51).氮氛中，于0℃下将化合物6(3.35g，10mmol)溶于无水THF(5mL)，并加入NaH(0.26g，11mmol，60％于矿油中)。逐滴加入碘甲烷(11mmol)的3mL TFH溶液，并于50℃搅拌4h。所得反应物在水和EtOAc中分层。有机层相继经饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸除溶剂得淡黄色油状物，VLC分离，洗脱溶剂为石油醚∶丙酮(4∶1至1∶2)，得1.70g白色固体，收率49.3％，ESI MS：m/z(rel intensity)350.5。(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲氧基)-2-N-羟酰氨-吡咯烷(52).按照制备化合物26的方法将化合物51转化为标题化合物，为白色固体，在FeCl3中显红色，ESI MS：m/z(rel intensity)351.4.
(2S，4S)1-[(E)3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(丙氨基)-2-吡咯烷酸甲酯(53)。化合物16(334mg，1mmol)溶于2mL干燥的CH2Cl2和0.5mL Et3N中，并逐滴加入2mL含0.16mL氯丙氨(1mmol)的CHCl2溶液。所得溶液搅拌3h。在水和CH2Cl2中分层，并使用1％HCl，5％NaCO3和水洗涤有机层，MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得黄色蓬松物，经VLC分离，洗脱液为石油醚∶EtOAc(4∶1至1∶4)，得到207mg白色结晶，收率55.0％.ESI MS：m/z(rel intensity)377.7.
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(丙氨基)-2-N-羟酰氨-吡咯烷(54).按照制备化合物26的方法将化合物53转化为标题化合物，在FeCl3中显红色，ESI MS：m/z(rel intensity)378.6.
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-丙胺磷酰氧-2-吡咯烷酸甲酯(55).氮氛中，化合物6(3.35g，10mmol)溶于无水THF(5mL)中并于-15℃逐滴加入POCl3(10mmol)的无水THF(5mL)中。所得混合物在此温度下搅拌1.5h。3mL丙氨(11mmol)的TFH溶液逐滴加入此反应液后在约-15℃继续搅拌1h。接着加入2mL H2O并搅拌1h。所得化合物在水和EtOAc中分层。有机层相继经0.1N HCl溶液，H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，蒸干溶剂得淡黄色油状物，经VLC分离，洗脱液为石油醚∶EtOAc(4∶1至1∶2)，得到1.54g白色固体，收率35.1％，ESI MS：m/z(rel intensity)440.5。
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-丙胺磷酰胺-2-吡咯烷酸甲酯(56).按照制备化合物55的方法将化合物16转化为标题化合物，ESI MS：m/z(rel intensity)439.5.
实施例2：本发明化合物在体外和体内的活性在体外抑制MMPs的测试
明胶酶(mmp-2，-9)和TNBS(3，4，5-三硝基苯磺酸)购自sigma，底物按照Vijaykumar，M.B.等描述的方法合成。明胶，底物和抑制剂在硼酸钠溶液(pH8.5，50mmol/L)中于37℃孵化30min，然后加入0.03％TNBS后再孵化20min。在450nm波长处检测所得溶液的吸收度。
本发明化合物的抑制活性(IC50)示于表1和表2中。
表1.化合物6-33的体外抑制活性
| No. | R1 | R2 | R’ | 4* | IC50(nmol) |
| 6 | OH | OMe | Me | S | 657.9±34.6 |
| 7 | OH | OMe | Ac | S | nd* |
| 8 | OSO2CH3 | OMe | Me | S | 198.9±11.2 |
| 9 | OSO2CH3 | OMe | Ac | S | 234.5±21.3 |
| 10 | OSO2C6H4CH3-p | OMe | Me | S | 182.3±26.2 |
| 11 | OSO2C6H4CH3-p | OMe | Ac | S | 160.0±10.7 |
| 12 | OCOC6H2(OCOCH3)3-3’，4’，5’ | OMe | Ac | S | 731.4±64.0 |
| 13 | OSO2C6H4CH3-p | OMe | H | S | 104.9±15.3 |
| 14 | OSO2CH3 | OMe | H | S | 168.1±14.9 |
| 15 | N3 | OMe | Me | R | 224.9±46.6 |
| 16 | NH2 | OMe | Me | R | nd* |
| 17 | NHCOCH2CH3 | OMe | Me | R | 479.4±30.4 |
| 18 | NHCO(CH2)4CH3 | OMe | Me | R | 130.7±15.9 |
| 19 | NHCOC5H4N-3’ | OMe | Me | R | 91.2±8.1 |
| 20 | NHSO2CH3 | OMe | Me | R | 155.5±12.7 |
| 21 | NHSO2C6H4CH3-p | OMe | Me | R | 178.0±10.0 |
| 22 | NHCO(CH2)2COOH | OMe | Me | R | 103.1±27.4 |
| 23 | NHCOCH2C6H5 | OMe | Me | R | 110.6±9.1 |
| 24 | NHCO(CH2)2C6H5 | OMe | Me | R | 93.4±13.3 |
| 25 | NHCOCH＝CHC6H3(OMe)-4’(E) | OMe | Me | R | 65.7±7.7 |
| 26 | OH | NHOH | Me | R | 9.7±1.6 |
| 28 | NHCO(CH2)4CH3 | NHOH | Me | R | 7.8±0.9 |
| 27 | NHCOCH2CH3 | NHOH | Me | R | 15.7±1.5 |
| 29 | NHCOCH2C6H5 | NHOH | Me | R | 11.5±0.5 |
