CN1634027A - 依普黄酮分散片及制备方法 - Google Patents

Abstract

治疗骨质疏松药物的新剂型及制备方法，它主要是以羧甲淀粉钠为崩解剂，再加甘露醇、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、阿司帕坦，通过特殊工艺制备而成的分散片。本发明新剂型具有释放速度快，生物利用度高，使用方便，疗效高于普通片剂的特点。

Description

依普黄酮分散片及制备方法

                     发明领域

本发明涉及治疗骨质疏松的依普黄酮的新剂型，具体的说是以崩解型辅料再加稀释剂、矫味剂等制成的分散片，本发明涉及该药物的制备方法。

                     背景技术

骨质疏松症已在世界常见病、多发病中跃居第七位，骨质疏松症可分为原发性和继发性。原发性骨质疏松症约占90％，包括绝经后骨质疏松(I型)、老年性骨质疏松(II型或增龄性)及特发性或退行性骨质疏松(遗传引起，多见青少年)；继发性骨质疏松症约占10％，主要由内分泌疾病、恶性肿瘤、类风湿性关节炎、肝肾病、胃切除、药物、不活动及中风等引起。骨质疏松症的预防和治疗药物根据其作用机理，一般分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。国外尤其是欧洲各国、美国和日本对开发此类药物极为重视，近几年已开发和上市了多种有效药物。激素替代疗法(HRT)和降钙素(CT)均应用最广，几乎占整个骨质疏松防治药物中的80％，但因激素类毒副作用发生率越来越高，而降钙素类一般为注射剂，不便长期使用且价格昂贵，限制其更广泛应用，有必要研究和开发一种兼有两者作用，而毒副作用更低的有效药物，其中对依普黄酮治疗和防治骨质疏松越来越引起临床专家的关注。

依普黄酮(Ipriflavone，Ipr)是一种异黄酮衍生物，属植物性雌激素类药物，其可直接作用于骨，抑制骨吸收的同时，通过增强雌激素刺激甲状腺释放降钙素而起作用，因此它兼有雌激素和降钙素某些治疗作用，因这只是体内的生理代谢过程，所以不具备两者的副反应。过去，在防治骨质疏松药物中，国内外对依普黄酮用于治疗和预防原发性骨质疏松进行了大量临床试验和研究，证明其确切改善原发性骨质疏松症状，提高骨量减少者的骨密度(BMD)，与安慰剂相比无明显的胃肠道反应，患者长期用药有良好的耐受性和安全性，是一种较有发展前景的药物之一。

依普黄酮化学名为7-异丙氧基异黄酮，属植物性雌激素(Phytoestrogen)中异黄酮类，该类化合物是人和动物的主要食物，其中具生物活性的已制备成药物，用于防癌、降血脂、抗动脉粥样硬化和改善妇女更年期综合症。异黄酮类化合物是由一个环化合物-吡喃(pyran)将两个酚环连结在一起，形成一个骨架，两个酚环的C₇和C₄位各有一对应于17β雌二醇(Estrodiol)(E₂)C₃和C₁₇位的羟基，且C₇和C₄位的距离几乎等于雌二醇C₃和C₁₇位羟基间的距离。相似的结构，可以解释其具有雌激素样的抗骨质疏松特性。

在体内和体外模型研究中，依普黄酮及其代谢产物抑制骨吸收、防止骨丢失及促进骨形成作用已得到充分证实。Martini M实验证明Ipr对骨吸收抑制与抑制成熟破骨细胞的募集和分化，而且这种抑制可通过降低骨细胞对甲状旁腺激素(PTH)反应的降低来间接调节。Civitelli体外用人成骨细胞模型研究，Ipr及其代谢产物能刺激模型中细胞产生I型胶原，促进基质矿化，这证明依普黄酮有促进成骨作用。韦永中等通过建立双侧卵巢去除大鼠形成绝经后骨质疏松模型并应用依普黄酮或雌激素治疗，发现服药12周后，大鼠股骨皮质骨厚度增加，骨小量面积和百分比增加，从组织形态图象分析，Ipr组防治骨量丢失优于雌激素组，显著优于未服药组，说明Ipr有抑制骨吸收、促进骨形成作用。

大量的研究资料表明，Ipr具有下列药理作用：1、促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原形成和骨基质的矿化，增加骨量；2、减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞活性，降低骨吸收；3、通过雌激素样作用增加降钙素的分泌，间接产生抗骨吸收作用。此为治疗骨质疏松症的主要药理基础。

