CN1579415A - 玉足海参糖胺聚糖针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗血液栓塞性疾病的针剂，它含有玉足海参糖胺聚糖。所述的玉足海参糖胺聚糖中有93％以上是分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖。所述的针剂可为冻干针剂和水针剂。本发明还提供了所述针剂的制备方法，它包括玉足海参的破碎、浸泡、酶解、醇沉、分离等步骤。
Description
技术领域：
本发明涉及玉足海参糖胺聚糖针剂，并涉及该针剂的制备方法。
技术背景：
血液栓塞性疾病，如缺血性心脑血管疾病、肺血栓、静脉血栓等是威胁人类健康的多发常见病。为治疗或预防此类疾病，药医界曾开发出一些药品，目前用于临床的治疗血液栓塞疾病的药物虽各具不同的疗效，但也存在适应症单一，副作用大和安全性差等缺点。玉足海参中所含有的玉足海参糖胺聚糖具有治疗血液栓塞性疾病的功能，但用玉足海参糖胺聚糖制药还存在如下问题：1、玉足海参糖胺聚糖是一种分子量分布广泛的一种物质，分子量不同，其治疗血液栓塞性疾病的功效也不同。究竟何种分子量范围的玉足海参糖胺聚糖最适合于制药至今未见报导；2、现有的含有玉足海参糖胺聚糖的用于治疗血液栓塞性疾病的药物均为仅适于预防或长期治疗的口服剂而不是针剂，其不足之处是疗效不尽如人意，尤其是不能用于血液栓塞性疾病的急救。因此本领域一直期待着开发出一种主要由分子量适宜的玉足海参糖胺聚糖构成的、适应症广的、特别适于急救用途的针剂。
另外，玉足海参糖胺聚糖目前尚不能人工合成，它们均从玉足海参Holothuria(Mertensiothuria)Leucospilota(Brandt)中提取。常规的胰酶酶解提取玉足海参糖胺聚糖的方法有产品纯度低、收得率低、工艺路线长的缺点。此外，该常规的工艺方法还难于控制所得产品的分子量。所以本技术领域还期待着一种新的，足以克服上述缺点的提取玉足海参糖胺聚糖工艺的出现。
发明内容：
本发明通过提供以下的技术方案解决上述问题：
1.一种用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂，它含有玉足海参糖胺聚糖；
2.该注射剂中所述的玉足海参糖胺聚糖中有93％(重量)以上的分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖；
3.注射剂为冻干针剂，该冻干针剂的组成为(％重量)：玉足海参糖胺聚糖30～40％和甘露醇60～70％；
4.注射剂为水针剂，所述水针剂的组成为(％重量)：为玉足海参糖胺聚糖80～90％和注射用水10～20％；
5.上述用于治疗血液栓塞性疾病的冻干针剂的制备方法，它包括以下步骤：
将经浸泡、破碎的玉足海参用水解蛋白酶进行酶解，再经离心分离后取上清液；
在PH2.5的条件下去除所述上清液中的酸性蛋白后，经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后，取沉淀物，该沉淀物经溶解、脱色后经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后得沉淀物，将其溶解后用醋酸钾沉淀，取上清液，该上清液经真空干燥后得粗品；
该粗品经色谱分离后得精品，将该精品加甘露醇后经冷冻干燥制得冻干针剂。
6.将上述精品溶于注射用水中则得水针剂。
在本发明的用于治疗血液栓塞性疾病的针剂中玉足海参糖胺聚糖是活性组分，在该活性组分中，分子分子量范围在100000～140000的玉足海参糖胺聚糖重量百分比占93％以上，其余是其它分子量的玉足海参糖胺聚糖。由于分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖在本发明的针剂中占有如此大的份额，因而该针剂具有适应症广、活性强和安全性好的优点。该冻干针剂所含的甘露醇基本上无药理作用，它仅起着冻干骨架的作用。
上述本发明的工艺可以保证制得的玉足海参糖胺聚糖针剂中93％以上的玉足海参糖胺聚糖是分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖。本发明的上述工艺保证了产品中分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖的含量高，从而保证了该产品在治疗血液栓塞性疾病时的高疗效。
本发明的针剂的用法及疗效如下：将本发明的上述冻干针剂以10～20mg/日的剂量溶于1ml注射用水中，溶解后注入250～500毫升氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中作静脉滴注，疗程为7～10日。
经2～3个疗程后，对ADP、AA、CG诱导的血小板聚集功能的抑制率分别为30～50％(ADP)、60～90％(AA)和20～50％(CG)；
与生理盐水对照组相比延缓了动脉血栓的形成时间，延长26～130％；与对照组相比，APTT延长率为30～150％；TT延长率为7～26％；与模型组相比，软脑膜微循环血流量增加了16～38％；与模型组相比，脑梗死减少17～54％，脑含水量降低71～73％，明显改善了永久性脑缺血引起的行为障碍。
具体实施方式：
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1：
取干的玉足海参10kg将其充分浸泡后绞碎成≤3mm的碎块，加水70kg用水解蛋白酶200ml进行酶解，将该酶解产物于4℃的温度下离心分离(转速4000转/分，20分钟)，提取分离后的上清液。在PH2.5的条件下去除上清液中的酸性蛋白(用盐酸调PH，静置2小时去沉淀)后，再于4℃的温度下对其进行离心分离(转速4000转/分，20分钟)后，取上清液。用乙醇对该上清液醇沉(PH7.0)提取沉淀物。用蒸馏水将该沉淀物溶解，在PH11的条件下用双氧水(3％V/V)使之至浅黄色。该经脱色处理后的溶液在4℃的温度经离心分离(转速4000转/分，20分钟)后，提出上清液，用乙醇使上清液沉淀(PH7.0)，提取沉淀物，用蒸馏水(2倍V/W)将其溶解，加醋酸钾(终浓度2M)使该溶液沉淀。在4℃的温度该经沉淀的溶液经离心分离后(转速4000转/分，20分钟)提出沉淀物。该沉淀物经真空干燥后形成玉足海参糖胺聚糖粗品。用0.05M、PH6.0醋酸-醋酸钠缓冲液将该粗品溶解，用DEAE-纤维素分离柱使所得溶液分离。用1M氯化钠-0.05M、PH6.0醋酸-醋酸钠缓冲液洗此分离柱，收集洗脱液。该洗脱液经超滤后，收集超滤液，将其冷冻干燥得到玉足海参糖胺聚糖150g，将其加入300g甘露醇中用15000ml注射用水溶解，于-10℃的温度下将其冷冻干燥得到玉足海参糖胺聚糖冷干针剂15000支。
