CN1509178A - 一种包括溶血磷脂酸的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能有效防治和治疗败血症和中风的药用组合物。该药用组合物包括溶血磷脂酸或药学上可接受的盐类作为其有效成分。

Description

一种包括溶血磷脂酸的药用组合物
技术领域
本发明主要涉及包括溶血磷脂酸(LPA)或其药学上可接受的盐类的药用组合物。
背景技术
败血症最初伴随着极度的炎症反应而发生，如当宿主，比如哺乳动物处于极度的由于细菌感染(例如，格兰氏阴性菌产生的内毒素)引起的极度炎症反应时发生，并且导致宿主死亡率接近45％。虽然传统的抗生素或类固醇用于治疗败血症，但其治疗效果并不显著，由败血症引起的宿主死亡率依然很高。
中风是一种最常见的中枢神经系统(CNS)疾病，其导致突然的昏迷和肌肉感觉障碍，且与癌症和心脏病一起并列为导致人类死亡的三大疾病。中风分为阻塞性脑血管疾病(例如，脑血栓，脑栓塞等)和出血性脑血管疾病(例如，脑出血，蛛网膜下出血等)两种情况。特别的，由于阻塞性脑血管疾病引起的局部缺血中风占所有中风病人的约80％。
在中风的病例中，由于发生了几秒钟至几分钟功能障碍，从而引起血液循环障碍，进而脑局部缺血供氧阻塞或减少，从而导致核心部位的细胞受到攻击，产生不可逆转的损伤。另一方面，如果在中风发生的早期阶段得到正确的治疗，受到新陈代谢障碍攻击的处于边缘部位的细胞损伤，将不是不可修复的(Choi DW(1992)Excitotoxic cell death.J.Neurobiol.23：1261-1276；Lipton P(1999)Ischemic cell death in brain neurons.Physiol Rev 79：1431-1568)。
根据现阶段的知识，由于脑部缺血造成的神经损伤涉及一复杂的机制，包括由线粒体功能障碍，细胞膜通透性显著改变，兴奋性神经递质例如谷氨酸盐的过度释放，胞内Ca2+的增加，Ca2+-依赖性蛋白酶的活化，自由基的形成，炎症及其他的引起的ATP-生产量下降(Lipton P(1999)Ischemiccell death in brain neurons. Physiol Rev 79：1431-1568)。
在临床实践中，各种药剂包括溶栓剂，例如组织血纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA)或尿激酶，抗血小板剂，抗凝剂，脑血管扩张剂，Ca2+-通道阻断剂，脑水肿抑制剂用于中风的治疗(SandercoSck P，Lindl ey R and WardlawJ(1992)Antiplatelet，anticoagulant and fibrinolytic agents inacute ischemic stroke and transient ischemic attack.Br.J.Hosp.Med.47：731-736)。但是，众所周知，一旦没有及时治疗，则这类药物只有平常的效果，无法有效的阻止急性脑出血向脑梗塞转变的进程(Steinberg P(1994)Stroke：The way things really are.Stroke 25：1290-12945)，同时还带来许多负面的效果，例如非特异性出血，血纤维蛋白原溶解和再度梗塞。
近来，许多研究者在采用新原理治疗方面进行了多方尝试，基于脑缺血引起的神经损伤机制封闭或防止不可修复性损伤。换句话说，近来的研究者主要致力于谷氨酸盐受体拮抗剂，Ca2+-通道阻断剂，Na+-通道阻断剂，自由基清除剂，钙蛋白酶抑制剂，和一氧化氮合成酶抑制剂的研究(LeesonPD and Iversen LL(1994)The glycine site on the NMDA receptor：structure-activity relationships and therapeutic potential.J.Med.Chem.37：4053-4067；Muir KW and Lees KR(1995)Clinical experiencewith excitatory amino acid antagonist drugs.Stroke 26：503-513)。因此，目前有许多新开发的药物正在进行临床实验。但是，由于神经损伤是一非常复杂的过程，新开发的药物存在负面效果或渗入脑组织等各种问题，事实上，目前还没有开发出有效的药物组合物。
本发明的发明人对溶血磷脂酸(LPA)的疗效进行了数年研究，观察到LPA对败血症和中风有治疗和预防的效果，从而完成了本发明。
到目前为止，还没有有关LPA对败血症和中风有预防治疗效果的报道。
发明目的
本发明的一个目的是提供一种能较好的预防和治疗败血症的药物组合物，该组合物包括溶血磷脂酸(LPA)或其药学上可接受的盐类作为活性成分。
