CN1565501A - 明目地黄新的制备工艺及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种明目地黄新的制备工艺及其制剂，本发明应用现代制药技术对现有明目地黄制剂进行工艺技术改革，新辅料、新技术、新设备的运用，克服了原制剂服用量大、制备过程中有效成分易损失的不足，采用本发明制成的明目地黄制剂能充分保留有效成分，具有疗效好、服用量小、服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。该药具有滋肾，养肝，明目的功能，用于肝肾阴虚，目涩畏光，视物模糊，迎风流泪等症疗效显著。是临床受欢迎的，安全有效的药品，是现代制药企业理想的产品。

Description

明目地黄新的制备工艺及其制剂

                        技术领域

该发明涉及中成药的制作工艺技术领域，尤其涉及明目地黄新的制备工艺及其制剂。

                        背景技术

明目地黄丸方出明代《万病回春》，系由六味地黄丸加枸杞子、菊花、当归、白芍、蒺藜、石决明组成，为中医眼科著名方剂，具有滋肾，养肝，明目的功能，用于肝肾阴虚，目涩畏光，视物模糊，迎风流泪等症疗效显著。该丸剂的工艺为处方中十二味药材粉碎成细粉，加适量炼蜜/蜜水，制成大蜜丸/水蜜丸。因为处方中药材全部原粉入药，所以该丸剂服用量大，大蜜丸一次9g，水蜜丸一次也要6g。

随着中药制剂研究的发展，诸多医药界同仁对其工艺、剂型、药理、临床等进行了不懈的研究与创新，现在其应用剂型除明目地黄丸外，还有明、明目地黄浓缩丸。明目地黄浓缩丸(已收入中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第九册中)其工艺为熟地黄水煎提，浓缩成清膏；山茱萸、牡丹皮、白芍、菊花、当归(处方量的2/3)、蒺藜、枸杞子以70％乙醇为溶剂，泽泻以45％乙醇为溶剂分别渗漉提取，回收乙醇浓缩成清膏；山药、茯苓、石决明、当归(处方量的1/3)粉碎成细粉，与上述清膏混匀，制成浓缩丸，干燥而成。该浓缩丸一次服用处方量在丸剂的基础上减少了约三分之一，而每次仍需服用8-10丸，且挥发性成分在浓缩干燥过程中易损失，同时浓缩丸还有溶散迟缓，生物利用率低的不足。

综上所述，目前现有明目地黄制剂既能全面保留处方中药材有效成分以确保疗效，又能做到制剂精致，服用量小，能充分体现中药制剂现代化的可以说没有。而随着医药科学技术的迅猛发展，各种新技术、新设备、新辅料的不断应用，中药制药工业技术水平的不断提高，为发掘祖国医药宝库，努力实现中药现代化，提供了良好的契机。基于此，我们应用现代制药技术，对明目地黄制剂的工艺进行必要地改进，使所制成的明目地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量少，服用携带方便等诸多优点，这对继承和发扬祖国医药遗产，具有重大意义。

                      发明内容

本发明的目的是提供一种明目地黄新的制备工艺及其制剂，来提高产品质量和疗效，增加产品的稳定性，具有疗效好，剂量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需求。

本发明的目的是这样实现：

明目地黄新的制备工艺及其制剂包括如下步骤：

1、明目地黄制剂的处方组成

明目地黄系列制剂的处方由熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、牡丹皮、枸杞子、菊花、当归、白芍、蒺藜、石决明十二味药组成。

