CN1579514A - 一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制备方法和用途，该药物为中药药物组合物，以大黄和黄芪为主药，配以其他原药制成。

Description

一种治疗慢性肾功能衰竭的药物及其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及一种治疗慢性肾功能衰竭的药物，该药物为中药药物组合物，以大黄和黄芪为主药，配以其他原药制成。
背景技术
肾病是常见病，每年每百万人群中约有96-100人由肾病发展为肾功能衰竭，尿毒症是慢性肾功能衰竭的终末阶段，除了水与电解质代谢紊乱和酸碱平衡失调外，由于大量代谢产物在人体内潴流而呈现消化道、心、肺、神经、皮肤、肌肉、血液等全身各系统中毒症状，是临床肾脏病学最复杂和难以处理的问题之一，属中医学的癃闭、关格、溺毒、虚劳等范畴。经大量临床和实验研究证实，不同病因所致肾脏的免疫、非免疫损伤到一定程度后，基础病变虽然已经静止，但肾功能仍然持续减退，且无有效疗法控制其进展。目前常用于临床的肾功能衰竭的治疗方法主要为透析和肾脏移植，这些治疗方法虽然可以延长患者的生命，但是存在许多难以解决的并发症，并且治疗费用昂贵。对于这些患者需要更早期的治疗，改善其症状，稳定肾功能，控制肌酐、尿素氮等尿毒物质上升速度或使其下降。
中医认为急者治其标，缓者治其本。就慢性肾功能衰竭而言，西医的降压、利尿、纠正水电酸碱平衡等无降尿毒作用，故属治标；而中药的多种治疗作用正适合集各系统症状于一身的慢性肾功能衰竭的治疗，不仅具有局部胃肠透析作用，还有全身性的降解尿毒、安和五脏治本的功效。因此，近年来国内外学者就中医中药治疗慢性肾功能衰竭的机制、特别是对血清成分的影响做了大量的研究工作。长泽哲郎以柴胡桂枝甘草汤、芍药甘草汤、小青龙汤、小柴胡汤、三黄泻心汤、乙字汤的提取物用于腺嘌呤所致的试验性肾衰的白鼠中发现，大黄、黄连、麻黄、芍药、柴胡、甘草都有降尿素氮的作用(参见长泽哲郎，“中药对大鼠血清成分的影响”，国外医学中医中药分册1981；(1)：27)。
60年代开始由许锡彦等首次在扶正基础上用大黄治疗氮质血症，取得了一定疗效。经临床实验证明，单味大黄同单用丹参一样，个体差异较大，临床疗效不高；因而学者们开展了对含大黄和不含大黄复方的研究，并在治疗机理研究上取得了一定的进展。无论如何，目前可以供实际应用的治疗慢性肾功能衰竭的药物并不多见。
现有技术虽然披露了多种不同的治疗肾病的药物，对于与本发明类似的产品也有相关报道，但是，迄今为止，没有任何报道记载了本发明所述药物的具体原料配比关系，也没有人披露过选择本发明所述的原料配比关系所制成的药物具有出人意料的治疗效果。
本发明人经过多年的研究和实践总结，在传统中医药理论基础上对原有的治疗慢性肾功能衰竭的药物进行了改进，开发出新的治疗慢性肾功能衰竭的药物。
本发明人根据慢性肾功能衰竭的中医病机及现代医学的发病机理，按照中医的辩证及理法组方，用现代制药工艺制成有效治疗慢性肾功能衰竭的药物，经临床试验证实，其改善症状迅速、稳定肾功能确切。II期临床试验的总有效率为69.33％。
发明目的
本发明的目的是提供一种治疗慢性肾功能衰竭的药物，该药物为中药药物组合物，以大黄和黄芪为主药，配以其他原药制成。
本发明的另一目的是提供上述治疗慢性肾功能衰竭药物的制备方法，该方法以中药生药为原料，经现代制药工艺制成。
本发明再一个目的是提供上述药物在治疗慢性肾功能衰竭中的应用。
发明描述
根据本发明的上述目的，本发明所述的药物以大黄和黄芪为主药，配以桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草等原药制成。
在具体的实施方案中，本发明提供了治疗慢性肾功能衰竭的药物，该药物由包括以下原料的生药制成：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草，其中各原料的生药组成比例以重量计如下：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝3-30∶9-30∶6-12∶4.5-9∶9-30∶6-12∶9-15∶6-12∶6-15∶9-15∶3-9∶5-9∶3-9∶9-30∶3-9∶1.5-9。优选的是大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝1-1.6∶4-6.4∶3-4.8∶2-3.2∶3-4.8∶5-8∶5-8∶5-8∶3-4.8∶5-8∶3-4.8∶2.5-4∶2-3.2∶5-8∶1.5-2.4∶0.9-1.44。最优选的是大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝1∶4∶3∶2∶3∶5∶5∶5∶3∶5∶3∶2.5∶2∶5∶1.5∶0.9。
本发明的药物根据中医中药理论，采用辩证施治，取得了良好的治疗效果。
