CN1585675A - α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末的生产方法 - Google Patents
α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末的生产方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末的生产方法,其中以d99表示的所述粉末颗粒度分布(p.s.d.)的上限是可控的,其中将APM原料(其包含至少5wt%大于将获得的APM粉末的d99的APM颗粒)在至少一台辊式研磨机中进行处理,每一台此类辊式研磨机包含至少一对辊子,每对辊子由两个光滑的辊子组成,其中至少一个辊子转动将把用于任何第二或其它的辊式研磨机的APM原料或APM中间态粉末输送到该辊式研磨机的辊间隙中。本发明还涉及根据本发明的方法生产的d99小于500微米的APM粉末以及使用该APM粉末通过直接压缩来生产片剂的应用。
Description
本发明涉及α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末的生产方法,其中以d99表示的所述粉末颗粒度分布(p.s.d.)的上限是可控的。本文中所用的dxx是这样定义的:所述粉末中xx wt%颗粒的直径小于dxx。xx的值可以是0-100的任意整数。dxx可以用筛析法或技术人员已知的其它技术来测定。本发明还涉及该方法生产的α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末以及用该粉末通过直接压缩生产片剂和用该粉末生产含α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯的香袋。
α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯(以下也称作APM或阿斯巴甜)是一种强甜味剂,其增甜作用约为蔗糖的200倍并具有极佳的口味特征,不会出现如邻磺酰苯甲酰亚胺和环乙基氨基磺酸钠的其它强甜味剂所具有的发苦的余味。甜味剂APM广泛用于如低热量软饮料、糖果、佐餐甜味剂(table-top sweetener)、药物等产品中。
可以用各种方法以工业规模生产APM。例如,使L-天冬氨酸(或其衍生物)与L-苯丙氨酸(或其衍生物,例如其甲酯)偶合的化学或酶催化法。酶催化法可以用D,L-苯丙氨酸衍生物做原料。在所有这些方法中都是通过固-液分离操作回收结晶固体以获得APM。为获得含水量低的APM,即一般为小于4wt%,通常要采用干燥步骤,接以一或多个制剂步骤。不经任何特殊后处理,如例如过筛,用这些方法生产的APM通常具有宽颗粒度分布,其上限难于控制到所需的值。通常,APM粉末中的最大的颗粒决定了其溶解时间;在APM粉末,甚至是在宽颗粒度分布的APM粉末中存在的极小的颗粒(细粉,通常小于30微米)趋于降低粉末的自由流动性并因此难于定量和放料,例如从料斗中放料,这会在所述粉末的处理中造成粉尘问题并易被充上静电。
在EP-A-585-880中描述了一种方法,在该方法中以原料APM经以下步骤生产APM粉末:通过在压力下压实经空气干燥和研磨的粉末状APM,之后对经压实的APM相继进行破碎,筛分,研磨和再筛分。在研磨步骤中,使用了名为Roll Granulator的桥连-和-破碎型研磨机,其包含两个辊子,在每个辊子上以一定间隔安装了切割刀口。APM在这些切割刀口之间被粉碎。生成的最终颗粒的颗粒度约为180-850微米。
所述已知方法的缺点在于:由于包含压实、破碎、研磨和几个筛分步骤以及大循环流,该方法较为费力。而且,由于难于为此类系统安装洁具如刮刀或刷子,所述Roll Granulator使系统的辊子极易结垢。获得的产品仍具有较宽的颗粒度分布、相对较大的平均颗粒度和相对较高的d99值,且看起来只有在约为180-850微米的范围的最高部分是可以控制的。
本发明的目的是提供一种更为简单和更具商业吸引力的方法来生产APM粉末,其中可以将d99控制在一个宽范围内,而且在该方法中,可以从APM生产工艺中固-液分离和干燥之后得到的固体APM,以高产率获得在宽范围的d99中任何具有所需d99的APM粉末。