| 30 | NHSO2C6H4CH3-p | NHOH | Me | R | 9.7±0.6 |
| 31 | NHCO(CH2)2C6H5 | NHOH | Me | R | 9.4±0.4 |
| 32 | NHCOCH＝CHC6H3(OMe)-4’(E) | NHOH | Me | R | 6.7±0.2 |
| 33 | NHCOC5H4N-3’ | NHOH | Me | R | 9.0±0.6 |
| 51 | OMe | OMe | Me | S | 182.1±11.1 |
| 52 | OMe | NHOH | Me | S | 142.3±13.4 |
| 53 | NHC3H7 | OMe | Me | R | 54.9±8.3 |
| 54 | NHC3H7 | NHOH | Me | R | 9.7±3.8 |
| 55 | O(P＝O)(OH)NHC3H7 | OMe | Me | S | 67.1±3.0 |
| 56 | NH(P＝O)(OH)NHC3H7 | OMe | Me | R | 38.8±1.8 |
nd*：未测得
表2.化合物34-50的体外抑制活性
| No. | R1 | R2 | 4* | IC50(nmol) |
| 34 | OH | OMe | S | ＞1000 |
| 35 | OSO2CH3 | OMe | S | 541.4 |
| 36 | N3 | OMe | R | 162.3 |
| 37 | NH2 | OMe | R | nd* |
| 38 | NHSO2CH3 | OMe | R | 262.5 |
| 39 | NHSO2C6H4CH3-p | OMe | R | 113.1 |
| 40 | NHCOCH2CH3 | OMe | R | 451.7 |
| 41 | NHCO(CH2)4CH3 | OMe | R | 136.1 |
| 42 | NHCOC5H4N | OMe | R | 71.9 |
| 43 | NHCO(CH2)2COOH | OMe | R | 76.1 |
| 44 | NHCOCH2C6H5 | OMe | R | 103.4 |
| 45 | NHMc | OMe | R | 62.0 |
| 46 | NHCa | OMe | R | 2.1 |
| 47 | NHGa | OMe | R | 49.3 |
| 48 | NHMc | NHOH | R | 0.9 |
| 49 | NHCO(CH2)4CH3 | NHOH | R | 7.7 |
| 50 | NHSO2C6H4CH3-p | NHOH | R | 7.6 |
nd*：未测
Mc：COCH＝CHC6H3(OMe)2-3’，4’(E)；Ca：COCH＝CHC6H3(OH)2-3’，4’(E)；Ga：COC6H2(OH)3-3’，4’，5’
抑制荷肝癌H22小鼠血道转移实验(体内试验)
动物：
雄性昆明系小鼠，体重18～22g：山东大学实验动物中心提供。
荷肝癌H22腹水型小鼠(瘤种)：山东省医学科学院提供Bouin固定液：
饱和苦味酸溶液∶甲醛∶冰乙酸＝15∶5∶1，使用前24小时配制。
实验方法：
取生长良好的荷肝癌H22小鼠，抽取腹水，加生理盐水稀释10倍，置于冰浴中。用4号半针头给每只小鼠尾静脉注射瘤悬液0.2ml。5小时后称重，随机分组。24小时后按100mg/kg/d(R2＝COOMe)或50mg/kg/d(R2＝CONHOH)剂量分别灌胃给药。给药6天，停药一天。第13天给药24小时后颈椎脱臼处死小鼠，分别称体重，解剖取肺，称肺重后将肺用Bouin液固定。24小时后分别计数肺转移灶数(结节数)。用Origin5.0软件的单因素方差分析(One-Way
ANOVA)功能求算出整体差异；用t检验分别对各给药组与空白对照组进行两两比较；用下面公式求出抑制率：
试验结果示于表3中。
表3.体内抗肿瘤活性
| CompoundNo. | Mice of Survived(n) | Body Weight(g) | Lung Weight(g) | Metastasized Nodes on Lung Surface(n) | InhibitoryRate(％) |
| control | 10 | 23.50±3.42 | 0.168±0.021 | 46.5±2.12 | |
| 12(100mg/kg/d) | 9(10)* | 16.82±3.16 | 0.148±0.062 | 22.0±3.78 | 52.69 |
| 14(100mg/kg/d) | 10 | 17.88±3.27 | 0.143±0.041 | 19.5±1.96 | 58.06 |
| 19(100mg/kg/d) | 9(10)* | 20.63±2.42 | 0.153±0.068 | 17.5±0.93 | 62.37 |
| 20(100mg/kg/d) | 10 | 23.20±1.16 | 0.163±0.014 | 28.8±9.34 | 38.07 |
| 22(100mg/kg/d) | 10 | 21.65±2.31 | 0.143±0.012 | 24.5±8.32 | 47.31 |
| 29(50mg/kg/d) | 10 | 22.22±3.26 | 0.166±0.029 | 14.3±0.57 | 69.25 |
| 30(50mg/kg/d) | 10 | 22.48±.2.50 | 0.161±0.023 | 21.7±4.72 | 53.33 |
| 31(50mg/kg/d) | 10 | 23.17±4.25 | 0.164±0.022 | 20.0±1.17 | 56.99 |
| 32(50mg/kg/d) | 10 | 22.68±3.41 | 0.178±0.073 | 30.2±12.19 | 35.05 |
| 33(50mg/kg/d) | 9(10)* | 21.95±3.42 | 0.163±0.019 | 20.6±3.25 | 55.70 |
| 38(100mg/kg/d) | (10)* | 18.08±3.27 | 0.165±0.013 | 27.1±9.34 | 41.72 |
| 41(100mg/kg/d) | 9(10)* | 21.36±2.42 | 0.155±0.051 | 17.9±0.96 | 61.51 |
| 43(100mg/kg/d) | 10 | 21.83±1.79 | 0.154±0.012 | 25.3±8.32 | 45.66 |
