CN1552887A - 聚合酶链式反应微芯片的结构设计及制作方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚合酶链式反应微芯片的结构设计及制作方法。结构设计特征在于以硅片作为芯片的基片，在硅片正面刻蚀微池，上面键合Pyrex硼硅玻璃，形成密闭的微腔；玻璃上有进出孔，微型的加热器和温度待热器在硅片反面。其制作特征在于包括PCR微芯片的制作和PCR微芯片的封装两部分。采用倒装焊接工艺很容易实现PCR微芯片阵列，在同一块PCB板上倒装焊接多个相同的PCR微芯片，形成PCR微芯片阵列。本发明优点在于提供的PCR微芯片结构设计体积小，热容低，同时集成了微型加热器和温度传感器；封装采用IC工艺的倒装焊法且有利于PCR微芯片陈列的制作。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚合酶链式反应(PCR)微芯片的结构设计及制作方法，属于生物样品DNA(脱氧核糖核苷酸)扩增的领域。
背景技术
聚合酶链式反应(PCR)微芯片是基于微电子机械技术(MEMS)在微芯片上进行PCR反应，实现生物样品扩增的一项新技术。与常规的PCR扩增技术相比，PCR微芯片技术具有快速、高效、试剂消耗少、便于携带、集成密度高等优点，可广泛用于生命科学、生物技术、疾病检测、临床医学和环境检测等领域。近几年来，随着生物芯片技术和各种微组装技术的发展，出现了基于微机电系统技术(MEMS)的PCR微芯片技术。PCR微芯片全称聚合酶链式反应微芯片，它采用微加工技术，在几平方厘米大小的硅片或玻璃片等基片材料上加工一系列的微管道、微反应室等空间结构以及微阀、微加热器、微感应器等控制结构，利用芯片集成度高和比表面积大的特性，实现芯片上的快速PCR扩增。它的关键技术不仅涉及芯片的设计、微加工技术、信号的检测采集和温度控制方面的知识，还涉及到广泛的基础理论和应用基础知识，例如微流体的流动和混合规律、芯片的导热和散热性能、内壁吸附和微区反应规律等。
国内外已经报道了多种PCR微芯片的设计和制作方法。S.Poser等人【S.Poser，T.Schulz，U.Dillner，et al.，Chip elements for fast therocycling，Sensors andActuators A 62(1997)672-675】，用导热快的硅-玻璃为基体，在硅片正面刻蚀微腔作为反应腔，反面淀积薄层金属制作微加热器和温度传感器，微反应腔与周围基体在空间上隔离，通过四个硅臂通道连接，因此整个芯片的热容很小，热传导很快，可实现快速的升温和降温，但由于结构设计上的限制，芯片占用的空间比较大，不利于芯片的集成化和生产的规模化。Quanbo Zou等人【Quanbo Zou，Yubo Miao，Yu Chen，et al.，Micro-assembled multi-chamberthermal cycler for low-cost reaction chip thermal multiplexing，Sensors andActuators A 102(2002)114-121】，运用IC工艺中的倒装焊接方法微型加热块直接连接在印刷电路板上，使得加热块封装后体积很小，并且单个PCB板上可以集成制作多个微加热块，实现规模化生产，但是，由于微加热块和微反应腔是分离的，仅通过两者间的接触来传热，因此传热的效率比较低，微腔内的温度的均匀性和稳定性也不好。以上两种PCR微芯片的设计和制作方法各有优缺点。
发明内容
本发明目的在于提出了一种新型的硅-玻璃PCR微芯片的结构设计图制作方法，克服了以上的不足，继承了前者的快速的升温和降温的特点，并采用后者先进的焊接封装工艺，建立了一种可实现高效率扩增的PCR微芯片阵列的设计和制作方法。
本发明要解决的技术问题是，利用硅片具有良好的微加工性能、导热和散热性能特性，解决以硅-玻璃作为芯片基体材料制作PCR微芯片的各种工艺技术，提供一种微型化和集成化的PCR微芯片的制作方法。
本发明PCR微芯片的制作方法就是在硅片正面刻蚀微腔，上面键合Pyrex(硼硅)玻璃密封，玻璃上有进出样孔，硅片反面制作微型的加热器和温度传感器控制芯片的温度，引线采用IC工艺中的倒装焊接法(flip-chipbonding)进行封装，提高芯片的集成化程度。在同一块PCB板上焊接多个芯片，可以制作PCR微芯片阵列。
具体的说，本发明提供一种PCR微芯片结构及制作方法，其特征在于：
