CN1622810A - 孕酮口服药物传输系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一个口服剂型，它适合传输孕酮的联合剂量，一旦通过传输经过胃肠道，其提供大约0.1ng/ml到大约400ng/ml孕酮的血液浓度；所述剂型包括一个组合，此组合包括：(a)第一固态型体，它包括处于固态聚乙二醇载体中的、从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，此固态聚乙二醇载体的平均分子量是从大约1000到10,000，构成所述第一固态型体的至少大约30％；和(b)第二固态型体，它包括雌激素。

Description

孕酮口服药物传输系统
技术领域
本发明涉及激素的口服剂型，以及，将它们传输给需要激素治疗的患者的方法。
发明概述
在一个第一实施方案中，提供了一个口服剂型(dosage form)，它适合于传输孕酮(progesterone)的联合剂量(combined dosage)，而且，通过传输过胃肠道，此口服剂型提供从大约0.1纳克/毫升(ng/ml)到大约400ng/ml孕酮的血液浓度；所述剂型包括一个组合(combination)，此组合包括：(a)第一固态型体(first solid form)，包括，于固态聚乙二醇载体(solid polyethylene glycol carrier)中的、从大约25毫克(mg)到大约500mg的微粉化孕酮(micronizedprogesterone)，其中，此固态聚乙二醇载体具有从大约1000到10,000的平均分子量，构成所述第一固态型体的至少大约30％；和(b)第二固态型体(second solid form)，其中包括雌激素(estrogen)。在一个实施方案中，聚乙二醇载体构成第一固态型体重量的大约45％到大约65％。在一个更进一步的实施方案中，第二固态型体(b)含有从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇(estradiol)。
在一个更进一步的实施方案中，固态聚乙二醇载体包括由聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000组成的混合物。在一个优选实施方案中，提供了口服剂型，它适合传输孕酮和雌激素的联合剂量经过胃肠道，而且，通过口服此口服剂型，提供从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml的孕酮血液浓度；所述剂型包括一个组合，此组合包含：(a)第一固态型体，它包含从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，所述囊片(caplet)来源于聚合物基质(polymer matrix)的挤压加工(extrusion)，此聚合物基质是从混合物中挤出(extruded)的，所述混合物包括，在固态聚乙二醇载体中的微粉化孕酮，此固态聚乙二醇载体是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，微粉化孕酮首先被分散在熔化的聚乙二醇中，然后，在冷却到固态形式之后，被挤压，所述混合物构成所述第一固态型体的重量的大约45％到大约65％；和(b)第二固态型体，其包含大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。在一个优选实施方案中，口服剂型是以下述方式提供的：作为囊片的所述第一固态型体，和作为片剂(tablet)的所述第二固态型体。在本发明的第二方面，提供了一个提供用于孕酮和雌二醇的联合治疗(combination therapy)的口服剂量(oral dosage)的方法，它包括，对病人施用(administering)适合传输孕酮和雌激素的联合剂量经过胃肠道的口服剂型，此口服型剂型，通过口服，提供从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml的孕酮血液浓度；所述剂型包含一个组合，此组合包括：(a)第一固态型体，此第一固态型体包含从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，所述囊片来源于聚合物基质的挤压加工，所述聚合物基质挤压自混合物，此混合物包括，在固态聚乙二醇载体中的微粉化孕酮，所述固态聚乙二醇载体是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，然后，在冷却到固态形式之后，被挤压，所述混合物构成所述第一固态型体的大约45％到大约65％重量；和(b)第二固态型体，其含有从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。
本发明描写了孕酮的固态口服剂型的特征，此固态口服剂型包括，治疗有效量(therapeutically effective amount)的微粉化孕酮，和固态聚合物载体(solid polymeric carrier)，其中，此剂型，通过口服，对患者提供治疗有效量的孕酮。一个优选的固态聚合物载体是分子量在大约1,000到大约10,000范围内的聚乙二醇的混合物。优选地，通过注射成型工艺(injection molding techniques)，可以制备本发明的孕酮剂型。进一步地，此剂型能被制备成速释(immediate release)或者控释(controlled release)的。剂型可以是，片剂(tablet)、胶囊(capsule)、囊片(caplet)、包入胶囊的丸剂(encapsulated pellets)、包入胶囊的颗粒剂(encapsulated granules)、散剂(powder)、或者包入胶囊的散剂(encapsulated powder)。这些剂型可以以单位剂型(unit dosage forms)予以提供。
在一些优选的方面，聚乙二醇是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000，或者它们的混合物。
在一些方面，纤维素醚(cellulose ether)是：羟烷基纤维素(hydroxyalkyl cellulose)、羧基烷基纤维素(carboxyalkyl cellulose)、或者它们的混合物。在一些优选的方面，纤维素醚是：羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose)、羧基甲基纤维素(carboxymethyl cellulose)、羧基乙基纤维素(carboxyethylcellulose)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)、偏苯三酸乙酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、或者它们的混合物。
