CN1631370A - 一种防治心脑血管病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治心脑血管病的药物组合物及其制备方法,该药物组合物由川芎酚酸类提取物(以阿魏酸计含量为33-39%)0.4~8份;人参中的皂苷(以人参总皂苷计含量为50-56%)2~16份组成;试验表明,用其治疗胸痹(冠心病、心绞痛)气虚血淤证的心血管病及缺血性中风病,疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种防治心脑血管病的药物及其制备方法,具体为中药复方川芎、人参的有效部位组成的药物及其制备方法。
背景技术
研究资料证实,川芎中的水溶性部分为川芎酚酸类化合物,具有抗氧化、抑制血小板聚集、抗血栓形成、降血脂、抗心肌缺血、改善微循环等功能;人参中的人参皂苷具有改善血液循环的血流动力学,降低血液粘度,降低血脂,快速改善心肌缺血和缺氧的功能。用这两种提取物组方治疗心脑血管疾病可以起到很好的协同效果。中国专利CN1171957A公开了一种由川芎与人参组方的药物,其由川芎水提取物的清膏及挥发油和人参醇提取物的清膏,以及辅料组成。然而,本申请发明人用该制备方法进行了本发明川参注射液的提取配制试验,发现存在以下几个问题:①该工艺所获得的提取物为浸膏,不能用来配制注射液;②依据该工艺获得产品不能用于注射液的生产,因其澄明度达不到注射用药的规定;③川芎挥发油成分在制剂中不能溶解,表明该制备方法根本不能用于制备注射液;④运用该工艺所获得的川芎水提物及人参醇提提物有效成份百分比为0.21%及4.39%,远不能达到国家食品药品监督管理局要求中药注射剂有效成分达25%以上标准。目前市售的心脑血管药物(如冠心宁注射液、参麦注射液)制剂有效成分的含量低且不稳定,由于制剂工艺水平较低,药物中有效成分损失较多,杂质去除不完全,导致其成份复杂,各有效成分间的量效关系不清楚,影响了产品疗效的稳定性。
发明内容
本发明要研究一种主要由中药复方川芎与人参的有效部位组成的防治心脑血管疾病的药物。该药物既具有治疗心脑血管疾病的作用,又具有保护心脑血管的功能,在防治心脑血管疾病方面能产生协同效果。按本发明方法制备的药物不但有效成份含量高,而且有效成分百分比高,杂质去除较完全,产品有效部位及有效成分相当明确,质量易于控制,从而提高药物疗效的稳定性。本发明包括该药物可工业化实施的制备方法。
为解决上述问题,本发明提供如下技术方案。
一种防治心脑血管病的药物组合物,它是由活性成分和药学上可接受的载体组成,其特征在于所述活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物0.4~8份;人参总皂苷2~16份;所述药物组合物较好的活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物1~4份;人参总皂苷2~10份;所述药物组合物更为理想的活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物2份;人参总皂苷5份。所述药物组合物中,川芎酚酸类化合物中阿魏酸含量为33-39%,人参总皂苷中人参皂苷Rg1与Re含量为50-56%;其治疗的心脑血管病主要包括冠心病、心绞痛及缺血性中风病。所述药物组合物,含有药学上可接受辅料,可以制成注射剂、片剂、缓释片、滴丸、冲剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。
本发明防治心脑血管病药物的制备方法,包括如下步骤:取川芎,用乙醇和/或水提取;浓缩提取液后,放置,过滤;取滤液,调pH至5-7;用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎酚酸化合物;取人参,用乙醇和/或水提取;浓缩提取液后,放置,过滤;用乙酸乙酯脱脂,弃乙酸乙酯液;取脱脂后的水液,用正丁醇提取,浓缩正丁醇提取液,得人参总皂苷;将按重量计川芎酚酸化合物0.4~8份与人参总皂苷2~16份,混合,按常规制成各种制剂。
防治心脑血管病药物组合物的较好的制备方法中,取川芎,用40-60%乙醇提取;浓缩提取液后,放置,过滤;取滤液,调pH至5.5-6.5;用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎酚酸化合物;取人参,用70-90%乙醇提取;浓缩提取液后,放置,过滤;用乙酸乙酯脱脂,弃乙酸乙酯液;取脱脂后的水液,用正丁醇提取,浓缩正丁醇提取液,得人参总皂苷;按重量计取川芎酚酸化合物1~4份与人参总皂苷粗品2~10份,与药学上可接受载体混合,按常规制成注射剂、片剂、缓释片、滴丸、冲剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。