依普黄酮以骨吸收抑制剂和骨形成增强剂，用于治疗骨质疏松症，目前已在日本、意大利、英国、俄罗斯、阿根廷、匈牙利等二十几个国家上市，已进行了多项临床研究，美国等欧洲国家也在进行多中心长期临床研究，以证实Ipr明显减少绝经后骨质疏松妇女骨折危险性。

1988年，日本武田药品工业公司首先以商品名Osten^上市，并进行了751例治疗骨质疏松症的临床验证，连续24-96周用药，总改善率为82％(615/755)。近几年Adami等对155例BMD低于1SD的绝经妇女进行为期2年的双盲对照试验，其中治疗组128例服用依普黄酮+钙剂(1g/天)，127例安慰剂组单独服用钙剂(1g/天)，结果显示，治疗组与安慰剂组前臂远端骨的BMD变化比较，6月比基准高3.3％，12个月时高出3.4％，18个月时高出4.2％，24个月时高出5.1％，两组通过两年治疗，Ipr效果较钙剂有显著性差异；从不良反应情况看，两组无明显差异，副反应发生率仅在3.4％，临床结果说明依普黄酮治疗骨质疏松疗效明显优于钙剂。Ipr与雌激素治疗相关性由Chio等对1489例绝经妇女分三组进行为期一年的临床观察。其中有39例单独使用依普黄酮，有42例使用依普黄酮+雌激素(HRT)(17β-雌二醇E₂)，有1408例单独用雌激素(HRT)，对腰锥L2-4测定骨密度(BMD)，一年后单独使用依普黄酮组BMD增加0.9％；依普黄酮+HRT组增加3％，而单独使用HRT组却下降了2％。由此可看出依普黄酮治疗绝经后妇女骨质疏松强于激素替代疗法(E₂)；若两者配伍使用则治疗作用增强，即Ipr对雌激素有协同作用。Agnusdei通过1年的研究表明，单用钙剂(空白)24例患者，前臂骨密度(FDB)增加1.7％，钙剂+复合促性腺雌激素治疗31例使FDB增加仅1.4％，而钙剂+复合促性腺雌激素+依普黄酮治疗28例却增加到5.7％。Melis也对133例绝经妇女采用随机双盲对照试验，依普黄酮与结合型雌激素联合应用，使桡骨的BMD显著增加，与安慰剂或单独使用雌激素相比有显著差异。

依普黄酮和降钙素用于提高骨密度，从Shiota的研究中可看出，两者在疗效上无显著差别，依普黄酮同样具有增强骨密度(BMD)的作用和迅速而显著的镇痛效果，降钙素迄今为止只有注射剂型，而依普黄酮为口服剂型，长期用药治疗依普黄酮更经济，使用更方便。

一般骨质疏松患者随着年龄的增长，骨密度(BMD)降低速率加快，脆性骨折危险性增加，椎体骨折发生率可达21％左右。BMD的增加意味着减少骨折的发生，欧洲骨折研究中心历时3年对依普黄酮治疗绝经妇女降低骨折发生率进行研究，依普黄酮可减少50％的发生机会，因此，依普黄酮预防骨质疏松患者新骨折发生有较大作用。

在意大利、日本和匈牙利等完成两年60多个对依普黄酮安全性和顺应性临床研究，2769人服用依普黄酮+钙剂，363例服用安慰剂+钙剂的对照试验中，不良反应(轻微胃肠道副反应)发生率分别为14.5％和对照组16.1％，两组无显著差异，依普黄酮并未引起更大的副反应，只可能是钙剂的影响。说明长期服用依普黄酮的治疗有良好耐受性和顺应性。依普黄酮是一种安全高效的防治骨质疏松药物。

我国从1992年就开始开发依普黄酮，由于当时人们对骨质疏松的认识不够，对骨丢失引起腰背及关节疼痛，甚至骨折等认识不清，一般认为只要采用补钙或物理牵引等方法便可改善骨质疏松。随着社会人口老龄化，骨质疏松症亦成为老年妇女常见多发病，由于绝经后妇女体内雌激素水平下降且骨质吸收加速，使骨量丢失，骨脆性增加，致使骨折才引起患者的注意，因此对老年疾病的防治研究工作应引起高度重视。专家学者认为，人体摄入一定钙只能维持骨钙丢失减缓，而不能有效治疗骨质疏松症，甚至骨折。治疗骨质疏松仍需有效的药物治疗和防治。我国目前已从国外引进了二膦酸盐类、复合钙D类等药物，而依普黄酮国内II期临床试验结果表明，依普黄酮可增加雌激素的降钙素分泌促进作用，能抑制成熟破骨细胞分化，且能够较好地改善骨痛症状，骨质疏松患者在绝经最初3年骨吸收加速，雌激素减少，依普黄酮有雌二醇作用可维持骨质作用，不仅能减少骨丢失，而且使骨总钙量增加，从治疗前后骨代谢生化指标同样可验证出依普黄酮的骨吸收抑制作用，因此，依普黄酮将作为防治骨质疏松有发展前景的有效药物。