所制成的明目地黄制剂的每100次的服用量为：

熟地黄40-150    山药20-75    山茱萸20-75    牡丹皮15-60

茯苓15-60       泽泻15-60    枸杞子15-60    菊花15-60

当归15-60       白芍15-60    蒺藜15-60      石决明20-75

每100次最佳服用量为：

熟地黄80-90     山药40-50    山茱萸40-50    牡丹皮30-40

茯苓30-40       泽泻30-40    枸杞子30-40    菊花30-40

当归30-40       白芍30-40    蒺藜30-40      石决明40-50

2、明目地黄新的制备工艺及其制剂

2.1处方中熟地黄、泽泻采用水煎煮提取或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。水煎煮的条件为：煎煮2-3次，加水量第一次为药量的6-15倍量，第二、三次为药量的4-12倍量，每次0.5-4小时，其余药味的药渣加入同煎时，可于第二煎时加入。醇提的条件为：用60-95％乙醇为溶剂，可采用加热回流法或渗漉法或其它适宜的方法提取。

2.2处方中山药、石决明采用水煎煮提取或部分打粉部分水煎或全部打粉或其它适宜的方法提取。

2.3处方中山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜采用醇提或水提或先醇提药渣再水提或其它适宜的方法提取。

2.4处方中茯苓可采用水煎煮提取或水浸提或先浸提再煎提或先醇提再水提或酶解提取或超声提取或部分提取部分打粉或全部打粉或其它适宜的方法提取。水煎煮可与熟地黄等一起加水煎煮；水浸提的条件为：加药量的4-15倍量水，温浸(50-90℃)/煮沸后温浸2-4次，每次1-3小时；最好为加8倍量水煮沸后，80℃温浸3次，每次1.5小时。酶解提取可采用木瓜蛋白酶或其它适宜的酶类。

2.5处方中牡丹皮、菊花、当归提取挥发性成分或先提取挥发性成分药渣再水提的方法或先提取挥发性成分药渣再用醇和水各提一次的方法或采用与其它药材合煎的同时收集馏液的方法或全部打粉或其它适宜的方法提取。挥发性成分的提取可采用常压水蒸气蒸馏或减压水蒸气蒸馏或超临界流体提取或其它适宜的方法提取。

2.6工艺中提取所得的挥发性成分可单独/合并用适宜的包合材料包合制成包合物，也可用适宜的溶剂溶解后喷加。包合材料可采用β-环糊精或羟丙基β-环糊精或其它适宜的材料。

2.7上述各药的提取工艺配合应用，经制备而成显示有新工艺特色的各种新型的明目地黄制剂，如明目地黄片、明目地黄分散片、明目地黄咀嚼片、明目地黄丸、明目地黄微丸、明目地黄滴丸、明目地黄胶囊、明目地黄口服液等。

2.8工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最好为过30-50目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。

2.9工艺中干燥可采用真空干燥或喷雾干燥或冷冻干燥或其它适宜的方法。真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃。喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃。最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。

2.10工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩或其它适宜方法。

2.11工艺中滤过的方法对制剂服用量的大小有直接影响，可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤或其它适宜的方法。

2.12工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K₃₀或其它适宜的辅料一种或多种配合使用。

2.13所制得的明目地黄胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用适宜的工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊。

2.14所制得的明目地黄片剂可用适宜的包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素或其它适宜的材料一种或多种配合使用；根据所用辅料的不同，可以为普通的明目地黄片或具有速崩能力的明目地黄分散片或可咀嚼服用的明目地黄咀嚼片或其它适宜的明目地黄片剂。

2.15所制得的明目地黄丸可以为各种类型的丸；所制得的丸可用适宜的包衣材料包衣。

2.16所制得的明目地黄口服液根据所用辅料的不同，可以为有糖型或无糖型。

该发明与现有技术相比较：生产工艺更趋完善合理，采用本发明所制得的明目地黄制剂能充分保留其有效成分，具有疗效好，服用量小，服用携带方便等优点，进一步满足和保障了人们的用药需要。

                      具体实施方式

下述实施例用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明范围。

实施例1：明目地黄胶囊的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将石决明粉碎成细粉备用；其余十一味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水蒸馏，提取挥发性成分，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜用70％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、当归、枸杞子、山茱萸、白芍、蒺藜、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，真空薄膜浓缩成稠膏，与上述石决明细粉及适量辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，装胶囊，即得。