较好的治心脑血管病药物组合物的制备方法包括:取川芎,用50%乙醇回流提取3次,每次提取1.5-2小时;合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g;冷藏24小时,过滤;取滤液调pH至6.0-6.3,用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎提取物,其中阿魏酸含量为33-39%;取人参,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;合并提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,用醋酸乙酯脱脂,弃去醋酸乙酯液,水液用正丁醇萃取,浓缩正丁醇萃取液,得人参总皂苷;川芎酚酸提取物、人参总皂苷与辅料混合后,加注射用水制备成注射液。
本发明对川芎酚酸提取物、人参皂苷的提取纯化工艺,分别进行了正交试验。试验结果表明:
本发明川芎酚酸提取物的醇提取醋酸乙酯萃取提取方法与传统工艺两次醇沉除杂质方法比较,本发明方法制得的样品阿魏酸含量较高,且阿魏酸含量占总固体比例高(表2),表明萃取法除杂质的同时保留有效成分的比例高。与传统工艺即两次醇沉法比较(表1),有效成分阿魏酸的含量提高了6倍,有效成份占总固体物的比例由原来的0.39%提高至35.96%。
表1萃取法与二次醇沉法样品含量比较
样品 阿魏酸(μg/g)
萃取法样品 730.84
二次醇沉法样品 84.39
表2萃取法与二次醇沉法样品含量占总固体比
样品 阿魏酸(mg/g) 总固体量(mg/g) 百分比
萃取法样品 0.73 2.03 35.96%
二次醇沉法样品 0.08 20.72 0.39%
影响萃取川芎酚酸类成份萃取的各因素中以药液pH偏中性,药液浓度适中(每1ml相当于含生药0.5-3g),萃取5-7次,每次醋酸乙酯用量以1倍为佳。试验结果表明:当药液pH值在5-7之间,浓度为每1ml药液相当于含川芎生药2g,用等量溶媒萃取5次,可使川芎的成分提取率大于90%,pH值过高或过低均显著影响川芎酚酸类成份的萃取效率;其更为优选的方案是药液pH值在5.5-6.5之间,尤其以pH值6.0-6.3为最佳。
对影响醇提取人参皂苷的主要因素:乙醇量、乙醇浓度、提取时间和提取次数按四因素三水平进行L9(34)正交试验。试验结果表明,用70-90%乙醇提取效率较好,其最佳方法是用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量,第二次8倍量。
试验结果表明,采用上述工艺方法,所得人参总皂苷的含量较二次醇沉的传统工艺提高了1.3倍,有效成份占总固体物的比例由原来的6.24%提高至53.92%以上(结果见表3)。
表3萃取法与二次醇法样品含量占总体比
样品 人参总皂苷(mg/g) 总固体量(mg/g) 百分比
萃取法样品 22.01 40.82 53.92%
二次醇沉法样品 10.64 170.37 6.24%
与现有技术相比,本发明的优点在于:1、组方更加科学合理,方中人参为君,大补元气,健脾补肺、安神益智、生津止渴,药理试验有抗休克作用,快速改善心肌缺血和缺氧。川芎为臣,行气开郁,活血止痛。还能抑制平滑肌收缩,增强冠脉血流量,改善心肌缺血。综观全方具有补气生津,活血通脉之功效。本发明还运用中医理论并根据临床经验确定了各药味的处方量。2、本方法提供了川芎酚酸提取纯化工艺方法以及人参皂苷的提取纯化工艺方法,通过该工艺方法获得了有效成份含量高,而且有效成分百分比高的提取物,由于尽可能的保留了中药中的有效成分,并控制了杂质的比例,使处方中有效成分间的量效关系较清楚,质量易于控制,从而保证了药物疗效的稳定性。3、本发明包括该药物可工业化实施的制备方法。本发明方法获得的药物提取物其有效成分占固体物的百分比达到国家食品药品监督管理局中药注射剂要达到25%的要求,并且通过大量试验,使制剂的澄明度、杂质项检查、安全性试验、含量测定、指纹图谱试验均符合国家药品标准的要求。
以下是本发明川参注射液治疗心血管病方面药理学研究:
本发明研究表明:本发明川参注射液对小白鼠常压耐缺氧的存活时间有明显的延长作用;对结扎犬冠状动脉前降支引起的急性心肌梗塞心外膜心电图,明显减轻∑-ST段异常的程度,对血清LDH和CK的含量有减少的趋势,能减少缺血心肌占全心肌的百分率;对结扎大白鼠左冠状动脉引起的急性心肌缺血,本发明川参注射液能改善其ST段J点的抬高;有增加冠状动脉和主动脉的血流量、增加每分钟百克心肌血流量、增加心搏出量、降低总外周阻力和冠脉阻力、提高心肌氧利用率作用。
1.实验材料
1.1本发明川参注射液:由安徽天洋药业有限公司提供。批号:030306。每支10ml,试验前用注射用水稀释后直接静脉注射使用(以下简称“注射液组”)。
1.2香丹注射液:安徽大东方药业有限公司提供,批号:010108。10ml/支。
1.3试验动物:昆明种小白鼠、Wister大白鼠、家兔由本所实验动物室提供,合格证:皖医实动准字01、02号。试验前饲养观察一周。杂种犬,雌雄兼用,雌性未孕,体重8-13kg,市场收购。
2.实验方法与结果
2.1对小白鼠常压耐缺氧存活时间的影响(徐叔云等主编.药理实验方法学,北京,人民卫生出版社,1991年第二版,945-955)。
结果:本发明川参注射液0.5mg/kg、1.0mg/kg和2mg/kg给小白鼠尾静脉注射,对小白鼠常压缺氧的存活时间有明显的延长作用,并随剂量加大作用逐渐增强,香丹注射液组作用略低于本发明川参注射液同等剂量组,与空白对照组比较,有显著性差异(P<0.01)。
2.2对结扎冠状动脉引起大白鼠心肌缺血的影响(陈奇主编.中药药理研究方法学,北京,人民卫生出版社,1994年,540-543,814)。结果经统计学处理后列于表4。