目前国内已批准内蒙古赤峰制药厂、武汉滨湖药业有限公司生产依普黄酮原料药(批准文号分别为：国药准字H20010476、国药准字H20010478)，正大青春宝药业有限公司、武汉滨湖药业有限公司生产依普黄酮片(批准文号分别为：国药准字H20010477、国药准字H20010479)，作为原化学二类新药已分别在国内上市，正大青春宝药业有限公司生产上市的依普黄酮片商品名为“固苏桉”。

骨质疏松患者或者需要预防骨质疏松的人群中绝大部分是老年人，例如，绝经后妇女。另外，依普黄酮的服用剂量较大，每片约为0.2g，故每片的片重和片体积会较大。这样，现有技术中的依普黄酮片对于老年人来说吞咽可能会产生问题，而对于那些本身吞咽困难的患者来说问题会更加突出。因此，需要开发一种解决吞咽困难，并进一步增加患者的顺应性的依普黄酮剂型。另外，依普黄酮是难溶性药物，也需要开发一种新剂型，通过对辅料及其配比的创造性选择，加速依普黄酮的释放，增加药物的吸收和生物利用度，从而提高疗效。

                     发明内容

为此，本发明提供了依普黄酮的分散片。由于该分散片服用方便，可置水中分散后服用溶液，也可含在口中吮服、咀嚼服用或吞服，因此很受患者尤其是老年患者、吞咽困难的患者及野外作业患者的欢迎。

由于依普黄酮原料药不溶于水，因此，如果处方、工艺不够成熟，普通片剂的生物利用度难以达到理想的效果。

在本品处方设计过程中，采用了甘露醇作助溶剂和矫味剂(同时也是稀释剂)，使得本品不但清凉爽口，而且溶出度也大为提高，此外，在工艺上将主药与甘露醇混合后一同粉碎，结果溶出度在原有基础上又有所提高；采用微晶纤维素作稀释剂，使本品在工艺实施过程中有良好的可压性；用羧甲淀粉钠作崩解剂，采取内外加相结合的工艺，使本品在水中3分钟之内即可全部崩散；此外，经过优选，采用2.5％聚维酮的20％乙醇溶液作粘合剂，也有助于本品在水中迅速崩解。处方中还可以进一步含少量苹果酸和阿司帕坦，使本品口感更为良好，略带酸甜味，适合吮服、嚼服的患者服用。

 本发明依普黄酮分散片含有依普黄酮170-230重量份，甘露醇85-115重量份，微晶纤维素85-115重量份，羧甲淀粉钠100-150重量份，十二烷基硫酸钠1-2重量份，聚维酮2-4重量份。

本发明的依普黄酮分散片中优选含有依普黄酮200重量份，甘露醇100重量份，微晶纤维素100重量份，羧甲淀粉钠130重量份，十二烷基硫酸钠1.2重量份，聚维酮3重量份。

在本发明的上述依普黄酮分散片，其中还可以任选地进一步含有甜味剂1-2重量份，矫味剂1-2重量份。所述甜味剂可以使用，例如，阿司帕坦。所述矫味剂可以使用，例如，苹果酸。