在本发明的药物原料中，大黄性味苦寒，作用峻猛，治胃中有热之“食已即吐”当量大，今治水邪，故减其量，与大量甘温益气之黄芪并为君药。黄芪大量，不仅补脾肺之气，且能利小便，通血脉，二药相合，既利小便，又顾气虚，祛邪而不伤正。桑白皮泻肺行气分之水，苦参去血分水湿之毒，均为臣药，用以助大黄祛邪水。党参、白术、茯苓也是臣药，助黄芪益气利水。肝受气于肾，今肾久病而气阴俱大伤，肝亦失养，而肝主筋，肝失养则筋急而为抽搐，肝风动而为痉厥，配补肾益精之制何首乌，敛阴养肝之白芍，活血养血之丹参，活血行气之川芎，平肝熄风之菊花，共奏滋肾养肝，舒筋熄风之功以止抽搐、防痉厥，是第二组佐药。“肾者，胃之关也。关门不利，聚水而从其类也”。今关门不利，水邪上逆而为呕恶，故佐味辛性燥，功擅散结降逆，燥湿除痰，平呕止吐之半夏。《本经疏证》特别指出：“中宫水停气搏可用半夏”，“半夏为治呕专剂”，正合本方之用。车前草利小便而不伤阴，柴胡升清阳而利三焦，“三焦者，决渎之官，水道出焉”，二药是佐而兼使。甘草既能益气解毒，又能调和诸药，亦为佐而兼使之用。如此配伍，祛邪之中，兼有扶正之义，共奏健脾益肾，通腑降浊，活血化瘀之功，正符本病邪实正虚之治。
本处方特点在于减少大黄之量，配合利水之品，使不致泄泻而专于利水道；而黄芪非大量不足以利小便，与“四君”合补气而不壅；柴胡用小量，可升清而利三焦之气。如此配伍，意在解救尿毒，所谓“急则治标”，并顾扶正。使邪实去而脾胃之气舒，然后再予补肾固本。若此时过用味厚补肾之品，反有滋腻壅滞之弊。临床实践也证明本方对脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证为主的慢性肾功能衰竭者疗效显著，可见用中药，尤其是复方治病，当以中医理论为指导进行辩证论治，遣药组方，方可使群药成为一个有机的整体，充分发挥中药的疗效。
根据本发明的目的，本发明还提供了所述治疗慢性肾功能衰竭药物的制备方法，该方法包括将各生药按比例配料，制成清膏，并造粒。
在具体的实施方案中，上述药物的制备方法包括将各生药一同加水煎煮，优选三次，合并煎液，过滤，浓缩滤液得清膏，造粒。
更具体地，所述药物的制备方法如下：将各生药加水煎煮三次，第一次2小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，过滤，浓缩滤液至相对密度1.25(80℃)的清膏，取适量糊精制成颗粒，干燥。
本发明再一个目的是提供上述药物在治疗慢性肾功能衰竭中的应用。在本发明中所述的慢性肾功能衰竭包括脾肾气虚证、湿浊证及血瘀证。
本发明的优点
本发明药物的组方中：大黄为君药，该品本有泻下攻积、清热泻火、解毒、活血祛淤之功效。大黄既通腑泻热，又通宣气血，泻壅滞水气。然，因大黄苦寒，作用峻猛，今治水邪不能太过，故减其量而用之，使其能通输水道，将湿浊邪毒由尿液排出，以解溺毒之重症。与此同时，重用黄芪一味，黄芪有补气升阳益卫固表和利水退肿之功效。该品适用于脾肾气虚失运、水湿停聚引起的小便不利之证。本方中，大黄与黄芪相配，同为君药，即能利小便，通血脉，祛邪水，泻浊毒，又能补脾肺之气，祛邪而不伤正，两者相得益彰，发挥主导作用。
本发明药物的组方中，起辅助治疗作用——作为臣药而用的，有二类药物。其一组为茯苓、桑白皮、苦参等三味。
茯苓，有利水渗湿、健脾安神之功效。临床多用于小便不利、水肿停饮等水湿证。该药利水而不伤气，药性平和，为利水渗湿之要药。桑白皮利尿消肿，多用于小便不利之水肿实证。苦参有显著的清热利尿之作用，常用于湿热蕴结，小便不利之证。
另一组为党参、白术，两者均有补中益气、健脾和胃之功。能辅助黄芪以达到扶正祛邪之目的。此外白术更兼有燥湿利水之功效用于脾虚不能运化，水湿停留之证，甚为有效。
经过长期的临床药物实践，我们发现，当选择本发明所述的各原料生药组成比例制成药物产品时，产生了意想不到的治疗效果，同时使药物的副作用减到最低，特别是当大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草的原药重量之比为1∶4∶3∶2∶3∶5∶5∶5∶3∶5∶3∶2.5∶2∶5∶1.5∶0.9时。
另外，本发明提供了特别优选的本发明药物制备方法。
在本发明药物的制备过程中，原药用清水洗净后煎煮，第一次加8-10倍水煎煮2小时，提取液过滤，浓缩至相对密度1.25(80℃)的清膏，置烘箱内于75℃烘成干膏，第二次加6-8倍水煎煮2小时，第三次加6-8倍水煎煮1小时，同法分别制成干膏。
清膏的相对密度是重要的，当清膏相对密度低于1.25(80℃)时，烘成干膏时间延长超过10小时。如高于此密度，在浓缩罐中易焦化而影响成品的溶化性，同时因为过于粘稠不利完全取出而造成浪费。
清膏置于烘箱中，温度50-70℃时，所需烘干时间为14小时左右。温度在80-90℃时需8小时左右，但容易焦化。
实施例
实施例1：颗粒剂
称取大黄40克、甘草36克、黄芪160克、桑白皮120克、苦参80克、党参120克、白术200克、茯苓200克、白芍120克、菊花1000克、制首乌200克、川芎120克、丹参200克、姜半夏80克、车前草200克、柴胡60克，加水煎煮三次，第一次、第二次各2小时，第三次1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.25(80℃)的清膏，置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。取干粉1.1份、蔗糖1份、糊精1份及淀粉适量制成颗粒，干燥，整粒，制成1000克，分装成5克一包。