结果:大鼠冠脉结扎后,心肌缺血可持续8小时以上。本发明川参注射液给药后0.5小时心电图就有改变;其高剂量组在给药2.0小时后心电图ST段J点抬高改变与模型对照组比较P<0.05;其中剂量组与香丹注射液高剂量组作用相当。
2.3对实验性心肌梗塞犬心外膜心电图的影响(陈奇主编.中药药理研究方法学,北京,人民卫生出版社,1994年,540-543,814)。结果进行统计学处理后列于图1。
本发明川参注射液和香丹注射液对结扎冠状动脉引起的急性心肌梗塞,能明显改善心外膜心电图上ST段改变。模型对照组动物随着时间的推迟ST段异常的∑值变化不大;而本发明川参注射液高、中剂量组和香丹注射液组给药后ST段异常的∑值逐渐减小,其减少值与模型对照组比较有统计学差异。本发明川参注射液高剂量组能减少大白鼠心肌梗塞的重量,而香丹注射液高剂量组只有减少梗塞心肌占心室的比例。对心肌梗塞大白鼠血清酶:香丹注射液和本发明川参注射液高、中剂量组均能降低CK值,与空白对照组比较P<0.05。
2.4对麻醉犬心脏血流动力学的影响(陈奇主编.中药药理研究方法学,北京,人民卫生出版社,1994年,540-543,814):结果见下表
表4.本发明川参注射液对犬冠脉流量(ml/min)、心输出量(L/min)的影响(n=6)
给药后不同时间(min)
指 剂量
组别 给药前
标 (mg/kg) 1 5 10 15 30 45 60 90 120
48.36± 48.36± 49.99± 51.89± 51.60± 49.37± 49.69± 47.04± 48.97± 48.68±
生理盐水对照组 N.S
8.411 8.411 9.169 8.015 7.478 8.647 8.625 8.829 7.501 6.865
冠
48.31± 51.40± 55.72± 60.52± 60.83± 61.15± 60.56± 58.29± 54.38± 53.76±
香丹注射液组 2.5ml
16.152 13.505 12.979 16.728 16.386 17.127 16.973 17.788 15.781 16.311
脉
45.78± 48.02± 52.18± 60.24± 62.12± 60.48± 53.92± 48.71± 46.12± 45.52±
流 注射液组高 1.5
17.061 17.3331 14.332 17.608 17.176 17.969 14.583 15.490 15.045 15.435
量 47.52± 54.24± 56.51± 60.40± 60.78± 59.10± 57.96± 55.48± 51.89± 44.63±
注射液组中 0.75
22.687 23.526 21.305 22.019 21.681 21.497 22.473 22.632 21.882 23.146
41.45± 43.46± 46.30± 52.00± 53.77± 54.53± 51.59± 48.76± 44.29± 41.39±
注射液组低 0.375
7.125 5.871 6.826 5.466 5.514 4.513 4.248 5.926 7.465 5.909
1.772± 1.745± 1.769± 1.862± 1.833± 1.796± 1.798± 1.760± 1.734± 1.756±
生理盐水对照组 N.S
0.312 0.295 0.263 0.328 0.378 0.346 0.375 0.335 0.336 0.358
心 1.605± 1.927± 1.932± 1.975± 2.044± 2.021± 1.916± 1.854± 1.744± 1.734±
香丹注射液组 2.5ml
0.453 0.522 0.625 0.620 0.581 0.582 0.580 0.502 0.502 0.504
输
1.493± 1.611± 1.708± 1.778± 1.819± 1.788± 1.628± 1.608± 1.601± 1.684±
出 注射液组高 1.5 0.636 0.550 0.446 0.473 0.481 0.435 0.422 0.410 0.411 0.515
量 1.315± 1.472± 1.605± 1.688± 1.746± 1.709± 1.654± 1.773± 1.544± 1.516±
注射液组中 0.75
0.316 0.263 0.306 0.267 0.213 0.226 0.353 0.423 0.264 0.278
1.908± 1.870± 1.823± 1.844± 1.920± 1.880± 1.908± 1.928± 1.890± 1.926±
注射液组低 0.375 0.396 0.446 0.462 0.351 0.360 0.542 0.432 0.506 0.446 0.500
与给药前比较:*P<0.05。
表5.本发明川参注射液对犬冠脉阻力(mmHg/ml/100g/min)、总外周阻力(达因.s.cm3)的影响(n=6)
给药后不同时间(min)
指 剂量
组别 给药前
标 (mg/kg) 1 5 10 15 30 45 60 90 120