作为制备依普黄酮分散片的原料，还包括20％乙醇溶液，该溶液用来溶解聚维酮，制备2.5％的聚维酮的20％乙醇溶液，作为分散剂制备过程中的粘合剂。

本发明的依普黄酮分散片可以采取以下工艺制备：

1.原辅料处理：依普黄酮和甘露醇混合，用粉碎机粉碎至能过200目筛；其余辅料粉碎，应能过100目筛。

2.粘合剂的制备：称取PVP，用20％的乙醇溶解，配成含PVP为2.5％的溶液，然后加入十二烷基硫酸钠，任选地加入阿司帕坦和苹果酸，搅拌溶解备用。

3.微晶纤维素与内加部分的羧甲淀粉钠混均后与“1”步的依普黄酮-甘露醇细粉混合15分钟，加入粘合剂，制成合适的软材，过20目筛制粒。

4.在不高于60℃的温度下烘干，20目整粒。

5.加入硬脂酸镁及外加部分的羧甲淀粉钠，混合15分钟。

6.颗粒化验后用椭圆形异型冲压片。规格200mg/片，理论片重542mg/片，片剂硬度控制在50～70N。

7.片剂全检合格后包装。

                     附图说明

图1为本发明溶剂选择试验曲线图；

图2为本发明转速选择试验曲线图；

图3为本发明产品依普黄酮溶出度线性图；

图4为本发明产品与国产依普黄酮片溶出度比较试验曲线图；

图5为本发明产品溶出度均一性试验曲线图。

                    具体实施方式

下面结合附图对本发明作进一步详细说明。

本发明依普黄酮分散片与普通片的区别是溶出度，此是本品的主要特色，因此，对按以上工艺制备的产品溶出度进行了一系列考察研究：

1、溶出条件与方法研究

1.1测定波长选择

精密称取依普黄酮对照品约20mg各3份，分别置200ml量瓶中，各加甲醇5ml使溶解，分别用盐酸溶液(0.9→1000)、磷酸盐缓冲液(pH7.4)以及1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，分别精密吸取10ml，加同一溶剂稀释至100ml，摇匀，作为供试液I；另精密称取空白辅料适量(相当于依普黄酮1.0mg)，置100ml量瓶中，分别用盐酸溶液(0.9→1000)、磷酸盐缓冲液(pH7.4)以及1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，过滤，作为供试液II。分别取上述溶液，照分光光度法，在190～400nm波长范围内扫描。结果显示，依普黄酮在以上三种溶剂中，均在303nm的波长处有最大吸收，辅料几乎无影响。故将测定波长选择为303nm。

1.2溶剂选择

根据溶出度测定通常使用的溶剂，选用盐酸溶液(9→1000)、磷酸盐缓冲液(pH7.4)以及1.0％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，分别进行本品的溶出度试验，试验方法如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、5、10、15与30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液5ml，加同一溶剂稀释至100ml，作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的依普黄酮对照品适量，精密称定，加5ml甲醇溶解后，用1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释制成10μg/ml的溶液，作为对照品溶液。取供试品与对照品溶液，照分光光度法，分别在303nm波长处测定吸收度，计算溶出量。溶剂改为盐酸溶液(9→1000)及磷酸盐缓冲液(pH7.4)，依照上法，分别进行试验，结果见表10-8。

                        表10-8在不同溶剂中的溶出量表

时间(min)	溶出量(％) X±SD(％)
				盐酸溶液(9→1000)	1.0％十二烷基硫酸钠溶液	磷酸盐缓冲液(pH7.4)
	2	29.3±0.8	33.2±1.0				29.4±1.4
5				32.7±0.6	62.5±0.8	32.1±1.1
	10	32.4±0.8	75.1±0.5				38.3±1.0
15				32.5±0.5	75.1±0.7	38.9±0.8
	30	31.5±0.5	75.6±0.9				39.4±0.8

表10-8及附图1结果表明，本品在盐酸溶液(9→1000)及磷酸盐缓冲液(pH7.4)中溶出低，分别为32％及40％左右；在1.0％十二烷基硫酸钠溶液中，10分钟时溶出量为75％，已达到最大值。故本品溶出度试验，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液为溶剂为宜。

1.3转速的选择

取本品，照溶出度测定第二法，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50、100转，依上法测定。结果见表10-9。

        表10-9在不同转速下的溶出量表

时间(min)	溶出量(％) X±SD
			50r/min	100r/min
	2	28.9±1.2			33.2±1.0
5			40.6±0.8	62.5±0.8
	10	58.9±0.6			75.1±0.5
15			60.3±0.6	75.1±0.7
	30	60.9±0.5			75.6±0.9

表10-9及附图2的结果表明，转速为每分钟50转与转速为每分钟100转时的溶出曲线比较，每分钟100转比每分钟50转的溶出量大，因此选择每分钟100转为本溶出试验的转速。

1.4溶出度测定方法

根据以上试验，本品溶出度测定方法为：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)，以1.0％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10分钟时，取溶液10ml滤过，精密量取续滤液5ml，加同一溶剂稀释至100ml，作为供试品溶液。另取经105℃干燥至恒重的依普黄酮对照品20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加5ml甲醇使溶解，再加入1.0％十二烷基硫酸钠溶液约150ml，置温水浴中超声溶解20分钟，放冷，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，精密吸取10ml，加同一溶剂稀释100ml，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在303nm的波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的70％，应符合规定。