实施例2：明目地黄胶囊的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将处方中十二味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水蒸馏，提取挥发性成分，制成-环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；药渣与熟地黄、泽泻、山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜、泽泻用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述熟地黄等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量；石决明加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与上述山药等浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述丹皮酚包合物、挥发油包合物及适量辅料混匀，制成微丸，装胶囊，即得。

实施例3：明目地黄片的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将石决明粉碎成细粉备用；其余十一味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水减压蒸馏，提取挥发性成分，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜与上述牡丹皮、菊花的药渣用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述枸杞子、山茱萸、白芍、蒺藜、牡丹皮、菊花醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至相对密度为1.05，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述石决明细粉及适量辅料混匀，制粒，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压片，包衣，即得。

实施例4：明目地黄咀嚼片的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将处方中十二味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水蒸馏，提取挥发性成分，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；熟地黄、泽泻、山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜、泽泻用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液合并，超滤，滤液备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、当归、枸杞子、熟地黄、泽泻、山茱萸、白芍、蒺藜、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，加澄清剂超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量；石决明加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与上述山药等浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量咀嚼片辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压成咀嚼片，包衣，即得。

实施例5：明目地黄分散片的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将处方中十二味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水减压蒸馏，提取挥发性成分，用适量无水乙醇溶解备用；蒸馏后的水溶液超滤备用；熟地黄、泽泻、山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜、泽泻用90％乙醇提取2次，合并提取液，超滤，滤液回收乙醇备用；茯苓、山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、当归、枸杞子、熟地黄、泽泻、山茱萸、白芍、蒺藜、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，加澄清剂超滤，滤液与上述熟地黄等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液合并，浓缩至适量；石决明加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与上述山药等浓缩液混匀，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与适量分散片辅料混匀，制粒，干燥，喷加上述无水乙醇溶液，混匀，压成分散片，包衣，即得。

实施例6：明目地黄丸的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将石决明粉碎成细粉备用；其余十一味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水蒸馏，提取挥发性成分，制成环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；熟地黄、白芍、山茱萸、枸杞子、蒺藜、泽泻用95％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水煮沸后温浸3小时，浸出液滤过，滤液备用；山药加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、当归、熟地黄、白芍、枸杞子、山茱萸、蒺藜、泽泻、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，减压浓缩成稠膏，与上述石决明细粉、环糊精包合物及适量辅料混匀，制丸，真空干燥，包衣，即得。

实施例7：明目地黄微丸的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将石决明粉碎成细粉备用；其余十一味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水减压蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，制成环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜用70％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、枸杞子、山茱萸、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至相对密度为1.08，喷雾干燥，收集干膏粉备用；上述干膏粉与上述石决明细粉、环糊精包合物及适量辅料混匀，制成微丸，真空干燥，即得。

实施例8：明目地黄微丸的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将十二味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水减压蒸馏，提取丹皮酚和挥发油，制成环糊精包合物备用；蒸馏后的水溶液滤过备用；药渣与山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜用90％乙醇提取2次，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇备用；茯苓加水温浸2次，浸出液滤过，滤液备用；石决明加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量备用；熟地黄、山药、泽泻加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述山茱萸等醇提后的药渣、茯苓浸提后的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液与上述山茱萸等回收乙醇后的醇提液、牡丹皮等水溶液、茯苓浸出液合并，浓缩至适量，与上述石决明浓缩液混匀，浓缩成稠膏/浓缩干燥制成干膏粉备用；上述稠膏/干膏粉、丹皮酚、当归等挥发油与适宜的滴丸基质混匀，制成滴丸，即得。