在一个特殊的方面，提供了口服孕酮单位剂型(oral progesteroneunit dosage form)，它包含微粉化孕酮和固态聚合物载体，其中，此剂型，通过口服，对患者提供治疗有效量的孕酮，其中，每剂量的该剂型包含从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮；固态聚合物载体构成该剂型的重量的大约45％到大约65％，而且，含有聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物。
在另外一个特殊方面，提供了联合剂型(conbination dosage form)，其包含口服孕酮剂型和雌激素剂型，其中，联合剂型是胶囊，它封装孕酮剂型和雌激素剂型；口服孕酮剂型是囊片，它包含微粉化孕酮和固态聚合物载体，其中，孕酮剂型，通过口服，对患者提供治疗有效量的孕酮，而且每剂量的孕酮剂型包含从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，而且固态聚合物载体构成此孕酮剂型重量的大约45％到大约65％，包含聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，治疗有效量的孕酮表示血液浓度从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml，口服雌激素剂型是包括雌二醇的雌二醇片剂，其包括从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。
通过施用上面描述的剂型，本发明进一步对需要孕酮或者孕酮和雌激素联合应用的患者提供了激素替代疗法(hormone replacementtherapy)。本发明的方法可以被用来治疗和预防多种情况，包括，但不限于，涉及非接受态子宫(non-receptive uterus)、经前期紧张症(premenstrual tension)、排卵(ovulation)、原发性经痛和子宫内膜组织异位(primary dysmenorrhea and endometriosis)的不育症(infertility)，习惯性流产(habitual abortion)，皮克威克综合征(Pickwickian syndrome)中的呼吸抑制(respiratory depression)，继发性经闭(secondary amenorrhea)，功能性子宫出血(dysfunctionaluterine bleeding)，妊娠(pregnancy)的先兆子痫(preeclampsia)和毒血症(toxemia)，性幼稚症(sexual infantilism)，以及绝经后症状(post-menopausal symptoms)。
发明祥述
A.普通技术
本领域中的一个普通技术人员将很容易地理解，通过使用已知的药品(pharmaceutical)制造程序，能够制备这里所描述的药品制剂(pharmaceutical formulations)。采用药品领域中众所周知的方法，这种制剂能被给药给患者(subject)。因此，除非特别指出，本发明的实施将使用药品科学的常规工艺，包括：药品剂型设计、药物(drug)开发、和药理学，以及有机化学的工艺，包括高分子化学。因而，这些技术是在本领域的普通技术人员的能力范围内，而且在文献中被充分解释(一般请看，例如，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Edition.Alfonso R.Gennaro(ED.)：Mack Publishing Co.，Easton，PA，(1995)，以下称作REMINGTON，被完整引用在此作为参考)。
B.定义
如这里所使用的，特定术语可以有下面限定的含义：
如在说明书和权利要求书中所使用的，除非上下文清楚地指出，否则，单数形式，一个(a，an)和此(the)包括复数涵义。例如，对于应用在目前公开的制剂和方法中，术语一个药品(a pharmaceutical)可以指一个或者多个药品。
术语药品(pharmaceutial)一般指，任何已知的药理学活性试剂(pharmacologically active agent)，及其药理学可接受的盐，药物前体(prodrug)，例如酯和醚，或者药物前体的盐，或者溶剂化物(solvate)，例如，乙醇盐(ethanolate)，或者这种药理学活性试剂的其它衍生物。这些盐、药物前体、药物前体的盐、溶剂化物以及衍生物，在本领域中是公知的。
另外，本发明设计使用这里所述药品的多晶态的(polymorphic)、同分异构的(isomeric)(包括立体异构的、几何异构的和旋光异构的)和异端的(anomeric)形式。
如这里所使用的，术语药品(pharmaceutical)和药物(drug)在含意上是相同的，因此可被互换地使用。
如这里所使用的，术语药品载体(pharmaceutical carrier)或者单是载体(carrier)，指的是包含和/或传输药理学活性试剂的组合物，通常被认为在其他情况下是药理学非活性的。
对于固态聚合物载体(solid polymeric carrier)，其含义是，包含聚合物或者聚合物的混合物的载体，其中所述聚合物和聚合物混合物是大体上不含油类的。当制剂不含有主要是用来溶解或者分散制剂中给定的药物的油类或者油类混合物的时候，该制剂被称为是大体上不含油类的(substantially free of oil)。聚合物或者油类的任何结合的包含物，都被从本发明的范围排除，其中，所述的聚合物或者油类的组合的包含物能破坏所述第一型体(first form)的固态性质(solid nature)。
制剂(Formulation)是本领域的药品术语，它包括载体和药品。制剂是一个广义术语，包括组合物，此组合物可能已经或者可能尚未被加工成最终被给药给患者的剂型。例如，制剂包括，在制造剂型的准备过程中被混合的组合物。
剂型(dosage form)，如这里所使用的，是指已经准备好给患者施用的制剂。如这里所使用的，它特别指固态剂型，包括，但是不限于，片剂、胶囊、囊片、散剂、丸剂和颗粒剂。此术语还包括多层片剂(multilayered tablets)，其中特定的层可以代表不同的药物。此术语也包括被包入胶囊的(encapsulated)散剂、丸剂和颗粒剂。散剂、丸剂和颗粒可以被包覆上合适的聚合物层，或者传统的包衣材料(coating material)，以便达到，例如，在胃肠道内更好的稳定性，或者取得需要的释放速度(rate ofrelease)。另外，包含散剂、丸剂或者颗粒剂的胶囊，可以被进一步包覆。片剂或者囊片也可以被刻痕(scored)，以方便剂量分配。可选择地，本发明的剂型可以是单位剂型，其中，此剂型是想要在每次给药中传输一个治疗剂量(therapeuticdose)。
术语药学可接受的(pharmaceutically acceptable)之意思是，被考察的组成成分(ingredient)是与该制剂中的其他组成部分相容的，而且是对病人无害的。一些药学可接受的组成部分在本领域中是公知的，而且在官方出版物中是已知的。例如，美国药典(THE UNITED STATESPHARMACOEPIA)描述了用于评估很多所关心的组成部分的药学可接受性的分析标准。除非另外指出，本发明中所采用的组成部分是药学可接受的。
