CN1535963A - 导电化合物,含有该导电化合物的电极和传感器,以及使用该传感器检测目标分子的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供下式(I)导电化合物，涂有该导电化合物的电极，包括该电极的传感器，使用该传感器的目标分子检测方法（如图）：其中Y是羰基或－NH－；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3－6的整数；m是1－4的整数；并且n是0－3的整数。

Description

导电化合物，含有该导电化合物的电极和传感器， 以及使用该传感器检测目标分子的方法
发明领域
本发明涉及一种新颖的导电化合物，涂有该化合物的电极，包括该电极的传感器，以及使用该传感器检测目标分子(target molecule)的方法。
背景技术描述
目前，基于电化学原理的关于生物分子检测传感器的研究进展已有许多论述。利用电化学原理的一个优点是传感器可以小型化。相应地，在电化学传感器诸如离子传感器，气体传感器，生物传感器等方面的研究有了巨大的进展。在基因组学和蛋白组学领域，监视DNA的杂交信息，监视其它生物分子之间的信息，监视蛋白质的构象变化信息是很重要的。为此，已研制出利用电化学活性有机化合物的传感器和使用导电聚合物的传感器。特别是具有广泛研究意义的基于嵌入剂的传感器正准备投放市场。
在导电聚合物传感器之中，仅有少数几个能在电极上聚合的代表性单体，并且很难控制聚合物的物理性能。结果是，关于导电聚合物传感器的研究相对缓慢。具有代表性的导电聚合物传感器材料包括吡咯，噻吩，苯胺等等。然而，由于苯胺只能在酸性条件下使用，吡咯和噻吩就成为研究的主要焦点。
然而，吡咯由于其低的氧化还原电位而不能被长期使用(US6,201,086)。噻吩虽具有较高的氧化还原电位，但疏水性大于吡咯。所以，它们都不适合含水的生物分子体系(Bauerle P.和Emge A.，Adv.Materi.，3：324(1998))。
导电聚合物传感器引发的另一个问题在于聚吡咯或聚噻吩的链长不能被控制，不能形成一个平而薄的聚合物层。因此，这些导电聚合物传感器都不适合用来检测目标分子比如DNA，它基本上是散布的。而且，由于控制导电聚合物链长很难，因此目标分子和导电聚合物层之间发生反应所产生的信号不能重现。
发明概述
本发明提供一种新颖的导电化合物，它能形成具有统一厚度的自组装单层(self-assembled monolayer)。
本发明还提供一种涂有该导电化合物的电极以及包括该电极的传感器。
本发明还提供一种使用该传感器检测目标分子的方法。
根据本发明的一个方面，提供如下式(I)的导电化合物：
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数。
根据本发明的一个方面，提供合成所说的式(I)导电化合物的方法，该方法通过将下式(IV)的化合物与硫脲进行反应：
Figure A20041003527900052
其中Y是羰基或-NH-，R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种，X是卤素原子，I是3-6的整数，m是1-4的整数，并且n是0-3的整数。
根据本发明的另一个方面，提供合成式(I)导电化合物的方法，该方法包括将下式(V)的化合物和下式(VI)的化合物进行反应：
Figure A20041003527900053
其中R1，R2和R3独立的是C1-C8烷基；Y是羰基或-NH-基；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；X是卤素原子；I是3-6的整数；m1和m2是1-4的整数并且2≤m1+m2≤4；并且n是0-3的整数。
根据本发明的另一个方面，提供涂有所说的式(I)导电化合物的电极，该电极由金制成。
根据本发明的另一个方面，提供包括涂有所说的式(I)导电化合物的电极的传感器，其中的电极由金制成。
根据本发明的另一个方面，提供包含下列步骤的检测目标分子的方法：
(a)在金基底(substrate)上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
Figure A20041003527900061