0.517± 0.510± 0.491± 0.478± 0.482± 0.500± 0.491± 0.529± 0.499± 0.498±
生理盐水对照组 N.S
0.135 0.129 0.134 0.131 0.132 0.135 0.139 0.148 0.131 0.127
冠
0.581± 0.521± 0.460± 0.417± 0.411± 0.409± 0.412± 0.433± 0.451± 0.460±
香丹注射液组 2.5ml
0.218 0.145 0.149 0.123 0.112 0.110 0.121 0.151 0.139 0.154
脉
0.627± 0.585± 0.515± 0.441± 0.421± 0.432± 0.477± 0.540± 0.571± 0.582±
阻 注射液组高 1.5
0.283 0.279 0.208 0.190 0.153 0.154 0.157 0.210 0.235 0.238
力
0.613± 0.508± 0.470± 0.434± 0.424± 0.430± 0.441± 0.469± 0.491± 0.574±
注射液组中 0.75
0.353 0.238 0.199 0.177 0.171 0.167 0.192 0.211 0.195 0.207
0.654± 0.607± 0.577± 0.510± 0.487± 0.476± 0.506± 0.544± 0.618± 0.647±
注射液组低 0.375
0.178 0.143 0.164 0.127 0.099 0.101 0.121 0.145 0.214 0.202
5042.0± 5035.1± 4880.2± 4780.9± 4915.9± 4928.4± 4887.8± 5078.8± 5107.2± 5015.4±
生理盐水对照组 N.S
1201.2 1055.4 862.1 1207.6 1348.4 1251.9 1318.3 1418.6 1416.9 1359.5
总
5106.1± 4116.7± 4050.4± 3835.9± 3646.1± 3722.8± 3929.4± 3969.5± 4181.6± 4215.1±
外 香丹注射液组 2.5ml
2166.0 1246.0 1668.8 1301.1 1149.6 1355.0 1590.2 1360.3 1484.8 1568.9
周
6068.1± 5257.4± 4632.2± 4391.6± 4305.7± 4310.4± 4764.7± 4751.7± 4761.1± 4640.4±
注射液组高 1.5
3363.5 2774.6 1627.1 1687.8 1591.5 1523.6 1743.6 1598.1 1601.3 1778.4
阻
6237.4± 5446.1± 5008.2± 4689.0± 4456.8± 4500.6± 4678.8± 4371.0± 4884.7± 4942.4±
力 注射液组中 0.75 1205.5 1089.9 944.5 618.5 596.9 592.3 968.1 759.1 1035.4 1078.3
4170.6± 4220.3± 4365.9± 4240.0± 4056.0± 4216.9± 4094.9± 4136.4± 4244.3± 4130.6±
注射液组低 0.375
834.2 872.6 961.8 667.7 698.6 998.3 868.0 977.5 1046.2 1003.2
与给药前比较:*P<0.05。香丹注射液和本发明川参注射液均有降低冠脉阻力和总外周阻力作用,两者之间无明显差异。
表6.本发明川参注射液对犬每分钟百克心肌血流量(ml/100g/min)、心肌耗氧指数的影响(n=6)
给药后不同时间(min)
指 剂量
组别 给药前
标 (mg/kg)
1 5 10 15 30 45 60 90 120
216.7± 216.7± 224.3± 232.7± 231.4± 221.3± 223.0± 211.3± 220.0± 218.8±
生理盐水对照组 N.S
36.97 36.97 42.16 36.36 35.02 38.60 40.71 40.78 35.88 34.29
每
211.4± 223.6± 244.5± 262.7± 263.8± 264.9± 263.4± 253.3± 235.5± 233.3±
百
香丹注射液组 2.5ml
70.62 57.69 68.93 69.47 67.58 68.62 73.22 72.82 63.64 66.90
克
心
216.1± 226.4± 243.0± 281.6± 288.7± 281.9± 250.7± 228.1± 216.1± 213.6±
注射液组高 1.5
115.45 112.86 105.87 126.92 125.97 129.05 109.74 108.98 105.77 107.40
肌
血
240.7± 273.0± 283.9± 302.7± 304.7± 296.0± 291.2± 278.8± 260.2± 220.5±
注射液组中 0.75
130.77 137.26 127.67 131.65 130.42 128.45 133.17 133.55 128.94 124.12
流
量