令人吃惊的是,按照本发明,使APM原料(其包含至少5wt%大于将获得的APM粉末的d99的APM颗粒)在至少一台辊式研磨机中处理,每一台此类辊式研磨机包含至少一对辊子,每对辊子由两个光滑的辊子组成,其中至少一个辊子转动将把用于任何第二或其它辊式研磨机的APM原料或APM中间态粉末输送到此类辊式研磨机的辊间隙中,从而实现了这个目的。本说明书中所用的APM中间态粉末定义为:使APM原料经过一或多对辊子得到的APM粉末,接下来将其向至少一对另外的辊子进料并使其经过这对辊子。例如,如果使用了两对辊子,在使APM原料经过第一对辊子之后得到的材料就是APM中间态粉末,接下来将其向第二对辊子进料并通过之以产生需要获得的APM粉末。如果使用了三对辊子,在使APM原料经过第一对辊子之后得到的材料就是APM中间态粉末,接下来将其向第二对辊子进料并通过之以产生第二APM中间态粉末,接下来将其向第三对辊子进料并通过之以产生需要获得的APM粉末。
在APM原料中大于需要获得的APM粉末的d99的APM颗粒的量至少应为所述APM原料的5wt%,但优选大于10wt%,更优选大于20wt%,最优选大于40wt%。
应用了光滑的辊子。本说明书中所用的光滑辊子的定义为:不具有任何故意施加的外侧轮廓的辊子。然而,辊表面上可以存在小瑕疵或擦痕,粗糙指数Rt优选小于1000微米,更优选小于250微米,特别是小于50微米。本文中的Rt按例如Dubble,Taschenbuch für denMachinebau,W.Beitz和K.-H.Küttner(Eds),Springer-Verlag,Berlin(1983),336页中所定义,并按照DIN 4766测定。表面光滑的优点是可以应用各种工具例如刮刀或刷子以机械方式有效地除去黏附在辊子表面上的任何物质而无须中断该生产工艺。这样可以避免结垢问题的出现。从光滑的辊子上除下来的相对小量的产物可以循环到本发明工艺中任何适当的部分,或循环到APM生产工艺的任何其它适当的部分,只要该本发明的工艺用做APM生产工艺的一个完整部分。
所用的辊式研磨机的光滑辊子可以由具有足够机械强度的任何材料制成,例如(不锈)钢,或者陶瓷材料。不同的辊子无须由相同材料制成。
辊式研磨机、各独立辊子和辊间隙的尺寸不是特别关键并可由本领域技术人员来选择。所述尺寸取决于,例如最终产品的颗粒度分布,原料的断裂性能以及通过辊式研磨机的质量流速。一般而言,所用辊子的直径(2×半径)为10-100cm,优选20-60cm,且长度为10-200cm,优选50-200cm。构成一对辊子的两个光滑辊子可具有不同的直径。然而,当同一对辊子的光滑辊子的直径的差值过大时,向这对辊子的辊间隙中输送APM原料将会出现问题。因此,属于同一对辊子的光滑辊子优选具有大约相同的直径。在该对辊子或其后的各对辊子中使用的所有辊子也优选具有大致相同的长度。
优选将APM原料向所述辊式研磨机定量进料,这样向一对辊子输送的经定量的APM原料的量可以就所选择的辊间隙进行优化,使这对辊子在产量和质量之间以良好的平衡运行。为了在需要获得的APM粉末的颗粒度分布和d99及其生产率方面得到最佳结果,优选在(第一)辊式研磨机间隙的几乎全部长度上尽可能均匀地将APM原料进料,并且,将中间态APM粉末向任何的第二或另外的辊式研磨机进料时也应应用相同的原则。APM原料向(第一)辊式研磨机的进料可以通过采用贮槽或振动式输送机、传送带或滚筒加料器方便地实现,例如采用箱式滚筒加料器或波状滚筒加料器。
辊式研磨机中的光滑辊子n以角速度ωn[单位是s-1]转动并具有定义为:ωn.rn[单位是m/s]的正切速度,其中rn是辊子n的半径[单位是m]。优选地,一对辊子中的两个光滑辊子为逆向转动,即一个辊子以正角速度转动而另一个辊子以负角速度转动,这样在辊间隙中两个辊子的正切速度方向均为向下。然而,尽管不被优选,在一对辊子中,一个辊子的正切速度方向向上,另一个辊子的正切速度方向向下也是可能的,只要具有方向向下的正切速度的辊子的正切速度绝对值大于具有方向向上的正切速度的辊子的正切速度绝对值,使(原料或中间态的)材料很好地向下输送到辊间隙中即可。任何一对辊子中各辊的正切速度可以有很大不同,技术人员可以容易地调整其设置。决定最佳正切速度的因素为例如,经由该对辊子的APM原料的通过量和所需的产品质量。对于形成一对辊子的逆向转动辊子的平均正切速度的定义为:
并优选对其进行选择,从而在辊间隙宽度经调节后使通过量和产品质量处于有利平衡点,其通常为0.5-20m/s,优选1-10m/s。
优选将形成一对辊子的两个逆向转动的光滑辊子的正切速度设置为不同,在向辊间隙中的颗粒施加正常压力的同时产生摩擦力。这对研磨过程有利。具有最高正切速度的光滑辊子的正切速度绝对值与具有最低正切速度的逆向转动的光滑辊子的正切速度绝对值之比称作摩擦比。摩擦比的最佳值取决于例如APM原料的类型,技术人员可以进行选择。根据本发明的方法,通常选定该摩擦比大于1.1,优选大于1.5,更优选大于1.8。但是,应避免极高的摩擦比以防止粉末质量变差。通常,选定该摩擦比低于10,优选5,更优选3。
如果需要,可以串联使用多于一对的辊子,在全套辊子对中任选包含一或多个共用辊子,即将其作为一对以上辊子的一部分。使用多于一对以上的辊子通常会提高最终得到的APM粉末的质量,但这对投资成本有不利影响。因此,投资成本与所需APM粉末的质量决定最佳的辊子对数。优选串联使用一对以上的辊子,更优选串联使用2对辊子。任选地,在工艺中使用一或多个筛子,例如在最上游使用的那对辊子的上游或在两对辊子之间,当然,当这些辊子对共有一或多个辊子时和/或在最下游使用的辊子的下游不能使用筛子,这是为了将APM粉末分级以收集已经具有所需颗粒度的部分并且,在需要时循环所需APM粉末颗粒度以外的那部分材料。
属于一对辊子的光滑辊子的辊间隙可以在宽限度内调节。然而,始终都应该通过调节辊间隙使APM原料(或中间态APM产品)的d99至少能观测到一定的下降。最佳的辊间隙取决于例如要获得的APM粉末的所需d99。APM原料的颗粒度分布和d50也是重要因素:如果使用了非常粗糙的APM原料,那么较大的辊间隙则更为适合,任选在工艺的更下游位置以较小辊间隙结合使用一或多对另外的辊子。如果使用了一对以上的辊子,优选各对辊子具有不同的辊间隙。通常,在工艺中越下游使用的辊子对的辊间隙越小。
可以使用多种APM原料,包括,例如EP-503903,WO-89-00819和EP-A-585880中所描述的方法生产的APM材料。通常可以使用APM颗粒度最高为例如20mm的APM原料。APM原料中优选含有0.2-10wt%的水,更优选为1-5wt%的水,特别是约3wt%的水。在含水量超过约4wt%的情况下,APM中存在游离水,这对研磨工艺不利,即含过多水的APM不是正常地破碎而是被涂抹在辊子表面上。当在辊式研磨机中进行处理时,用于本发明方法中的APM原料也可以与一或多种具有相当颗粒度的其它组分混合。这些组分的实例是可食用组分,例如其它强甜味剂或糖,柠檬酸,乳糖和麦芽糖,它们均常用于强甜味剂组合物中。
实施本发明方法的空气相对湿度可以是环境空气的湿度,但优选将其调节至足够低的水平以使APM原料和产品的含水量尽量低。例如,这可以通过采用标准技术调节环境空气或者在氮气中实施本发明的方法来实现。通常,空气的相对湿度低于90%,优选低于75%,更优选低于50%,最优选低于30%。
本发明的方法可以用做APM生产工艺的(集成的)部分,或一般用来处理固体APM产品。在后一种情况中,本发明的方法与其在APM生产工艺中用做最后加工步骤(“管端”加工步骤)的情形相似。如果本发明的方法用做APM生产工艺的一部分,通常将其用在APM生产工艺的中间阶段,优选在干燥步骤之后。本发明获得的APM粉末可用做可经销的最终产品或可以重新引入APM生产工艺中的任何适当的部分。
本发明的方法使具有所需的,优选窄颗粒度范围和d99的各种APM粉末材料的可控生产成为可能。特别适当的是使生产具有小d99的APM粉末成为可能,例如小于500微米,更优选小于300微米,特别是小于250微米,最优选小于200微米。根据本发明所获得的APM粉末非常合用于以下用途,其中APM粉末的精确、可重现和常量配制是重要的,例如,用于生产含APM粉末的香袋和生产片剂的情况。本发明人发现d99小于200微米的APM粉末特别合用于通过直接压缩生产片剂。令人吃惊地发现,通过直接压缩包含根据本发明制备的APM粉末的制剂制成的含有APM的片剂具有优越的溶解和崩解性能。因此,本发明的方法特别合用于生产用于制片用途的APM粉末,这是因为可以在一个步骤中以高产率生产具有小d99的APM粉末而无需另外的筛分步骤。