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
(b)使自组装单层的表面和探针进行反应；
(c)将能与探针特异性结合的目标分子与自组装单层上的探针接触；并且
(d)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
根据本发明的另方面，提供包含下列步骤的目标分子检测方法：
(a)在金基底上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
(b)将能与式(I)中探针基团R特异性结合的目标分子与自组装单层中的探针接触；并且
(c)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
附图简述
通过对优选实施例以及相关附图的详细描述，能更加明白的说明本发明上述的以及其它的特征和优点：
图1显示了根据本发明使用涂有导电化合物的电极的传感器的例子；
图2显示了根据本发明使用涂有导电化合物的电极的传感器的另一个例子；
图3显示了对金薄层上的MTPAA单层进行FTIR分析的结果；
图4是通过测量单层的形成，探针的固定，以及DNA的杂交获得的共振角对时间的传感图(sensogram)；
图5是MTPAA单层的循环伏安图；以及
图6是在固定了ssDNA探针后，接着用HNS/EDC处理电化学稳定的MTPAA单层后测量得到的循环伏安图(voltammogram)。
发明详述
本发明提供下式(I)的导电化合物：
Figure A20041003527900071
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数。
整个说明书中所用的术语“离去基团”是指由于亲核取代反应而非常容易离去的基团。这样的离去基团的例子包括羟基琥珀酰亚胺基(hydroxysuccinimidyl group)，羟基邻苯二甲酰亚胺基(hydroxylphthalimidylgroup)，五氟苯酚基(pentafluorophenolyl group)，4-氯苯甲醇基(4-chlorobenzylalcoholic group)，TsO-，I-，Br-和Cl-。
整个说明书中所用的术语“探针”是指能与目标化合物特异性结合的化合物。这样的探针的例子包括核酸和蛋白质，更优选是脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)，肽核酸(PNA)，抗体，抗原，酶，辅因子以及底物。
本发明的式(I)导电化合物，它是电子导电的，它可以被涂在金电极上，并可能被用在传感器中。利用由目标分子-探针复合物产生的电信号，电极或传感器可被用来检测特定的化合物。该化合物还可被用于使用该电极或传感器的目标分子检测方法。
根据本发明的优选的导电化合物包括下式(II)的化合物，它们对应于式(I)化合物中Y是羰基，R是OH，I＝5，m＝1和n＝1的化合物和下式(III)化合物，它们对应于式(I)化合物中Y是羰基，R是羟基邻苯二甲酰亚胺基，I＝5，m＝3和n＝1的化合物。
可依下述步骤合成式(II)化合物。
可依下述步骤合成式(III)化合物。
Figure A20041003527900091
本发明提供合成上述式(I)化合物的方法，该方法是将下式(IV)化合物与硫脲进行反应。
Figure A20041003527900092
其中Y是羰基或-NH-基，R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种，X是卤素原子，I是3-6的整数，m是1-4的整数，并且n是0-3的整数。
式(IV)化合物中的离去基团优选的例子包括羟基琥珀酰亚胺基，羟基邻苯二甲酰亚胺基，五氟苯酚基和4-氯苯甲醇基。式(IV)化合物可在碱性条件下与硫脲反应，随后进行中和反应。
本发明还提供合成上述式(I)化合物的方法，该方法是将下式(V)化合物与下式(VI)化合物进行反应。
R1，R2和R3独立的是C1-C8烷基；Y是羰基或-NH-基；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；X是卤素原子；I是3-6的整数；m1和m2是1-4的整数并且2≤m1+m2≤4；并且n是0-3的整数。离去基团的优选例子包括羟基琥珀酰亚胺基，羟基邻苯二甲酰亚胺基，五氟苯酚基和4-氯苯甲醇基。