实施例2：片剂
将按照上述实施例的方法制备的干粉，采用常规方法压片，制成片剂。
实施例3：胶囊剂
将按照上述实施例的方法制备的颗粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。
实施例4：颗粒剂
称取大黄40克、甘草36克、黄芪160克、桑白皮120克、苦参80克、党参120克、白术200克、茯苓200克、白芍120克、菊花1000克、制首乌200克、川芎120克、丹参200克、姜半夏80克、车前草200克、柴胡60克，加水煎煮三次，第一次、第二次各2小时，第三次1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.25(80℃)的清膏，置烘箱内于70℃烘成干膏，粉碎成细粉。取干粉1.1份、蔗糖1份、糊精1份及淀粉适量制成颗粒，干燥，整粒，制成1000克，分装成5克一包。
实施例5：颗粒剂
称取大黄40克、甘草36克、黄芪160克、桑白皮120克、苦参80克、党参120克、白术200克、茯苓200克、白芍120克、菊花1000克、制首乌200克、川芎120克、丹参200克、姜半夏80克、车前草200克、柴胡60克，加水煎煮三次，第一次、第二次各2小时，第三次1小时。合并煎液，过滤，将滤液浓缩至相对密度1.25(80℃)的清膏，置烘箱内于80℃烘成干膏，粉碎成细粉。取干粉1.1份、蔗糖1份、糊精1份及淀粉适量制成颗粒，干燥，整粒，制成1000克，分装成5克一包。
实验1  药效学实验
本试验用整体的动物病理模型进行。本发明药物主要用于临床治疗慢性肾功能衰竭，其主要药效是降低尿毒和改善尿毒症患者症状。因此，试验中采用大鼠腺嘌呤诱发的慢性肾衰模型。除观察模型动物的一般状况外，主要测定血尿素氮和肌酐水平和反映肾性贫血的红细胞系的变化。无论是第一批预防性给药或第二批治疗性给药，上述指标的检测结果均显示该产品对慢性肾衰的药效，部分结果呈量效关系趋势；肾脏的肉眼观察和组织病理学检查亦表明给药组的病变比单纯造型(空白对照)组为轻。
一、本发明药物对腺嘌呤诱发的慢性肾衰大鼠的药效观察(一)
药物  实验所用药物为按照实施例1的方法制得的干膏，褐色粉末，每1g干浸膏相当原生药5.6g。实验前用蒸馏水配成所需浓度，文中所用该产品剂量(g/kg)均按干膏量计算。
动物与慢性肾衰模型制作(1，2)Wistar大鼠由第一军医大学动物所供应，雌雄各半，体重180.6±(SD)18.0g。大鼠用动物所配制的固体饲料喂养数天，按性别和体重随机分组，除正常对照组动物继续用原来饲料喂养外，其余各组动物用含0.5％腺嘌呤的饲料喂养7周。全部动物均自由摄取饲料和饮自来水。
实验分组、给药剂量和方法  实验分五组：①正常对照组，每日以相应量自来水灌胃；②造型对照组(即空白对照组，下同)，单给腺嘌呤，每日以相应量自来水灌胃；③造型的同时，每日给该产品0.15g/kg一次灌胃(小剂量组，按体重相当于临床一日服药总量)；④同上，该产品0.38g/kg(中剂量组，相当临床一日总量的2.5倍)。⑤同上，该产品0.94g/kg(大剂量组，相当临床一日总量的6.25倍)。
检测项目和方法  血液学指标；血清尿素氮、肌酐、钾、钠、钙、磷、尿酸和胆固醇；血浆的中分子物质。除中分子物质用紫外分光光度法测定外，血液学和生化指标分别用多参数血球计数仪(美国，Taxas International Laboratories)和血液生化全自动分析仪(美国，Ciba-Corning)测定。实验结束时取肾脏作病理学检查。结果(包括后面几批实验)用t-检验处理平均数相差的显著性。
实验结果
(一)血尿素氮(BUH)和肌酐(Scr)水平
五组动物于实验开始后第2、4、7周，BUN和Scr的测定结果见表1。造型对照组动物喂以含腺嘌呤饲料2周，已出现明显氮质血症，BUN水平升至25.44±3.02mmoL/L(P＜0.01)，造型至4、7周，BUN进行性升高，7周结束时为正常对照组的5倍多。Scr水平于2周末即升至223.7±36.2μmoL/L(P＜0.01)。每日以该产品灌胃的小、中、大剂量组，BUN和Scr水平均不同程度低于不给药的造型对照组。
表1  对大鼠腺嘌呤慢性肾衰模型血尿素氮和肌酐水平的影响(X±SD)
正常对照组 造型对照组     造型+该产品0.15g/kg     造型+该产品0.38g/kg     造型+该产品0.94g/kg
    BUN(mmoL/L)   2周   9.70±1.65(6)     25.44±3.02##(4)     21.60±4.80(4)     15.80±5.23*(4)     17.31±2.93**(4)
  4周   10.98±5.94(8)     48.78±7.52##(8)     44.90±13.57(8)     44.58±14.17(8)     35.47±8.28**(8)
  7周   9.46±0.71(8)     53.94±9.82##(8)     32.63±6.10**(8)     33.34±8.28**(8)     35.25±6.43**(8)