注射成型(injection molding)是指一种用于制造口服固态剂型的方法，其中，在一定的温度和压力下，将预定量的包括载体和药品的制剂(带有可选择性的佐剂)注入到模里，模被冷却，收集口服型固态剂型。可选择地，在冷却周期中，可以使用另外量的制剂材料填塞模。在一些情况下，剂型是片剂或者囊片。
治疗有效的血液水平(therapeutically effective blood level)是指给患者提供治疗益处(therapeutic benefit)所必须的患者体内的药物血液水平。治疗有效的血液水平是可以变化的，其根据需要的治疗益处，以及下列其他的变量，例如：患者的年龄、体重、新陈代谢、生理状态，例如：胃肠运动性(gastrointestinal motility)、肾清除率(renalclearance)、等等。  治疗有效的血液水平可以在一次或者多次给药、应用或者剂量中达到。对于给定的疗法(therapy)或者治疗(treatment)，对为了取得治疗有效的血液水平而确定所需要剂量而言，完全在药品领域中的普通技术范围内。
在激素替代疗法(hormone replacement therapy)的情况中，孕酮的治疗有效量是指对下述一个或者多个情况有效的孕酮的量，在经绝后(post menopausal)的妇女体内阻止雌激素诱发(estrogen-induced)的子宫内膜增生(endometrial hyperplasia)，在继发性经闭中诱导出血(inducing bleeding)，以及，在遭受出血紊乱(bleeding disorders)的妇女中减少子宫内膜增生和功能失调出血(dysfunctional bleeding)。
对于不同治疗的不同治疗有效的血液水平，在本领域中是公知的。例如，参看，de Lignieres，B.，Oral Micronized Progesterone，Clin.Ther.，21(1)；41-60(1999)，其被引用在此作为参考。根据正被处理的情况，以及个体病人相关(individual patient-related)的变量，例如年龄、体重、代谢活动、等等，治疗有效的血液水平的范围可以在大约0.1ng/ml到大约100ng/ml或者更大。再例如，参看，美国专利U.S.No.5,543,150，其被引用在此作为参考，此公开描述了一些治疗血清水平(therapeuticserum levels)。
术语血液水平（blood level)可以和以下术语互换地使用，例如血液浓度(blood concentration)、血浆水平(plasma level)、血浆浓度、血清水平、血清浓度、血清血液水平(serum blood level)和血清血液浓度。
峰值(Cmax)是指，在病人口服使用该固态口服剂型之后，孕酮的最大血清浓度。
标准化峰值(normalized Cmax)是指通过将峰值除成孕酮的固态口服剂型的剂量强度(dosage strength)所得的数值。例如，在口服含有200毫克(mg)微粉化孕酮的固态口服剂型之后，如果孕酮的最大血清浓度是14ng/ml，则最大浓度是14ng/ml，而标准化峰值是0.07ng/ml/mg。
AUC是指曲线下面积，所述曲线是，在病人口服使用固态口服剂型之后，描迹给定时间中的孕酮血清浓度(ng/ml)。在给药后，AUC可以从0到12小时或者从0到24小时(hr)进行测量，在这些情况下，它们分别被称为AUC(0-12)或者AUC(0-24)。
标准化AUC(normalized AUC)是通过将AUC除成孕酮的固态口服剂型的剂量强度而获得。例如，在口服含有200mg的微粉化孕酮的固态口服剂型之后，如果AUC(0-12)是160hr.ng/ml，则标准化AUC(0-12)是0.8hr.ng/ml/mg。
术语施用(administration)是指用于将制剂传输到预想部位的方法。特别地，口服(oral administration)是指通过吞咽(swallowing)或者咀嚼(chewing)而摄取药物。
如这里所使用的，患者(subject)是指人，包括男人和女人，或者动物(优选的是哺乳动物)，他们能从施用本发明的孕酮制剂中受益。
本发明的不同组分的浓度，量和其他参数，在本申请中经常以范围格式(range format)出现。以范围格式描述仅仅是为了方便和简明，而不应该被理解为是在本发明的范围上的硬性限制。因此，范围的描述应该被认为，明确地公开了，此范围内的所有可能的子范围以及此范围内单独的数值。举例来说，范围描述，例如0.1到100，应该被认为已经明确地公开了其子范围，例如0.1到1、0.4到10、1-25、10-50、25-60、40-65、60-80、70-100，等等，还有这个范围内单独的数字，例如，0.1、0.4、1、5、7、11、15、19、22、28、35、39、44、60、65、78、84、95，等等。不管考虑中的范围的幅度(breadth)，并且也不管考虑中的单位，这一点是适用的。
C.剂型
本发明涉及口服型孕酮剂型，它包括微粉化孕酮和固态聚合物载体，其中，通过口服，该剂型对患者提供孕酮的治疗有效的血液水平。目前可以得到的包含微粉化孕酮的口服型孕酮剂型，是油基(oil-based)的，而因此不包括固态聚合物载体。
本发明的口服剂型，能被加工成速释剂型(immediate release dosageform)或者缓释剂型(sustained release dosage form)。速释剂型可以在相当短的时间内释放孕酮，例如，在几分钟内到几个小时内。缓释剂型可以在若干小时的期间内释放孕酮，例如，如果需要，长达24小时或者更长。在这两种情况下，在传输期间，传输都可以被控制成大体上在特定的预定速度下。
本发明的口服型剂型能被加工成下列剂型，例如：片剂、胶囊剂、囊片剂、散剂、装在胶囊中的丸剂、装在胶囊中的颗粒剂、或者装在胶囊中的散剂。这些剂型可以被包覆上聚合的或者其他本领域中已知的包衣材料，以便达到，例如，在存放期间或者在胃肠道内更好的稳定性，或者在药物释放方面取得控制。其中使用的这种包衣工艺和材料，是本领域中已知的。例如，除了别的以外，邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、聚乙酸乙烯(酯)邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物(methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymers)、偏苯三酸乙酸纤维素(cellulose acetate trimellitate)、羧甲基乙基纤维素(carboxymethylethyl cellulose)、以及琥珀酸羟丙基甲基乙酸纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate)，可以被用来达成肠溶包衣(enteric coating)。蜡(waxes)、虫胶(shellac)、玉米蛋白(zein)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、丙烯酸树脂、乙酸纤维素、硅酮弹性体(silicone elastomers)的混合物，能被用来实现缓释包衣(coating)。例如对于其他类型的包衣，工艺和设备，参看，Remington，见上文(supra)，第93章。
