CN1537532A

CN1537532A - 吡哆辛及其衍生物在制备药物中的用途

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Publication number: CN1537532A
Application number: CNA031106560A
Authority: CN
Inventors: 方谢; 谢方
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-04-18
Filing date: 2003-04-18
Publication date: 2004-10-20

Abstract

本发明涉及吡哆辛及其衍生物在制备用于抑制哺乳动物深部静脉血栓形成和/或预防和治疗肺血栓栓塞的药物中的用途。所述衍生物包括吡哆辛磷酸酯、吡哆醛和吡哆醛磷酸酯。

Description

吡哆辛及其衍生物在制备药物中的用途

技术领域

本发明涉及吡哆辛及其衍生物在制备药物中的用途，更具体而言是涉及在制备用于抑制哺乳动物深部静脉血栓形成和/或预防和治疗肺血栓栓塞的药物中的用途，其中肺血栓栓塞包括肺血栓形成、肺栓塞和肺梗塞。

背景技术

肺血栓栓塞是严重的情况，是造成猝死的主要原因之一。肺血栓栓塞最常见于深部静脉栓子脱落阻塞肺动脉，即肺栓塞。亦包括原发性的肺动脉和静脉血栓形成。这类疾病见于大手术后、产后或慢性病长期卧床者以及久坐不动者(如长途旅行的“经济舱综合征”)，在恢复活动时血栓脱落引起肺栓塞。无论是肺栓塞或是肺血栓形成，均突发严重的呼吸困难，且常致猝死。此类疾病虽于早期可进行溶栓治疗，一旦发生，往往措手不及，故以预防为上策。

对此种疾病现在的预防措施除尽量减少发病的诱因外，尚无安全有效的预防药物。用少量肝素或华法林须注意防止出血。阿斯匹林、潘生丁等药物也有一定副作用，且效果待进一步确定。化合物吡哆醛磷酸酯(Pyridoxal 5′-phosphate，PLP)是生物体内重要的辅酶，由于其参与多种复杂的生化反应，其具体生物作用无法确定。本发明意外地发现PLP确有防止深部静脉血栓的作用，并且其作用强于阿斯匹林。

发明内容

因此，根据本发明的一个方面，其提供吡哆辛及其衍生物在制备用于抑制哺乳动物深部静脉血栓形成和/或预防和治疗肺栓塞的药物中的应用。

根据本发明的另一个方面，其提供一种抑制哺乳动物深部静脉血栓形成和/或预防哺乳动物肺血栓栓塞的方法，它包括给所述哺乳动物使用有效量的吡哆辛或其衍生物。

在本发明的用途和方法中，所述吡哆辛衍生物优选是吡哆醛、吡哆醛磷酸酯或吡哆辛磷酸酯。

具体实施方式

吡哆辛也称为维生素B6，其在体内可代谢为吡哆辛磷酸酯、吡哆醛和吡哆醛磷酸酯。它们的化学结构式如下所示：

吡哆辛吡哆辛磷酸酯

吡哆醛吡哆醛磷酸酯

在本发明中优选使用吡哆醛磷酸酯(PLP)来达到本发明的目的。

本文中所述的“有效量”是指能够有效抑制深部静脉血栓形成和/或治疗或预防肺血栓栓塞的量。

本发明的药剂可以按照本领域技术人员熟知的常规技术制备为各种单位剂型，例如，片剂、包衣片剂、胶囊、锭剂、溶液剂、混悬剂等。在药物制剂中化合物PLP可以用作活性成分。适宜的载体是有机或无机物质，其适于胃肠道(例如口服)或非肠道给药或以吸入喷雾剂的形式使用，例如，水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁和滑石。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂特别用于口服给药，溶液剂，优选油或水溶液，还有混悬剂、乳剂或埋植剂用于非肠道给药。化合物PLP也可以冻干并将所得冻干物用于，例如，制备注射剂。所述这些制剂可以是灭菌的和/或可以含有赋形剂如润滑剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如，一种或多种维生素。

为了以吸入喷雾给药，可以使用含有活性化合物的喷雾剂，此活性化合物溶解于或悬浮于抛射剂或抛射剂混合物(如二氧化碳或氯氟烃)中。在此处可更为便利地以微粒化的形式使用此活性化合物，可以存在一种或多种其它生理可耐受的溶剂，例如乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器给药。

本发明药剂中PLP的有效量可以在很大的范围内变化，例如，每天每公斤哺乳动物体重0.001至1000mg，优选0.01至100mg，更优选0.01至50mg。一般来说，该有效量可以根据所治疗或预防的病症种类，患病程度，患者的状况、体重，给药途经等多种因素变化。具体的用药量应由医生根据上述因素确定。

本发明药剂的单位剂型中，活性组分的单位剂量一般为0.01-1000mg，优选为0.1-500mg，更优选0.1-100mg。

在本发明的药物中，还可包含适宜的载体，例如适于胃肠道(例如口服)或非肠道给药、局部施用或以吸入喷雾剂的形式使用的有机或无机物质，如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁或滴剂特别用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液剂，优选油或水溶液，还有混悬剂、乳剂或埋植剂用于非肠道给药，而软膏、霜或粉用于局部使用。化合物PLP也可以冻干并将所得冻干物用于例如制备注射剂。所述这些制剂可以是灭菌的和/或可以含有赋形剂如润滑剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。