| 44(100mg/kg/d) | 10 | 23.17±1.16 | 0.150±0.042 | 19.5±0.96 | 58.062 |
| 45(100mg/kg/d) | 10 | 22.58±4.25 | 0.164±0.022 | 28.0±1.17 | 39.78 |
| 46(100mg/kg/d) | 10 | 17.54±3.12 | 0.168±0.080 | 28.7±9.63 | 38.28 |
| 48(50mg/kg/d) | 10 | 22.90±3.74 | 0.174±0.052 | 19.8±5.43 | 57.42 |
| 49(50mg/kg/d) | 9(10)* | 20.00±2.62 | 0.157±0.089 | 17.5±5.68 | 62.37 |
| 54(50mg/kg/d) | 10 | 18.34±2.12 | 0.167±0.071 | 26.4±7.29 | 43.22 |
| 55(100mg/kg/d) | 10 | 21.03±1.23 | 0.173±0.073 | 23.7±2.44 | 49.03 |
*“()”内的试验动物数目指试验起始时的数目
数据处理采用One-Way ANOVA方法比较组间差异时，除化合物12外，各组体重与空白组均无显著性差异(p＜0.05)；各组肺重与空白组均无显著性差异(p＜0.05)；结节数均存在极显著性差异(p＜0.01)。与空白组比较，体重与肺重无显著性差异说明所合成的抑制剂毒副作用较小；结节数明显减少说明所合成的抑制剂显示了很好的抑制肿瘤转移活性。
Claims (9)
1.式(I)化合物，以及其光学异构体、非对应异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：
其中，
R1是-OR4，-NR5R6，-OP(O)m(OH)R7，-NR8P(O)m(OH)R9，-S(O)nR10或叠氮基，这里R4，R5，R6，R7，R8，R9和R10独立选自氢，C1-8烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，杂烷基，环C3-12烷基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环C3-17烷基，羟基，C1-8烷氧基，芳基氧基，杂芳氧基，杂烷氧基，氨基，C1-8烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，C1-8烷基芳基氨基，杂烷基氨基，硫基，C1-8烷基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂烷基硫基，C1-8烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，C1-8烷亚砜基，C1-8烷羰基，C1-8烷氧羰基，
R2是OH，C1-8烷氧基，NHOR11，这里R11是氢或C1-8烷基，
R3独立选自芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-6烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，
m是0或1，
n和0，1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是-OR4，-NR5R6，-O(P＝O)(OH)R7，-NR8(P＝O)(OH)R9，-SO2R10或叠氮基，
这里R4，R5，R6，R7，R8，R9，和R10独立选自氢，C1-8烷基，C2-6烯基，杂烷基，环C3-12烷基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素，硝基，氰基，卤C1-8烷基，芳基，杂芳基，杂烷基，环C3-17烷基，羟基，C1-8烷氧基，芳基氧基，杂芳氧基，杂烷氧基，氨基，C1-8烷基氨基，二C1-8烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，烷基芳基氨基，杂烷基氨基，硫基，C1-8烷基硫基，芳基硫基，杂芳基硫基，杂烷基硫基，C1-8烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，C1-8烷基亚砜基，C1-8烷羰基，C1-8烷氧羰基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于R3独立选自(E)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3，4-二羟基)-2-丙烯酰基，(E)-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-丙烯酰基，3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰基，或3，4，5-三羟基苯甲酰基。
4.如权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于是下述化合物：
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4羟基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-羟基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲磺酰氧)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲磺酰氧)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二乙酰氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰基)氧基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氧基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-丙烯酰]-4-甲磺酰基)氧基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-甲氧甲酰-4叠氮基吡咯烷，