另外，片剂剂型或者囊片剂型能被刻痕，以便利于轻松断开，从而可以根据需要调节剂量。片剂也可以是多层的，每层代表一种不同的药物或者同种药物的不同浓度。可选择地，本发明的剂型能被制成为单位剂型，单位剂型是着眼于在每次给药的时候提供一个治疗有效剂量(therapeutically effective dose)。
制备片剂、胶囊、丸剂和散剂的一般方法和仪器，在本领域中是公知的。参看，Remington，supra，第91章和第92章。
本孕酮剂型采用(constitute)通常使用的药品赋形剂(pharmaceutical excipients)来形成稳定的天然孕酮产品(naturalprogesterone product)，而没有使用过敏性成分(allergenic ingredients)，例如，花生油。进一步地，由于本发明的剂型传输天然孕酮，与合成孕酮(synthetic progestins)相反，可以避免合成孕酮在肝功能和碳水化合物代谢方面的不良效应。这些剂型的附加优点包括，剂量上的灵活性(dosing flexibility)、方便、在临床环境(clinical setting)中的更好的患者依从性(patient compliance)、以及提高临床效果的伴随益处。
本发明的多个方面在下面被更具体地予以描述。
a)孕酮
孕酮是类固醇激素(steroid hormone)，在月经周期(menstrual cycle)的后半部分，主要从卵巢(ovary)的黄体(corpus luteum)中分泌。在化学性质上，孕酮是孕(甾)-4-烯-3，20-二酮(pregn-4-ene-3，20-dione)。孕酮可以以两种同等生理活性的结晶形式存在，这两种结晶形式是容易相互转化的。□形是正交晶系(从稀释的醇中得到的菱晶(prisms))，其中a∶b∶c＝0.750∶1.0∶0.905。这些晶体被报道具有127-131℃的熔点。□形是正交晶系(针状)，其中a∶b∶c＝0.563∶1.0∶0.275。这些□形的晶体被报道具有121℃的熔点。Merck Index，12th Edition，第1335-1336页，Merck&Co.，Inc.，White House Stattion，NJ(1996)。本发明想要使用□形或者□形的孕酮，或者它们的混合。因此，术语孕酮，用在这里，是指，□形或者□形，或者它们的混合物。
根据本发明的药品剂型使用了微粉化孕酮。微粉化孕酮是指白色或者乳白色的结晶微粒粉末，其在水中是几乎不溶解的，其中，实质上粉末中所有(即，大于90％)的个体孕酮微粒，在尺寸上已经被缩小到直径小于大约25微米，或者是在非圆形的微粒的情况下，被缩小到其最长维数小于大约25微米。在一些情况下，实质上所有(大于90％)微粉化孕酮微粒具有小于10微米的颗粒大小(particle sizes)，而且这些微粒的大多数(例如，78％)的颗粒大小小于5微米。
微粉化孕酮可以从商业来源获得，例如，Berlichem，它是ScheringAG的一个部门，以及从Upjohn Company获得。可选择地，使用本领域中公知的技术，在散热磨粉机(radiator mill)(喷射微粉磨机(jet airmicronizer))中，能从散装孕酮(bulk progesterone)制备微粉化孕酮。关于微粉化技术和机械的描述，参看，例如，美国专利U.S.Nos.2,032,827和4,018,388。
在一个优选实施方案中，该剂型的每剂量包含从大约50mg到大约500mg的孕酮。在另外一个优选实施方案中，按重量计算，该剂型含有从大约10％到大约70％(更优选的是从大约15％到大约60％)的微粉化孕酮。
b)载体
本剂型包含固态聚合物载体，来传输微粉化孕酮。按重量计算，固态聚合物载体可以构成第一固态型体的至少30％，其中，此第一固态型体由微粉化孕酮和固态聚合物载体组成，按重量计算，固态聚合物载体占剂型的大约1％到大约80％。在优选实施方案中，按重量计算，聚合物载体构成该剂型的大约20％到大约70％。在更加优选的情况下，按重量计算，聚合载体构成第一固态型体的大约30％到大约65％。
聚乙二醇，可以按若干的商标，以各种等级获得，包括Carbowax_PEG 200、300、400、540混合型(540 Blend)、900、1000、1450、3350、4000、4600、8000以及来自Union Carbide Co.，USA的化合物20M，来自Dow chemical Co.，USA的Poly Glycols_E系列。以特定商标供应的各种等级表示出在分子量和粘度上的区别。
在一方面，载体是分子量大约100到大约20,000的聚乙二醇的混合物。在另外一个方面，载体是分子量从大约1000到大约10,000的乙二醇的混合物。在一些情况下，聚乙二醇是聚乙二醇1450，聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000，或者它们的混合物。
应该被理解的是，对聚合物加入附加组分(additional components)是可以被想到的，它是在本发明的范围内所预见的，只要在药物(medication)的总体组成(overall composition)和有效治疗规定(effective therapeutic provision)上没有有害效果即可。这样，在另外一个情况下，载体可以包括聚乙烯吡咯烷酮的混合物，其中，聚乙烯吡咯烷酮的平均分子量的范围从2,500到3,000,000或者更多。有很多商业途径可得到的聚乙烯吡咯烷酮聚合物适合本发明的目的。在另外一个情况中，载体是纤维素醚。一些示范性的纤维素醚可以包括：羟烷基纤维素(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素等)，以及羧基烷基纤维素(例如羧基甲基纤维素、羧基乙基纤维素，等等)，或者它们的混合物。在一些情况下，载体可以包括佐剂，例如：遮光剂(opacifiers)、填充剂(bulking agents)，增甜剂(sweeteners)、稳定剂(stabilizing agents)等等。遮光剂的例子包括：二氧化钛、滑石(粉)(Talc)、碳酸钙、正二十二烷酸、以及十六(烷)醇。填充剂的例子包括：淀粉、微晶(型)纤维素、硫酸钙、磷酸钙和乳糖。增甜剂的例子包括：天冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、环己(烷)氨基磺酸钠和木糖醇(xylitol)。稳定剂的例子包括：褐藻酸单硬脂酸甘油酯(alginic acid glycerylmonostearate)、羟丙基纤维素、镁、硅酸铝和丙二醇。
上述载体能被用来制备本发明的下列剂型：可以速释孕酮的，即，在几分钟内到几小时内，或者以持续方式(sustained manner)的，即，在为期24小时的期间中，或者，如果需要的话，更长的时间释放孕酮。通过把佐剂包含到剂型中，例如，表面活性剂(surfactants)，孕酮剂型的溶解速率能被改变。这种表面活性剂可以包括：硫酸月桂酯钠、单硬脂酸甘油酯、山梨糖酸酐酯(sorbitan ester)、多库酯钠(docusatesodium)、和溴化十六烷基三甲铵(cetrimide)。按重量计算，表面活性剂可以构成剂型的大约0.1％到大约5％。在一个情况下，例如，如这里所描述的，本发明的聚乙二醇剂型，按重量计算，可以包括大约2.5％的硫酸月桂酯钠，来提供速释剂型。
