CN1629146A

CN1629146A - 合成手性2－取代哌嗪及其衍生物的新方法

Info

Publication number: CN1629146A
Application number: CNA2003101227071A
Authority: CN
Inventors: 刘博�; 吴希罕; 谢毓元
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2003-12-19
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2005-06-22

Abstract

本发明公开了合成手性2－取代哌嗪及其衍生物的新方法，光学纯氨基酸在醇悬浊液中滴加二氯亚砜等制成手性氨基酸酯的盐酸盐经数步反应，最后还原双羰基得手性合成子S1，再经脱保护基得2－取代哌嗪。本方法与现有技术相比较具有原料廉价、试剂便宜，反应条件温和、安全性强、降低成本等优点。

Description

合成手性2-取代哌嗪及其衍生物的新方法

技术领域

本发明涉及(R)-2-甲基哌嗪，(S)-2-甲基哌嗪，1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，、1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪、1-苄基-(R)-3-甲基哌嗪，1-苄基-(S)-3-甲基哌嗪的制备新方法和其它手性2取代哌嗪及其衍生物的合成方法。

背景技术

哌嗪及其类似物在有机合成特别是药物合成中得到了广泛的应用，它们既可以作为主体结构或取代基使药物分子获得理想的药理活性或药物动力学活性，也可以作为双向连接试剂把两个药物拼合起来。具体的例子可以在喹诺酮类药物、噁唑烷酮类药物、HIV蛋白酶抑制剂、 5-羟色胺抗焦虑药物、抗高血压类药物和κ受体拮抗剂中找到。所以合成各种带取代基的哌嗪尤其是带手性取代基的哌嗪及其合成等价物变得特别重要。

关于手性2-甲基哌嗪及其合成等价物的合成，国外的化学家作了大量工作，其中J.SKiely(Org.Prep.Proc.Int.1990，22，761路线1)，J.C Quirion和H.Philippe(Tetrahedron Lett.1994，35，2533路线2)及E.J Jacobsen(J.Org.Chem.1995，60，4177路线3)已先后报道了各自成熟的合成路线。

路线1：

路线2：

路线3：

路线1的两个起始原料并不易得，价格昂贵，如果自己合成，路线将延长2步，故其路线并不短，加上中间操作繁杂，不利于工业生产；

路线2是一个合成手性哌嗪衍生物的通用方法，但路线冗长需要十步反应，缺陷显而易见；

路线3的两个起始原料同样昂贵，需要自己合成，路线并未缩短，且中间所用的试剂都不易得，价格居高不下，其工业化的可行性很小。

当终产物是1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，、1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪时，路线1和路线3都将用到叔丁氧基甲酸酐两次，经济上造成很大浪费。

发明内容

为了节约生产成本，方便操作，本发明者设计了一条简洁，价廉，反应条件极其温和的路线合成手性2-甲基哌嗪及其两种合成等价物，并同样适用于其它2-取代哌嗪及其衍生物的合成。

本发明涉及：通式I代表手性2取代哌嗪及其类似物

式中R₁为H，叔丁氧羰基，C₁-C₆烷基或环烷基，C₁-C₄烷基羰基，C₁-C₄烷基磺酰基，未取代或取代苯磺酰基(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)，未取代或取代苯甲酰基(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)；R₂为H，苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C₁-C₆烷基或环烷基，未取代或取代苯基(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)；R₃为R构型，S构型的甲基或其它氨基酸的α位取代基(异丙基，异丁基，第二丁基，羟甲基，α羟基乙基，硫代羟甲基，2’-甲硫基乙基)。

当R₁＝H，R₂＝H，R₃为R构型的甲基时，

通式I化合物为(R)-2-甲基哌嗪，编号6a；

当R₁＝H，R₂＝H，R₃为S构型的甲基时，

通式I化合物为(S)-2-甲基哌嗪，编号6b；

当R₁＝叔丁氧羰基，R₂＝H，R₃为R构型的甲基时，

通式I化合物为1-叔丁氧羰基-(R)-2-甲基哌嗪，编号8a；

当R₁＝叔丁氧羰基，R₂＝H，R₃为S构型的甲基时，

通式I化合物为1-叔丁氧羰基-(S)-2-甲基哌嗪，编号8b；

当R₁＝H，R₂＝苄基，R₃为R构型的甲基时，

通式I化合物为1-苄基-(R)-3-甲基哌嗪，编号5a

当R₁＝H，R₂＝苄基，R₃为S构型的甲基时，

通式I化合物为1-苄基-(S)-3-甲基哌嗪，编号5b。

通式I的化合物由下列的路线合成：

R₁＝CO₂tBu R₁＝CO₂tBu

R₃＝CH₃ 7a，b R₃＝CH₃ 8a，b

a.SOCl₂/醇 b.碱/XCOCH₂X/H₂O/有机溶剂

c.碱/NH₂R₂(R₂为单取代基)/甲醇/回流 d.还原双羰基

e.Pd-C/H₂或Pd(OH)₂/H₂ f.R₁的活化形式

a.向光学纯的氨基酸(丙氨酸，半胱氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸等)的醇悬浊液中滴加二氯亚砜(或乙酰氯，氯化氢气体)，成手性氨基酸甲酯或乙酯的盐酸盐；