在本发明的方法中生产并用于制片用途的APM粉末优选具有小于30%的压缩系数,更优选小于25%。压缩系数的值越低,制片工艺的效率越高。具有低收缩系数的APM粉末可以根据本发明,通过控制颗粒度分布使细粉的量最小化来获得。
对于很多用途而言,APM的流动性很重要,例如用于制片和需要对APM精确、稳定和可重现地进行计量或与其它成分混合的用途。按照DIN/ISO 4324测量休止角(a.o.r.)测定流动性。在本发明的方法中生产并用于制片用途的APM粉末优选具有小于40°的a.o.r.,更优选小于38°。
现在参考以下实施例和对比实施例,然而不受其所限,更详细地说明本发明。
实施例
实施例1-3.采用一对辊子对APM进行辊式研磨处理
使用按EP-530903中描述的方法获得的干燥APM作为原料并在辊式研磨机上以实验室规模对其进行单程处理,所述辊式研磨机包含一对辊子,其含有两个大小相同的逆向转动光滑辊子(长10cm,直径20cm),两个辊子都在方便的位置装有刮刀。
对辊子1和辊子2施用以下条件:|ω1.r1|=10m/s;|ω2.r2|=5m/s;摩擦比=|ω1.r1|/|ω2.r2|=2.0。
改变辊间隙和通过量。在表1中给出通过筛分分析测定的所得产物的颗粒度分布。
表1为原料和干燥APM的单程辊式研磨处理所得产品的颗粒度分布。颗粒度分布用产品总量中给定颗粒度的颗粒的wt%表示。
颗粒度范围(μm) | APM原料 | 实施例1辊间隙=0.25mm;通过量33kg/h | 实施例2辊间隙=0.18mm;通过量33kg/h | 实施例3辊间隙=0.20mm;通过量47kg/h |
重量百分比数 | ||||
<50 | 0 | 15.0 | 22.3 | 9.7 |
50-100 | 0 | 13.5 | 19.5 | 13.0 |
100-200 | 2.6 | 45.7 | 43.6 | 38.2 |
200-300 | 22.1 | 19.0 | 13.9 | 30.4 |
300-400 | 26.3 | 3.7 | 0.7 | 8.3 |
400-500 | 23.6 | 1.2 | 0 | 0.4 |
>500 | 25 | 1.9 | 0 | 0 |
d99(μm)* | 700 | 600 | 270 | 350 |
*对Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN 66145)进行外推法或内推法后获得。
实施例1和2,其中的辊间隙分别为0.25mm和0.18mm,物料通过量为33Kg/h,清楚地显示了辊间隙对颗粒度分布的影响:实施例1的APM粉末的d99约为400微米,而采用较小的辊间隙的实施例2获得的APM粉末的d99为约300微米。实施例2获得的APM粉末含有的200-300微米颗粒度的颗粒明显较少,相反,颗粒度小于100微米的细颗粒明显更多。实施例3和1显示了较高的物料通过量对产品粉末颗粒度分布的影响:尽管与实施例1中的辊间隙(0.25mm)相比,实施例3中的辊间隙(0.20mm)较小,但与实施例1中获得的产品的颗粒度分布相比,实施例3所获得的产品的颗粒度分布却向更大的颗粒度移动。
实验1-3表明,本发明的方法提供了一种生产颗粒度分布相对较窄、d99可控的APM粉末的方法。正如所料,实验1-3表明辊间隙对产品的颗粒度分布,尤其是d99有显著影响。较大的物料通过量对一定颗粒度范围内的颗粒度分布也有影响。
实施例4和5.采用两对辊子对APM进行辊式研磨处理
使用按EP-530903中描述的方法获得的干燥APM作为原料并在辊式研磨机上以实验室规模对其进行处理,所述辊式研磨机包含一对辊子,其含有两个大小相同的逆向转动光滑辊子(长20cm,直径20cm),每个辊子都装有刮刀。
施用了以下条件:辊1的正切速度:3.0m/s;辊2的正切速度:1.5m/s;摩擦比:2.0。