对于缓释剂型的情况，可以使用附加的固态载体，包括，但是不限于，树胶(gums)、丙烯酸(类)树脂或者它们的混合物。
c)包括孕酮和雌激素的联合剂型
在更进一步的情况，本发明提供联合剂型，它包括，如上面所描述的口服型孕酮剂型，和口服型雌激素剂型。这种联合剂型可以是片剂、胶囊、囊片、散剂、用胶囊包的丸剂、用胶囊包的颗粒剂，或者用胶囊包的散剂。例如，联合剂型可以是胶囊，它封装孕酮剂型和雌激素剂型。孕酮剂型和雌激素剂型可以依次是独立的片剂、胶囊、囊片、散剂、用胶囊包的丸剂、用胶囊包的颗粒剂，或者用胶囊包的散剂。可选择地，孕酮和雌激素可以被一起配制进一个剂型中，例如散剂或者片剂，它们可以进一步被包入胶囊或者被包衣。
这样，在一个情况中，联合剂型是胶囊，它把孕酮片剂和雌激素片剂包入胶囊。在另一个情况中，联合剂型是胶囊，它把孕酮片剂和雌激素散剂包入胶囊。根据现有的治疗，以及所需要的孕酮和雌激素的释放顺序，可以选择预期的剂型。例如，通过选择孕酮囊片和雌激素散剂来制备联合胶囊(combination capsule)，能够取得雌激素的较快释放(因为雌激素是散剂)和孕酮的较慢释放(因为孕酮囊片需要首先溶解)。对于给定治疗，适当的剂量和剂型的选择，是完全在本领域的普通技术范围内的。
由于本发明的口服型孕酮剂型的开发，这种联合口服型剂型是切实可行的，其中，本发明的口服型剂型包含固态聚合物载体。固态聚合物载体，与现有剂型的油基不同，允许下面描述的口服型孕酮剂型的生产，此口服型孕酮剂型有足够小的尺寸，来帮助它和雌激素口服型剂型一起被包含到一个剂型中，例如胶囊，而制造用于联合激素治疗(combination hormone therapy)的剂型。因此，通过布置，雌二醇和孕酮的联合，现在能在一个口服型剂型中达到，例如，一个孕酮囊片和一个雌二醇片剂被布置到一个胶囊中，例如一个#1尺寸的明胶胶囊(gelatin capsule)中。
能用于上面所描述的联合剂型的雌激素可以是，任何一个或者多个本领域中已知的雌激素。例如，雌激素可以是天然雌激素(naturalestrogens)或者它们的同源(化合)物(congeners)，例如，雌二醇、雌酮(estrone)、哌嗪雌酮硫酯(estropipate)、乙炔基雌二醇(ethinylestradiol)、炔雌醚(quinestrol)、或者结合雌激素(conjugated estrogens)。可以采用的合成雌激素(synthetic estrogens)，包括：己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbesterol)、和炔雌醇甲醚(mestranol)。优选地，雌激素是雌二醇。雌激素剂量可以是，每单位剂型从大约0.1mg到大约10mg。对于给定治疗，适当剂量的确定，是在本领域普通技术范围内的。对于其他细节，可以参考Remington，supra，第64章。
D.生产方法
a)注射成型-一种用于制造孕酮口服剂型的方法，其中，孕酮口 服剂型包含微粉化孕酮和固态聚合物载体。
孕酮的口服固态剂型是采用一种被称为注射成型的技术制备的。对于此技术的概要描述，参看，例如，美国专利U.S.Nos.3,432,592、4,801,460、4,806,337、5,004,601和5,082,655，以及Cuff，G.和Raouf，F.，Pharmaceutical Technology，96-106(1998)，所有文献被完整引用在此作为参考。
简要地说，聚乙二醇被熔化，然后微粉化孕酮被分散到熔化的聚乙二醇载体中。微粉化孕酮构成该混合物的至少30％。在孕酮分散之后，少量的佐剂，例如，二氧化钛(作为遮光剂)或者预凝胶淀粉(pregelatinized starch)(作为填充剂)可以被加入到该混合物中。通过晶状体形成机(lentilling machine)，冷却熔化的混合物，从而形成晶状体的薄片(flakes)。通过熔化成粒(melt granulation)、晶状体化和/或碾磨(milling)能制备晶状体或者更大尺寸的中间薄片(intermediate flakes)。让晶状体和中间薄片通过具有适合筛眼孔径的筛子，以便形成更小片的晶状体(lentils)。使用本技术领域中技术人员已知的工艺，例如注射成型，这些晶状体被制成口服型固态剂型，例如片剂和囊片。
在注射成型期间，模被封闭而且夹紧，以防止其打开。将包括药品及其载体的配方，通过注口(nozzle)注入模的型腔(cavities)内。通过在模内移动螺丝到一个预定距离，以便控制被注入进模中的材料的用量。螺丝可以被移位，从而帮助把额外材料填塞到模的型腔内，用于填充孔穴，这些孔穴是在第一次注入之后、在模冷却的时候产生的。注入和填塞步骤的多个参数，例如，填塞时间(packing time)、填塞压力、注入速度、和注入压力，可以被调节。模被冷却，螺丝回到其注入前位置(pre-injection position)。模被打开，然后成型部分(在此例中，是固态单位剂型)被弹出。参看，Cuff和Raouf，见上文(supra)。
使用传统工艺，能把模制剂型刻痕。可选择地，模可以如此被设置，使得刻痕在模制过程中被完成。
本领域中已知的其他工艺也能被用来制备固态剂型，包括，但是不限于，压制成型(compression molding)、压片(tableting)、和挤压成型(extrusion)。参看，例如，Remington，见上文(supra)，第91-94章。
b)组合孕酮和雌激素到一个剂型中
通过首先分别地制备孕酮和雌激素制剂或者剂型，并随后组合它们，能制备出包含孕酮剂型和雌激素剂型的联合剂型。在一个情况中，孕酮制剂和雌激素制剂能被压挤在一起，来形成一个剂型，例如，一个多层片剂，其中，每一层代表孕酮或者雌激素制剂。可选择地，孕酮剂型和雌激素剂型，能被封装到一个胶囊中。例如，使用装配有定制的组合部件(custom built parts)的MG封装机(encapsulationmachine)，可以将一个孕酮囊片和一个雌二醇片剂放进一个#1尺寸的硬明胶胶囊(hard shell gelatin capsule)中。
制造雌激素制剂的方法是在本领域中公知的。参看，Remington，见上文(supra)，第91-93章。例如，通过直接压片法(direct compressionmethod)，可以制备雌激素制剂。在这个方法中，在搅拌机中，所需量的雌激素和无水乳糖的一部分被混合在一起。通过尺寸20的筛子，将其余无水乳糖，以及，可选择地，不同类型的有色铝色淀(coloraluminum lake)预混合。其他组成成分，例如，微晶(型)纤维素和钾的合成离子交换树脂(polacriline potassium)可以被加入到此混合物中。使用硬脂酸镁润滑颗粒。然后，在配置有适合的冲头(punches)和模具(dies)的旋转压片机(rotary tabletting machine)上，颗粒被制成片剂，获得了需要的片剂尺寸、厚度和硬度。