本发明的另一目的是提供一种能较好的预防和治疗中风的药物组合物，该组合物包括溶血磷脂酸(LPA)或其药学上可接受的盐类作为活性成分。
发明简介
为了实现本发明的目的，本发明一方面提供了一种能预防和治疗败血症的组合物，该组合物包括溶血磷脂酸(LPA)或其药学上可接受的盐类作为活性成分。
本发明另一方面提供了一种能预防和治疗中风的组合物，该组合物包括溶血磷脂酸(LPA)或其药学上可接受的盐类作为活性成分。
附图简述
图1为显示对照组小鼠和测试组小鼠(经LPA给药)大脑皮层和纹状体平均总大脑梗塞面积的曲线图；和
图2为显示对照组和测试组小鼠大脑皮层和纹状体中梗塞的总体积及其平均数的柱形图。
发明详述
下面将详细介绍本发明。
本发明的组合物中，有效活性成分溶血磷脂酸(LPA)的分子式I如下图所示：
其中R1为一含有取代基或不含取代基的直链或支链4-30的烷基。
LPA可以很容易的经商业途径购得。此外，LPA也可以从植物或动物中分离，或采用本领域的现有技术进行合成制得，比如，采用磷脂酶A从磷脂酸中合成。
溶血磷脂酸的药学上可接受的盐的例子包括，但不仅限于如下的例子：含有钠，钾，镁，钙，等无机盐类，铵盐类，含有二氨基乙酸，N，N，-二苄基乙二胺，当归酸等的有机盐类。
LPA及其药学上可接受的盐类对预防和治疗败血症显示出明显的效果，因此，能显著降低败血症引起的死亡率。同样的，LPA及其药学上可接受的盐类能明显的防治脑出血造成的脑血栓，因此，对中风的治疗和预防有显示的疗效。
由于LPA本身在哺乳动物体内存在，因此其安全性好。
本发明的药物组合物可以制成适于非肠道给药或口服的各种剂型。非肠道给药的例子包括等渗水溶液或注射悬液等。口服给药的例子包括片剂或胶囊形式。该药物除了活性成分外，还可进一步包括如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素和/或甘氨酸类的一种稀释剂，或一种润滑剂，比如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸，镁或钙的盐类，和/或聚乙烯乙二醇。片剂还可进一步包括一种黏合剂比如，钙镁硅酸盐类，淀粉粘剂，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。在某些实施例中，片剂还可包括一种可分解的试剂，例如淀粉，琼脂，褐藻酸或其盐类，或其沸腾混合物和/或可吸收剂，着色剂，芳香剂，和甜味剂。这类物质通常是采用混合或制成外包衣的形式。
本发明中的药物组合物还经过灭菌处理和/或进一步包括如下添加剂：防腐剂，稳定剂，水合或乳化加速剂，渗透平衡盐类和/或缓冲液，和有治疗作用的物质。这些成分可用本领域公知的技术进行混合。
作为本发明的一有效成分，LPA及其药学上可接受的盐类可每日经非肠道或口服途径一次或多次给药，哺乳动物包括人类的剂量为0.1至100mg/kg(体重)。
如下的实施例将对本发明作进一步的详述。如下实施例用于进一步详细介绍本发明，但本发明保护的范围不仅限于如下实施例。
在如下实施例中，所有的固体/固体，液体/液体，和液体/固体混合物比例分别用重量/重量，体积/体积，和重量/体积百分比(％)表示，同时，如果没有特别标明，所有的反应都在室温下进行。
实施例1
盲肠结扎和穿刺(CLP)模型实验
为了证实本发明中的药物组合物的活性成分LPA对败血症良好的治疗和预防作用，本实验采用了CLP模型进行实验，采用盲肠结扎和穿刺的方式诱导败血症的发生。
15ICR的小鼠(重约25-30g；购于MJ Ltd.)经戊巴比妥麻醉后，在其腹部一恰当的位置切开1cm长的切口使其盲肠暴露，然后在回盲肠瓣膜的下端进行结扎，并用21标准针对盲肠进行6次穿刺，然后将腹部缝合，从而在模式小鼠诱导了败血症的发生。
在缝合后2-4小时后，经腹膜内途径将溶于10％DMSO溶液的LPA(oleoyl-sn-glycerol-3-phosphate；Sigma Co.)给药于一只5 ICR小鼠，剂量约为10mg/kg(组A)，给药另一只5 ICR小鼠剂量约为50mg/kg(组B)，经腹膜内途径将10％DMSO溶液给药于另一只小鼠(对照组)。最后，对组A和B及对照组的ICR小鼠的存活率进行调查。调查结果见下表1。
表1
    24小时存活率(％)(存活小鼠/全部小鼠)     48小时存活率(％)(存活小鼠/全部小鼠)
    对照组     20％(1/5)     0％(0/5)
    组A     60％(3/5)     40％(2/5)
    组B     60％(3/5)     40％(2/5)
正如表1所述，经LPA给药的小鼠存活率显著高于对照组小鼠，证实LPA对败血症有预防和治疗的作用。
实施例2