(2S，4S)4-氨基-1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(丙酰氨基)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(己酰氨基)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(3-哌啶甲酰基)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(甲磺酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-5-(甲氧羰基)四氢-1H-3吡咯]氨基-4-氧代丁酸，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(2-苯乙酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(3-苯丙酰)氨基]-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-[(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-羟基-2-N-羟酰氨吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-丙酰氨基吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(己酰氨基)-2-N-羟酰氨吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(2-苯乙酰)氨基吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-[(4-甲苯基)磺酰基]氨基吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(3-苯丙酰)氨基吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-[(E)-3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-2-N-羟酰氨-4-(3-吡啶甲酰)氨基吡咯烷，
(2S，4R)4-羟基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)4-[(甲磺酰)氧基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-甲氧甲酰-4叠氮基吡咯烷，
(2S，4S)4-氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(甲磺酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-(丙酰氨基)-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-(己酰氨基)-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S4-[(3-吡啶甲酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[5-(甲氧羰基)-1-(3，4，5--三甲氧苯甲酰)四氢-1H-3-吡咯]氨基-4-氧代丁酸，
(2S，4S)4-[(2-苯乙酰)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二羟苯基)-2-丙烯酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(3，4，5-三羟苯基)氨基]-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)4-[(E)-3(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]氨基-2-N-羟酰氨-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷，
(2S，4S)4-(己酰氨基)-2-N-羟酰氨-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷，
(2S，4S)2-N-羟酰氨-4-[(4-甲苯基)磺酰]氨基-1-(3，4，5-三甲氧苯甲酰)吡咯烷，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲氧基)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(甲氧基)-2-N-羟酰氨-吡咯烷，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-(丙氨基)-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4S)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-丙胺磷酰氧-2-吡咯烷酸甲酯，
(2S，4R)1-[(E)-3-(3，4-二甲氧苯基)-2-丙烯酰]-4-丙胺磷酰胺-2-吡咯烷酸甲酯.
5.权利要求1-4任一项化合物在制备预防或治疗与基质蛋白酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病的药物的应用。
6.权利要求5的用途中，所述的与基质蛋白酶活性异常表达相关的哺乳动物疾病包括：炎症，癌症，多发性硬化病，各种组织溃疡或组织溃疡性病症，牙周病，大疱性表皮松懈症等。
7.一种药物组合物，包含(1)权利要求1-4任一项中的化合物，和(2)一种或多种药学上可接受载体或赋形剂
8.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含(1)上述任一化合物，和(2)药学上可接受载体，任选包含(3)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
9.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含(1)上述任一化合物，和(2)药学上可接受载体，任选包含(3)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20070110 Termination date: 20111020 |