(1)PCR微芯片的结构设计
PCR微芯片的设计要考虑以下几个影响因素：1、芯片的热容和热传导；2、材料的选择和微池的图形；3、加热器和温度传感器的功率和结构。根据工艺流程，将设计好的图形制作成多个掩膜版。
本发明提供PCR微芯片的结构是选择优质的硅片作为芯片的基片，在硅片正面刻蚀微池，上面键合Pyrex(硼硅)玻璃，形成密闭的微腔，用来容纳生物样品，玻璃上有进出样孔，用于生物样品的进出，微型的加热器和温度传感器在硅片反面，用来控制PCR扩增时生物样品的温度。
(2)PCR微芯片的制作：
PCR微芯片的结构设计包括PCR微芯片的制作和PCR微芯片的封装两大工艺。PCR微芯片的制作是选择优质的硅片作为芯片的基片，先在正面刻蚀微腔作为反应腔，然后硅片反面淀积氮化硅作为隔离层，然后蒸发薄层金属作为微型加热器和温度传感器，另外，密封用的Pyrex玻璃片打两个孔作为进出样孔，分别划片，最后硅片和玻璃利用键合技术形成密封的反应腔，构成PCR微芯片。
具体的制作包括以下步骤：
(a)将3寸硅片(4)清洗干净后，用干湿热氧化方法氧化，形成0.3-1.0μm厚的氧化硅17，作为腐蚀图形时起保护作用的保护层；
(b)然后在正面涂上一层光刻胶20，在光刻机中将掩膜版19基片对准，紫外18曝光，将掩膜版上的微腔图形转移到硅基片上，然后显影、定影、坚膜并打膜；
(c)用HF/NH4F溶液去掉保护层，将图形转移到氧化层，然后用KOH各向异性腐蚀溶液腐蚀硅基片，形成微腔1，根据腐蚀时间估算腐蚀深度，并用台阶仪测量最终深度，介于200μm-250μm之间；
(d)用HF/NH4F溶液去掉剩余的氧化层，在硅基片反面用LPCVD的方法淀积一层氮化硅5，作为薄层金属6，7的隔离层；
(e)在氮化硅上紫外曝光光刻，用反刻的方法，将掩膜版上的微加热器和温度传感器图形转移到氮化硅层上；
(f)然后用电子束蒸发的方法蒸发一层Ti/Pt合金，用丙酮/乙醇超声剥离光刻胶，将光刻胶的图形转化为相反的金属图形，作为温度控制用的微加热器(6)和温度传感器7；
(g)在薄层金属上涂上一层聚酰亚胺16，作为金属层的保护层，厚度1-5μm：
(h)再次进行紫外曝光光刻，腐蚀聚酰亚胺制作金属引线的焊接窗口，然后固化聚酰亚胺；
(i)在Pyrex(硼硅)玻璃片2上根据要求在设计位点打孔制作样品的进出孔3，孔径介于0.3-1mm之间将硅片和玻璃片划片分割成一定的规格，硅-玻璃键合；
所说的Ti/Pt合金蒸发的要求是：Ti 50-100，Pt 1000-2000；
所说的温度传感器是Pt薄层热电阻，0℃下电阻范围是100-500Ω；
(3)PCR微芯片的封装
用IC工艺中的倒装焊法(Flip-chip bonding)将芯片的微加热器和温度传感器的引线处和印刷电路板(PCB)的金属引线的一端焊接在一起，具体的制作过程包括以下几个步骤：
(j)在芯片的微加热器和温度传感器的引线处制作金属凸点8；
(k)在金属凸点上刷涂焊料12；
(l)在PCB板9上用光刻和电镀的方法制备好一定形状的金属引线11，成为焊接的基板，基板上引线的一端同芯片的焊料12一一对应，另一端为引线外接点15，在加热加压条件下焊接；
所说的金属凸点是Al/Ni/Au合金；
(4)PCR微芯片阵列的制作和焊接
采用倒装焊接工艺很容易实现PCR微芯片阵列，在同一块PCB板上倒装焊接多个相同的PCR微芯片，形成PCR微芯片阵列。PCR微芯片阵列的制作过程前面部分同步骤(a)-(k)，后面部分更多的考虑PCB的布线和焊接，具体的制作过程包括以下步骤：
(a)-(k)同上
(m)在PCB板的两面分别用光刻和腐蚀的方法制备好一定形状的金属引线，成为焊接的基板，正面对应位置分别和PCR微芯片焊接，形成PCR微芯片阵列。
本发明的优点和效果如下：
(1)本发明的PCR微芯片体积小，热容低，同时集成了微型加热器和温度传感器，加工工艺简单，体积微小，功率低，构成了一个较完整的功能集成微芯片；
(2)本发明的封装方法采用IC工艺的倒装焊法，焊接点的面积大，提高了焊点的牢固性；直接焊接，提高了焊接的集成度；不用金属细丝引线，所以不存在“断线”想象，工作效率高，便于自动化，焊接的集成化程度比较高；
(3)本发明的封装方法有利于PCR微芯片阵列的制作，并且每个微芯片可以进行独立的温度控制，可用于多个样品的多温度条件下DNA的扩增。
附图说明
图1是本发明提供的PCR微芯片的结构图。(A)正面图，(B)反面图，(C)剖面图
