CN1501929A - 新的羟基环己烯基苯基羧酰胺保胎催产素受体拮抗剂 - Google Patents

新的羟基环己烯基苯基羧酰胺保胎催产素受体拮抗剂 Download PDF

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尤金·约翰·特雷布尔斯基
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Abstract

本发明提供取代的10，11－二氢－5H－苯并[e]－吡咯并－[1，2－a][1，4]二氮杂和9，10－二氢－4H－3a，5，9－三氮杂－苯并[f]甘菊环化合物以及利用这些化合物治疗和/或预防和/或抑制可由催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病的方法和药物组合物，包括预防和/或抑制早产、抑制在剖腹产足月之前的分娩和治疗痛经。这些化合物还可用于提高农场动物的生育率、改善存活率和发情期的同步化。

Description

新的羟基环己烯基苯基羧酰胺保胎催产素受体拮抗剂
本发明涉及用作竞争性催产素受体拮抗剂的新的三环羟基羧酰胺，以及它们的制备方法，利用这些化合物的治疗方法和药物组合物。
本发明的化合物是在哺乳动物中，特别是在人类中的有用治疗剂。更具体地说，它们可用于预防和/或抑制早产、用于抑制在剖腹产之前的足月分娩，有利于向医疗设备的抗分娩运送和用于治疗痛经。这些化合物也用于在农场动物中改善生育率，增强存活率和发情期同步化。
发明背景
早产是产期死亡和发病的主要原因。幼儿死亡率引人注目地随增加的妊娠时期而降低。过早地出生的婴儿的存活率从24周的20％增加到30周的94％。此外，与过早出生的婴儿护理有关的成本非常高。尽管在近40年来已经开发出许多用于早产治疗的药剂，但早产和低出生重量婴儿的发生率保持相对无变化。因此对早产的安全和有效治疗的开发仍然未满足需要。
当前使用的保胎(子宫弛缓)药剂包括β2肾上腺素能受体激动剂，如利托君，它适度地有效抑制早产，但有母亲血压过低，心动过速和新陈代谢的副作用。几种其它药剂已经用于抑制早产，包括其它β2肾上腺素能激动剂(间羟叔丁肾上腺素，舒喘宁)、硫酸镁、NSAIDs(消炎痛)、和钙通道阻断剂。同感在于这些药剂没有一种是非常有效的；没有临床证据显示这些化合物可延长妊娠超过7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它们的安全情况是不理想的。副作用包括呼吸消沉和心动停止(硫酸镁)、血液动力学效应(钙通道阻断剂)、动脉导管的过早闭合和羊水过少(NSAIDs；前列腺素合酶抑制剂)。因此，用于早产治疗的更安全和更有效及更好的患者可容许性的药剂仍然未满足需要。关于安全的具体要求包括没有或具有低心动过速速率，有限的焦虑，改进的胎儿安全，和较少的，如果有的话，相反心血管效应的产品。
所关心的一个目标是子宫中的催产素受体，而选择性催产素受体拮抗体已经建议为理想的保胎药剂。尽管还没有清楚地确定催产素(OT)在分娩中的准确作用，有证据强烈地说明它可在人分娩开始和进行中起决定性的作用(Fuchs等，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.内分泌学的进展，3，657-660(1993)；Akerlund等，催产素(oxytocin)，R.Ivell和J.Russel著，Plenum Press，纽约，595-600页(1995))。催产素受体拮抗体的初步临床试验支持以下概念，即OT受体的阻断降低了子宫的子宫肌层活性和延迟分娩开始(Akerlund等，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，选择性催产素拮抗剂被预期阻断在足孕时主要在子宫中产生的催产素的主要效果，比用于早产治疗的现有疗法更有效。依靠在子宫中对受体的直接作用，也能预期催产素拮抗剂具有较少的副作用和改进的安全情况。
以下现有技术参考文献描述了肽催产素拮抗剂：Hruby等，垂体神经部肽的结构-活性相互关系，肽：分析，合成和生物学，Udenfriend和Meienhofer著，Academic Press，纽约，卷8，77-207(1987)；Pettibone等，内分泌学，125，217(1989)；Manning等，加压素和催产素的受体特异性激动剂和拮抗剂的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等，催产素拮抗剂阿托西班在治疗早产中的剂量范围研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它们也显示加压素拮抗剂活性，因此肽催产素拮抗剂缺乏口腔活性，许多这些肽是非选择性拮抗剂。Bock等[J.Med.Chem.33，2321(1990)]，Pettibone等.[J.Pharm.Exp.Ther.256，304(1991)]，和Williams等[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]报导了有效的六肽催产素拮抗剂，它还在结合到V1和V2受体中显示弱的加压素拮抗活性。
各种非肽催产素拮抗剂和/或催产素/加压素(AVP)拮抗剂近来由如下文献报导：Pettibone等，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等，Science，252，572-574(1991)；Evans等，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等，在肽模拟设计中的一般策略：对催产素拮抗剂的应用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，Ed.B.Testa，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等，J.Med.Chem.37，565-571(1994)；Williams等，Bioorg.Med.Chem.2，971-985(1994)；Yamamura等，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等，实验医学和生物学中的进步395，601-612(1995)；Williams等，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等，Biorg.Med.Chem.Lett.5，119(1995)；Williams等，Curr.Pharm.Des.2，41-58(1996)；Freidinger等，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等，Biochem.Soc.Trans.25(3)，1051-1057(1997)；Bell等，J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)；Kuo等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8，3081-3086(1998)；Williams等，Biorg.Med.Chem.Lett.9，1311-1316(1999)。
