CN1539461A - 一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法，其脑安制剂由以下重量配比的原料制成：川芎25－65％、当归20－45％、人参2－6％、红花10－30％、冰片0.02－0.29％，该方法主要是将川芎、当归以及人参用渗漉法提取，取代了现有技术的高温回流法和人参的直接入药法，红花用75－80℃温水浸泡法提取替代了水煮法，最后将渗漉液与红花的提取液合并，减压回收，高压浓缩后进入气流干燥设备干燥，气流干燥法取代了真空干燥法，最后将药粉与冰片细粉混合，加入药用辅料，制成剂型。用本发明方法制得的脑安制剂，对增加脑血流量、降低脑血管阻力效果明显，可明显抑制体内外血栓的形成，同时有明显的镇痛作用，服用量低，药效好，节约能源。

Description

一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种可以治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法。

背景技术

中风病直接威胁着人体的健康，特别对于中老年群体，由于没有有效的治疗药物，导致人体瘫痪从而丧失生活能力。绝大多数的病因是由于人体脑血管阻力增大、脑血流量不通畅以及血小板的聚集作用，造成对人体中躯神经的影响，导致人体运动机能失调，在中风病的预防期、治疗期以及恢复期的治疗过程中，需要药品有效的促进人体血液循环，降低脑血管阻力、增加脑血流量、抑制血栓形成，减少后遗症发生。可现有治疗中风病的药品难以满足市场需求，中风病由于人体体内寒热不适而至，需要中西医结合治疗，很多中药制剂由于其制备工艺方法上的种种缺陷，导致药效不明显，药品的非药用成分含量过多，有药效的挥发性物质损失较大，其结果是服用量大，疗效不明显，治愈率低，药品性能欠佳。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法，由该发明方法制得的脑安制剂，能显著的降低脑血管阻力，增加脑血流量，对血压及心率无明显影响，使体内血栓长度缩短、血栓湿重及血栓干重减少，可以抑制血小板聚集，有明显的镇痛作用。脑安制剂药效明显，治愈率高，服用量低，最大耐受量高，有显著的疗效，毒性低，在制造时环节可以节约大量的能源。

本发明提供这样的技术方案：一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法，脑安制剂按下列重量份数的组份配比：川芎25-65％、当归20-45％、人参2-6％、红花10-30％、冰片0.02-0.29％，其脑安制剂的制作方法按以下工艺进行，(1)冰片处理：将冰片研磨成细粉；(2)药品渗漉液的制作：将川芎、当归以及人参粉碎成粗粉后，以85％乙醇浸润0.5-2小时，将完全湿润药材分层紧密投放在渗漉桶内至2/3-3/4，自渗漉桶上部加入85％乙醇，打开渗漉桶下口，使渗漉液以每分1-10ml速度流出，第一桶渗漉液自同法装备药材的第二桶上部进入，收集第二桶渗漉液，渗漉液为药材量的4-8倍；(3)红花提取液的制作：将红花加3-8倍量水，于75-80℃浸泡2次，每次0.5-2小时，过滤，减压浓缩至相对密度1.0-1.2，冷却，加入乙醇至含醇量为60％-80％，放置12-24小时，过滤；(4)药液干燥：将(2)中的川芎、当归以及人参渗漉液与(3)中的红花提取液合并，减压回收乙醇至密度为1.0-1.2，高压将浓缩后药液送入气流干燥设备，利用热空气快速干燥，得到干燥药粉；(5)将气流干燥得到的药粉与冰片细粉混合，加入药用辅料，制成各种剂型。

该脑安制剂进行了大量的动物药理试验、动物急性毒性试验、动物长期毒性试验、治疗中风病临床试验以及治疗偏头痛临床试验，对该药治疗中风病人提供了科学而客观的依据。其试验方法和结果分别如下：