为了证实，本发明中的以LPA为活性成分的药用组合物对中风的预防和治疗作用，本实验所采用的模式小鼠均存在由于脑中枢动脉闭合产生的永久脑缺血病灶，具体实验设计，操作步骤如下。
由脑中枢动脉闭合诱导的带有永久脑缺血病灶的模式小鼠
取12只重量约为250-269g的雄性Sprague-Dawley小鼠对其进行麻醉，使其吸入含有70％二氧化氮和30％氧气的混合溶液，该溶液中还含有2％的异氟烷(Choongwae Pharma Corp.，韩国)，然后采用略经修改的Nagasawa and Kogure’s方法对小鼠进行手术(Nagasawa H and Kogure K(1989)Correlation between cerebral blood flow and histologicchanges in a new rat model of middle cerebral artery occlusion.Stroke20：1037-1043)，使小鼠右脑中枢动脉闭合。具体地，小鼠经麻醉后，沿颈部中央将颈部剪开。然后分别将其右侧颈动脉和外部颈动脉小心的进行结扎，同时小心避免损害其迷走神经。其外部颈动脉连接处将被小心的切开，一17mm长的硅胶圆柱体将被小心的植入动脉，然后在颈动脉植入圆柱体处进行结扎。该圆柱体是由4-0尼龙线(购于Nitcho Kogyo Co.，Ltd.，日本)制成，尼龙线的一端覆盖有5mm厚的硅胶溶液(商品名称Xantopren；Bayer Dental)和0.25至0.3mm厚的硬化剂(商品名称Optosil-XantoprenActivator；Bayer Dental)组成的混合溶液，尼龙线的另一端则经热处理使其光滑。在整个15分钟长的外科手术过程中，将采用加热垫和白炽电灯使体温保持在37±0.5℃。
LPA对发生脑梗塞的模式小鼠的影响
为了证实LPA对脑梗塞的效果，将溶于0.9％盐溶液的LPA(oleoyl-sn-glycerol-3-phosphate；Sigma Co.)以皮下给药的方式对4只经脑动脉闭合处理诱导存在永久性脑缺血病灶的模式小鼠进行给药，分别于手术前1小时、手术后2-6小时给药，剂量为20mg/kg(试验组)。
对于对照组的8只小鼠，相应于试验组的相同时间段，相同剂量，对其进行盐溶液皮下给药。
梗塞面积和梗塞体积的测量
在手术后24小时，试验组和对照组小鼠被处死，然后迅速将其大脑取出，并在冷盐溶液中漂洗。然后采用脑模型床(购于Harvard Apparatus Ltd.，England)，从脑前额1mm远处开始切割，使其成为厚度为2mm的7个部分。然后根据Bederson et al，(1986)Stroke 17：1304中记载的方法，将该组织浸于2％2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)盐溶液中37℃染色30分钟。在经TTC染色后的脑组织在10％磷酸福尔马林溶液中固定后，由于在组织的后面的脑梗塞部分为非染色区域，因此采用图象分析器可将其与脑皮层和纹状体区分开。
为了纠正脑水肿造成的脑梗塞区域变化带来的误差，将从左半球非闭合的中枢脑动脉面积中减去右半球闭合中枢脑动脉的面积，进而确定每部分脑梗塞的面积。总的梗塞面积为将各部分脑皮层和纹状体中的梗塞面积相加，并平均，其结果在图1中显示。参考图1，试验组的小鼠(经LPA给药)相对于对照组的小鼠总梗塞面积显著降低。
梗塞的总体积是用每部分脑组织梗塞的面积乘以每部分脑组织的厚度，同时取8个对照组和4个试验组小鼠资料的平均±标准差，最后采用单研究t-检测来进行显著性判断。图2分别显示了对照组小鼠和实验组小鼠脑皮层和纹状体的平均梗塞体积，及其总的平均梗塞体积。根据图2，试验组小鼠的皮层和纹状体部位与对照组小鼠相比，脑梗塞体积分别下降了44.6±3.6％和55.3±21.0％(p＜0.001)。总梗塞体积下降了47.8±7.1％(p＜0.001)。因此，有理由相信LPA对神经元有保护作用，能降低梗塞体积。
工业实用性
含有LPA及其药学上可接受的盐类作为活性成分的药物组合物能有效的预防和治疗败血症和中风。

Claims (6)

1.一种预防和治疗败血症的药物组合物，包括溶血磷脂酸或其药学上可接受的盐类作为有效活性成分。
2.一种预防和治疗中风的药物组合物，包括LPA或其药学上可接受的盐类作为有效活性成分。
3.溶血磷脂酸或其药学上可接受的盐类在制备预防和治疗败血症药物组合物上的应用。
4.溶血磷脂酸或其药学上可接受的盐类在制备预防和治疗中风药物组合物上的应用。
5.一种通过给予有效量的溶血磷脂酸或药学上可接受的盐类来预防和治疗败血症的方法。
6.一种通过给予有效量的溶血磷脂酸或药学上可接受的盐类来预防和治疗中风的方法。
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