实施例9：明目地黄口服液的制备

将十二味药分别净选，除去杂质，检验合格备用；将十二味药分别粉碎成粗粉备用；取牡丹皮、菊花、当归分别加水蒸馏，收集蒸馏液适量备用；茯苓加水煮沸后温浸3小时，浸出液超滤，滤液备用；熟地黄、山药、山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜、泽泻、石决明加水煎煮3次，第一、二次各2小时，第三次1小时，上述牡丹皮、菊花、茯苓的药渣于第二煎时加入同煎，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，与上述牡丹皮等蒸馏液、茯苓浸出液合并，加澄清剂超滤，加入适量调味剂、防腐剂，加水至规定量，搅匀，灌封，即得。

Claims (7)

1、一种明目地黄新的制备方法及其制剂，其特征在于：

(1)处方中熟地黄、泽泻采用水煎煮提取/先醇提药渣再水提的方法提取。

(2)处方中山药、石决明采用水煎煮提取/部分打粉部分水煎/全部打粉的方法提取。

(3)处方中山茱萸、枸杞子、白芍、蒺藜采用醇提/水提/先醇提药渣再水提的方法提取。

(4)处方中茯苓可采用水煎煮提取/水浸提/先浸提再煎提/先醇提药渣再水提/酶解提取/超声提取/部分打粉部分水提/全部打粉的方法提取。

(5)处方中牡丹皮、菊花、当归提取挥发性成分/先提取挥发性成分药渣再水提的方法/先提取挥发性成分药渣再用醇和水各提一次的方法/采用与其它药材合煎的同时收集馏液的方法提取；挥发性成分的提取可采用常压水蒸气蒸馏/减压水蒸气蒸馏/超临界流体提取的方法提取；提取所得的挥发性成分可单独/合并用包合材料包合制成包合物，也可用溶剂溶解后喷加，包合材料可采用β-环糊精或羟丙基β-环糊精。

(6)经(1)、(2)、(3)、(4)、(5)各药的提取工艺配合应用，加上不同的辅料，制备而成明目地黄片、明目地黄分散片、明目地黄咀嚼片、明目地黄丸、明目地黄微丸、明目地黄滴丸、明目地黄胶囊、明目地黄口服液。

2、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：

(1)所制得的明目地黄胶囊的内容物可为粉末/颗粒/微丸，即处方中药材采用工艺制备成粉末装胶囊/制成颗粒后装胶囊/制成微丸后装胶囊。

(2)所制得的明目地黄片剂可采用包衣材料包衣，如胃溶型薄膜衣预混剂(欧巴代)、羟丙基纤维素一种/多种配合使用，根据所用辅料的不同，可以制成新型的普通明目地黄片/具有速崩能力的明目地黄分散片/可咀嚼服用的明目地黄咀嚼片。

(3)所制得的明目地黄丸可以制成微丸、蜜丸、水泛丸，所制得的丸可用包衣材料包衣。

(4)所制得的明目地黄口服液根据所用辅料的不同，可以为有糖型/无糖型。

3、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：工艺中需提取的药材粉碎成粗粉/切成饮片提取，通常为过5-60目的粗粉/切成饮片，最佳为过30-50目粗粉；工艺中需粉碎成细粉的药材通常粉碎成过80-160目的细粉，最佳为超微粉碎成200-300目的细粉备用。

4、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：工艺中干燥可采用真空干燥/喷雾干燥/冷冻干燥；真空干燥温度控制在50-90℃，最佳为60-70℃，喷雾干燥为将提取液浓缩成相对密度为1.03-1.25(60℃)的浓缩液，喷雾干燥，进风温度为100-200℃，出风温度为50-150℃，最佳相对密度为1.05-1.15(60℃)，进风温度为150-170℃，出风温度为80-100℃。

5、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：工艺中浓缩采用减压浓缩/薄膜浓缩/真空薄膜浓缩。

6、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：工艺中滤过可采用常规滤过，离心，超滤，加澄清剂后滤过/离心/超滤。

7、根据权利要求1所述的明目地黄新的制备工艺及其制剂，其特征在于：工艺中所用的辅料可以是蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、微粉硅胶、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、阿斯帕坦、甜菊甙、香精、甘露醇、山梨醇、聚维酮K₃₀一种/多种配合使用。