对于特定治疗，根据所需的雌激素的种类和治疗有效的雌激素血液水平，按重量计算，雌激素可以构成片剂的大约0.5％到大约5％。在一个例子中，雌二醇构成混合物重量的大约1.29％，使得含有lmg雌二醇的片剂重大约80mg，其直径大约7/32英寸。重80mg的片剂厚度是大约0.107英寸。
在一个例子中，孕酮制剂是囊片，而雌激素制剂是雌二醇片剂，并且联合剂型是胶囊。这样，使用配置有定制组合部件的MG封装机，一个孕酮囊片和一个雌二醇片剂，可以被填充到一个#1尺寸的胶囊中。如上面所描述的，孕酮和雌激素的个体制剂可以被改变，包括，但是不限于：片剂、散剂、颗粒和丸剂。这样，在其他例子中，联合剂型可以是包括一个孕酮片剂和一个雌二醇散剂的一个胶囊。
通过使用包含固态聚合物载体的孕酮制剂，不同的孕酮和雌激素联合制剂(combination formulations)的制备是可能。例如，现在采用标准尺寸1(standard size 1)的胶囊制备联合剂型是可行的。当完全封闭的时候，尺寸1胶囊的内直径为大约0.253英寸，其内部长度是大约0.748英寸。采用本发明，一个长达大约0.545英寸的孕酮囊片，和一个厚达大约0.115英寸的雌二醇片剂，可以被头尾相连地放置在一个尺寸1胶囊内。
E.给药
本发明的药品剂型可以被施用给需要激素治疗的病人，该病人需要孕酮作为替代物或者补充物。根据病人的需要，每个剂型的有效量孕酮可以有很大的变化，每个剂型的剂量从大约50到大约500毫克。施用的方法一般涉及吞咽、吸入(sucking)、或者咀嚼本发明的剂型。可选择地，该剂型可以被保持在嘴里，在舌头下面，或者靠近面颊，达到足够长的时间，使得，有效量的孕酮从剂型中释放出来。施用口服型剂型的其他方法在本领域中是已知的。
本发明的剂型，可以被施用来治疗或者预防多种状况。这些状况包括：涉及非接受态子宫、经前期紧张症、排卵、原发性经痛和子宫内膜组织异位的不育症，习惯性流产，皮克威克综合征中的呼吸抑制，继发性经闭，功能性子宫出血，妊娠的先兆子痫和毒血症，性幼稚症，以及绝经后症状。
用下面的非限定性实施例进一步说明此处所述的发明。
具体实施方式
实施例1：孕酮口服型囊片，200mg
下面的表1中提供了用于制备孕酮口服型囊片的组分，其中每个囊片含有200mg孕酮。
                      表1
    成分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     200.0     43.10
    聚乙二醇1450     56.6     12.20
    聚乙二醇3350     163.3     35.20
    聚乙二醇8000     41.8     9.00
    二氧化钛     2.3     0.50
    总量     464.0毫克     100.0％
所需数量的聚乙二醇1450、聚乙二醇3350和聚乙二醇8000，被熔化到合适尺寸的加热的釜(kettle)中。熔化的混合物被混合5-10分钟。二氧化钛经尺寸20的筛眼(mesh)进入到熔化的混合物中，然后再搅动该混合物10分钟。在搅拌的同时，微粉化孕酮被分散进釜内。当所有微粉化孕酮被加入之后，伴随着涡轮加速，混合物被连续地搅动大约50分钟。该材料被传输进入晶状体形成机，从而形成薄片或者晶状体。使薄片或者晶状体通过粉碎机(comminuting machine)(Fitzpatrick)得到更小片的晶状体。
运用注射成型工艺模制囊片。注射成型的方法，必要的设备，以及操作条件，在本领域中是已知的。参看，例如，美国专利U.S.Nos.462962l，4744976，4774074，4806337和5082655，上述文件被引用在此作为参考。
使用全电动的、50-吨型号的ACT-50注射成型机(all electric，50-tonmodel ACT-50 injection molding machine)实施了此方法。晶状体被给料进注射成型机器(ACT 50-D Cincinnati Milacom)的加料斗(hopper)中。采用0.68″×0.23″胶囊成形冷流道模(cold runner mold)和型腔嵌入块(cavity inserts)制备囊片。滚筒温度(barrel temperatures)设定在温度范围130-150°F之间。成粒尺寸(shot size)被设置在从0.8到0.9英寸。模冷却器(mold chillers)温度被设定在8-10℃。
然后，使用半自动模式闭合模，用材料填充所选定的模腔(moldcavities)，材料以每秒0.1到0.4英寸的速度流动，注入压力是每平方英寸为1000到1200磅。在8到12秒的注入时间和在每平方英寸的填塞压力为100-500磅之1到3秒的结尾，10到14秒的模冷却时间允许挤压机(extruder)回复到开始的0.8到0.9英寸的成粒尺寸位置。冷却定时器(cooling timer)停止，允许模打开8英寸，注入循环以每秒5到12英寸的速度，脉冲2到4次。同时，弹出循环运行，将40到80psi的鼓风(airblast)对准在喷嘴(spray)上，以确保在下一个循环开始之前，模里是干净的。在以半自动模式运转若干周期之后，在所有囊片部分被注入进收集箱(collection bin)后，自动循环可以被启动。当运转大约5分钟之后，可以达到循环稳定性。
实施例2：孕酮口服型囊片，200mg
下面的表2中，提供了用于制备孕酮口服型囊片的组分，其中每个囊片含有200mg孕酮。
                      表2
    成分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     200.0     51.55
    聚乙二醇1450     38.80     10.00
    聚乙二醇3350     131.74     33.95
    聚乙二醇8000     15.52     4.00
    二氧化钛     1.94     0.50
    总量     388.00毫克     100.0％
根据实施例1中所阐述的方法，制备口服型囊片，其中每个囊片含有200毫克孕酮，除了在注射成型过程期间是使用0.545″×0.240″的模腔以外。
实施例3：孕酮口服型囊片200mg
下面的表3中，提供了用于制备孕酮口服型囊片的组分，其中每个囊片含有200mg孕酮。
                      表3
    成  分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     200.0     51.55
    聚乙二醇1450     40.16     10.35
    聚乙二醇3350     116.40     30.00
    聚乙二醇8000     29.48     7.60
    二氧化钛     1.94     0.50
    总量     388.00毫克     100.0％
用于制备200mg孕酮口服型囊片的规程描述在上面的实施例2中。
实施例4：孕酮口服型囊片，150mg
下面的表4中，提供了用于制备孕酮口服型囊片的组分，每个囊片含有150mg孕酮。
                       表4
    成分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     150.00     38.66
