CN1579552A - 含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,是由至少一种粒径在500nm以下的聚合物组装胶束与含有或不含药物的亲水性或水性基质混合制备成的经皮或黏膜给药系统,包括贴片剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、水溶液制剂、水分散或混悬液型制剂。优点在于利用聚合物组装胶束技术克服皮肤或黏膜障碍,有效地促进药物经皮肤或黏膜的传递和吸收。该给药系统特别适用于疏水性药物、极性药物、离子型药物、金属化合物类药物、分子量较高的药物、多肽、蛋白质、基因类生物大分子药物的经皮肤或黏膜给药。
Description
技术领域
本发明涉及一类含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,是一种利用聚合物组装胶束进行药物经皮肤或黏膜的给药技术。
背景技术
经皮给药系统使药物经皮肤恒速、持久地进入体循环,避免了药物“首过效应”,提高了药物的生物利用度且可减小药物对胃、肝脏的损害,具有长效、缓释、使用方便等特点。但由于皮肤障碍的局限,目前仅有少数药物的经皮给药系统得到了应用。促透剂、离子导入等方法可在一定程度上克服皮肤障碍,但这些技术只适用于部分小分子药物,长期应用还会出现毒副作用。脂质体技术在促进药物经皮给药方面起到一定的作用,但只局限于表皮范围内增加药物浓度,而且作用时间短。目前,关于纳米药物的经皮渗透的研究报道较少,但其研究结果表明纳米经皮给药系统可能克服皮肤障碍。
Scherer在1992年报道了聚氰基丙烯酸丁酯纳米球能够促进药物Captopril的经膜渗透的研究结果,此后,Kreuter(Int.J.Pharm.,1999,178,23)等人发现负载不同药物的聚氰基丙烯酸丁酯纳米球(100~300nm)的经膜及动物皮肤的渗透性与药物的性质、浓度及分子量的大小有关,纳米球对不同药物有着促透、缓释或控释等不同作用,这与药物与聚合物、聚合物纳米球与皮肤间的相互作用有关。
最近一些研究者发现负载有药物的固体脂质纳米粒能够使皮肤对药物的渗透性提高2~3倍,而且这种纳米粒能够使药物靶向吸收在表皮部位,保持长时间连续释放药物(J.Pharm.And Biopharm.,2002,53,155;J.Control.Release,2000,66,115;Int.J.Pharm.,2000,196,165)。另有报道(J.Contro.Rel.,2001,75,409)说明负载DNA药物的壳聚糖纳米粒(CSN)(200nm左右)也表现出较高的透皮或黏膜给药效率,表面覆盖有DNA的CSN在小鼠皮肤表面给药后,24小时内皮肤呈现出较高的虫莹光素酶表达水平,而且在用药28天后,血清IgG应答效应也较高。
上述文献均采用均聚物纳米粒包裹或吸附药物制备经皮给药系统,还未见采用嵌段或接枝共聚物组装胶束或纳米粒包裹或吸附药物进行经皮或黏膜给药的研究及专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,该给药系统是通过聚合物胶束与皮肤或黏膜组织作用,携带药物进入或穿过皮肤进行药物释放,或通过聚合物胶束进入或穿过皮肤或黏膜,形成药物渗透通道,促进药物经皮肤或黏膜的渗透和释放。
本发明是通过下述技术方案加以实现的,是由至少一种粒径在500nm以下的聚合物组装胶束与含有或不含药物的亲水性或水性基质混合制备成的经皮或黏膜给药系统,其中给药系统中聚合物组装胶束占0.01%~80%。该给药系统中可以含有多种不同类型的药物,药物负载在聚合物胶束内或表面,也可以独立存在于给药系统中。
所述的聚合物组装胶束可以是载药胶束或不载药的聚合物胶束,是聚合物或聚合物与药物通过分子间作用力包括疏水/亲水作用、静电相互作用、氢键作用、络合、螯合作用组装形成的胶束或药物共价键接在聚合物上组装形成的胶束。因此本发明所述的聚合物组装胶束也可称作纳米粒、纳米球或纳米胶囊。
载药聚合物胶束中,药物被包裹在聚合物胶束内或吸附在胶束表面,通过聚合物胶束与皮肤或黏膜组织作用,携带药物进入或穿过皮肤进行药物释放。