1、脑安滴丸动物毒性及最大耐受量试验

试验目的：通过对小鼠灌胃给药进行急性毒性试验，观察脑安滴丸的急性毒性反应，为临床应用提供毒理学研究的试验依据。

试验药物：脑安滴丸

来源：吉林省辽源亚东药业股份有限公司提供，批号：981201。

试验动物：昆明种小鼠，体重：18-22g，雌雄各半，由白求恩医科大学动物部提供，质量合格证号：970101033。

试验方法：经予试，给昆明种小鼠以最大浓度40％，最大体积40ml/kg一次灌服无一例死亡，未测出LD₅₀，故进行最大耐受量(MTD)测定。

取昆明种小鼠20只，雌雄各半，雄性体重为：19.2±1.1g，雌性体重为：19.1±0.8g，禁食12小时，自由饮水。一日内一次灌服脑安滴丸混悬液16g/kg，小鼠给药后按常规饲养，观察7天，未见动物死亡及出现明显毒性反应，体重变化如表1：

性别      N       给药前(S)      给药后第7天(S)

雄性      10      19.2±1.1      26.7±1.7

雌性      10      19.1±0.8      25.9±1.4

推算最大耐受量(MTD)相当于临床用药倍数的计算方法。

最大耐受量的计算：

MTD＝最大浓度×给药容积×给药次数

＝40g/100ml×40ml/kg＝16g/kg

相当于成人临床用药倍数的计算

MTD÷{成人(60g)每日服用量/60kg}＝16/(1.3/60)

＝738.5(倍)

成人(60kg)每日服用量＝0.05/丸×13丸×2次＝1.3次

试验结论：

脑安滴丸对小鼠的急性毒性试验，未测出LD₅₀，其灌胃给药的最大耐受量为16g/kg，相当于人临床用药的738.5倍，而现有治疗说明该药物毒性小，是一种较安全的药物。

2、脑安滴丸对动物脑血流量、脑血管阻力及抗血小板聚集作用、镇痛作用以及镇静作用的影响试验。

试验药物：脑安滴丸，由吉林省辽源亚东药业股份有限公司提供，批号：981201。脑安胶囊，由吉林省辽源亚东药业股份有限公司提供，批号：980801。阿司匹林，由黑龙江省医药工业实验厂提供，批号：980105。

试验仪器：多道生理记录仪，RM6000型，日本光电产品。电磁流量计，MFV-1100型，日本光电产品。实验性体内血栓形成测定仪，BT87-3型，包头医学院心血管研究室产品，体外血栓形成测定仪，LBY-S5型，北京普利生产品。血小板聚集仪，LBY-NJ2，北京普利生产品。

试验动物：健康成年杂种犬，体重14.5～20.0kg，雌雄兼用，由白求恩医科大学动物部提供。Wistar大鼠，体重200-250克，雌雄兼用，由白求恩医科大学动物部提供，质量合格证号970101010。

试验方法：

1)醉家犬脑血流量及脑血管阻力的测定

取家犬20只，随机分为4组，每组家犬各5只。第一组为空白对照组，给等容积生理盐水，第二组为阳性对照药(脑安胶囊100.3mg，相当于临床用药量2倍)，第三、四组分别为脑安滴丸剂、高剂量组，给药剂量分别为80.2mg/kg、160.4mg/kg，相当于人临床用药的量2倍、4倍。将家犬用3％戊巴比妥钠(30mg/kg)静脉麻醉后固定于实验台上，剪颈部毛后，切开颈部皮肤，气管插管，钝性分离颈内动脉及颈外动脉，结扎颈外动脉起始部，取一测颈内动脉插入与血压放大器(AP-6125)相连的动脉血管，以记录血压；取另一侧颈内动脉，套入电磁流量计探头(MF-27)型，记录颈动脉流量，连接心电肢体导联，通过心电放大器(AC-601G)记录II导联心电图；以公式计算脑血管阻力。各项手术及插管操作完成及各项指标记录无误后，稳定20min，记录各项指标，作为药前值。沿上腹正中线切开复壁10cm，行止血处理后轻轻提出十二指肠，经十二指肠给予试验药物。于给药后15、30、45、60、90、120、150、180、210、240min进行记录。结果如下：