b.a的产物无需纯化在水和苯(或其他于水微溶的有机溶剂)的两相溶液中与氯乙酰氯，溴乙酰溴，溴乙酰氯，溴代乙酸，氯代乙酸等反应，所需碱可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或三乙胺、吡啶等有机碱；

c.蒸干b步骤有机相所得固体无需纯化，与苄胺(或NH₂R₂，R₂为单取代基)在甲醇中进行双官能团反应缩合成环，所需碱可以是三乙胺、吡啶、DBU、N-甲基吗啡啉等有机碱；

d.步骤c产物用重结晶方法纯化后，用负氢离子还原剂如AlLiH₄，KBH₄，NaBH₄，B₂H₆，AlH₃，NaBH₄/I₂混合体系等还原双羰基得手性合成子S1(例如：5a，5b)；

e.当R₂是苄基(或α-苯乙基，α-苯基乙醇基)时S1用Pd-C、Pd(OH)₂、铂-碳或Raney镍等还原剂在醇类溶剂中加氢脱苄得手性2-取代哌嗪S(如：6a，6b)；

f.当R₂是苄基(或α-苯乙基，α-苯基乙醇基)时S1可用R₁的活化形式保护氨基后，再用Pd-C、Pd(OH)₂、铂-碳或Raney镍等还原剂在醇类溶剂中加氢脱苄得重要手性合成子S2(如：8a，8b)。

有益效果：

本发明人设计的合成路线与现有技术比较有如下优势：

1.合成原料廉价易得，中间所用试剂便宜；

2.反应条件温和，操作容易，无剧烈放热反应，安全性强；

3.反应进程合理，几步反应可简化为一步处理，节省时间，降低成本；保护基的应用与脱除恰到好处，没有重复应用；

4.路线短，收率高，成本大幅降低。

具体实施方法

下面进一步用实施例说明本发明，它不限制本发明

核磁共振谱在我所分析室Mercury Plus-400上测定，质谱在MAT-95型高分辨质谱仪上进行。

实施例：

实验1 (R)-3-甲基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 4a

200ml甲醇中加入D-丙氨酸26.7g(0.3mol)，冰浴冷却下缓慢滴加二氯亚砜至成澄清溶液，再室温反应3hr。减压蒸干有机溶剂，得白色固体。加入水150ml和NaHCO₃60g，磁力搅拌下滴加氯乙酰氯(23.8ml，0.3mol)的苯溶液(150ml)，室温反应3hr后分离有机相，减压蒸干有机溶剂，得白色固体。无需纯制，加入甲醇400ml，三乙胺120ml，苄胺40ml，加热回流24hr，减压蒸干有机溶剂，再用200ml二氯甲烷溶解，依次用盐酸、碳酸氢钠饱和溶液、水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得微黄色固体62.8g，用甲苯重结晶得无色固体46.8g(三步累计收率71.5％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.39-7.23(m，5H)，4.59(s，2H)，4.14(q，1H)，3.84(s，2H)，1.52(d，3H)；MS(EI)，m/e 218(M+，base)，127，91.；[α]²⁰ _D+8.6⁰(c＝1，CHCl₃)。

实验2 (S)-3-甲基-1-(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮 4b

操作同实验1，原料为L-丙氨酸，收率72.1％；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.39-7.23(m，5H)，4.59(s，2H)，4.14(q，1H)，3.84(s，2H)，1.52(d，3H)；MS(EI)，m/e 218(M+，base)，127，91；[α]²⁰ _D-8.8⁰(c＝1，CHCl₃)。

同样操作，以D或L半胱氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸为起始原料，经酯化，与二原子合成砌块加乘，再与苄胺，α-苯乙基胺，α-苯基乙醇基胺，C₁-C₆烷基胺或环烷基胺，未取代或取代苯胺(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)发生成环反应，得一系列环二羰基产物；