本发明还提供涂有导电化合物的电极。通常用作电极的材料如金，可根据本发明用来制作电极。
本发明提供包括涂有导电化合物的电极的传感器。根据本发明的传感器除了涂有导电化合物的电极外，还包含普通的传感器元件，例如，一个工作电极，一个反电极和一个参比电极。
图1显示了包括根据本发明涂有导电化合物的传感器的一个例子。如图1所示的，传感器包括一个工作电极4，它被涂上依据本发明的导电化合物6，其和探针8是以共价键结合的，一个反电极12，一个参比电极14，和一个静电电压计2。工作电极4被涂上根据本发明的导电化合物，其和探针8以共价键结合，可依下述方法形成工作电极4。
根据本发明的制造电极的方法，该电极上涂有导电化合物并且探针如DNA被固定在其上，包括固定式(I)导电化合物，其R选自H，-OH，羟基琥珀酰亚胺基，羟基邻苯二甲酰亚胺基，五氟苯酚基和4-氯苯甲醇基以在基底上形成自组装单层，并且该自组装单层和探针8以共价键结合，探针8可以是DNA。可以变通的是，根据本发明可通过刚好在基底上固定上述式(I)导电化合物，其R是探针基团以形成自组装单层，从而制造电极。
样品中的目标分子10可使用根据本发明的传感器进行检测。当被固定在传感器工作电极4上的探针8与样品接触，并和目标分子10杂交时，从传感器读到的电压或电流水平不断变化，这取决于杂交结果，从而目标分子10可从这些变化中被检测出。
由杂交产生的电压或电流变化，被认为是，尽管并非绝对是依据下面所描述的机理进行的。在特定氧化还原电位的电流取决于基底上导电聚合物的离域程度。根据本发明该探针和电子导电聚合物以共价键结合，在目标分子与探针杂交之后，导电聚合物中的离域程度要比杂交之前的小。相应的，当目标分子和探针杂交时，电流下降。因此，当目标分子和探针杂交时，通过测量在一定量的氧化还原电位的下降或者当没有杂交时发生的升高，检测样品中的目标分子。
图2显示了传感器的另一个例子，它包括一个涂有根据本发明的导电化合物的电极。该传感器包括一个工作电极4，一个反电极12，和一个参比电极14。工作电极4涂有根据本发明的导电化合物。
本发明提供使用本发明的导电化合物检测目标分子的方法。该方法包括：(a)在金基底上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
Figure A20041003527900111
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
(b)使自组装单层的表面和探针进行反应；
(c)将能与探针特异性结合的目标分子与自组装单层上的探针接触；并且
(d)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
离去基团的合适的例子包括羟基琥珀酰亚胺基，羟基邻苯二甲酰亚胺基，五氟苯酚基和4-氯苯甲醇基。
关于上述方法中的(d)，可通过目标分子和被固定在电极上的探针分子之间的特定的相互作用而形成目标分子-探针复合物。该特定的相互作用包括非共价相互作用比如疏水键，氢键，范德华相互作用，离子相互作用但不限于这些例子，以及共价键。例如，假设目标分子是有着特定核苷酸序列的DNA，通过在两个ssDNA分子之间的杂交反应，促使探针DNA和目标DNA之间发生特定的相互作用。上述情况的两个ssDNA分子之间通常具有完全或者部分匹配的互补核苷酸序列。当两个ssDNA分子具有部分匹配的核苷酸序列时，杂交的条件，比如，盐的浓度和温度可以依据序列来进行调整。
依据本发明使用本发明的导电化合物检测目标分子的另一个方法包括：
(a)在金基底上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
Figure A20041003527900121
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
(b)将能与式(I)中探针基团R特异性结合的目标分子与自组装单层上的探针接触；并且
(c)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
