CN1624473A - 一种快速制备键合型多糖类手性固定相的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成键合型多糖类手性固定相的方法，步骤为：1)于盛有有机溶剂的反应器中，多糖与多糖衍生化试剂和含有可与多糖上羟基反应功能基的三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷反应，离心分离，收集固体物备用；2)将上述制备的含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物涂布在裸露的常用于色谱填料的硅胶基质表面，然后将其置于反应器中，加入一定比例的甲苯和吡啶，反应后，冷却，再分别用四氢呋喃、甲醇洗涤产物，真空干燥，即可制得键合型多糖类手性固定相。本发明优点为：应用范围广泛、制作简便、快速、重复性好，可以实现商品化生产；可以弥补现已商品化的同类固定相受流动相限制的不足，具有更广泛的溶剂选择性。
Description
技术领域
本发明涉及色谱的制备，具体说是一种快速制备键合型多糖类手性固定相的方法。
背景技术
多糖类手性固定相在用于手性对映体分离与制备方面显示着巨大的优势，具有非常广阔的应用前景。目前，商品化的多糖衍生物固定相是采用物理涂敷的方法将多糖类衍生物固定在色谱基质上，因此存在手性选择剂流失的问题，在实际应用中流动相的组分受到了较大限制。由于这一缺点，有些对映体在此类固定相上适宜的流动相条件下具有非常低的溶解度，甚至不溶，因而在手性分离应用中具有局限性。采用化学键合的方法制备多糖类手性固定相已见报道，但现有的制备化学键合型多糖类手性固定相的方法仍存在诸多方面的不足；K.Kimata等(文献1.Chemically bonded chiral stationary phaseprepared by the polymerizaion of cellulose p-vinylbenzoate；K.Kimata，R.Tsuboi，K.Hosoya，N.Tanaka，Anal.Methods Instrum.1，23-9(1993).)将4-乙烯基苯甲酰氯与纤维素羟基发生三取代反应，可制得纤维素三(4-乙烯基苯甲酸酯)，利用其中的乙烯基与丙烯酰氯处理过的硅胶聚合反应，即可制得键合型纤维素衍生物手性固定相；这种方法局限性在于不能引入其它的衍生化功能团，普适性差。L.Oliveros等(文献2.Polysaccharide derivatives and theiruse for preparing stationary chiral phases suitable for separating isomers；L.Oliveros，C.Minguillon，P.Lopez，PCT Int.Appl.WO 9518833(1995).)将不同比例的10-十一烯酰氯和3，5-二甲基苯基异氰酸酯混合液与纤维素反应，将得到的混合衍生物在AIBN的诱导下与烯丙基硅胶发生共聚反应；在纤维素中引入的是乙烯基，柱效不是很高。在光照作用下具有聚合性能的官能团引入到多糖分子中(文献3.Photochemically cross-linked polysaccharidederivatives as supports for the chromatographic separation of enantiomers；E.Francotte，PCT WO 96/27615(1996).)，通过光聚合作用制得固定相，过程复杂，操作繁琐。村上达史等(文献4.旋光异构体分离剂，其制法及用途；村上达史，市田昭人，94190414(1994))通过多糖类衍生物6-位上的羟基，利用二异氰酸酯双官能团试剂，将多糖类衍生物交联到硅胶表面，是一种选择性固载法，反应步骤繁多，时间长。
因此，目前化学键合型多糖类手性固定相还没有实现商品化生产，急需发展快速、简便的化学键合方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种快速制备键合型多糖类手性固定相的方法，通过化学键合的方法将多糖类衍生物固定在色谱基质上，从而避免手性选择剂的流失。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：将三乙氧基硅烷功能基引入到多糖中，通过与色谱载体上硅羟基之间的化学反应将多糖衍生物直接化学固定在色谱基质表面用做手性色谱固定相；具体反应步骤如下：