对脑血管阻力的影响                        表1

组别    盐水组           脑安胶囊组       脑安滴丸组       脑安滴丸组

剂量                     100.3mg/kg       80.2mg/kg        160.4mg/kg

药前值  0.0741±0.0084   0.0747±0.0062   0.0786±0.0135   0.0712±0.0071

15min   0.0735±0.0084   0.0792±0.0048   0.0822±0.0169   0.0732±0.0110

30min   0.0752±0.0070   0.0763±0.0048   0.0797±0.0222   0.0686±0.0077

45min   0.0711±0.0100   0.0721±0.0077   0.0765±0.0113   0.0639±0.0085

60min   0.0722±0.0071   0.0666±0.0102   0.0680±0.0060   0.0600±0.0065

90min   0.0738±0.0054   0.0580±0.0091*  0.0561±0.0094** 0.0527±0.0078**

120min  0.0702±0.0086   0.0638±0.0067   0.0637±0.0061   0.0579±0.0082

对脑血流量(ml/min/100g)的影响             表2

组别    盐水组           脑安胶囊组       脑安滴丸组       脑安滴丸组

剂量                     100.3mg/kg       80.2mg/kg        160.4mg/kg

药前值  234.23±62.79    238.28±31.97    230.53±39.68    234.16±31.27

15min   241.07±55.23    237.43±24.72    222.25±44.79    232.68±39.41

30min   231.63±47.89    238.04±22.97    227.38±44.91    238.90±20.48

45min   242.36±67.74    250.23±44.60    235.49±47.68    257.86±24.11

60min   243.44±52.57    270.35±49.17    264.29±30.04    272.59±29.15

90min   232.05±46.42    305.77±49.68*   315.68±54.15*   306.62±32.81*

120min  242.71±51.71    271.66±36.34    276.25±35.43    285.37±25.55

试验结果：脑安滴丸(80.2mg/kg)组于给药后90分可降低脑血管阻力(P＜0.01)，脑安滴丸(160.4mg/kg)组自给药后60-150分可显著降低脑血管阻力(P＜0.05，P＜0.01)。阳性对照药脑安胶囊的作用与脑安滴丸组相似，从表1可见。

脑安滴丸(80.2mg/kg、160.4mg/kg)组与对照组比较，在给药后90分，具有增加脑血流量的作用(P＜0.05)，脑安胶囊组也表现出相似的作用。从表2可见。

对血压及心率无明显影响。

2)大鼠体内血栓形成实验取雄性大鼠40只，随机分为4组，每组10只，分组为生理盐水对照组，脑安滴丸低、高剂量组(266.7mg/g，533.3mg/kg，分别相当于人临床用药量的2倍、4倍)，阳性对照药脑安胶囊(333.3mg/kg，相当于人临床用药量的2倍)。将各组动物灌喂给药(生理盐水对照组给予等容积生理盐水)，每天一次，连续给药7天，末次给药后1小时，将动物用10％水合氯醛0.3g/kg体重麻醉后固定，分离左侧颈总动脉，在血栓仪上以2mA电流刺激血管7分钟之后，记录血栓形成时间。

脑安滴丸对大鼠体内血栓的影响：         表3

组别         剂量(mg/kg)      血栓形成时间(S)

生理盐水                      665.8±57.5

脑安胶囊     333.3            775.4±98.6*

脑安滴丸     266.7            794.5±103.2*

             533.3            891.3±125.8**

可见，脑安滴丸给药高、低剂量(533.3mg/kg，266.7mg/kg)组均可延缓体内血栓形成，呈一定的量效关系，与对照组比较具有明显的统计学意义，脑安胶囊亦具有延长血栓形成作用，见表3。

3)大鼠体外血栓形成实验

动物分组、给药及麻醉同上，将大鼠固定后，自腹主动脉取血1.8ml，即刻放入硅胶管中，并将其放入已恒温37℃的体外血栓形成仪中，转动15分钟后，取出血栓，测量其长度、湿重及干重。

脑安滴丸对大鼠体外血栓的影响：       表4

组别        剂量(mg/kg)     血栓长度(mm)    血栓湿重(g)      血栓干重(g)