某些喹诺酮衍生物和二环氮杂由Ogawa等在WO94/01113(1994)中公开为催产素和加压素拮抗剂；苯并噁嗪酮由Sparks等在WO97/25992(1997)中公开为催产素和加压素受体拮抗剂；Williams等在WO96/22775(1996)中公开了哌啶催产素和加压素受体拮抗剂；Bock等在U.S.专利5,665,719(1997)中公开了用作催产素和加压素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；用作催产素和加压素受体拮抗剂的哌嗪和螺哌啶由Evans等在U.S.专利5,670,509(1997)和由Bock等在U.S.专利5,756,504(1998)中公开；Bell等在UK专利申请，GB2326639A(1998)中公开了哌嗪催产素受体拮抗剂；Bell等在UK专利申请，GB2 326 410A(1998)中公开了苯并噁嗪酮和喹啉酮催产素和加压素受体拮抗剂；Bell等在U.S.专利5,756,497(1998)中公开了苯并噁嗪酮催产素和加压素受体拮抗剂；Matsuhisa等在WO98/39325(1998)中公开了作为催产素拮抗剂的二氟四氢苯并氮杂衍生物；Ogawa等在U.S.专利5,753,644(1998))中公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的杂环双酰胺。
Trybulski等在U.S.专利5,880,122(1999)中公开了具有加压素拮抗剂活性的吡咯并苯并二氮杂双酰胺的3-羧酰胺衍生物；具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的双环噻吩并氮杂由Albright等在WO96/22294(1996)和U.S.专利5,654,297(1997)中公开；和具有加压素和催产素受体拮抗剂活性的三环苯并氮杂由Albright等U.S.专利5,849,735(1998)中公开。
Albright等在WO96/22282A1(1996)中广泛公开了三环苯并氮杂拮抗剂。
Venkatesan等在U.S.专利5,521,173(1996)，WO96/22292(1996)和U.S.专利5,780,471(1998)中广泛公开了具有加压素和催产素拮抗剂活性的三环苯并氮杂。
通过以高亲合力和选择性结合于催产素受体，因此防止催产素结合到它的受体上和在体内发挥它的生物和药物效应，而用作有效催产素拮抗剂的化合物可用于早产的治疗和/或预防和/或抑制，用于抑制在剖腹产足月之前的分娩，有利于向医疗设备的抗分娩运送。它们也可在给定的哺乳动物中产生避孕，催产素拮抗剂已经显示为抑制催产素刺激的黄体部分激素(LH)从垂体细胞的释放(Rettori等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94，2741-2744(1997)；Evans等，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等，J.Endocrinol.125，425-432(1990))。
催产素拮抗剂具有缓和由催产素在哺乳动物中诱导的子宫收缩的能力，因此也可用于治疗痛经，以月经期间疼痛为特征的症状。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，内分泌学的进展3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept45，285-288(1993))。原发性痛经与排卵周期数有关，它是妇科患者最通常的抱怨。子宫肌层的高收缩性和对子宫的降低血流被认为是原发性痛经症状的病因因素(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.66，459-461(1987)。特别地，由加压素和催产素的小子宫动脉的血管收缩被认为产生组织缺血和疼痛(Jovanovic等，Br.J.PharmacoL 12，1468-1474(91997)；Chen等，Eur.J.Pharmacol.376，25-51(1999))。
已经发现在受精后，对农畜的给药催产素受体拮抗剂通过阻断导致胚胎死亡的催产素诱导的溶黄体而提高生育率(Hickey等，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等，WO97/25992 A1(1997)；Sparks等，U.S.专利5,726,172 A(1998))。因此，催产素受体拮抗剂可用于家畜饲养业以控制分娩的定时和初生仔畜的分娩，导致提高的存活率。它们也可通过防止催产素诱导的黄体退化和通过延迟发情期而用于发情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.42(Suppl.)，67-70(1996))。此外，已经发现催产素受体拮抗剂在乳牛中抑制催产素诱导的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
用于加压素结合到它的受体上竞争者的化合物用于涉及哺乳动物中加压素紊乱的疾病状态的治疗或预防，该疾病包括血管舒张和aquaresis(无水利尿)，治疗高血压和抑制血小板凝聚。它们也用于充血性心力衰竭，硬化与腹水的治疗，用于抗利尿激素不合适分泌的综合症(SIADH)。此外，已经发现加压素受体拮抗剂用于治疗内耳的干扰和疾病，特别是涉及梅尼埃尔氏疾病的疾病(Zenner等，WO99/24051-A2(1999))；和用于眼睛循环障碍，特别是眼内高血压或青光眼和视觉障碍如近视的预防和治疗(Ogawa等，WO99/38533-A1(1999))。
发明概述
本发明包括选自通式(I)的那些的新化合物：
Figure A0280802600191
其中：
是
Figure A0280802600193
或
Figure A0280802600194
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自基团：
或
和C选自：
或