图2是本发明提供的PCR微芯片焊接后的结构图。(A)正面图，(B)局部放大图，(C)剖面图
图3是本发明提供的PCR微芯片阵列的结构图。(A)正面图，(B)反面图
图4是本发明提供的PCR微芯片的制作工艺流程。
(a)-热氧化 (b)-正面光刻微腔图形
(c)-正面腐蚀微腔 (d)-反面淀积氮化硅保护层
(e)-反面光刻加热电阻丝和测温热电阻图形
(f)-淀积金属和剥离(Lift-off) (g)-涂聚酰亚胺层
(h)-光刻焊接窗口图形 (i)-硅—玻璃键合
(j)-制作金属凸点 (k)-刷涂焊料
(k)-单个芯片的焊接 (l)-多个芯片的焊接
图中：
1-微腔 2-Pyrex玻璃
3-进出样孔 4-硅基片
5-氮化硅 6-薄层金属微温度传感器
7-薄层金属微加热器 8-金属凸点
9-PCB板 10-PCR微芯片
11-金属引线 12-焊球
13-热吸收源 14-引线孔
15-引线外接点 16-聚酰亚胺
17-氧化层 18-紫外线曝光
19-光刻掩膜版 20-光刻胶
具体实施方法
本发明PCR微芯片的制作方法包括两部分：
1、PCR微芯片的设计；
2、PCR微芯片的制作工艺，下面结合实施例作详细说明
实施例1：单一PCR微芯片的结构设计及制作
在设计芯片时考虑以下多个参数：芯片中硅玻璃的尺寸、微腔的结构和深度、加热器和温度传感器金属的形状和厚度、金属引线的布线等，将设计好的图形分别制作成掩膜版，以进一步光刻转移到芯片上。
单PCR微芯片的制作工艺如图4所示，包括下列步骤：
选择优质的硅片作为芯片的基片，先在正面刻蚀微腔作为反应腔，然后硅片反面淀积氮化硅作为隔离层，然后蒸发薄层金属作为微型加热器和温度传感器，另外，密封用的Pyrex(硼硅)玻璃片打两个孔作为进出样孔，分别划片，最后硅片和玻璃利用键合技术形成密封的反应腔，构成PCR微芯片。
具体的制作过程包括下列各步骤：
(a)将3寸硅片4清洗干净后，用热氧化方法氧化，形成0.8μm厚的氧化硅17，作为腐蚀图形时起保护作用的保护层；
(b)然后在正面涂上一层光刻胶20，在光刻机中将掩膜版19与基片对准，紫外线18曝光，将掩膜版上的微腔图形转移到硅基片上，然后显影、定影、坚膜并打膜；
(c)用HF/NH4F溶液去掉保护层，将图形转移到氧化层，然后用KOH各向异性腐蚀溶液腐蚀硅基片，形成微腔1，根据腐蚀时间估算腐蚀深度，并用台阶仪测量最终深度，介于250μm之间；
(d)用HF/NH4F溶液去掉剩余的氧化层，在硅基片反面用LPCVD的方法淀积一层氮化硅5，作为薄层金属的隔离层；
(e)在氮化硅上紫外曝光光刻，用反刻的方法，将掩膜版上的微加热器和温度传感器图形转移到氮化硅层上；
(f)然后用电子束蒸发的方法蒸发一层Ti/Pt合金，其中Ti的厚度介于80之间，Pt的厚度介于1500，用丙酮/乙醇超声剥离光刻胶，将光刻胶的图形转化为相反的金属图形，作为温度控制用的微加热器6和温度传感器7；
(g)在薄层金属上涂上一层聚酰亚胺16，厚度介于3μm之间，作为金属层的保护层；
(h)再次进行紫外曝光光刻，腐蚀聚酰亚胺制作金属引线的焊接窗口，然后固化聚酰亚胺；
(i)在Pyrex玻璃片2上根据要求在设计位点打孔制作样品的进出孔3，孔径介于0.5mm，将硅片和玻璃片划片分割成一定的规格，如7mm×7mm，清洗干净后，在阳极键合仪上，硅—玻璃图形对准，进行键合时，在玻璃片上加负电压，硅片上加正电压，在400℃，1200V电压条件下20-40分钟；
(j)在芯片的微加热器和温度传感器的引线处制作金属凸点8；
(k)在金属凸点上刷涂焊料12；
(l)在PCB板9上用光刻和电镀的方法制备好一定形状的金属引线11，成为焊接的基板，基板上引线的一端同芯片的焊料12一一对应，另一端为引线外接点15，在加热加压条件下焊接，至此便完成了PCR微芯片的制作。完成的芯片如图2所示。
实施例2：PCR微芯片阵列
本实施例制作的PCR微芯片阵列设计时考虑以下几个参数：芯片的数量、引线的布局等。PCR微芯片阵列的PCB板结构图如图3所示。将设计好的图形分别制作成掩膜版，以进一步光刻转移到芯片上。
制作过程前面部分同实施例1的步骤(a)-(k)，不同的是：
(m)在PCB板的两面分别用光刻和腐蚀的方法制备好一定形状的金属引线，成为焊接的基板，正面对应位置分别和PCR微芯片焊接，至此便完成了PCR微芯片阵列的制作。
Claims (10)