    Scr(μmoL/L)   2周   119.3±36.2(6)     223.7±36.2##(4)     172.4±30.9(4)     129.9±33.6**(4)     137.0±18.6**(4)
  4周   190.1±87.5(8)     473.8±282.9#(8)     476.5±207.7(8)     240.4±56.6*(8)     236.0±48.6*(8)
  7周   116.7±45.1(8)     413.7±26.5##(8)     255.5±38.0**(8)     236.9±61.0**(8)     256.4±65.4**(8)
与同期正常对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
与同期造型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
括号内为检测动物数
(二)血液学指标
大鼠以含0.5％腺嘌呤饲料喂养后，血液学变化主要表现于红细胞系。造型达4周时，RBC、HGB、HCT和MCV均显著低于正常对照组。同时给予该产品的中、大剂量组动物，于实验的第4周和第7周，上述多个指标有明显改善(表2)。
(三)喂饲腺嘌呤七周对血中电解质，中分子物质等含量的影响
大鼠于实验7周结束时，采血除检测前述诸项外，尚测定钾、钠、钙、磷、中分子物质、尿酸和胆固醇等含量。造型组与正常组比较，钠、磷、胆固醇和中分子物质含量明显升高(表3)。该产品各给药组与造型组比较，各项检测结果的差异无统计学意义。
表2  对大鼠腺嘌呤慢性肾衰模型血液学指标的影响(X±SD)
正常对照组 造型对照组     造型+该产品0.15g/kg     造型+该产品0.38g/kg     造型+该产品0.94g/kg
红细胞计数RBC(1012/L)   2周     7.58±0.30(6)     6.85±0.50(4)     7.46±0.82(4)     6.94±0.40(4)     6.97±0.26(4)
  4周     7.73±0.22(8)     5.80±0.82##(8)     6.10±0.78(8)     6.66±0.76*(8)     6.68±0.71*(8)
  7周     6.51±0.27(8)     4.94±0.68##(8)     5.12±1.08(8)     5.23±0.79(8)     5.41±0.49(8)
血红蛋白HGB(g/L)   2周     114±6(6)     135±10(4)     144±9(4)     135±8(4)     137±8(4)
  4周     167±31(8)     138±10#(8)     135±12(8)     133±9(8)     148±12*(8)
  7周     139±3(8)     98±13##(8)     108±8(8)     111±8*(8)     109±5*(8)
红细胞比积HCT(％)   2周     37.3±1.5(6)     33.3±2.2##(4)     36.8±1.3*(4)     33.9±2.4(4)     34.1±1.7(4)
  4周     41.3±1.15(8)     28.8±3.9#(8)     29.7±4.1(8)     31.5±4.7(8)     35.2±5.8*(8)
  7周     29.6±2.8(8)     19.3±3.7##(8)     21.5±5.0(8)     26.2±5.3**(8)     23.3±3.1*(8)
  红细胞平均体积MCV(μm2)   2周     49.3±1.5(6)     48.8±1.7(4)     49.3±1.3(4)     48.8±1.5(4)     48.8±1.7(4)
  4周     53.4±1.4(8)     49.3±2.3##(8)     48.6±1.3(8)     49.4±2.3(8)     49.5±1.6(8)
  7周     44.0±4.0(8)     38.6±3.9#(8)     43.4±5.2(8)     46.0±4.5**(8)     45.1±2.2**(8)
#，##与同期正常对照组比较，P＜0.05和P＜0.01；
*，**与同期造型对照组比较，P＜0.05和P＜0.01。
括号内为检测动物数
表3  喂饲腺嘌呤七周对大鼠血中其他成分的影响(X±SD)
  K(mmoL/L)   Na(mmoL/L)     Ca(mmoL/L)   P(mmoL/L)   尿酸μmoL/L   胆固醇(mmoL/L)   中分子物质(μ/dL)
  正常组   6.3±1.0(11)   140.9±0.9(11)     2.07±0.15(11)   3.06±0.87(11)   285.5±130.8(11)   1.58±0.18(11)   125.9±15.3(11)