1)含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物的制备
将多糖置于盛有有机溶剂的反应器中，在搅拌条件下，缓慢加入过量常用于修饰多糖衍生化试剂，同时加入含有可与多糖上羟基反应功能基的三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷，将反应体系升温至90-95℃，反应10-20小时后，反应体系冷却至室温，离心分离，收集固体物备用；
2)化学键合
将上述制备的含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物涂布在裸露的常用于色谱填料的硅胶基质表面，多糖衍生物占硅胶基质重量的40-50％，然后将其置于反应器中，加入甲苯和吡啶，在80～90℃条件下，反应5～8小时；冷却至室温，再分别用四氢呋喃、甲醇洗涤产物，真空干燥，即可制得键合型多糖类手性固定相。
所述可与多糖上羟基反应的功能基为异氰酸酯类或酰氯类基团；可与多糖上羟基反应功能基的三乙氧基硅烷为(OC2H5)3Si(CH2)3NCO、(OC2H5)3Si(CH2)3NH-COHN-(CH2)6-NCO、(OC2H5)3Si(CH2)3NH-COHN-C6H6-CH2-C6H6-NCO等；多糖类的衍生化试剂为苯异氰酸酯类(如；苯基异氰酸酯、3，5-二甲基苯基异氰酸酯、3，5-二氯基苯基异氰酸酯、对甲基-苯基异氰酸酯等)和苯甲酰氯类化合物(如；苯甲酰氯、对-甲基苯甲酰氯、3，5-二硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯等)；多糖(多糖衍生物是由多糖与含有三乙氧基硅烷功能基的多功能团试剂和衍生化试剂非选择性竞争反应的产物)为纤维素、淀粉、壳聚糖、本聚糖、葡聚糖等，其中多糖为纤维素和淀粉时最佳；其中离心分离所用试剂为甲醇、乙醇等；甲苯和吡啶的体积比为4-5∶1。
本发明具有以下优点：
1.应用范围广泛。本发明所制备的多糖类手性固定相，是通过化学键合的方法将多糖类衍生化物固定在色谱基质上(通过γ-异氰酸酯丙基三乙氧基硅烷中的三乙氧基，将多糖衍生物与硅胶基质通过形成化学共价键的形式固定在硅胶表面用做手性固定相)，可以使用不同的衍生化试剂，柱效能高，故可用于液相色谱、气相色谱、薄层色谱等，柱性能良好，尤其适用于高效液相色谱；可用于手性对映体的分离，也可用于旋光纯化合物的制备；可以使用常用于在多糖类手性固定相上的流动相条件，还可使用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等做为流动相添加剂。
2.制作简便、快速。该法只需经两步化学反应，能够在24h内合成出手性固定相，通过γ-异氰酸酯丙基三乙氧基硅烷双功能试剂将三乙氧基引入多糖类单元分子中，再通过其与硅羟基作用将多糖衍生物固定在硅胶表面(通过γ-异氰酸酯丙基三乙氧基硅烷中的三乙氧基，将多糖衍生物与硅胶基质在加热的条件下，通过形成化学共价键的形式将手性选择剂固定在硅胶表面用做手性固定相，制作过程简单，易操作)；可以通过葡萄糖单元上的任何位置键合到硅胶表面，是一种非选择性固载法，反应步骤少，时间短，为目前文献报道中制备速度最快的一种方法。同时，此方法还能避免纤维素之间的交联，优于传统的二异氰酸酯法。利用此法可以方便、快速制备多种多糖衍生物手性固定相。
3.使用重复性好，可以实现商品化生产。本发明首次将可以直接与硅胶基质反应的功能基，如三乙氧基引入到多糖类衍生物中，通过其与硅羟基之间的化学反应直接将手性选择剂固载到硅胶上制备键合型多糖类手性固定相，制备的手性固定相适用于液相色谱法对手性对映体进行分离和制备；通过化学键合的方法将多糖类衍生物固定在色谱基质上，就可避免手性选择剂流失的问题，因而可以具有比相应的涂敷型手性固定相更好的流动相兼容性。本发明中，采用双官能团试剂法将三乙氧基硅烷功能基引入到多糖衍生物中，利用三乙氧基与硅羟基作用即可快速制备键合型多糖类手性固定相，此类手性固定相可以弥补现已商品化的同类固定相受流动相限制的不足，具有更广泛的溶剂选择性。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明
实施例1