为了以吸入喷雾给药，可以使用含有活性化合物的喷雾剂，此活性化合物溶解于或悬浮于抛射剂或抛射剂混合物(如二氧化碳或氯氟烃)中。便利地，在此处以微粒化的形式使用此活性化合物，可以存在一种或多种其它生理可耐受的溶剂，例如，乙醇。吸入溶液可以借助常规吸入器给药。

本领域技术人员根据本发明的描述，在不背离本发明的实质和范围的前提下，可以对本发明的技术方案进行进一步改进，这些改进应视为在本发明的保护范围内。

实施例

以下将通过实施例更为具体地说明本发明，但它们仅仅是举例说明，并非要将本发明限制到这些实施例的范围内。

实施例1：注射小瓶

将100g化合物PLP和5g的磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液，用2N盐酸调节pH至6.5，除菌过滤，装入注射小瓶中，在无菌条件下冻干并无菌封装。每个注射小瓶装有5mg的活性化合物。

实施例2：栓剂

将20g的活性化合物PLP与100g大豆卵磷脂和1400g的可可脂的混合物熔化，倒入模具中并让其冷却。每个栓剂中含有20mg的活性化合物。

实施例3：溶液剂

用1g活性化合物PLP、9.38g的NaH₂PO₄·2H₂O、28.48g的Na₂HPO₄·12H₂O和0.1g的苯扎氯铵在940ml双蒸水中制备溶液。将此溶液调节至pH6.8，加至1L并照射灭菌。此溶液可以以滴眼剂的形式使用。

实施例4：片剂

将1kg的活性化合物PLP、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，其中每片含10mg的活性化合物。

实施例5：包衣片剂

类似于实施例4压制片剂，然后用含蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄芪胶和着色剂的包衣以常规方式进行包衣。

实施例6：胶囊

将2kg的活性化合物PLP以常规方式装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含20mg的活性化合物。

实施例7：安瓿

将1kg的活性化合物PLP在60L双蒸水中的溶液除菌过滤，装入安瓿中，在无菌条件下冻干并无菌密封。每只安瓿中装有10mg的活性化合物。

实施例8：吸入喷雾剂

将14g的活性化合物PLP溶解于10L的等渗氯化钠溶液中，并将此溶液装入商购的带有泵的喷雾容器中。此溶液可以喷雾到口腔和鼻内。启动一次的喷雾(约0.1ml)相对于约0.14mg的剂量。

实施例9：吡哆醛磷酸酯(PLP)防止肺血栓形成中的作用

将雄性昆明小鼠随机分组，经尾静脉分别注射生理盐水5ml/kg体重、PLP(2.5mg)2ml/kg体重、PLP(5mg)2ml/kg体重、和PLP(10mg)5ml/kg体重。20分钟后，以4μl/g经尾静脉注入强复合诱导剂(胶原1mg/kg+肾上腺素0.8mg/kg)，观察小鼠死亡率。结果见下表1。死亡均发生在注射复合诱导剂后5分钟之内，其余则观察3天证明确属存活。

表1

组别给药剂量(mg/kg) 死亡数/实验数保护率/(％)

生理盐水组 9/9 0

PLP实验组 10 3/9 66.67^★★

5 4/9 55.56^★★

2.5 7/9 22.22

^**卡方检验，与生理盐水组比P＜0.01

死亡均发生在注射复合诱导剂后5分钟之内，经剖检确系死于肺梗塞。其余则观察3天证明确属存活。

实施例10：用常规方法还能证实PLP有预防静脉血栓形成的作用

将Wistar雄性大鼠随机分组，用戊巴比妥钠麻醉后分别给予生理盐水2ml/kg体重、PLP(2.5mg)2ml/kg体重、PLP(5mg)2ml/kg体重、和PLP(10mg)2ml/kg体重。开腹分离下腔静脉，于左肾静脉下方用粗线结扎下腔静脉，阻断血流，促使血栓形成。缝合腹壁，结扎6小时后重新开腹，在结扎下方2cm处夹闭血管，剖开管腔，取出血栓，称湿重，放置24小时干燥后再称干重。结果如下表2所示。

表2

生理盐水 PLP

2.5mg/kg 5mg/kg 10mg/kg

动物只数 9 10 10 10

血栓湿重

均值±SD 27.83 13.14 5.37 1.27

(mg) ±7.74 ±10.75^** ±4.17^** ±1.66^**

血栓干重

均值±SD 8.53 3.99 1.35 0.30

(mg) ±2.82 ±3.39^** ±1.12^** ±0.43^**

经方差分析，给予PLP各组与生理盐水组比较无论是血栓湿重或干重均有显著性差异(^**P＜0.01)，并在不同剂量之间呈现量效关系。特别值得指出，在PLP 10mg/kg体重组半数动物经6小时后完全无血栓形成。

Claims

1、吡哆辛及其衍生物在制备用于抑制哺乳动物深部静脉血栓形成和/或预防和治疗肺血栓栓塞的药物中的用途。

2、如权利要求1所述的用途，其中所述衍生物为吡哆醛磷酸酯。

3、如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为吡哆醛。

4、如权利要求1所述的用途，其中所述化合物为吡哆辛磷酸酯。

5、如权利要求1-4之一中所述用途，其中所述药物为肠胃或非肠胃给药的剂型。

6、如权利要求1-5之一所述的用途，其中深部静脉血栓的形成是长期卧床造成的。

7、如权利要求1-5之一所述的用途，其中深部静脉血栓的形成是久坐不动造成的。