  模型组   6.6±0.94(9)   144.2±3.6#(9)     2.0±0.14(9)   5.26±1.55##(9)   237.9±160.6(9)   2.18±0.51##(9)   152.6±15.3##(9)
#P＜0.05，##P＜0.01
括号内为检测动物数
(四)肾脏病理学检查
实验结束时，摘取各组大鼠两侧肾，肉眼观察和称重。可见模型对照组大鼠肾脏明显肥大，皇灰黄色；切开肾脏可见断面有许多散在的黄色斑点(腺嘌呤代谢物2，8-二羟基腺嘌呤(3))。肾脏重量显著大于正常对照组(P＜0.01)。给该产品的三组大鼠，其平均肾重和肾重/体重比值显著低于模型对照组(P＜0.01)，见表4。肾脏组织切片证实慢性肾衰模型已形成，病变明显。模型对照组肾脏可见肾小管破坏严重，部分肾小管破坏消失，部分肾小管极度扩张；肾间质及肾小管内见大量腺嘌呤代谢物结晶沉积；间质内有大量淋巴细胞浸润，部分肾小管腔内有细胞坏死碎片和中性白细胞，可见蛋白及细胞管型。给该产品的三组大鼠肾组织病变基本同模型组，大和中剂量组的细胞及蛋白管型数量较少，部分肾小管形态接近正常。
表4  各组大鼠肾重和肾重/体重量比值(X±SD)
    肾重(g)     肾/体重量比值(％)
  正常对照组     1.72±0.28(11)     0.72±0.09
  模型对照组     5.01±0.62(9)#     2.84±0.24#
  造型+该产品0.15g/kg     3.49±0.71(7)*     1.88±0.33*
  造型+屎毒清0.38g/kg     3.26±0.28(11)*     1.81±0.38*
  造型+该产品0.94g/kg     3.36±0.27(10)*     1.84±0.23*
与正常对照组比较#P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.01
括号内为动物数
结论
用含0.5％腺嘌呤的饲料喂养大鼠七周复制慢性肾衰模型观察该产品的药效。三组大鼠在接受腺嘌呤饲料的同时，每日以该产品灌胃，剂量分别为0.15、0.38和0.94g/Kg(分别为推荐临床剂量的1、2.5和6.25倍)。结果表明，该产品能有效地降低肾衰模型大鼠的血尿素氮和肌酐水平；能改善肾衰大鼠的肾性贫血，表现在提高红细胞计数、血红蛋白、红细胞比积和红细胞平均体积。上述药效有剂量依赖性趋势。连续给药七周后处死大鼠，见肾脏明显小于模型组动物。病理组织学检查显示模型组肾组织严重破坏，给药组的病变基本同模型组，但嘌呤结晶沉淀物明显减少。
二、本发明药物对腺嘌呤诱发的慢性肾衰大鼠的药效观察(二)
目的与方法
上批实验在开始喂含腺嘌呤饲料的同时，开始给按照实施例1的方法制得的干膏。实验结果表明，大鼠接受含腺嘌呤饲料14天后，血尿素氮和肌酐水平已显著升高。因此，另行设计这批实验，待造型14天后才开始给大鼠灌服该产品。目的是观察在大鼠已形成明显氮质血症的条件下该药的药效。
除了给药时机作上述变动外，给药动物只分大、小剂量两组。小剂量为0.45g/Kg，大剂量为1.35g/Kg，分别相当于推荐临床剂量的3倍和9倍。试验期为八周。其他实验条件、方法与上批实验相同。
                       实验结果
1.一般状况  大鼠随进食腺嘌呤饲料时间延长，明显表现生长抑制，该产品组在灌药一周后体重有所增加，但远不如正常对照组增长快。在给药六周后，大、小剂量组体重比模型对照组分别重41％和21％。在实验的中、后期，模型组大鼠普遍出现多饮、多尿、毛干枯、畏寒、拱背、少动、闭眼、尾和耳廓苍白等现象。该产品治疗组上述症状明显较轻。在该产品大剂量组中，部分动物于开始灌药约2周后粪便变软，个别大鼠粪便不成形。继续给药的中、后期，粪便恢复正常。
2.血尿素氮和肌酐  各组大鼠于实验进行4、8周后，BUN和Scr水平见表5。模型对照组在造型第四周和第八周，BUN和Scr水平进行性升高，与正常对照组的差异非常显著(P＜0.01)。该产品大、小剂量组与模型组比较，BUN和Scr水平有不同程度降低，大剂量组的药效更为明显。
表5  对大鼠腺嘌呤肾衰模型BUN、Scr水平的影响(X±SD)
    正常对照组     造型对照组     该产品0.45g/kg     该产品1.35g/kg
BUN(mmoL/L)   4周     9.70±1.65(6)     25.44±3.02##(4)     21.60±4.80(4)     15.80±5.23*(4)
  8周     10.98±5.94(8)     48.78±7.52##(8)     44.90±13.57(8)     44.58±14.17(8)
Scr(μmoL/L)   4周     119.3±36.2(6)     223.7±36.2##(4)     172.4±30.9(4)     129.9±33.6**(4)
  8周     190.1±87.5(8)     473.8±282.9#(8)     476.5±207.7(8)     240.4±56.6*(8)
##与正常对照组比较P＜0.01；
*与模型对照组比较P＜0.05；**与模型对照组比较P＜0.01