生理盐水                    6.32±1.14      0.287±0.080     0.143±0.054

脑安胶囊    333.3           5.01±0.97^*    0.254±0.053*    0.104±0.028*

脑安滴丸    266.7           4.99±0.67*     0.237±0.033*    0.104±0.032*

            533.3           4.63±1.11^**   0.222±0.075*    0.092±0.031*

实验结果：脑安滴丸高低剂量组可剂量依赖性使体内血栓长度缩短、血栓长度缩短、血栓湿重及血栓干重减少，与生理盐水组相比较，具有明显统计学意义，阳性药脑安胶囊亦可产生上述作用，见表4。

该药品也做了抗血小板聚集作用、镇痛作用对戊巴比妥钠阙下催眠剂量的影响实验，实验结果表明，脑安滴丸具有明显的抗血小板聚集作用，并具有明显镇痛作用，对戊巴比妥钠阙下催眠作用无显著影响。

该药品经过观察及测定大鼠长期灌胃给予脑安滴丸是否有毒性反应，为临床长期用药的安全性提供了试验依据。

该脑胺制剂通过临床试验，临床系统观察脑安滴丸治疗住院或门诊典型病人中风病恢复期的有效性和安全性。共观察气虚血淤患者160例，观察组与对照组各60例，开放组40例，三组病人在性别分布、年龄分布、病程分布、语言功能、眼征方面、上肢瘫、下肢瘫、趾瘫水平、病情分布分级水平、中医证候半身不遂、偏身麻木、面色晃白、汗自出、便溏、综合功能水平比较均无差异，具有可比性，治疗组总有效率93.35％，愈显率50.00％，对照组总有效率85.67％，愈显率为18.33％，开放组总有效率87.50％，愈显率45.00％，经RADIT分析三组比较总有效率有极显著性差异，治疗组及开放组疗效明显优于对照组，在改善下肢瘫、上肢瘫方面，治疗组及开放组疗效明显优于对照组，在语言障碍、面瘫、趾瘫、指瘫、综合功能水平、病情程度上可以明显改善，但与对照组相比无显著性差异，在中医症候方面，效果较明显，在中医症候起效时间方面明显短于对照组。统计学表明，该药物在安全性方面是安全可靠的。

因此，本发明与现有技术相比，其明显优点体现在以下几方面：1、药效学方面的优势有，A、该脑安制剂降低血管阻力、增加脑血流量作用明显；B、对体内外血栓形成抑制作用明显；C、具有明显的镇痛作用；2、毒理学方面的优势有，其最大耐受量明显高，毒性明显降低，其最大耐受量由原来的3.8g/kg提高至16g/kg；3、临床疗效好，治疗中风率的有效率由原来的85.67％提高到93.35％，治疗偏头痛的有效率为88.33％，而原来产品治疗偏头痛的作用不明显；4、服用量由原来的0.8g/次降低到0.32g/次；5、制剂量的检测，其制剂成品的阿魏酸含量由原来的0.015％提高到0.517％以上；6、本发明使用的气流干燥法较以前的真空干燥法有效的保证了药品的质量，无焦化现象，节约了能源。

具体实施方式

一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法，制作脑安制剂的主要原料按下列重量份数的组份配比：川芎25-65％、当归20-45％、人参2-6％、红花10-30％、冰片0.02-0.29％，本实施例可以这样取量：取川芎154g、当归123g、人参15g、红花77g、冰片0.15g，并按以下工艺方法制作：

(1)冰片处理：将冰片研磨成细粉；

(2)药品渗漉液的制作：将川芎、当归以及人参粉碎成粗粉后，以85％乙醇浸润1.5小时，将完全湿润药材分层紧密投放在渗漉桶内至3/4，自渗漉桶上部加入85％乙醇，打开渗漉桶下口，使渗漉液以每分2ml速度流出，第一桶渗漉液自同法装备药材的第二桶上部进入，收集第二桶渗漉液，渗漉液为药材量的8倍；

(3)红花提取液的制作：将红花加6倍量水，于75-80℃浸泡2次，第一次1小时，第二次0.5小时，过滤，减压浓缩至相对密度1.0-1.2小时，冷却，加入乙醇至含醇量为60％-80％，放置12-24小时，过滤；