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)低级烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧基羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH(低级烷基)、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基二(低级烷基)氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、苯基、萘基、或
R9选自氢、(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-CON[(C1-C6)烷基]2、氰基；或任选被卤素或(C1-C6)烷氧基取代的芳基；
R10表示1-2个取代基，其独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、羰基、
Figure A0280802600204
叠氮基、氨基、-NH[低级烷基]、-N[低级烷基]2、氨基羰基低级烷基、苯二甲酰亚氨基、氰基、卤素、硫代低级烷基、芳氧基、芳硫基、任选被1-3个选自(C1-C6)低级烷基、烷氧基或卤素的取代基取代的芳基；
羟基、低级烷氧基、-OSO2R32或OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；其前提是当R10表示2个取代基时，2个取代基可连接在一起与和它们相连的环己烯环一起形成双环体系，所述双环体系包括但不限于双环[3.2.1]辛-2-烯或(6，6-二甲基)-双[3.1.1]庚-2-烯；
和R独立地选自任何如下基团：
Figure A0280802600211
其中：
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选地由低级烷氧基取代，或任何如下基团：
Figure A0280802600212
或
R12选自任何如下基团：
Figure A0280802600222
或
R13和R14独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R16是羟基、(C1-C6)烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成程序期间提供相对于不需要的反应的临时保护并可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基，和本领域已知的其它基团(参见Greene等，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999))；
R17选自氢、(C1-C6)低级烷基或(C7-C12)芳基低级烷基；
R18选自-N[低级烷基]2、或-N[芳基低级烷基]2；
Figure A0280802600224
或
R19是氢、或(C1-C6)烷基、或R27；
R20选自(C1-C6)烷基、-COR16、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2；
R21是任选由1-3个选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基低级烷基、或卤素的取代基取代的芳基；
R22表示1-4个独立地选自氢或(C1-C6)烷基的取代基；
R23选自：
R24是(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R25和R26结合在一起表示1-4个独立地选自如下的取代基：R16、R27、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、R30、
Figure A0280802600232
或
条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]2、-CONH[低级烷基]或-CON[低级烷基]2；和进一步条件是R25和R26可以结合在一起以形成任选被一个或多个选自R16或R27的取代基取代的5或6元饱和环；
R27和R28选自羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成程序期间提供相对于不需要的反应的临时保护并可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(参见Greene等，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999))；
R29表示1-4个独立选自R16或R27的取代基；
R30是
或
Figure A0280802600235
R31是氢或(C1-C6)烷基；
X和Y是CH或N；
p是0-1的整数；
q是2-4的整数；
r是0-3的整数；
s是0-2的整数；和
t是1-2的整数；
及其可药用盐，或其前药形式。
其中，本发明的更优选化合物是如下通式的化合物：
Figure A0280802600241
其中：
Figure A0280802600242
是
Figure A0280802600243
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)低级烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)低级烷基]、羧基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自基团：
Figure A0280802600244
或
和C定义为：
或
Figure A0280802600252
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、卤代低级烷基、三氟甲基、-OCF3、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH(低级烷基)、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基二(低级烷基)氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基氨基磺酰基；
R9选自氢、(C1-C6)烷基、烷氧基羰基、-CON[(C1-C6)烷基]2、氰基；