1.一种聚合酶链式反应微芯片的结构设计，以硅片作为芯片的基片其特征在于在硅片正面刻蚀微池，上面键合Pyrex玻璃，形成密闭的微腔；玻璃上有进出孔，微型的加热器和温度传感器在硅片反面。
2.按权利要求1所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构设计，其特征在于玻璃上进出孔，孔径介于0.3-1mm之间，微腔深度介于200-250um之间。
3.按权利要求1所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，包括PCR微芯片的制作和PCR微芯片的封装，其特征在于微芯片的制作是选择优质的硅片作为芯片的基片，先在正面刻蚀微腔作为反应腔，然后硅片反面淀积氮化硅作为隔离层，然后蒸发薄层金属作为微型加热器和温度传感器，另外，密封用的Pyrex玻璃片打两个孔作为进出样孔，分别划片，最后硅片和玻璃利用键合技术形成密封的反应腔，构成PCR微芯片；所述的PCR微芯片的封装是用IC工艺中的倒装焊法将芯片的微加热器和温度传感器的引线处和印刷电路板的金属引线的一端焊接在一起。
4.按权利要求3所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于所述的PCR微芯片的制作包括：
(a)将3寸硅片(4)清洗干净后，用干湿热氧化方法氧化，形成氧化硅层(17)，作为腐蚀图形时起保护作用的保护层；
(b)然后在正面涂上一层光刻胶(20)，在光刻机中将掩膜版(19)基片对准，紫外(18)曝光，将掩膜版上的微腔图形转移到硅基片上，然后显影、定影、坚膜并打膜；
(c)用HF/NH4F溶液去掉保护层，将图形转移到氧化层，然后用KOH各向异性腐蚀溶液腐蚀硅基片，形成微腔(1)；
(d)用HF/NH4F溶液去掉剩余的氧化层，在硅基片反面用LPCVD的方法淀积一层氮化硅(5)，作为薄层金属(6，7)的隔离层；
(e)在氮化硅上紫外曝光光刻，用反刻的方法，将掩膜版上的微加热器和温度传感器图形转移到氮化硅层上；
(f)然后用电子束蒸发的方法蒸发一层Ti/Pt合金，用丙酮/乙醇超声剥离光刻胶，将光刻胶的图形转化为相反的金属图形，作为温度控制用的微加热器(6)和温度传感器(7)；
(g)在薄层金属上涂上一层聚酰亚胺(16)，作为金属层的保护层；
(h)再次进行紫外曝光光刻，腐蚀聚酰亚胺制作金属引线的焊接窗口，然后固化聚酰亚胺；
(i)在Pyrex玻璃片(2)上根据要求在设计位点打孔制作样品的进出孔(3)，孔径介于0.3-1mm之间，将硅片和玻璃片划片分割，硅-玻璃键合。
5.按权利要求4所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于在PCR微芯片的制作在硅片上形成氮化硅层厚度为0.3-1.0μm；在薄层金属上涂的聚酰亚胺厚度1-5μm。
6.按权利要求4或5所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于PCR微芯片的制作中蒸发的Ti/Pt合金属，Ti为50-100，Pt为1000-2000。
7.按权利要求4或5所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于在PCR微芯片制作中的的温度传感器为Pt薄层热电阻，0℃下的电阻为100-500Ω。
8.按权利要求3所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，
其特征在于在PCR微芯片的封装包括工艺步骤是：
(a)在芯片的微加热器和温度传感器的引线处制作金属凸点(8)；
(b)在金属凸点上刷涂焊料(12)；
(c)在PCB板(9)上用光刻和电镀的方法制备好一定形状的金属引线(11)，成为焊接的基板，基板上引线的一端同芯片的焊料(12)一一对应，另一端为引线外接点(15)，在加热加压条件下焊接。
9.按权利要求8所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于所述的金属凸点为Al/Ni/Au合金。
10.按权利要求3所述一种聚合酶链式反应微芯片的结构的制作方法，其特征在于采用倒装焊接工艺实现PCR微芯片阵列，在同一块PCB板上倒装焊接多个相同的PCR微芯片，形成PCR微芯片阵列。
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