括号内为动物数
3.RBC、HGB和HCT  表6妁结果表明，大鼠以含腺嘌呤饲料喂养4周以后，RBC、HGB、HCT均非常显著地低于正常对照组。于第八周时，该产品大、小剂量组RBC、HGB、HCT均较模型组显著提高。表中尚列出三种红细胞平均值，即平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)和平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)，但组间的差异无统计学意义(P＞0.05)。
表6  该产品对大鼠腺嘌呤肾衰横型血液学指标的影响(X±SD)
    正常对照组     造型对照组     该产品0.45g/kg     该产品1.35g/kg
    RBC(1012/L)   4周     6.50±0.77(7)     5.16±0.41##(7)     5.78±0.89(5)     5.82±0.43*(8)
  8周     6.44±0.58(7)     3.35±0.83##(10)     4.29±0.60*(9)     4.29±0.55*(8)
HGB(g/L)   4周     98.8±8.3(8)     83.4±8.0##(7)     88.8±7.1(5)     84.7±5.3(7)
  8周     127.7±15.1(7)     62.7±9.6##(10)     79.6±12.1*(10)     80.3±9.3**(9)
HCT(％)   4周     32.5±3.0(8)     26.5±3.8##(7)     27.2±2.8(5)     26.4±1.8(6)
  8周     31.4±2.6(7)     16.5±3.5##(10)     21.0±4.4*(9)     20.3±2.8(9)
MCV(fL)   4周     51.1±4.3(8)     48.1±1.8(7)     48.0±2.5(5)     47.9±3.9(7)
  8周     48.7±1.8(7)     49.0±6.9(10)     48.7±4.7(9)     47.7±4.4(9)
MCH(pg)   4周     15.7±0.86(7)     15.8±0.85(7)     16.0±0.71(5)     15.3±0.92(7)
  8周     19.8±1.2(7)     21.3±4.5(10)     19.1±0.7(9)     18.7±1.0(9)
MCHC   4周     31.3±1.2(7)     32.8±1.4(7)     33.4±0.7(5)     32.1±1.3(7)
  8周     40.5±1.6(7)     43.6±8.1(10)     39.5±3.4(9)     39.7±3.4(9)
##与正常对照组比较P＜0.01
*，料与模型对照组比较P＜0.05，P＜0.01
括号内为动物数
4.血Ca、P  模型对照组实验第八周结束时血钙1.64±0.16mmoL/L，低于正常组2.00±0.13mmoL/L(P＜0.01)。该产品1.35g/kg组为1.83±0.13mmoL/L，高于模型组(P＜0.01)。血磷的测定结果表明，于实验进行4周后，模型组4.64±0.72mmoL/L显著高于正常组2.50mmoL/L(P＜0.01)，该产品1.35g/kg组3.97±0.64mmoL/L，比模型组有所降低(P＜0.05)。以上表明该产品对慢性肾衰模型的低钙、高磷血症有改善作用。
5.肾脏病理形态学观察
(1)大体观察
正常对照组：两侧肾脏大小、硬度、颜色均正常，表面光滑，肾包膜容易剥离，切面皮髓质分界清楚，皮质无增厚及变薄现象。
模型空白对照组：肾脏体积明显增大，重量增加(表7)，表面呈灰黄色细颗粒状。肾包膜与肾实质粘连不易剥离，切面皮髓质分界不清。
表7  各组大鼠的肾重/体重比值(X±SD)
    正常对照组     模型对照组     该产品0.45g/kg     该产品1.35g/kg
  肾重/体重比值(％)     0.62±0.06(9)     2.54±0.50##(10)     1.63±0.24**(10)     1.39±0.13**(9)
##与正常组比P＜0.01；**与模型组比P＜0.01
括号内为动物数
(2)组织学观察
正常对照组：肾小球、肾小管、肾间质均正常。
模型空白对照组：肾小球无明显变化；肾小管及肾间质内可见大量嘌呤代谢物结晶沉积，结晶周围可见异物巨细胞反应及异物肉芽肿形成。大部分肾小管破坏、萎缩消失。间质结缔组织增生，增生的结缔组织内可见灶性淋巴细胞浸润。部分肾小管扩张，其内可见蛋白及颗粒管型。
治疗组：基本病变与模型空白对照组相同，但肾小管及肾间质内嘌呤结晶沉积物均不同程度地减少，大剂量治疗组肾小管扩张更为明显，部分肾小管形态接近正常。
(3)病理切片图像分析结果