(4)药液干燥：将(2)中的川芎、当归以及人参渗漉液与(3)中的红花提取液合并，减压回收乙醇至密度为1.0-1.2，高压将浓缩后药液送入气流干燥设备，利用热空气快速干燥，得到干燥药粉；

(5)将气流干燥得到的药粉与冰片细粉混合，装入胶囊即可制成脑安胶囊。

将经过气流干燥得到的药粉与冰片细粉混合后，加入药用辅料，制成颗粒，干燥后分装即可制成脑安颗粒剂。

将制成的颗粒，压制成片即可制成脑安片剂。

将混合药粉加入药用辅料，即可制成临床可接受的其它脑安制剂。

由于制造该药品的配料纯属中药制剂，红花的药用部分是花瓣，细胞壁较薄，不宜久煮，原有方法使用的是水煎煮法，本发明使用温浸法减少了非药用成分的溶出，人参的有效成分是人参皂苷，原有工艺使用的是粉碎直接入药法，大量非药用成分不能祛除，增加了服用量，而本发明使用了乙醇渗漉提取法，减少了服用量，川芎和当归中含有易挥发成分，现有工艺使用的是热回流法，引起挥发性成分的损失，本发明使用了重渗漉法，保存了挥发性成分，降低了服用量，阿魏酸含量高。该产品的干燥工艺较先前技术有大的改进，原有工艺使用的是真空干燥法，容易使药液受热不均而发生焦化现象，使热敏性成分损失较大，其工时也较长，现有工艺使用的是气体干燥技术，将药液喷成雾滴，分散在热气流中，蒸发干燥，时间短，干燥充分，降低了成本。

同时，本发明经过多重动物试验，用麻醉家犬法测定脑血流量及脑血管阻力，观察脑安制剂对脑血流量及脑血管阻力的影响，用大鼠灌胃给药法做体内血栓形成实验，将大鼠置入体外血栓形成仪中做体外血栓形成实验，用小鼠做抗血小板聚集试验、镇痛试验以及镇静试验。经过多方试验，结果表明，脑安制剂明显增加脑血流量、降低脑血管阻力、对心率、血压等无明显影响，可明显抑制大鼠体内、体外血栓的形成，并具有抗血小板聚集作用，同时有明显的镇痛作用，服用量低，药效明显。

Claims (3)

1.一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂及制备方法，所述脑安制剂按下列重量份数的组份配比制成：川芎25-65％、当归20-45％、人参2-6％、红花10-30％、冰片0.02-0.29％，其特征在于：所述脑安制剂按以下工艺进行，(1)冰片处理：将冰片研磨成细粉；(2)药品渗漉液的制作：将川芎、当归以及人参粉碎成粗粉后，以85％乙醇浸润0.5-2小时，将完全湿润药材分层紧密投放在渗漉桶内至2/3-3/4，自渗漉桶上部加入85％乙醇，打开渗漉桶下口，使渗漉液以每分1-10ml速度流出，第一桶渗漉液自同法装备药材的第二桶上部进入，收集第二桶渗漉液，渗漉液为药材量的4-8倍；(3)红花提取液的制作：将红花加3-8倍量水，于75-80℃浸泡2次，每次0.5-2小时，过滤，减压浓缩至相对密度1.0-1.2，冷却，加入乙醇至含醇量为60％-80％，放置12-24小时，过滤；(4)药液干燥：将(2)中的川芎、当归以及人参渗漉液与(3)中的红花提取液合并，减压回收乙醇至密度为1.0-1.2，高压将浓缩后药液送入气流干燥设备，利用热空气快速干燥，得到干燥药粉；(5)将气流干燥得到的药粉与冰片细粉混合，加入药用辅料，制成各种剂型。

2.根据权利要求1所述的一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂，其特征在于：所述剂型是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊。

3.根据权利要求1所述的一种治疗中风和偏头痛的脑安制剂，其特征在于：所述脑安制剂用于治疗偏头痛。