用手工方式以低进料速率向辊式研磨机进料,目的在于使产品质量最佳,而不计较产量。预计如此低的进料速率不会对产品质量产生影响。
实施例4a:在采用0.4mm辊间隙的辊式研磨机中对APM原料进行第一研磨步骤。原料和获得的APM产品的颗粒度分布提供在表2中。
实施例4b:在对实验4获得的产品进行筛分后,使颗粒度大于250微米的颗粒经过采用0.15mm辊间隙的第二研磨步骤。所得到产品的颗粒度分布提供在表2中。
表2.先后采用0.4和0.15mm的辊间隙对APM进行辊式研磨处理。颗粒度分布用总产品中给定颗粒度的颗粒的wt%表示。
颗粒度(μm) | APM原料实施例4 | 实施例4a | 实施例4b从实施例4a中>250μm的部分开始 | 实施例4a和4b中的混合产品 |
<50 | 0 | 2.5 | 7.3 | 7.9 |
50-100 | 0 | 2.5 | 11.8 | 11.2 |
100-160 | 0 | 6.9 | 22.7 | 23.7 |
160-200 | 0.9 | 5.6 | 20.0 | 20.4 |
200-250 | 3 7 | 8.8 | 20.9 | 24.3 |
250-500 | 60 1 | 73.1 | 17.3 | 12.5 |
500-630 | 22 2 | 0.63 | 0 | 0 |
630-800 | 1 3 0 | 0 | 0 | 0 |
>800 | 0 | 0 | 0 | 0 |
d99(μm)* | 700 | 460 | 350 | 320 |
*对Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN 66145)进行外推法或内推法后获得。
在第一研磨步骤(实施例4)中,采用了0.4mm的辊间隙,产生了一种相当粗糙的产品,其中74wt%的颗粒大于250微米。在筛分步骤中收集这些粗颗粒,接下来在采用0.15mm辊间隙的第二研磨步骤(实施例5)中进行处理,得到的产品中只有17.3wt%的颗粒大于250微米。表1的第五列列出了将实施例4a和实施例4b的产品组合以后的结果,表明可以在两个研磨步骤中获得大于250微米的颗粒度分布为12.5wt%且d99为...的颗粒。
与实施例4a和4b类似,采用更小的辊间隙,即0.2和0.05mm进行实验5a和5b。
实施例5a:将APM原料用做原料,在采用0.2mm辊间隙的辊式研磨机中对其进行第一研磨步骤。原料和获得的APM产品的颗粒度分布提供在表3中。
实施例5b:在对实验6获得的产品进行筛分后,使颗粒度大于200微米的颗粒经过采用0.05mm辊间隙的第二研磨步骤。原料和所得到产品的颗粒度分布提供在表3中。
表3.先后采用0.2和0.05mm的辊间隙对APM进行多次辊式研磨处理。颗粒度分布用总产品中给定颗粒度的颗粒的wt%表示。
颗粒度(μm) | APM原料实施例6 | 实施例5a | 实施例5b从实施例5a中>200μm的部分开始 | 实施例5a和5b中的混合产品 |
<50 | 0 | 8.4 | 10.0 | 12.1 |
50-100 | 0 | 12.6 | 18.0 | 19.2 |
100-160 | 0 | 22.1 | 30.0 | 33.3 |
160-200 | 0.9 | 20.0 | 20.0 | 27.3 |
200-250 | 3.7 | 17.9 | 16.0 | 6.1 |
250-500 | 60.1 | 19.0 | 6.0 | 2.0 |
500-630 | 22.2 | 0 | 0 | 0 |
630-800 | 13.0 | 0 | 0 | 0 |
>800 | 0 | 0 | 0 | 0 |
d99(μm)* | 700 | 370 | 300 | 270 |
*对Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN 66145)进行外推法或内推法后获得。
采用0.2mm的辊间隙进行一次处理得到了重要级分,即26.9wt%颗粒度大于200微米的APM颗粒。使该级分经过辊间隙仅为0.05mm的第二研磨步骤成功地使其颗粒度进一步降低,如表3中第四列(实验7)所示。基于实验6和7所得到的产品的总组成,表2的第五列列出了两个研磨步骤的组合结果,表明在两个研磨步骤中可以得到只有2wt%的颗粒大于250微米的窄颗粒度分布的产品。