关于上述方法中的(c)，可通过目标分子和被固定在电极上的探针分子之间的特定的相互作用而形成目标分子-探针复合物。该特定的相互作用包括非共价相互作用比如疏水键，氢键，范德华相互作用，离子相互作用但不限于这些例子，以及共价键。例如，假设目标分子是有着特定核苷酸序列的DNA，通过在两个ssDNA分子之间的杂交反应，促使探针DNA和目标DNA之间发生特定的相互作用。上述情况的两个ssDNA分子之间通常具有完全或者部分匹配的互补核苷酸序列。当两个ssDNA分子具有部分匹配的核苷酸序列时，杂交的条件，比如，盐的浓度和温度可以依据序列来进行调整。
关于使用依据本发明的导电化合物检测目标分子的上述两种方法，电信号是指，但不仅仅限于，从电压或电流变化测得的信号。探针或探针基团可以是核酸或蛋白质。探针或探针基团R的特例包括DNA，RNA，PNA，抗体，抗原，酶，辅因子以及底物。
具体实施方式
参照下面的实施例更详细的描述本发明。下面的实施例用于说明的目的，并不意味着限制本发明的范围。
实施例1：式(II)化合物的合成
可依照下述方法合成式(II)化合物：
Figure A20041003527900131
1.合成中间体(1)
往30毫升的2颈圆底烧瓶内的6毫升二氯甲烷和6毫升CS2混合溶剂中加入312毫克(2.34毫摩尔)AlCl3，并在氩气气氛下搅拌。在水浴中，在5分钟内向2毫升二氯甲烷和2毫升CS2的A溶液中逐滴加入277毫克(1.95毫摩尔)2-噻吩乙酸，以防止产生过多热量。在室温下搅拌该混合物20分钟并回流3小时。
用4∶1的氯仿/甲醇混合溶剂通过柱色谱纯化最终产品，得到410毫克白色固体中间体(1)，产率52.7％。用NMR和FT-IR鉴定最终的经纯化的中间体。结果如下。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.51(d，J＝4.0Hz，1H)，6.92(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，1.80(m，2H)，1.66(m，2H)，1.43(m，2H)
FT-IR(KBr)：3430(CO2H)，2950，2845(C-H)，1650(C＝O)，1590，1450cm-1
2化合物(II)的合成
30毫升2-颈圆底烧瓶内含有2.0毫升DMSO，往其中加入204毫克(0.511毫摩尔)的中间体(1)和78毫克(1.02毫摩尔)硫脲，在氩气气氛下和室温下搅拌12小时。往混合物中加入3.2毫升10％ NaOH，并继续搅拌1小时，随后用大约8毫升1M HCl将pH调节到pH＝2或3，再用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。通过柱色谱纯化萃取后的产品，得到105毫克化合物(II)，产率75.4％。用NMR和FT-IR鉴定该(II)化合物是5-(6-巯基-己酰)-噻吩-2-基]-乙酸(MTPAA)。结果如下。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.35(d，J＝3.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.60(s，2H)，2.70(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42(m，2H)，1.25-1.65(m，6H)
FT-IR(KBr)：3430(CO2H)，2950，2840(C-H)，1650(C＝O)，1580，1450cm-1
                    实施例2：化合物(III)的合成
可依下面的流程合成式(III)化合物。
Figure A20041003527900141
1.中间体(1)的合成
在250毫升2-颈圆底烧瓶中放入3克(18毫摩尔)2’2-联噻吩和50毫升DMF并搅拌。在冰浴下往混合物中逐滴加入3.2克(18毫摩尔)N-溴代琥珀酰亚胺(N-bromsuccimide)(NBS)的10毫升DMF溶液。
当该反应完成后，用二氯甲烷萃取反应产品，并用甲醇(MeOH)重结晶，获得2.5克浅黄色固体化合物，产率56％。用NMR鉴定这个中间体(1)。结果如下。
1HNMR(CDCl3 400MHz)：δ＝6.91(1H，d)，6.96(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.22(1H)
2.中间体(2)的合成