181.7± 189.8± 202.9± 226.8± 234.1± 236.8± 224.9± 212.4± 194.2± 181.4±
注射液组低 0.375
45.98 40.43 46.79 41.92 40.74 37.19 37.91 39.99 47.93 41.43
165.8± 162.9± 163.7± 162.7± 163.4± 161.8± 159.9± 162.5± 161.1± 160.9±
生理盐水对照组 N.S
33.120 32.866 37.550 33.496 35.509 33.521 35.184 32.343 31.900 33.747
心
155.7± 149.4± 136.7± 134.3± 132.0± 130.2± 127.7± 122.4± 118.5± 116.3±
肌 香丹注射液组 2.5ml
18.990 24.576 19.184 16.702 18.378 9.606 20.772 11.018 11.075 11.038
耗
178.0± 172.3± 171.8± 167.2± 169.3± 167.6± 164.5± 162.8± 160.5± 156.8±
氧 注射液组高 1.5
43.099 43.550 43.363 43.044 45.970 47.592 44.940 44.544 43.287 45.706
指
182.1± 179.4± 176.7± 171.8± 167.0± 163.0± 160.1± 159.7± 154.2± 148.3±
数 注射液组中 0.75
37.934 35.432 34.079 34.896 29.888 28.650 29.763 32.296 30.297 28.964
176.1± 171.4± 172.4± 172.9± 170.6± 168.3± 165.7± 165.1± 161.0± 158.2±
注射液组低 0.375
41.188 40.301 43.320 43.614 41.641 41.992 40.199 38.433 35.449 34.974
与给药前比较:*P<0.05
表7.本发明川参注射液对犬心肌耗氧量(ml/100g/min)、心肌氧利用率(%)的影响(n=6)
指 给药后不同时间(min)
剂量
组别 给药前
标
(mg/kg)
40 90
生理盐水对照组 N.S 14.62±6.139 12.04±6.770 14.92±4.052
香丹注射液组 2.5ml 15.80±7.932 16.24±14.250 15.95±12.974
心
肌
注射液组高 1.5 10.29±4.788 12.35±7.236 9.99±6.428
耗
氧
注射液组中 0.75 14.02±7.938 19.04±7.921 13.68±6.927
量
注射液组低 0.375 9.53±4.866 15.74±3.665 12.99±4.220
生理盐水对照组 N.S 35.95±10.117 35.51±21.643 45.59±16.307
心 香丹注射液组 2.5ml 38.22±8.260 33.79±21.358 39.31±20.060
肌
氧 注射液组高 1.5 26.59±14.623 29.63±26.098 32.17±27.495
利
用 注射液组中 0.75 33.92±3.832 40.65±14.070 37.35±18.075
率
注射液组低 0.375 26.42±13.270 38.07±13.171 40.53±15.725
与生理盐水组比较:P>0.05。本发明川参注射液高剂量组有降低和香丹注射液有增加心肌耗氧率作用,而香丹注射液和本发明川参注射液中低剂量组有增加心机耗氧量的趋势;但统计学无显著性差异。从以上观察指标可以看出:本发明川参注射液均有增加冠状动脉和主动脉的血流量、增加每分钟百克心肌血流量、增加心搏出量、降低总外周阻力和冠脉阻力、降低心肌耗氧量、提高心肌氧利用率作用。本发明川参注射液能延长小白鼠常压耐缺氧的存活时间;对结扎大白鼠左冠状动脉引起的急性心肌缺血,本发明川参注射液能改善其ST段J点的抬高;改善结扎引起的犬心肌缺血,对心外膜心电图∑-ST值有明显的减少作用,缩小心肌梗塞的范围;有增加冠状动脉和主动脉的血流量、增加每分钟百克心肌血流量、增加心搏出量、降低总外周阻力和冠脉阻力、降低心肌耗氧量、提高心肌氧利用率作用。
本发明川参注射液治疗脑血管病方面药理学研究:
1.给狗静脉注射本发明川参注射液,对狗颈内动脉血管和椎动脉血管有一定的扩张作用,能增加每100克脑组织血流量,降低脑血管阻力,与空白对照组比较有显著性差异;本发明川参注射液对狗血压、心率及心电图均无明显影响。在大鼠大脑中动脉结扎(MCAO)模型上,本发明川参注射液静脉注射能显著减轻脑组织梗塞重量百分比,并能明显改善MCAO大鼠行为学指标,显著抑制MCAO大鼠脑组织中MDA含量的升高,并且能显著抑制MCAO大鼠脑组织中NO含量的降低。