1.5线性关系考察

精密称取依普黄酮对照品约20mg，置100ml量瓶中，加5ml甲醇使溶解，加1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，精密量取5ml置20ml量瓶中，加1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。分别精密量取贮备液4、7、10、14、18ml置50ml量瓶中，用1.0％十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，在303nm波长处分别测定吸收度。结果见表10-10。以浓度C为横坐标，吸收度A为纵坐标进行分析，标准曲线图如下所示，线性方程为：

A＝0.0469C-0.0129    R²＝0.9995

下表10-10及附图3的结果表明，在浓度4.12～18.54μg/ml范围内，吸收度A与浓度C呈良好线性关系。

          表10-10溶出度测定线性关系考察结果

贮备液取样(ml)	浓度C(μg/ml)	吸收度A
			4	4.12	0.175
7	7.21	0.335
			10	10.30	0.468
14	14.42	0.661
			18	18.54	0.858

1.6待测液的稳定性考察：

取以上线性关系考察项下的三份溶液(浓度为7.21、10.30以及14.42μg/ml)，于24小时内多次测定吸收度，结果见表10-11。

表10-11  溶出度待测液稳定性考察结果

结果表明，待测溶液在24小时内基本稳定，能满足测试要求。

1.7辅料的影响

按处方量称取1片的辅料，置200ml量瓶中，加1.0％十二烷基硫酸钠溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取1ml，加同一溶剂稀释至100ml，摇匀，照分光光度法，在190～400nm波长范围内扫描，结果显示，辅料的1.0％十二烷基硫酸钠溶液在303nm波长处吸收度为0.003，对测定结果的影响在允许范围内。

1.8方法回收率试验

精密称取经105℃干燥至恒重的依普黄酮对照品约16mg，20mg，24mg，各3份，分别置200ml量瓶中，精密加入处方量的辅料约34mg，加甲醇5ml使溶解，再加1.0％十二烷基硫酸钠溶液约150ml，置温水浴中超声溶解20分钟，放冷，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，精密吸取10ml，加同一溶剂稀释至100ml，摇匀，作为供试溶液；另取依普黄酮对照品约20mg，照上述方法配液，作为对照品溶液。取上述溶液，照分光光度法，在303nm波长处分别测定吸收度，计算回收率，测定结果见表10-12。

                    表10-12  溶出度测定的回收率试验结果

序号	加入量(mg)	测得量(mg)	回收率(％)	X	RSD(％)
						1	16.5	16.45	99.7	99.6	0.93
2	15.8	15.86	100.4
				3	16.3	16.04	98.4
4	20.6	20.41	99.1
				5	20.1	20.32	101.1
6	20.9	20.68	98.9
				7	23.8	23.70	99.6
8	24.5	24.69	100.8
				9	24.8	24.51	98.8

以上结果表明，溶出度测定平均回收率为99.6％，相对平均偏差RSD为0.93％，准确度较高。

1.9与国内依普黄酮片进行溶出对比试验

取本公司研制的样品(批号040101)与杭州正大青春宝药业有限公司生产的依普黄酮片(批号20030601)样品进行溶出度试验，结果见表10-13。

    表10-13  本品与国产已上市品溶出度测定结果

时间(min)	溶出量(％) X±SD
			本品(040101)	国产已上市品
	2	33.2±1.0			10.1±1.8
5			62.5±0.8	20.5±1.5
	10	75.1±0.5			35.9±1.0
15			75.1±0.7	42.4±0.8
	30	75.6±0.9			71.7±0.7

根据以上试验，表10-13和附图4的结果说明本品的溶出度较国产依普黄酮片的溶出速度快，溶出效果好。

1.10同一批样品的均一性试验(n＝6)

取依普黄酮分散片，批号040101，进行溶出度均一性试验，结果见表10-14。

                    表10-14  一批样品(040101)均一性实验(n＝6)

时间(min)	各次溶出量(％)						X±SD(％)
								1	2	3	4	5	6
	2	33.9	33.3	33.1	32.5	31.8								34.5	33.2±1.0
5							63.7	61.5	62.5	62.5	61.9	63.1	62.5±0.8
	10	74.5	74.7	75.9	75.5	75.3								74.9	75.1±0.5
15							75.9	74.1	74.9	75.7	75.5	74.7	75.1±0.7
	30	75.7	76.3	75.1	75.5	74.3								76.9	75.6±0.9