搅拌下，将3克(12毫摩尔)中间体(1)和四(三苯基膦)化钯(Pd(PPh3)4)溶解在50毫升经纯化的甲苯中。往混合物中逐滴加入4.76克(12毫摩尔)氯化三丁基锡，并在80℃下反应4小时。当该反应完成后，用己烷通过柱色谱纯化反应产物，得到4.2克浅绿色固体化合物，产率78％。用NMR和FT-IR鉴定该中间体化合物(2)。结果如下。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ＝7.19(1H，d)，7.10(1H，d)，6.98(1H，d)，6.85(1H，d)，6.82(1H，d)，1.60(6H，m)，1.30(12H，m)，0.90(9H，t)
FT-IR(KBr)：2950，2850(C-H)，1590(C＝C)，1450(C-H)，1375(C-H)cm-1
3.中间体(3)的合成
往50毫升氯仿中加入3克(21.1毫摩尔)2-噻吩乙酸和3.44克(21.1毫摩尔)N-hydroxyphalimide并搅拌。往混合物中加入4.35克(21.1毫摩尔)1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)并搅拌3小时。当该反应完成后，用己烷进行研磨得到5.8克白色固体化合物，产率91％。用NMR和FT-IR鉴定该中间体化合物(3)。结果如下。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ＝7.80(4H，dd)，7.25(1H，d)，7.10(1H，d)，7.00(1H，d)，4.20(2H，s)
FT-IR(KBr)：v＝1741，1359，1139cm-1
4.中间体(4)的合成
往50毫升DMF中放入5.4克(17.9毫摩尔)中间体(3)并搅拌。往混合物中加入3.17克(17.8毫摩尔)NBS并继续搅拌3小时。当该反应完成后，用二氯甲烷萃取，用二氯甲烷通过柱色谱进行处理，得到3.57克黄白色固体，产率52％。用NMR和FT-IR鉴定该中间体化合物(4)。结果如下。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ＝7.80(4H，dd)，6.90(1H，d)，6.80(1H，d)4.10(2H，s)
FT-IR(KBr)：v＝1743，1363，1074cm-1
5.中间体(5)的合成
将0.7克(5.3毫摩尔)AlCl3溶解在10毫升CS2和10毫升二氯甲烷中并搅拌。将2克(5.55毫摩尔)中间体(2)溶解在3毫升CS2和3毫升二氯甲烷的混合物中，并把它逐滴加到搅拌着的溶液中。往该混合物中逐滴加入0.67毫升6-溴己酰氯并回流过夜。当该反应完成后，用二氯甲烷通过柱色谱进行处理，得到1.7克黄色固体化合物，产率70％。用NMR和FT-IR鉴定该中间体化合物(5)。结果如下。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ＝8.0(1H，s)，7.5(1H，d)，7.15-6.95(2H，t)，3.40(2H，t)，1.9(2H，t)，1.8-1.25(26H，m)，0.9(9H，t)
FT-IR(KBr)：2950，2850(C-H)，1650(C＝O)，1590(C＝O)，1450(C-H)，1375(C-H)cm-1
6.中间体(6)的合成
将1.7克(3.16毫摩尔)中间体(5)和0.48克(6.32毫摩尔)硫脲溶解在30毫升DMSO中并在室温下搅拌12小时。往混合物中加入10毫升10％ NaOH并继续搅拌1小时，随后用1M HCl将pH调整到pH＝2-3。用乙酸乙酯(EtOAc)萃取并用己烷重结晶，得到0.9克黄色固体化合物，产率58％。用NMR和FT-IR鉴定该中间体化合物(6)。结果如下。
1HNMR(CDCl3400MHz)：δ＝7.5(1H，s)，7.3(1H，d)，7.15-6.95(2H，t)，2.85(2H，t)，2，7(2H，t)，2.5(1H，t)1.8-1.1(24H，m)，0.9(9H，t)
FT-IR(KBr)：2950，2850(C-H)，1645(C＝O)，1588(C＝O)，1450(C-H)，1375(C-H)cm-1
实施例3：用式(I)的化合物(MTPAA)形成自组装单层以及探针的固定
1.自组装单层的形成