实施例6和对比实施例A.直接压缩APM粉末生产APM片剂
根据本发明生产的APM粉末,其颗粒度分布为:0.9wt%的颗粒大于250微米,9.3wt%的颗粒大于200微米,35wt%的颗粒小于100微米,18wt%的颗粒<50微米,压缩系数为20.5%,AOR为39.9°,一种商购的APM粉末,其颗粒度分布为:0.4wt%的颗粒大于250微米,11.6wt%的颗粒大于200微米,12.5wt%的颗粒小于100微米,3.7wt%的颗粒<50微米,压缩系数为13.3%,AOR为32.7°(对比实施例A),在以下组成的压缩混合物中使用这两种APM粉末:44.44wt%的APM粉末,42.22wt%的乳糖DC(直接压缩),6.67wt%的羧甲基纤维素钠和6.67wt%的L-亮氨酸。采用转筒式鼓式混合器制备干燥的混合物。采用Copley EKN Single Punch Tablet Machine将混合物压缩成直径5.0mm,厚度1.85mm,重量约为45毫克的片剂。对得到的片剂进行以下评定:
●采用Copley“Roche Type”脆碎度测定器(Erweka型)评定片剂的脆碎性,包括用一个旋转的圆筒将片剂从预定的150mm距离投下预定的次数(100X)。该测试法描述在European Pharmacopoeia中。
●采用Stevens Texture Analyser测定片剂硬度,所述设备由一个固定板和一个移动钳口组成。将片剂定位,使移动钳口在该片剂上闭合并沿其直径施压。提高作用力直至所述片剂破裂,最高作用力用来确定压毁强度,也称作片剂硬度。该测试法描述在EuropeanPharmacopoeia中。
●在23℃,于470rpm搅拌下,将22个片剂溶解于500ml水中来测定溶解时间。溶解的APM用UV-VIS光谱进行测定。
结果示于表4中。
结果表明在压缩时由两种混合物都形成了坚固的压紧物,且无需施加过多的压实力。两种混合物的脆碎性优异并极为相似。然而,根据实施例6制备的片剂的溶解时间明显短于由用于对比实施例A中的商购APM制备的片剂的溶解时间,这表明本发明的方法生产的片剂有卓越的溶解性能。
表4.片剂的评定数据
实施例6 | 对比实施例A | |
片剂特性 | ||
成品硬度(Kp) | 4.55 | 4.54 |
成品脆碎性(%) | 0.00 | 0.11 |
片剂溶解时间(%) | 81 | 100 |
Claims (11)
1.α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末(APM)的生产方法,其中以d99表示的所述粉末的颗粒度分布(p.s.d.)的上限是可控的,其中将APM原料-其包含至少5wt%大于将获得的APM粉末的d99的APM颗粒,在至少一台辊式研磨机中进行处理,每一台此类辊式研磨机包含至少一对辊子,每对辊子由两个光滑的辊子组成,其中至少一个辊子转动将把用于任何第二或其它的辊式研磨机的APM原料或APM中间态粉末输送到该辊式研磨机的辊间隙中。
2.权利要求1的方法,其特征在于属于同一对辊子的两个光滑辊子是这样转动的:其摩擦比至少为1.1。
3.权利要求1或2的方法,其特征在于串联使用一对以上的辊子。
4.权利要求1-3中任意一项的方法,其特征在于每个光滑辊子装有除去黏附在辊子表面上的任何物质的工具。
5.权利要求1-4中任意一项的方法,其特征在于所述APM原料含有1-5wt%的水。
6.权利要求1-5中任意一项的方法生产的d99小于500微米的APM粉末。
7.权利要求6的APM粉末,其特征在于所述APM粉末的d99小于200微米。
8.权利要求7的APM粉末,其特征在于所述APM粉末的压缩系数小于30%。
9.权利要求7或8的APM粉末,其特征在于所述APM粉末的休止角小于40°。
10.权利要求7-9中任意一项的APM粉末通过直接压缩来生产片剂的应用。
11.权利要求6-9中任意一项的APM粉末在生产包含APM粉末的香袋中的应用。
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