取1g纤维素，将其放入盛有30mL吡啶的反应器中，在电磁搅拌的条件下，缓慢加入5mL苯基异氰酸酯及0.3mLγ-异氰酸酯丙基三乙氧基硅烷，反应体系升温至约90℃，反应10小时，反应体系冷却至室温后，将反应液倒入盛有大量甲醇的烧杯中，析出沉淀，将沉淀离心分离，收集固体物，干燥，即可制得含有三乙氧基的纤维素苯基氨基甲酸酯衍生物；
将制备的衍生物按40％(w/w)比例涂布在硅胶(5μ，200)表面上，将其置于50mL圆底烧瓶中，加入10mL甲苯和2mL吡啶，在80℃条件下反应5小时。冷却，再分别用四氢呋喃、甲醇彻底洗涤产物，真空干燥，即可制得键合型纤维素苯基氨基甲酸酯手性固定相。
实施例2
与实施例1不同之处在于，将3g纤维素置于盛有100mL吡啶中，加入足量10mL的3，5-二甲基苯基异氰酸酯和0.9mL的三乙氧基胺丙基异氰酸酯硅烷，在90-95℃，反应约10h，即可制得三乙氧基纤维素苯基氨基甲酸酯类衍生物。
控制三乙氧基胺丙基异氰酸酯硅烷与多糖类衍生化试剂之间的反映比例，一般为1∶15(v/v)较佳。
本发明采用的是一种非选择性化学键合法，即多糖衍生物是通过其葡萄糖单元上的2-，或3-，或6-位上的任一羟基固定在色谱载体上的。本发明也可采用选择性化学键合法，即只通过其葡萄糖单元上的6-位上的羟基将多糖衍生物固定到色谱基质表面。由这两种方法制备的同种衍生物手性固定相的手性识别能力没有明显的差别，但对于某些多糖衍生物，如3，5-二甲基苯基异氰酸酯衍生物，在由选择性化学键合法而得的固定相上具有更高的分离柱效。
Claims (9)
1.一种合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于，按如下反应步骤进行：
1)含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物的制备
将多糖置于盛有有机溶剂的反应器中，在搅拌条件下，缓慢加入过量常用于修饰多糖衍生化试剂，同时加入含有可与多糖上羟基反应功能基的三甲氧基硅烷或三乙氧基硅烷，将反应体系升温至90-95℃，反应10-20小时后，反应体系冷却至室温，离心分离，收集固体物备用；
2)化学键合
将上述制备的含三甲氧基或三乙氧基多糖类衍生物涂布在裸露的常用于色谱填料的硅胶基质表面，多糖衍生物占硅胶基质重量的40-50％，然后将其置于反应器中，加入一定比例的甲苯和吡啶混合物，在80～90℃条件下，反应5～8小时；冷却至室温，再分别用四氢呋喃、甲醇洗涤产物，真空干燥，即可制得键合型多糖类手性固定相。
2.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：所述可与多糖上羟基反应的功能基为异氰酸酯类或酰氯类基团等。
3.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：所述可与多糖上羟基反应功能基的三乙氧基硅烷为(OC2H5)3Si(CH2)3NCO、(OC2H5)3Si(CH2)3NH-COHN-(CH2)6-NCO或(OC2H5)3Si(CH2)3NH-COHN-C6H6-CH2-C6H6-NCO。
4.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：其中多糖类的衍生化试剂为苯异氰酸酯类或苯甲酰氯类化合物。
5.根据权利要求4所述一种合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：所述异氰酸酯类为苯基异氰酸酯、3，5-二甲基苯基异氰酸酯、3，5-二氯基苯基异氰酸酯或对甲基-苯基异氰酸酯；酰氯类为苯甲酰氯、对-甲基苯甲酰氯、3，5-二硝基苯甲酰氯或对甲氧基苯甲酰氯。
6.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：所述多糖为纤维素、淀粉、壳聚糖、本聚糖或葡聚糖。
7.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：其中离心分离所用试剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：其中甲苯和吡啶的体积比为4-5∶1。
9.根据权利要求1所述合成键合型多糖类手性固定相的方法，其特征在于：所述硅胶基质为多孔硅胶。
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