    聚乙二醇1450     54.32     14.00
    聚乙二醇3350     146.82     37.84
    聚乙二醇8000     34.92     9.00
    二氧化钛     1.94     0.50
    总量     388.00毫克     100.0％
用于制备150mg孕酮口服型囊片的方法被阐明在实施例2中。
实施例5：孕酮口服型囊片，150mg
下面的表5中，提供了用于制备孕酮口服型囊片的组分，其中每个囊片含有150mg孕酮。
                      表5
    成  分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     150.00     38.66
    聚乙二醇1450     51.07     13.16
    聚乙二醇3350     147.32     37.97
    聚乙二醇8000     37.67     9.71
    二氧化钛     1.94     0.50
    总量     388.00毫克     100.0％
用于制备150mg孕酮口服型囊片的程序，被阐明在实施例2中。
实施例6：孕酮口服型囊片，75mg
下面的表6中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的组分，每个囊片中含有75mg孕酮。
                            表6
    成分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     75.00     18.75
    聚乙二醇1450     67.00     16.75
    聚乙二醇3350     152.00     38.00
    聚乙二醇8000     24.00     6.00
    预凝胶淀粉(淀粉1500)     80.00     20.00
    二氧化钛     2.00     0.50
    总量     400.00毫克     100.0％
用于制备75mg孕酮口服型囊片的过程，被陈述在实施例2中，除了实施例6使用预凝胶淀粉作为附加成分。
实施例7：孕酮口服型囊片，200mg
下面的表7中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的组分，每个囊片含有200mg孕酮。
                      表7
    成分     毫克/囊片     ％(按重量计算)
    微粉化孕酮     200.00     43.10
    聚乙二醇1450     56.60     12.20
    聚乙二醇3350     163.30     35.20
    聚乙二醇8000     41.80     9.00
    二氧化钛     2.30     0.50
    总量     464.00毫克     100.0％
上面列出数量的聚乙二醇1450、聚乙二醇3350和聚乙二醇8000，被熔化进适合尺寸的加热的釜中。此熔化态载体(molten carrier)被混合5-10分钟。通过尺寸20的网眼，二氧化钛被加入进熔化态混合物中，然后混合物被再搅动10分钟。在搅拌的同时，微粉化孕酮被分散进釜中。在所有微粉化孕酮被加入之后，搅动再继续30分钟。然后，物料被倾倒(poured)到铝箔片上，而且被允许冷却及硬化。然后，此硬片经过#20筛子。使用尺寸0胶囊将碾磨过的材料装入胶囊中。
实施例8：孕酮口服型囊片，100mg
下面的表8中，提供了用于配制孕酮口服型囊片的组分，其中每个囊片含有100mg孕酮。
                            表8
成分 毫克/囊片 ％(按重量计算)
微粉化孕酮 100.00 52.63
乳糖一水合物(Fast Flo#316)，NF 57.70 30.37
微晶(型)纤维素(Avicel PH102)，NF 17.10 9.00
交联羧甲基纤维素钠，(Ac-Di-Sol)，NF 5.70 3.00
硫酸月桂酯钠，NF 3.80 2.00
聚烯吡酮，NF 3.80 2.00
胶体二氧化硅，NF 0.60 0.30
硬脂酸镁，NF 1.30 0.70
*无水乙醇(SD3A) 21.00
总量 190.00毫克 100.0％
*加工过程中，无水乙醇被蒸发。
所需量的微粉化孕酮、乳糖一水合物(lactose monohydrate)、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、硫酸月桂酯钠和微晶(型)纤维素，被转移进适合大小的搅拌器，搅拌10分钟。当粉末正被搅拌的同时，聚烯吡酮(Povidone)被溶解在乙醇中。用聚烯吡酮溶液将粉末成粒，持续搅拌直到形成潮湿粒团(moist granular mass)。为了形成颗粒和点(point)，如果需要，加入额外的乙醇。颗粒被转移到盘式烘干烘箱(tray dry oven)中，在55℃干燥10-15个小时，或者直到干燥造成的损失不多于2.0％。将干燥的颗粒，和胶体二氧化硅(colloidalsilicon dioxide)一起通过尺寸20的筛子。接下来，在适合的掺混机中，通过和需要量的硬脂酸镁(magnesium stearate)混合，碾磨的颗粒被润滑。然后，在旋转压片机上，采用1/4英寸平面斜缘工具(flat faced bevelededge toolings)，颗粒被压缩成每片剂190mg。为了生产一个200mg孕酮胶囊，每个尺寸0的硬壳明胶胶囊被填充进2个100mg孕酮片剂。
实施例9：制备雌二醇片剂，USP，1mg
下面表9中，提供了用于制备雌二醇片剂的组分，其中，每个片剂含有1mg雌二醇。
                           表9
    成分     毫克/片剂     ％(按重量计算)
    雌二醇，微粉化，USP     1.03     1.290
    无水乳糖，NF     60.00     75.000
    微晶(型)纤维素(Avicel PH102)     16.00     20.000
    钾的合成离子交换树脂，NF     2.40     3.000
    硬脂酸镁，NF     0.40     0.5000
    D&C红#30(27％)铝色淀     0.06     0.075
    FD&C蓝#1(13％)铝色淀     0.06     0.075
    D&C黄#10(18％)铝色淀     0.04     0.050
    总量     80.00毫克     100.0％
部分数量的无水乳糖(例如，大约17％)，需要量的D&C红#30(27％)铝色淀、FD&C蓝#1(13％)铝色淀、D&C黄#10(18％)铝色淀，通过尺寸20目的筛子。需要量的雌二醇和剩余量的无水乳糖被转移进适合尺寸的搅拌器，搅拌10分钟。需要量的微晶(型)纤维素、钾的合成离子交换树脂(polacriline potassium)和碾磨的有色混合物，被加入到乳糖/雌二醇混合物中，此组成物被搅拌10分钟。然后，在同一个搅拌器中，通过和需要量的硬脂酸镁混合，颗粒被润滑。然后，在旋转压片机上，使用7/32″圆形(round)平面斜缘工具，颗粒被压成每片剂80mg。片剂的厚度范围是0.104″到0.122″，片剂的硬度范围是2-6Kp。