采用MIAS-300图像分析仪(四川大学计算机系)分别测定各组大鼠肾内嘌呤结晶沉积物灰度值及肾小管、结晶沉积物面积(μm2)。每组选5张切片、每张切片低倍随机选择5个视野，测定结果见表8。灌服该产品的两组，肾内结晶沉积物的面积和灰度值均显著较空白对照组为小，给药大剂量组和小剂量组之间亦有显著差异(P＜0.01)。肾小管面积方面，该产品大剂量组显著大于空白对照组(P＜0.01)，亦同样呈剂量依赖性变化。
图像分析结果的统计程序采用第一军医大学计算机教研室编制的《生物数学统计》软件包。机器采用IBMPC/286兼客机。
表8  各组肾内结晶沉积物及肾小管变化图像分析结果(X±SD)
N    结晶沉积物 面积(μm2) 灰度值 N      肾小管    面积(μm2)
    正常组     1396     0.292±0.406**
    模型组(空白对照组) 1169 42.601±212.043 14.316±39.149 657 0.757±0.706
    该产品大剂量组(1.35g/kg)   240   0.238±0.222**     3.177±1.979**     658     0.909±1.104**
    该产品小剂量组(0.45g/kg) 146 0.488±0.545**## 10.181±20.134*## 601 0.783±1.115##
与同期正常对照组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
与同期造型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
结论
在前批药效试验的基础上，改变了给药时间，即大鼠接受含腺嘌呤饲料14天后开始给本发明药物。结果表明本发明药物能改善肾衰大鼠的一般状况，明显降低BUN和Scr，RBC、HGB、HCT降低的贫血症状有所改善，低钙、高磷血症亦有改善。总之，本发明药物对大鼠腺嘌呤慢性肾衰模型的药效也同样在这批实验中重复出来。
实验2治疗慢性肾功能衰竭临床试验
一般资料
病例来源
本临床试验病例均系各临床试验单位住院病人，共观察慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证患者420例，其中治疗组300例，对照组120例。两组病人治疗前在性别、年龄、病因构成、中医证型分布、中医证候分布、贫血程度及血清电解质等方面的差异均无显著性(P＞0.05)，表明组间均衡性较好，具有可比性。治疗组病人的肾功能比对照组差，病情程度比对照组重，不影响对治疗组的疗效分析。
试验方法
本临床试验的两个阶段，即对照治疗试验阶段与扩大对照治疗试验阶段同时进行，共观察慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证住院患者420例，其中治疗组300例，对照组120例。
对照治疗试验采用随机分组法，分为治疗组和对照组，治疗组与对照组的比例为1∶1，共现察治疗组病人60例，对照组病人60例。扩大对照治疗试验共现察治疗组病人240例，对照组病人60例，其中160例治疗组病人为开放病例，不设对照组。
一、一般治疗：两组相同，包括；
(一)饮食治疗：低蛋白、低磷、高热量饮食。
(二)纠正水、电解质、酸碱平衡失调。
(三)合并症处理：如有高血压者予降压药物等。
二、分组治疗
(一)治疗组：口服按照实施例1的方法制备的药物，温开水冲服，每日4次，于每日6、8、12时各服5g(1小包)，22时服10g(2包)。
(二)对照组：口服包醛氧淀粉，温开水送服，每日3次，每次5g(1小包)。
(三)疗程：两组均为2个月。
试验结果
通过对420例慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证住院病人的临床试验，结果表明，本发明药物治疗中医辩证属脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证的慢性肾功能衰竭病人疗效确切，显效率为20.67％(62/300)，总有效率为69.33％(208/300)；对照组的显效率为10％(12/120)，总有效率为44.17％(53/120)。经统计学处理，两组疗效差异有非常显著性(P＜0.01)，本发明药物的疗效优于对照组。同时，分别对对照治疗试验及除开放病例以外的临床试验疗效进行分析的结果均表明，本发明药物的疗效优于对照组。
本发明药物治疗慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证的显效率为24.34％(37/152)，总有效率为69.08％(105/152)；治疗慢性肾功能衰竭脾肾气虚血瘀证的显效率为16.89％(25/148)，总有效率为69.59％(103/148)，经统计学处理，两种证型间疗效差异无显著性(P＞0.05)，同时，分别与对照组比较，差异均有显著性(P＜0.05)，表明本发明药物对两种证型均有效，且疗效均优于对照组。
本发明药物对不同病情的慢性肾功衰竭的疗效差异无显著性(P＞0.05)，对不同病因所致的慢性肾功能衰竭的疗效差异无显著性(P＞0.05)。同时，对慢性肾功能衰竭各期的疗效均优于对照组，对慢性肾小球肾炎所致的慢性肾功能衰竭病人及病因不明者的疗效均优于对照组。