不载药的聚合物组装胶束作为一种促透剂,胶束与药物可分别独立地存在于制剂中,聚合物胶束进入或穿过皮肤或黏膜组织过程中,形成药物渗透通道,从而达到促进药物的经皮或黏膜渗透的目的。
这类给药系统是由含有或不含有药物的亲水性或水性基质与至少一种载药或不载药的聚合物组装胶束混合,形成的贴片剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、水溶液、水分散或混悬液型制剂;亲水性或水性基质包括亲水性压敏胶、软膏基质、水凝胶、水乳液、水溶液、水分散液或混悬液。这类含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统中可以含有多种药物或多种载药或不载药的聚合物组装胶束。上述给药系统中,药物可负载在胶束内或表面,药物也可与聚合物胶束相对独立地存在于制剂中。
所用的聚合物组装胶束是由具有嵌段或接枝结构的聚合物组装形成的具有亲水表面的胶束,也可以是聚合物与药物共同组装形成的胶束;所述的嵌段或接枝结构的聚合物是两亲性或双亲水性的聚合物,即聚合物分子链上至少包含一种亲水性的链段,如嵌段、支链或主链。
上述具有嵌段或接枝结构的聚合物可以是亲水性的聚合物与聚酯、聚氨基酸、聚醚、多糖或纤维素衍生物、含有酸、碱基团的离子型聚合物、聚乙撑亚胺、聚酸酐、聚磷腈形成的嵌段或接枝结构的聚合物。亲水性的聚合物可选自聚乙二醇或含有聚乙二醇链单元的共聚物、离子型聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇。
所述的嵌段或接枝结构的聚合物优选聚乙二醇或单烷基封端的聚乙二醇嵌段或接枝的聚L-乳酸、聚D,L-乳酸、聚己内酯、聚氨基酸、聚乙撑亚胺、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、壳聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐。
所述的聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统的制备方法是聚合物组装胶束的冻干粉或其水溶液与含药物或不含药物的亲水性或水性基质混合,制备成贴片剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、水溶液、水分散液或混悬液型制剂,所用的亲水性或水性基质包括亲水性压敏胶、软膏基质、水凝胶、水乳液、水或水溶液、水分散液或混悬液。
本发明制备的载药聚合物组装胶束经皮给药系统所用的基质可以是通常的贴剂、软膏剂、水溶液制剂、水分散或混悬液制剂、霜剂、乳剂、粘膜剂的基质。
本发明的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统特别适用于疏水性药物、极性药物、离子型药物、金属化合物类药物、分子量较高的药物、多肽、蛋白质、基因类生物大分子药物的经皮或黏膜给药。
本发明的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统的优点在于利用聚合物组装胶束技术克服皮肤或黏膜障碍,有效地促进药物经皮肤或黏膜的传递和吸收,使一些难以经皮或经黏膜渗透的药物的经皮或黏膜给药成为可能,有利于多种药物经皮或黏膜给药制剂的开发和应用。本发明的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统的制备方法简单,易于实现。
附图说明
图1不同载药量的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D,L乳酸)二嵌段共聚物组装胶束的水溶液的经皮释放曲线,图中曲线A的胶束载药量为3.4%,曲线B为4.9%,曲线C为8.8%。
图2载药量8.8%的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D,L乳酸)二嵌段共聚物组装胶束释放前的电镜照片。