实验3 (R)-3-甲基-1-(苯基甲基)哌嗪 5a

300ml无水四氢呋喃中小心加入13g(0.34mol)氢化铝锂，冰浴冷却至内温小于5℃，加入4a 20g(0.0917mol)，室温反应36hr。小心用水破坏残余的氢化铝锂，过滤，滤渣用乙醚和二氯甲烷淋洗，合并滤液无水硫酸钠干燥得褐色油状物17.2g。减压蒸馏(0.1mm Hg 95℃)得浅黄色油状物14.6g(83.7％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.33-7.24(m，5H)，3.84(s，2H)，2.94-2.74(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66(apparent t，1H)，1.00(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)，m/e190(M+)，134，91(base)；[α]²⁰ _D+8.1⁰(c＝2.0，CHCl₃)。

实验4 (S)-3-甲基-1-(苯基甲基)哌嗪 5b

操作同实验3，起始原料是4b，收率84.1％；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.33-7.24(m，5H)，3.84(s，2H)，2.94-2.74(m，5H)，2.05-1.95(m，1H)，1.66(apparent t，1H)，1.00(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)，m/e 190(M+)，134，91(base)；[α]²⁰ _D-8.2⁰(c＝2.1，CHCl₃)。

同样操作，可以将R₃为R构型，S构型的甲基或其它氨基酸的α位取代基(异丙基，异丁基，第二丁基，羟甲基，α羟基乙基，硫代羟甲基，2’-甲硫基乙基)R₂为苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C₁-C₆烷基或环烷基，未取代或取代苯基(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)的一系列环二羰基化合物还原为一系列1位N上R₂取代3位R₃取代的哌嗪衍生物；

实验5 (R)-2-甲基哌嗪 6a

5a 460mg(2.4mmol)溶于5ml甲醇，加入100mg10％Pd-C，通入氢气，25℃反应24hr。过滤，得到206mg(85.8％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ3.00-2.64(m，6H)，2.35(dd，1H)，1.95(S，2H)，0.99(d，3H，J＝6.32Hz)；MS(EI)，m/e 100(M+)，85(base)，56；[α]²⁰ _D-16.5⁰(c＝5，C₆H₆)。

实验6 (S)-2-甲基哌嗪 6b

实验操作同实验5，起始原料5b，收率(86.3％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ3.00-2.64(m，6H)，2.35(dd，1H)，1.95(S，2H)，0.99(d，3H，J＝6.32Hz)；MS(EI)，m/e 100(M+)，85(base)，56；[α]²⁰ _D+6.8⁰(c＝1，C₂H₅OH)。

同样操作，可以将R₃为R构型，S构型的甲基或其它氨基酸的α位取代基(异丙基，异丁基，第二丁基，羟甲基，α羟基乙基，硫代羟甲基，2’-甲硫基乙基)，R₂为苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基的一系列1位N上R₂取代3位R₃取代的哌嗪衍生物还原为一系列2位R₃取代的哌嗪衍生物；

实验7 (R)-2-甲基-4-(苯基甲基)-叔丁氧羰基哌嗪酰胺 7a

5a 4.6g(0.024mol)用30ml二氯甲烷溶解，加入三乙胺5ml，BOC酸酐5.81g(0.027mol)，室温反应16hr，用饱和NaHCO₃洗涤，无水硫酸钠干燥。得到无色液体6.9g(99％)；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.40-7.20(m，5H)，4.25-4.10(m，1H)，3.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.47(ABq，J_AB＝13.3Hz，Δ_γ＝37.5Hz，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.77(d，J＝10.0Hz，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.12(dd，J＝10.0Hz，3.8Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(EI)，m/e 290(M+)，233，217，160，146，134，91(base)，57；[α]²⁰ _D-62.6⁰(c＝0.87，C₂H₅OH)。

实验8 (S)-2-甲基-4-(苯基甲基)-叔丁氧羰基哌嗪酰胺 7b

实验操作同实验7，其实原料5b，收率98.8％；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.40-7.20(m，5H)，4.25-4.10(m，1H)，3.80(d，J＝13.0Hz，1H)，3.47(ABq，J_AB＝13.3Hz，Δ_γ＝37.5Hz，2H)，3.20-3.05(m，1H)，2.77(d，J＝10.0Hz，1H)，2.59(d，J＝11.2Hz，1H)，2.12(dd，J＝10.0Hz，3.8Hz，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(EI)，m/e 290(M+)，233，217，160，146，134，91(base)，57；[α]²⁰ _D+59.5⁰(c＝1.28，C₂H₅OH)。