通过将式(I)的化合物(MTPAA)在金(Au)板上固定形成自组装单层(SAM)。首先，金电极板用粒子直径分别为0.05微米，0.3微米和0.5微米的氧化铝粉浆抛光，再在1.0M硫酸溶液中进行80次电化学表面活性处理(-0.1～+1.5V，200mv/s)。接着，将金电极板浸在1mM噻吩的二甲基亚砜(DMSO)溶液中放置15个小时以形成SAM。由于DMSO具有较大的折光指数(nD20＝1.479)，不能测得共振角以确认SAM的形成。作为替代，使用电化学方法和FTIR-RAS可以确认金板上MTPAA的SAM的形成。
根据入射角为80度的FTIR-RAS光谱分析，SAM的峰比KBr压片移向频率更低的区域。在谱中观察到C-H拉伸模式(stretching mode)靠近2850-2060cm-1处，确认在金板的表面上MTPAA形成了规则图案的SAM。SAM规则图案的形成还可以用对称和不对称C-H拉伸模式之间的相对谱带强度予以确认。结果显示如图3。
2.探针的固定
在5’末端带有氨基的ssDNA(5’-NH2-GTTCTTCTCATCATC-3’：SEQ.NO：1)被固定在MTPAA的SAM上作为探针，并用表面等离子体共振技术(SPR)分析。使用N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC)固定探针DNA，由NHS—已知的一个很好的离去基团—代替MTPAA的羧基，并形成酰胺键。使用NHS，EDC和ssDNA固定的单步方法是已知的。(Langmuir 16，3272，2000)。
图4是由SAM形成、探针固定以及目标DNA杂交获得的共振角对时间曲线图。在图4中，①显示了在MTPAA的SAM形成后在空白(plain)PBS缓冲溶液中金板的共振角(resonance angle)，②显示了在含有NHS和EDC的PBS缓冲溶液中带有SAM的金板的共振角，③显示了在含有用来固定的探针ssDNA的PBS缓冲溶液中金板的共振角，④显示了在探针ssDNA被固定后，金板被PBS缓冲溶液洗涤后金板的共振角，⑤显示了当注入空白TE缓冲溶液后，金板的共振角，⑥显示了当注入含有目标ssDNA的TE缓冲溶液后金板的共振角，⑦显示了在杂交后注入用来洗涤的TE缓冲溶液后金板的共振角，和⑧显示了当TE缓冲溶液被PBS缓冲溶液代替后金板的共振角。
如图4所示，当注入空白PBS缓冲溶液以稳定具有MTPAA的SAM的金板时，共振角是51.560，而当含有NHS和EDC的PBS缓冲溶液被注入后，共振角是51.620。当含有探针ssDNA的PBS缓冲溶液被注入后，共振角增加到51.732。在和探针ssDNA反应之后，共振角缓慢地减小，随着时间的推移逐步的增加，在51.762度达到饱和。共振角的这个变化趋势归因于探针ssDNA被物理吸附到MTPAA的SAM内之后，由于存在化学吸附而变得更稳定。
在探针ssDNA被固定之后，共振角从在MTPAA的SAM形成之后的51.560度到在探针ssDNA被固定并用PBS缓冲溶液洗涤之后的51.701度偏移了0.141度。共振角的这个偏移是由于MTPAA的SAM的折光指数和厚度发生了变化而导致的，这表明探针ssDNA被固定在MTPAA的SAM上。
当TE缓冲溶液被注入后，共振角增加到52.017；当目标ssDNA被注入后，共振角增加到52.269。由于杂交作用，共振角逐步增加，达到饱和时共振角为52.285。在用TE缓冲溶液洗涤—用来除去非特定键之后，共振角下降到52.221。为了比较在目标ssDNA和探针DNA杂交以后的共振角和在探针DNA被固定以后的共振角，用PBS缓冲溶液代替TE缓冲溶液。在目标ssDNA和探针DNA杂交以后，PBS缓冲溶液中的金板的共振角是51.802度，这表明由于TE缓冲溶液导致共振角向右偏移了0.252度。从在PBS缓冲溶液中探针DNA固定以后的共振角51.701度，偏移到在杂交以后在PBS缓冲溶液中的共振角51.802度，可以确知在探针DNA和目标ssDNA之间形成了互补的键。
实施例4：具有式(I)的化合物(MTPAA)的SAM的形成，探针的固定， 目标DNA的杂交，以及电化学特性测量
1.式(I)的化合物的形成
在金电极上固定式(I)的化合物(MTPAA)，从而形成一个自组装单层(SAM)。首先金电极板用粒子直径分别为0.05微米，0.3微米和0.5微米的氧化铝粉浆抛光，再在1.0M硫酸溶液中进行80次电化学表面活性处理(-0.1～+1.5V，200mv/s)。接着，将金电极板浸在1mM噻吩的二甲基亚砜(DMSO)溶液中放置15个小时以形成SAM。