2.试验用药:本发明川参注射液,由安徽天洋药业有限公司提供,批号:030306;盐酸川芎嗪注射液:天津金耀氨基酸有限公司出品,批号:030322。氯化硝基四氮唑蓝(NBT):沃德赛斯(WDSS)生物公司产品,批号:30550;一氧化氮(NO)试剂盒:南京建成生物工程研究所出品,批号:20030115;MDA测定试剂盒:南京建成生物工程研究所出品,批号:20030820;蛋白质含量测定试剂盒:南京建成生物工程研究所出品,批号:20030818。试验动物:杂种狗,体重8.5-13.0kg,雌雄兼用,雌性未孕,市场采购;SD大鼠(体重210-280g),由安徽医科大学实验动物中心提供,动物合格证号:皖医实动准第01号,实验室饲养温度:18±2℃;
3.试验方法:对麻醉犬脑血流量的影响;大鼠大脑中动脉结扎。
4.试验结果:
4.1本发明川参注射液对麻醉狗每100g脑组织血流量的影响,结果见表8和图2。
表8-1本发明川参注射液对麻醉狗每100g脑组织血流量的影响(
x±s;n=6)
剂量 给药前血流量 给药后不同时间脑组织血流量ml.100g.min-1
组别
(mg.kg-1) (ml.100g.min-1) 1min 5min 10min
空白对照组 N.S 581.83±150.72 576.82±154.92 576.52±164.59 585.62±169.17
盐酸川芎嗪 0.2 426.91±123.27 596.51±111.23 632.26±142.52* 647.88±106.45*
本发明川参注 2.0 557.72±127.26 608.07±140.62 664.00±146.64* 671.41±141.76*
射液高
本发明川参注 1.0 542.35±141.42 550.66±147.38 576.30±154.78 599.28±165.24
射液中
本发明川参注 0.5 541.06±69.45 541.06±69.45 545.47±67.43 584.40±73.49
射液低
与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
表8-2本发明本发明川参注射液对麻醉狗每100g脑组织血流量的影响(
x±s;n=6)
给药后不同时间脑组织血流量(ml.100g.min-1)
组别
15min 30min 45min 60min 90min 120min
579.44± 582.25± 577.25± 581.72± 580.28± 580.28±
空白对照组
164.06 161.42 154.57 150.72 152.40 152.40
644.23± 612.34± 599.34± 577.32± 574.35± 565.26±
盐酸川芎嗪
123.48* 117.64 106.42 124.36 110.23 115.60
本发明川参注 668.11± 648.81± 623.32± 608.79± 577.07± 557.70±
射液高 130.44* 131.14* 137.74* 131.02 146.88 151.35
本发明川参注 607.00± 602.92± 584.87± 564.27± 553.16± 542.85±
射液中 165.55 173.26 166.06 165.13 139.55 145.83
本发明川参注
584.40±73.49 560.02±70.37 543.76±68.01 541.06±69.45 541.06±69.45 541.06±69.45
射液低
与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01。
从表8和图2中可以看出,本发明川参注射液组可使麻醉狗每100g脑组织血流量在给药后5min时即增加,并一直持续至15-30min,与对照组比较,差异显著。
4.2本发明川参注射液对麻醉狗血压的影响(对血压无明显作用)
4.3本发明川参注射液对MCAO大鼠脑缺血损伤行为学指标的影响
结果与NS组比较,本发明川参注射液大、中、小三个剂量组与阳性药组一样,均能明显改善MCAO大鼠行为学指标。
4.4本发明川参注射液对MCAO大鼠脑梗塞组织重量的影响
结果:大鼠MCAO后有明显的脑梗塞发生,本发明川参注射液大、中剂量组(iv)可明显降低脑梗塞组织重量百分比,其最大抑制率为46.4%。
4.5本发明川参注射液对MCAO大鼠脑组织生化指标的影响
结果:本发明川参注射液大、中剂量组能显著抑制MCAO大鼠脑组织中MDA含量的升高,并且大、中剂量能显著抑制MCAO大鼠脑组织中NO含量的降低。
静脉注射本发明川参注射液,对狗颈内动脉和椎动脉血管有一定的扩张作用,能增加每100克脑组织血流量,降低脑血管阻力,与空白对照组比较有显著性差异。本发明川参注射液对狗血压、心率及心电图均无明显影响。大鼠MCAO是一常用的研究脑缺血损伤的动物模型,与人脑血管缺血损伤较为接近。本研究在该模型上发现,本发明川参注射液大、中剂量组静脉注射能显著减轻脑组织梗塞重量,且大、中、小三个剂量组均能明显改善MCAO大鼠行为学指标,另外,本发明川参注射液大、中剂量能降低缺血大鼠脑组织中MDA的含量并且能抑制MCAO大鼠NO含量的降低。上述结果提示本发明川参注射液对缺血性脑损伤有保护作用,可减轻脑组织梗死重量百分比,其机理可能与提高脑组织中NO含量、抑制脂质过氧化有关。
附图说明
图1.不同组别犬实验性心肌梗塞心肌缺血程度(给药后与给药前比较减轻%趋势图)
图2.本发明川参注射液对麻醉狗每分钟每100g脑组织血流量影响的示意图
具体实施方式
实施例一