本发明药物对慢性肾功能衰竭病人倦怠乏力、气短懒言、纳少腹胀、腰酸腿软、夜尿清长、口淡不渴、大便不实、恶心呕吐、身重困倦、面色晦暗、腰痛、肌肤甲错、舌紫暗有瘀点及舌苔厚腻等脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证证候均良好的治疗作用，其疗效优于对照组。
本发明药物能明显降低患者血BUN水平，其作用与对照组比较，差异无显著性。同时，本发明药物能明显降低患者Scr、升高Ccr、改善肾功能，其作用优于对照组。
本发明药物能升高患者RBC数、升高血Ca++及降低血P+++，有助于慢性肾功能衰竭患者贫血及低钙高磷血症的治疗，而对照组的作用不明显。
对90例病人的随访观察结果表明，长期服用本发明药物，能稳定肾功能，延缓慢性肾衰病情的进展，降低终末期肾衰发生率，降低透析率，提高患者生活质量，其疗效优于对照组，且无明显毒副反应。
慢性肾功能衰竭是临床常见的疑难重症，是各种慢性肾脏疾病发展到晚期所致的严重综合征。本病属中医“溺毒”、“关格”、“癃闭”等范畴，其病机十分复杂，常以正虚为本，邪实为标，正虚邪实相混杂，贯穿疾病始终。正虚包括脾肾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚、脾肾气阴两虚及阴阳两虚，邪实包括水气、湿浊及瘀血等。
该产品由黄芪、党参、何首乌(制)、大黄(生)、白术、茯苓、车前草、半夏(姜)、川芎、丹参等组成。方中用黄芪、党参健脾益气，制首乌补肾益精，共奏健脾益肾之功；用生大黄通腑泄浊，使湿浊之邪从大便而出，白术健脾除湿，茯苓、车前草利尿除湿，姜半夏燥湿和中、降逆止呕，共奏通腑降浊之功；更用川芎、丹参等活血化瘀。综观全方，具有健脾益肾、通腑降浊、活血化瘀的功能，其组方合理，配伍精当，切中慢性肾功能衰竭脾肾气虚为本、湿浊瘀血壅塞为标的病机，故对慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证的临床疗效显著。
临床试验过程中，未发现该产品对心脏、肝及胃肠道有明显毒副作用，应用十分安全。
结论
该产品具有健脾益肾、通腑降浊、活血化瘀的功能，治疗慢性肾功能衰竭脾肾气虚湿浊证及脾肾气虚血瘀证的疗效确切，使用安全，服用方便，长期服用能稳定肾功能、延缓慢性肾功能衰竭的进展，为慢性肾功能衰竭病人的治疗提供了一种新的制剂。

Claims (9)

1.治疗慢性肾功能衰竭的药物，该药物由包括以下原料的生药制成：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草，其中各原料的生药组成比例以重量计如下：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝3-30∶9-30∶6-12∶4.5-9∶9-30∶6-12∶9-15∶6-12∶6-15∶9-15∶3-9∶5-9∶3-9∶9-30∶3-9∶1.5-9。
2.权利要求1的药物，其中各原料的生药组成比例以重量计如下：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝1-1.6∶4-6.4∶3-4.8∶2-3.2∶3-4.8∶5-8∶5-8∶5-8∶3-4.8∶5-8∶3-4.8∶2.5-4∶2-3.2∶5-8∶1.5-2.4∶0.9-1.44。
3.权利要求2的药物，其中各原料的生药组成比例以重量计如下：大黄、黄芪、桑白皮、苦参、党参、白术、茯苓、制首乌、白芍、丹参、川芎、菊花、姜半夏、车前草、柴胡和甘草＝1∶4∶3∶2∶3∶5∶5∶5∶3∶5∶3∶2.5∶2∶5∶1.5∶0.9。
4.权利要求1-3中任何一项所述药物的制备方法，该方法包括各生药按比例配料，制成清膏，并造粒。
5.权利要求4的制备方法，该方法包括将各生药一同加水煎煮，合并煎液，过滤，浓缩滤液得清膏，造粒。
6.权利要求5的制备方法，其中的生药加水煎煮三次。
7.权利要求6的制备方法，该方法包括将各生药加水煎煮三次，第一次、第二次各2小时，第三次1小时，合并煎液，过滤，浓缩滤液至80℃相对密度1.25的清膏，取适量糊精制成颗粒，干燥。
8.权利要求1-3中任何一项所述药物在治疗慢性肾功能衰竭中的应用。
9.权利要求8所述的应用，其中所述的慢性肾功能衰竭包括脾肾气虚证、湿浊证及血瘀证。
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Denomination of invention: Medicine for treating chronic renal faiture, its preparation method and use

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Denomination of invention: A preparation method of medicine for treating chronic renal failure

Granted publication date: 20060816

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