同样，可以将一系列1位N上R₂取代3位R₃取代的哌嗪衍生物与叔丁氧羰基，C₁-C₆烷基或环烷基，C₁-C₄烷基羰基，C₁-C₄烷基磺酰基，未取代或取代苯磺酰基(取代基为羟基、甲基、氨基、卤素等)的合成等价物反应，生成一系列1位N上R₁取代2位R₃取代4位N上R₂取代(R₂为苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基)的哌嗪衍生物。

实验9 (R)-2-甲基-叔丁氧羰基哌嗪酰胺 8a

7a 4.724g(16.3mmol)溶于20ml甲醇，加入1g10％Pd-C，通入氢气，25℃反应24hr。过滤，得到2.96g液体(90.8％)，静置成针状晶体；¹HNMR(CDCl₃)：δ4.10-4.30(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，1.84(s，1H)，1.46(s，9H)，1.22(d，3H)；MS(EI)，m/e 200(M+)，144，127，99，70，57(base).；[α]²⁰ _D-60.4⁰(C＝0.92，CHCl₃)。

实验10 (S)-2-甲基-叔丁氧羰基哌嗪酰胺 8b

实验操作同实验9，其实原料7b，收率89.2％；¹HNMR(CDCl₃)：δ4.10-4.30(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，2.60-3.00(m，5H)，1.84(s，1H)，1.46(s，9H)，1.22(d，3H)；MS(EI)，m/e 200(M+)，144，127，99，70，57(base).；[α]²⁰ _D+68.5⁰(C＝0.65，CHCl₃)。

同样操作，将一系列1位N上R₁取代2位R₃取代4位N上R₂取代(R₂为苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基)的哌嗪衍生物还原为一系列1位N上R₁取代2位R₃取代的哌嗪衍生物。

Claims

1、一类结构式如下的2-取代哌嗪的合成方法，包含下列步骤

式中R₁为H，叔丁氧羰基，C₁-C₆烷基或环烷基，C₁-C₄烷基羰基，C₁-C₄烷基磺酰基，未取代或取代苯磺酰基取代基为羟基、甲基、氨基、卤素，未取代或取代苯甲酰基取代基为羟基、甲基、氨基、卤素；R₂为H，苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基，C₁-C₆烷基或环烷基，未取代或取代苯基取代基为羟基、甲基、氨基、卤素；R₃为R构型，S构型的甲基或其它氨基酸的α位取代基异丙基，异丁基，第二丁基，羟甲基，α羟基乙基，硫代羟甲基，2’-甲硫基乙基；

a、光学纯的氨基酸醇悬浊液中滴加二氯亚砜、乙酰氯、氯化氢气体，反应后成手性氨基酸甲酯或乙酯盐酸盐；

b、上述所得盐酸盐在水和水微溶的有机溶剂的两相溶液中与卤代酰卤在无机碱或有机碱存在下反应，除去有机溶剂得固体；

c、上述所得固体与苄胺或NH₂R₂在醇溶液中进行双官能团反应缩合成环，所需碱为有机碱；

d、上述所得化合物还原得手性合成子S₁；

e1、d步骤还原后得手性合成子S₁再在醇类溶剂中脱保护基得手性2-取代哌嗪S；

e2、d步骤还原后得手性合成子S₁用R₁的活化形式保护氨基后再在醇类溶剂中在还原剂存在下还原得手性合成子S₂。

2、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1a步骤中光学纯的氨基酸为丙氨酸，半胱氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，丝氨酸，苏氨酸，缬氨酸，醇为C₁-C₂的低级醇，滴加的氯化物为二氯亚砜、乙酰氯，氯化氢气体。

3、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1b步骤中卤代酰卤为氯乙酰氯，溴乙酰溴、溴乙酰氯、溴代乙酸、氯代乙酸，无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾有机碱为吡啶，三乙胺。

4、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1c步骤中双官能团反应缩合成环所需的有机碱为三乙胺，吡啶，DBU，N-甲基吗啡啉。

5、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1d步骤中所用的还原剂为AlLiH₄，KBH₄，NaBH₄，NaBH₄，B₂H₆，AIH₃，NaBH₄/I₂混合体系。

6、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1e1步骤中，当S₁合成子R₂是苄基，α-苯基乙醇基时，还用剂用Pd/C，Pd(OH)₂，铂碳Raney镍。

7、根据权利求1所述的2-取代哌嗪的合成方法，其特征在于1e2步骤中当S₁合成子R₂是苄基，α-苯乙基，α-苯基乙醇基时用R₁为CO₂tBu的活化形式保护氨基后再用Pd/C，Pd(OH)₂，铂碳Raney镍脱苄得手性合成子S₂。