2.ssDNA的固定
ssDNA依以下步骤被固定在SAM上。
1)金电极上的SAM和含有2mM EDC和5mM NHS的50mM磷酸缓冲溶液(pH 7.40)反应以形成接头(linker)。
2)用50mM磷酸缓冲溶液(pH 7.40)洗涤金电极。
3)往带有接头的SAM表面上滴加20微升含有100ppm探针ssDNA的0.5M乙酸盐缓冲溶液(pH 4.8)。
4)所得构件在空气中干燥过夜，在蒸馏水中浸泡2小时，然后用蒸馏水洗涤。
3.目标DNA的杂交
1)往固定有探针ssDNA的金电极的表面上滴加20微升含有100ppm目标DNA的20mM Tris缓冲溶液(pH 7.00)。
2)所得金电极在空气中干燥30分钟。
4.循环伏安法
在每一步反应之后，用磷酸缓冲溶液和甲醇洗涤金电极，用氮气干燥，无需使用常规与导电聚合物合用的搀杂剂(dopants)，并用二氯甲烷(CH2Cl2)洗涤。
在0.1M Et4NBF4/CH2Cl2的电解质溶液中，以Ag/AgCl电极为参比电极和铂丝电极作为反电极，在电势范围为100-1200mV以及扫描速率为200mV/s的条件下进行循环伏安测试。在每次测量之后和下次过程之前，金电极用二氯甲烷洗涤三次，干燥，再用磷酸缓冲溶液洗涤。有机溶剂二氯甲烷和电解质Et4NBF4/CH2Cl2的使用避免了在-0.1-1.2V的测量电压范围之内发生不希望的反应，比如当在1V的电压或更高的电压下以水为介质时发生的氧化和还原反应。
图5是经过13次测量获得的MTPAA的SAM的循环伏安图。在一次循环伏安测量的开始，阳极峰出现在980mV，阴极峰出现在420mV。随着测量次数的增加，在980mV的阳极峰减小而在420mV的阴极峰增加。新的阴极峰出现在480mV。在13次测量之后获得恒稳的循环伏安图。
图6是探针ssDNA电化学稳定的固定在MTPAA的SAM上、并用NHS和EDC处理之后，用上述相同的方法测量得到的循环伏安图。比起图5所示的杂交之前的MTPAA的SAM的循环伏安图，阳极峰a1具有一个较小的电流值180nA和一个较小的电压值89mV，阳极峰a2具有一个较大的电流值110nA和一个较大的电压值24mV，并且阴极峰c1具有一个较小的电流值680nA和一个较小的电压值51mV。
将在目标DNA和探针ssDNA杂交之后测得的图6中的循环伏安图与在探针ssDNA固定之后测得的上面描述的循环伏安图进行比较，发现阳极峰a1的电流值增加到190nA，并且相应的电压值增加到89mV。当探针ssDNA被固定时曾出现过的阳极峰c2，在目标DNA和探针ssDNA杂交之后消失了；而一个具有100nA电流值的新的阴极峰c2出现在155mV的位置，阴极峰c1没出现变化。
循环伏安图的上述结果如下面表5所示。循环伏安图的重现性经过每组三个电极进行4次测量予以确认。
表5.每一步测量的阳极峰和阴极峰的电压值和电流值
             阳极峰                   阴极峰
       a1          a2     c1          c2
  Ep   Ip   Ep   ip   Ep   ip   Ep     ip
  AuE/MTPAA   483  270   957   220   409   -1280   ×     ×
  AuE/MTPAA/SD   394  90   981   330   358   -680   ×     ×
  AuE/MTPAA/SD-SD   483  280   ×   ×   360   -670   155     100
如上面表5所示，当探针ssDNA被固定在本发明化合物的单层上时，阳极峰和阴极峰的变化如下所述：相对于固定之前的值而言，阳极峰a1的电流值和电压值减小，阳极峰a2的电流值和电压值增加，并且阴极峰c1的电流值和电压值减小，而且这些变化都表明探针ssDNA已被固定。另外，当目标ssDNA与探针ssDNA杂交以后，阳极峰和阴极峰的变化如下所述：阳极峰a1的电流值和电压值增加，由于探针ssDNA被固定曾出现过的阳极峰a2消失了，阴极峰c1的电流值和电压值没有变化，并且出现一个新的阴极峰c2，这些变化都表明目标DNA和探针DNA已经杂交。