表10-14及附图5的试验结果表明，本品同一批样品各个时间溶出量基本接近，在10分钟时，溶出度均达到溶出最高量。故本品同一批样品的溶出度均一性较好。

以上实验结果表明，本品的溶出速度较快，3批样品10分钟时，溶出度均达到溶出最高量；同一批样品的溶出均一性较好，溶出度测定方法线性好，准确度高，专属性强。

2.本品的稳定性情况

普黄酮分散依片加速试验结果：模拟上市聚乙烯塑料瓶包装，在RH75％±5％、40℃±2℃，WS302BS恒温恒湿试验箱中放置。经考察6个月取样分析，性状、含量、溶出度、有关物质等方面均未发生明显变化，基本稳定。

依普黄酮分散片长期试验结果：模拟上市聚乙烯塑料瓶包装，在RH60％、25℃(BSH-250恒温恒湿箱)条件下放置。已经考察6个月取样分析，性状、含量、溶出度、有关物质等方面均未发生明显变化，说明本品在室温留样条件下基本稳定。

下面用具体的实施例说明本发明依普黄酮分散片的制备。该实施例仅仅是举例说明，而不是对本发明的保护范围进行任何限制。本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的情况下，可以对本发明进行改进和变化，这些改进和变化形式都在本发明的保护范围内。

实施例1

依普黄酮分散片的原料：

依普黄酮                       200g

甘露醇                         100g

微晶纤维素                     100g

羧甲淀粉钠                     130g

十二烷基硫酸钠                 1.2g

阿司帕坦                       1.2g

苹果酸                         1.2g

聚维酮(PVP)                    3g

20％乙醇溶液                   120ml

硬脂酸镁                       5g

制成                           1000片

制备方法如下：

1.原辅料处理：依普黄酮和甘露醇混合，用粉碎机粉碎至能过200目筛；其余固体辅料粉碎，应能过100目筛。

2.粘合剂的制备：称取PVP，用20％的乙醇溶解，配成含PVP为2.5％的溶液，然后加入十二烷基硫酸钠，加入阿司帕坦和苹果酸，搅拌溶解备用。

3.微晶纤维素与部分羧甲淀粉钠混均后与“1”步的依普黄酮一甘露醇细粉混合15分钟，加入粘合剂，制成合适的软材，过20目筛制粒。

4.在不高于60℃的温度下烘干，20目整粒。

5.加入硬脂酸镁及剩余部分的羧甲淀粉钠，混合15分钟。

6.颗粒化验后用椭圆形异型冲压片，共制备为1000片。片剂硬度控制在50～70N。

7.片剂全检合格后包装。

Claims (6)

1、依普黄酮分散片，其中含有依普黄酮170-230重量份，甘露醇85-115重量份，微晶纤维素85-115重量份，羧甲淀粉钠100-150重量份，十二烷基硫酸钠1-2重量份和聚维酮2-4重量份。

2、权利要求1所述的分散片，其中含有依普黄酮200重量份，甘露醇100重量份，微晶纤维素100重量份，羧甲淀粉钠130重量份，十二烷基硫酸钠1.2重量份，聚维酮3重量份。

3、权利要求1或2所述的分散片，其中还含有甜味剂1-2重量份和矫味剂1-2重量份。

4、权利要求3所述的分散片，其中所述甜味剂是阿司帕坦。

5、权利要求3所述的分散片，其中矫味剂是苹果酸

6、权利要求1至5任一项所述分散片的制备方法，其制备步骤包括：

(1)原辅料处理：依普黄酮和甘露醇混合，用粉碎机粉碎至能过200目筛；其余辅料粉碎，应能过100目筛。

(2)粘合剂的制备：称取PVP，用20％的乙醇溶解，配成含PVP为2.5％的溶液，然后加入十二烷基硫酸钠，任选地加入阿司帕坦和苹果酸，搅拌溶解备用。

(3)微晶纤维素与内加部分的羧甲淀粉钠混均后与(1)步的依普黄酮-甘露醇细粉混合15分钟，加入粘合剂，制成合适的软材，过20目筛制粒。

(4)在不高于60℃的温度下烘干，20目整粒。

(5)加入硬脂酸镁及外加部分的羧甲淀粉钠，混合15分钟。

(6)颗粒化验后用椭圆形异型冲压片，片剂硬度控制在50～70N。

(7)片剂全检合格后包装。

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