图3载药量8.8%的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D,L乳酸)二嵌段共聚物组装胶束经皮释放后接受液中聚合物胶束的电镜照片。
图4含有聚乙二醇-聚(D,L乳酸)二嵌段共聚物组装胶束的不同剂型的给药系统的经鼠皮释放曲线,A:实施例3的软膏剂;B:实施例4的软膏剂;C:实施例5的水凝胶剂型;D:实施例6的压敏胶贴剂。
具体实施方式
下面再以实施例对本发明进一步加以说明。
实施例1(聚合物组装胶束的制备):
将95mg聚乙二醇单甲醚-b-聚(D,L-乳酸)嵌段共聚物(嵌段比2000/1500)与5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮,在氮气保护下,加热至60℃蒸发2小时,得到药物/共聚物固体混合物,室温真空干燥,药物/共聚物固体混合物在60℃恒温水浴中预热至透明胶状,在搅拌下加入60℃的双蒸水或磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.6)10mL,形成透明的胶束溶液,离心分离,冷冻干燥得载有紫杉醇的聚合物胶束(PMT)冻干粉。高压液相法测得的PMT的载药量为4.9%。
采用相同方法制备不同载药量的PMT,结果列于附表1中。
表1不同载药量的PMT
理论载药量 | 4.0% | 5.0% | 10% |
实际载药量 | 3.4% | 4.9% | 8.8% |
平均粒径(nm) | 36 | 38 | 60 |
注:载体材料为聚乙二醇单甲醚-b-聚(D,L-乳酸),嵌段比为2000/1500,药物为紫杉醇
实施例2:
称取0.1g的实施例1方法制备的PMT(载药量4.9%)冻干粉,分散到1mL蒸馏水中形成PMT的水溶液,在体外用Franz扩散池进行经皮释放实验,采用去毛的大鼠腹部皮肤(0.7cm2),接受液为pH=7.4的磷酸缓冲液。同样方法用载药量为3.4%和8.8%的PMT配置含有相同量紫杉醇的PMT的水溶液1mL,进行经皮释放实验,采用HPLC方法检测接受液中的紫杉醇。结果如图1所示。
PMT水溶液进行经皮释放实验过程中,前12h内,接收液无明显变化,24h后接收液变成乳白色。释放前的PMT溶液及24h后的接收液样品的透射电镜照片见图2。
图1中的经皮释放曲线表明,在前10h内,PMT释放量较小,释放平缓。在24h内释放速率逐渐变大,且增大趋势明显。对于不同载药量的PMT,前期释放量随载药量增大变化不大,最终累积释放量随着载药量的增大有所变化,载药量为3.4%和4.9%的PMT累积释放量较接近且4.9%PMT释放量大于3.4%的PMT;载药量为8.8%的PMT的最终累积释放量小于前两者。说明载药量影响PMT的粒径大小,进而影响PMT的释放。
由图2可清晰见到PMT经皮渗透前呈良好的核壳结构,核内为紫杉醇药物。图3说明释放24h后接受液中可观察到球形的PMT,说明载药聚合物胶束能够完整地穿过皮肤。由于药物部分释放,透过皮肤的PMT已无明显的核壳结构,且形成“中空”形态。
而同样条件下进行紫杉醇的饱和水溶液的经鼠皮的经皮释放,25小时后仍没有检测到接受液中的紫杉醇,说明无聚合物胶束负载时紫杉醇很难渗透过皮肤。
实施例3:
装置与操作同实施例2,用4g的PEG3350和6g的PEG400混合配置成软膏,并称取实施例1制备的载药量为4.9%的PMT冻干粉0.1g与1g软膏混合,然后涂在鼠皮上进行经皮释放实验。结果如图4所示。
图4曲线A结果表明,软膏中的PMT也能够穿透皮肤,渗透量比PMT的水溶液略低。
实施例4:
按实施例1所述的方法制备不载药的聚乙二醇单甲醚-b-聚(D,L-乳酸)嵌段共聚物胶束,即不加入紫杉醇;然后按实施例3方法把0.1g不载药的聚合物胶束、含4.9mg紫杉醇的乙醇溶液与所配制的软膏1g混合,挥发出乙醇后,涂在鼠皮上进行经皮释放实验。结果如图4所示。
图4的曲线B说明聚合物胶束对紫杉醇的经皮渗透具有促透作用。而同样条件下,无聚合物胶束的紫杉醇软膏制剂的经皮释放几乎检测不到接受液中的紫杉醇。
实施例5:
装置与操作同实施例2,称取实施例1制备的0.1g载药量为4.9%的PMT冻干粉与0.5g交联聚丙烯酸纳干凝胶粉末在水中混合,形成的水凝胶附在鼠皮上进行经皮释放实验,结果如图4的曲线C所示,水凝胶中的PMT也能够穿透皮肤,渗透量与PMT的水溶液相近。
实施例6:
装置与操作同实施例2,称取0.1g的载药量4.9%的PMT冻干粉与1g亲水性压敏胶(42%PVPK90,28%PEG400与30%水混合物)混合并涂布在背衬膜上,然后粘在鼠皮上进行经皮释放实验,实验结果如图4所示。
图4曲线D说明亲水性压敏胶中的PMT能够透过皮肤进行释放,但由于压敏胶的黏性较大,PMT渗透量低于PMT的水溶液和乳膏剂。
但直接混在水性压敏胶中的紫杉醇经鼠皮的经皮释放后,25小时仍未检测到接受液中有紫杉醇。
Claims (8)
1.一类含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,所述的聚合物组装胶束包括载药或不载药的聚合物胶束,其特征在于给药系统是由至少一种粒径在500nm以下的聚合物组装胶束与含有或不含药物的亲水性或水性基质混合制备成的经皮或黏膜给药系统,其中给药系统中聚合物组装胶束占0.01%~80%。
2.按权利要求1所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,其特征在于给药系统包括贴片剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、水溶液、水分散型或混悬型制剂。
3.按权利要求1所述的聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,其特征在于所述的亲水性或水性基质包括亲水性压敏胶、软膏基质、水凝胶、水乳液、水或水溶液、水分散液或混悬液。
4.按权利要求1所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,其特征在于所用的聚合物组装胶束是由具有嵌段或接枝结构的聚合物组装形成的具有亲水表面的胶束,或是嵌段或接枝结构的聚合物与药物组装形成的具有亲水表面的胶束;所述的嵌段或接枝结构的聚合物是两亲性或双亲水性的聚合物,即聚合物分子链上至少包含一种亲水性的嵌段、支链或主链。
5.按权利要求4所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,其特征在于所述的嵌段或接枝结构的聚合物是亲水性的聚合物与聚酯、聚氨基酸、聚醚、多糖或纤维素衍生物、含有酸、碱基团的离子型聚合物、聚乙撑亚胺、聚酸酐、聚磷腈形成的嵌段或接枝结构的聚合物;亲水性的聚合物是聚乙二醇或含有聚乙二醇链单元的共聚物、离子型聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇。
6.按权利要求5所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统,其特征在于所述的嵌段或接枝结构的聚合物是聚乙二醇或单烷基封端的聚乙二醇嵌段或接枝的聚L-乳酸、聚D,L-乳酸、聚己内酯、聚氨基酸、聚乙撑亚胺、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、壳聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐。
7.一种按权利要求1所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统的制备方法,是聚合物组装胶束的冻干粉或其水溶液与亲水性或水性基质混合制备成的贴片剂、软膏剂、凝胶剂、乳剂、水溶液、水分散型或混悬型制剂,亲水性或水性基质包括亲水性压敏胶、软膏基质、水凝胶、水乳液、水或水溶液、水分散液或混悬液。
8.权利要求1所述的含有聚合物组装胶束的经皮或黏膜给药系统的应用,其特征在于适用于疏水性药物、极性药物、离子型药物、金属化合物类药物、分子量较高的药物、多肽、蛋白质、基因类生物大分子药物的经皮或黏膜给药。
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