因此，本发明的导电化合物可被用来制造电极和具有Resposivity和稳定性的传感器。
本发明的电极和传感器可被用来检测目标分子，并且具有高的灵敏度和可重现性。
该检测目标分子的方法可以有效地检测样品中的目标分子。
由于已经结合实施例对本发明作了特别的说明和描述，本领域的普通技术人员可以明白：在形式和细节上的各种变化并不偏离权利要求书中所阐明的精神和范围。
                               序列表
<110>三星电子株式会社
<120>导电化合物，含有该导电化合物的电极和传感器，以及使用该传感器检测目标分子的方法
<130>S1004228
<160>1
<170>Kopatentln 1.71
<210>1
<211>15
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>5’末端带有氨基的ssDNA探针
<400>1
gttcttctca tcatc

Claims (12)

1.下式(I)的导电化合物：
Figure A2004100352790002C1
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数。
2.权利要求1的导电化合物，其中的探针基团是核酸或蛋白质。
3.权利要求2的导电化合物，其中的探针基团选自脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)，肽核酸(PNA)，抗体，抗原，酶，辅因子以及底物。
4.合成权利要求1所说的式(I)导电化合物的方法，该方法通过将下式(IV)化合物与硫脲进行反应：
Figure A2004100352790002C2
其中Y是羰基或-NH-，R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种，X是卤素原子，I是3-6的整数，m是1-4的整数，并且n是0-3的整数。
5.合成权利要求1式(I)导电化合物的方法，该方法包括将下式(V)的化合物和下式(VI)的化合物进行反应：
其中R1，R2和R3独立的是C1-C8烷基；Y是羰基或-NH-基；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；X是卤素原子；I是3-6的整数；m1和m2是1-4的整数并且2≤m1+m2≤4；并且n是0-3的整数。
6.涂有权利要求1所说的式(I)导电化合物的电极，该电极由金制成。
7.包括涂有权利要求1所说的式(I)导电化合物的电极的传感器，其中的电极由金制成。
8.一种检测目标分子的方法，包括：
(a)在金基底上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
Figure A2004100352790003C1
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I
是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
   (b)使自组装单层的表面和探针进行反应；
   (c)将能与探针特异性结合的目标分子与自组装单层中的探针接触；并且
   (d)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
9.一种检测目标分子的方法，包括：
(a)在金基底上固定下式(I)化合物以形成自组装的单层；
Figure A2004100352790003C2
其中Y是羰基或-NH-；R是H，OH，离去基团，和探针基团中的一种；I
是3-6的整数；m是1-4的整数；并且n是0-3的整数；
   (b)将能与式(I)中探针基团R特异性结合的目标分子与自组装单层中的探针接触；并且
   (c)测量来自目标分子-探针复合物的电信号。
10.权利要求8或9的方法，其中的电信号从电压或电流的变化测得。
11.权利要求8或9的方法，其中的探针或探针基团选自脱氧核糖核酸(DNA)，核糖核酸(RNA)，肽核酸(PNA)，抗体，抗原，酶，辅因子以及底物。
12.权利要求8或9的方法，其中的目标分子是核酸或蛋白质。
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