取川芎12公斤,用50%乙醇回流提取3次,第一次加50%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加50%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至6.2,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物28g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参2公斤,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷73g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物1.40g,加注射用水溶解;取人参总皂苷提取物3.65g,加注射用水溶解。合并上述两部分溶液,按常规方法配成1000毫升药液,滤过,精滤,充氮气灌封,灭菌,检验,得5毫升/支注射剂共200支。使用剂量:静脉滴注10毫升/天,或遵医嘱。
本发明川参注射液的检验报告如下:
品名:本发明川参注射液;制备单位:安徽天洋药业有限公司
检测项目与结果:
性状:本品为淡黄色的澄明液体;鉴别:呈正反应;pH:4.8-6.8;其他:符合注射剂项下要求;无菌:合格;热原:合格;过敏试验:合格;刺激试验:合格;溶血试验:合格;阿魏酸含量(药典HPLC法):合格;人参总皂苷含量(药典UV法):合格;人参皂苷Rg1、Re含量(药典HPLC法):合格;人参指纹图谱:合格;川芎指纹图谱:合格。
实施例二
取川芎12公斤,用60%乙醇回流提取3次,第一次加60%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加60%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至6.0,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物31g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参2公斤,用70%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷67g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物1.55g,加注射用水溶解;取人参总皂苷提取物3.35g,加注射用水溶解。合并上述两部分溶液,按常规方法配成1000毫升药液,滤过,精滤,充氮气灌封,灭菌,检验,得5毫升/支注射剂共200支。使用剂量:静脉滴注10毫升/天,或遵医嘱。
本发明川参注射液的检验报告符合药典标准。
实施例三
取川芎12公斤,用70%乙醇回流提取3次,第一次加70%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加70%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至6.5,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物26g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参2公斤,用90%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷66g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物1.30g、人参总皂苷提取物3.30g,加适量糊精,混合,湿法制粒,干燥后,灌胶囊。共制得198粒,每次一粒,每日两次。
实施例四
取川芎20公斤,用50%乙醇回流提取3次,第一次加50%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加50%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至6.3,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物47g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参4公斤,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷145g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物2.31g、人参总皂苷提取物7.27g与适量糊精混合,用60%乙醇制成软材,湿法制粒,干燥后装袋,共制248g。口服每次2g,每日1次。
实施例五