实施例10：孕酮囊片的生物利用率(bioavailability)
在禁食情况下，在健康的经绝后妇女中，进行探索性的、单次剂量(single-dose)、两周期(two period)、随机交叉研究，以便确定两种孕酮产品的相对口服生物利用率。进行随机交叉研究的方法学，是在医学和药品学领域中公知的。
图1显示的是实验结果。在图1中，“A”代表的数据是关于本发明的孕酮200mg胶囊制剂(在下文被称为Watson孕酮)，“B”代表的数据是关于商业上可以得到制剂，Prometrium_100mg(×2)。其中，该制剂和实施例1的相同，除了，晶状体经过尺寸20的筛目，并被封装在尺寸0的胶囊中。
图1显示，通过分别施用Watson孕酮和Prometrium_，所达到的平均峰值孕酮浓度(Cmax)是20.04±14.09和19.60±17.89ng/ml。当被ANOVA(变量分析)评估的时候，平均值没有发现统计上的差别。达到峰值孕酮浓度的时间(Tmax)是，对于Watson孕酮：2.31±1.71小时，对于Prometrium_：1.44±0.32小时。在p值为0.05或者更小的情况下，没有发现平均值有统计上的差异。如被ANOVA(变量分析)所评估的，通过施用Watson孕酮和Prometrium_，在曲线下面积(AUC)(0-t)上没有发现统计上的差异。(AUC)(0-t)或者药物浓度对时间曲线下面积，从时间零点到最后测量浓度(12小时)，是用直线梯形法(lineartrapezoidal method)进行计算的。
此研究显示，通过对健康的绝经后妇女的单次给药，在Watson固态口服型孕酮制剂和FDA批准的油基口服型孕酮制剂，Prometrium_之间，在平均最大孕酮浓度(Cmax)、达到最大孕酮浓度的平均时间(Tmax)、以及在曲线下面积(AUC)之中，不存在统计上地显著差异。
实施例11：当与雌二醇一起施用的时候，孕酮囊片的生物利用率
在禁食情况下，在12个健康的绝经后妇女中，进行试验性的、单次剂量、三周期的、随机的交叉研究，来确定，两种孕酮产品的相对口服生物利用率。研究涉及施用单独的孕酮囊片(300mg)、单独的雌二醇片剂(1mg)或者雌二醇片剂和孕酮囊片的联合。
孕酮囊片引起的Cmax为75.78±5.3ng/ml的血浆孕酮，Tmax为2.62±1.5小时的，以及AUC(0-24)为211.1±127ng.hr/ml。标准化Cmax是0.25ng/ml，而标准化AUC是0.7ng.hr/ml/mg。通过用相应的数据除以剂量，得到标准化数据。
联合胶囊(combination capsule)导致血浆孕酮的Cmax为122.98+/-157.9ng/ml，而Tmax是1.88+/-0.98小时，AUC(0-24)为276.6+/-251.4ng.hr/ml。标准化Cmax是0.41ng/ml，而标准化AUC(0-24)是0.9ng.hr/ml/mg。
上述数据显示，来源于联合胶囊的孕酮的标准化Cmax(0.41ng/ml)，比只含有孕酮的囊片的标准化Cmax(0.25ng/ml)，高出大约60％。相似地，来源于联合胶囊的孕酮的标准化AUC(0.9ng.hr/ml/mg)，比来源于只含有孕酮的囊片的孕酮的AUC(0.7ng.hr/ml/mg)，高出大约30％。这些是令人意外的结果，并暗示，通过把孕酮供应在固态口服型剂型中并和雌激素联合，能取得更高的孕酮Cmax和AUC水平，其中所述的固态口服型剂型含有固态聚合物载体。

Claims (7)

1.一个口服剂型，适合传输孕酮和雌二醇的联合剂量，此口服剂型，通过传输经过胃肠道，提供从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml的孕酮血液浓度，所述剂型包括一个组合，此组合包括：(a)第一固态型体，其包括处于固态聚乙二醇载体中的、从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，此聚乙二醇载体具有从大约1000到10,000的平均分子量，构成所述第一固态型体的至少大约30％；和(b)第二固态型体，其包括雌激素。
2.权利要求1所述的口服剂型，其中所述聚乙二醇载体构成所述组分(a)的重量的大约45％到大约65％。
3.权利要求1所述的口服剂型，其中所述第二固态型体(b)包括从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。
4.权利要求1所述的口服剂型，其中所述固态聚乙二醇载体包括聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物。
5.一个口服剂型，适合传输孕酮和雌激素的联合剂量经过胃肠道，所述口服剂型，通过口服，提供从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml孕酮的血液浓度；所述剂型包括一个组合，所述组合包括：(a)第一固态型体，其包括从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，所述第一固态型体来源于聚合物基质的挤压加工，所述聚合物基质从混合物中挤压出，所述混合物包括在固态聚乙二醇载体中的微粉化孕酮，所述固态聚乙二醇载体是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，所述微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，而且，在冷却到固态形式之后，已经被挤压，所述混合物构成所述第一固态型体重量的大约45％到大约65％；和(b)第二固态型体，其包括从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。
6.权利要求5所述的口服剂型，其中所述第一固态型体是囊片，所述第二固态型体是片剂。
7.一个用来提供用于孕酮和雌二醇的联合治疗的口服剂型的方法，其中，包括对病人施用适合传输孕酮和雌激素的联合剂量经过胃肠道的口服剂型，所述口服剂型通过口服，提供从大约0.1ng/ml到大约400ng/ml孕酮的血液浓度；所述剂型包括一个组合，所述组合包括：(a)第一固态型体，其包含从大约25mg到大约500mg的微粉化孕酮，所述第一固型体来源于聚合物基质的挤压加工，所述聚合物基质从混合物中挤压出，所述混合物包含：于固态聚乙二醇载体中的微粉化孕酮，此固态聚乙二醇载体是聚乙二醇1450、聚乙二醇3350或者聚乙二醇8000的混合物，所述微粉化孕酮首先被分散到熔化的聚乙二醇中，而且，在冷却到固态形式之后，已经被挤压，所述混合物构成所述第一固态型体的重量的大约45％到大约65％；和(b)第二固态型体，其包含从大约0.25mg到大约5mg的雌二醇。
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