用间羟联苯法分析所得针剂，结果是该成品含(重量％)玉足海参糖胺聚糖33.3％。甘露醇66.7％。在该玉足海参糖胺聚糖中分子量为100000-140000的玉足海参糖胺聚糖的含量为≥93％。
取本实施例所制得的针剂20mg溶于1ml注射用水中，再将此溶液注入250ml氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中，配成静脉滴注液。
以0.1，0.3，1.0mg成品/公斤体重的剂量将所得成品静脉滴注于三组实验狗，共滴注10日，然后检测该针剂对ADP、AA和CG诱导的血小板聚集功能的抑制作用，结果抑制率分别是：30％，40％和50％(ADP)；60％，80％和90％(AA)；20％，20％和50％(CG)。
以0.5、1.0、2.0和4.0mg/公斤的剂量将本发明的针剂滴注于实验狗的静脉中，该针剂对延缓动脉血栓形成时间比生理盐水对照组分别延长了26.5％，56.35％，65.75％和126.39％。
将本实施例的针剂以0.1、0.3、1.0mg/公斤体重的剂量静脉滴注于实验狗后，检测对静脉血栓形成的抑制率分别为0％，20％和50％。
将本实施例的针剂以0.1、0.3和1.0mg/公斤体重的剂量静脉滴注于实验狗后，检测其对APTT和TT的延长率与对照组相比，APTT延长了0.7％，28.13％和149.92％；TT分别延长了7.07％，13.84％和26.25％。
将上述针剂以1.25、2.5和5.0mg/公斤体重的剂量静脉滴注于实验狗后，检测软脑膜微循环血流量，与对照组相比，该血流量分别增加了15.46％、29.0％和38.41％。
将实施例1的针剂以1.25、2.5和5.0mg/kg的剂量静脉滴注于实验狗后，检测其对永久性脑缺血行为障碍的改善，与对照组相比，脑梗塞面积减少17％、44％和54％；脑含水量降低71％和73％(中、高剂量组)。
此外，急性毒性试验结果为LD50＝214.4mg/kg，是临床剂量的1470倍；犬长毒试验4周安全剂量为2mg/kg，是临床剂量的28倍；一般药理学实验结果表明，实施例1的针剂对实验狗的神经系统、心血管系统、血液系统、呼吸系统等均无明显影响。
实施例2：
将实施例1中经冷冻干燥后的玉足海参糖胺聚糖溶于注射用水中后得到水针剂，玉足海参糖胺聚糖与注射用水的重量比为90∶10。
Claims (8)
1.一种用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂，它含有玉足海参糖胺聚糖。
2.按权利要求1所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂，其中所述的玉足海参糖胺聚糖中有95％(重量)以上的分子量为100000～140000的玉足海参糖胺聚糖。
3.按权利要求2所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂为冻干针剂。
4.按权利要求2所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂为水针剂。
5.按权利要求3所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂，其重量的百分比组成为玉足海参糖胺聚糖30～40％和甘露醇60～70％。
6.按权利要求2所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂，其重量百分比组成为玉足海参糖胺聚糖80～90％，注射用水10～20％。
7.按权利要求1～3中任一项的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂的制备方法，它包括以下步骤：
将经浸泡、破碎的玉足海参用木瓜酶进行酶解，再经碱解和离心分离后取上清液；
在PH2.5的条件下去除所述上清液中的酸性蛋白后，经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后，取沉淀物，该沉淀物经溶解、脱色后经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后得沉淀物，将其溶解后用醋酸钾沉淀，取上清液，该上清液经真空干燥后得粗品；
该粗品经色谱分离后得精品，将该精品加甘露醇后经冷冻干燥制得冻干针剂。
8.按权利要求1、2和4中任一项的所述的用于治疗血液栓塞性疾病的注射剂的制备方法，它包括以下步骤：
将经浸泡、破碎的玉足海参用木瓜酶进行酶解，再经碱解和离心分离后取上清液；
在PH2.5的条件下去除所述上清液中的酸性蛋白后，经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后，取沉淀物，该沉淀物经溶解、脱色后经离心分离取上清液；
该上清液经醇沉后得沉淀物，将其溶解后用醋酸钾沉淀，取上清液，该上清液经真空干燥后得粗品；
该粗品经色谱分离后得精品，将该精品溶于生理盐水中制成水针剂。
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2004
- 2004-05-20 CN CN 200410038284 patent/CN1579415A/zh active Pending
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