取川芎20公斤,用50%乙醇回流提取3次,第一次加50%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加50%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至5,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物43g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参4公斤,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷144g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物2.15g、人参总皂苷提取物7.20g与适量糊精混合,用60%乙醇制成软材,湿法制粒,干燥后装袋,共制246g,口服每次2g,每日1次。
实施例六
取川芎20公斤,用50%乙醇回流提取3次,第一次加50%乙醇8倍量(按药材重量计),提取2小时,第二、三次各加50%乙醇6倍量(按药材重量计),回流提取1.5小时,合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g,冷藏24小时,过滤,取滤液,调pH至7,用等(按药材重量计)的醋酸乙酯提取五次。合并提取液,减压回收醋酸乙酯至尽,得川芎提取物42g,主要为阿魏酸,按常规进行阿魏酸HPLC测定。
取人参4公斤,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;第一次10倍量(按药材重量计),第二次8倍量,合并二次提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,加与浓缩液等体积醋酸乙酯脱脂三次,弃去醋酸乙酯液,水层加与水层等体积的水饱和正丁醇萃取6次,合并正丁醇萃取液,减压回收正丁醇至尽得人参总皂苷144g,按常规进行人参总皂苷测定、人参皂苷Rg1与Re测定。
取川芎水溶性提取物2.10克、人参总皂苷提取物7.20克与适量糊精混合,湿法制粒,干燥后,灌胶囊。共制得194粒。每次一粒,每日一次。
Claims (9)
1、一种防治心脑血管病的药物组合物,它是由活性成分和药学上可接受的载体组成,其特征在于所述活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物0.4~8份;人参总皂苷2~16份。
2、根据权利要求1所述药物组合物,其特征在于活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物1~4份;人参总皂苷2~10份。
3、根据权利要求2所述药物组合物,其特征在于活性成分的重量配比是川芎酚酸类化合物2份;人参总皂苷5份。
4、根据权利要求1至3之一所述药物组合物,其川芎酚酸类化合物中阿魏酸含量为33-39%,人参总皂苷中人参皂苷Rg1与Re含量为50-56%;其治疗的心脑血管病主要包括冠心病、心绞痛及缺血性中风病。
5、根据权利要求1至3之一所述药物组合物,含有药学上可接受辅料。
6、根据权利要求1至3之一所述药物组合物,其特征在于可以是注射剂、片剂、缓释片、滴丸、冲剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。
7、权利要求1防治心脑血管病药物的制备方法,包括如下步骤:
取川芎,用乙醇和/或水提取;浓缩提取液后,放置,过滤;取滤液,调pH至5-7;用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎酚酸化合物;
取人参,用乙醇和/或水提取;浓缩提取液后,放置,过滤;用乙酸乙酯脱脂,弃乙酸乙酯液;取脱脂后的水液,用正丁醇提取,浓缩正丁醇提取液,得人参总皂苷;
将按重量计川芎酚酸化合物0.4~8份与人参总皂苷2~16份,混合,按常规制成各种制剂。
8、按权利要求7所述治心脑血管病药物组合物的制备方法,其特征在于:
取川芎,用40-60%乙醇提取;浓缩提取液后,放置,过滤;取滤液,调pH至5.5-6.5;用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎酚酸化合物;
取人参,用70-90%乙醇提取;浓缩提取液后,放置,过滤;用乙酸乙酯脱脂,弃乙酸乙酯液;取脱脂后的水液,用正丁醇提取,浓缩正丁醇提取液,得人参总皂苷;
按重量计取川芎酚酸化合物1~4份与人参总皂苷粗品2~10份,与药学上可接受载体混合,按常规制成注射剂、片剂、缓释片、滴丸、冲剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂。
9、按权利要求8所述治心脑血管病药物组合物的制备方法,其特征在于:
取川芎,用50%乙醇回流提取3次,每次提取1.5-2小时;合并提取液,减压回收乙醇,调整体积至每1ml相当于含川芎生药1g;冷藏24小时,过滤;取滤液调pH至6.0-6.3,用醋酸乙酯提取,浓缩醋酸乙酯提取液,得川芎提取物,其中阿魏酸含量为33-39%;
取人参,用80%乙醇回流提取2次,每次3小时;合并提取液,减压回收乙醇,浓缩至1ml相当于3g生药,冷藏过夜,去除上层油脂,用醋酸乙酯脱脂,弃去醋酸乙酯液,水液用正丁醇萃取,浓缩正丁醇萃取液,得人参总皂苷;
川芎酚酸提取物、人参总皂苷与辅料混合后,加注射用水制备成注射液。
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