R10表示1-2个取代基，其独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、羰基、叠氮基、氨基、-NH[低级烷基]、-N[低级烷基]2、氨基羰基低级烷基、苯二甲酰亚氨基、氰基、卤素、硫代低级烷基、芳氧基、芳硫基、羟基、低级烷氧基、-OSO2R32或OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；
和R独立地选自任何如下基团：
其中：
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选地由低级烷氧基或任何如下基团取代：
或
Figure A0280802600263
R12选自任何如下基团：
或
Figure A0280802600272
R13和R14独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R16是羟基、(C1-C6)烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成程序期间提供对于不需要的反应的临时保护并可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基，和本领域已知的其它基团(参见Greene等，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999))；
R17选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R18选自-N[(C1-C6)烷基]2、
Figure A0280802600273
或
Figure A0280802600274
R19是氢或R27；
R20选自-COR16、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；
R21是任选由1-3个选自羟基或(C1-C6)烷氧基的取代基取代的芳基；
R23选自：
Figure A0280802600275
R24是(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R25和R26一起表示1-4个独立地选自如下的取代基：R16、R27、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、R30、
或
条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]2、-CONH[低级烷基]或-CON[低级烷基]2；和进一步条件是R25和R26可以结合在一起形成任选被一个或多个选自R16或R27的取代基取代的5或6元饱和环；
R27和R28选自羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)低级烷基、或(C1-C6)烷基OP，其中P是羟基保护基团，该保护基团定义为在合成程序期间提供对于不需要的反应的临时保护并可选择性除去的基团。通常的羟基保护基团包括，但不限于，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基和本领域已知的其它基团(参见Greene等，有机合成中的保护基团，第3版，John Wiley & Sons，纽约(1999))；
R29表示1-4个独立选自R16或R27的取代基；
R30是
或
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32选自(C1-C6)烷基、三氟低级烷基或任选被低级烷基取代的芳基；
X和Y是CH或N；
p是0-1的整数；
q是2-4的整数；
r是0-3的整数；
s是0-2的整数；和
t是1-2的整数；
及其可药用盐，或其前药形式。
本发明的优选化合物包括：
1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-((2S)-2-{(4R，5R)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-2-羟基乙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}羰基}-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
{10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-羧酸双(2-羟基-乙基)-酰胺；和
{10-[4-(1-环己烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲酮；
或其可药用的盐形式。
作为基团或基团，如烷氧基、芳基烷基或芳烷基的部分的烷基的例子是1-6个碳原子或1-4个碳原子的碳链，如甲基、乙基、丙基和丁基。
本文使用的与碳链，如烷氧基、烷基、链炔基、链烯基等相关的术语“低级”理解为表示含有至多6个碳原子，如1-6、2-6的那些基团。卤素是指氟、氯、溴或碘。环烷基，不管单独使用或作为结合部分的一部分，表示3-8个碳原子，优选3-6个碳原子的环烷基。
作为基团或基团(如芳基烷基、芳烷基、芳氧基)的部分的术语芳基包括6-10个碳原子的碳环芳族基团，如苯基或萘基。术语酰基包括2-7个碳原子的基团，如(C1-C6烷基)羰基。
本领域技术人员应理解，根据R1，R2，R3，R4和R的定义，本发明的一些化合物可包含一个或多个不对称中心，可因此产生对映体和非对映体。本发明包括所有的立体异构体，包括单个的非对映体和拆分的，对映体纯的R和S立体异构体，以及外消旋物，和R和S立体异构体的所有其它混合物，及其具有指示的活性的可药用盐。旋光异构体可以由本领域技术人员用已知的标准程序以纯形式获得。也应理解本发明包括所有可能的区域异构体、E-Z异构体、内型-外型异构体及其具有指示的活性的混合物。这样的异构体可以由本领域技术人员用已知的标准分离程序以纯形式获得。本领域技术人员也应理解，根据R5，R6，R8，R9和R10的定义，由于位阻旋转，本发明的一些化合物可以是手性的，并产生阻转异构体，它们可由本领域技术人员用标准程序以纯形式拆分和获得。同样包括在本发明中的是本发明化合物的所有多形体和水合物。
发明详述
本发明包括上述化合物以及包括与一种或多种药用载体或赋形剂结合或联合的一种或多种本发明化合物的药物组合物。特别地，本发明提供药物组合物，其包括在药用载体或赋形剂中的治疗有效量的一种或多种本发明化合物。
本发明也包括治疗哺乳动物，优选人的症状的方法，该症状是由催产素拮抗剂活性治疗或减轻的，包括但不限于，治疗或预防早产、痛经，在哺乳动物中，优选在人中抑制所需的剖腹产分娩之前的分娩。方法包括向需要其的哺乳动物给用治疗有效且非毒性量的一种或多种本发明化合物。
本发明也包括本发明化合物与一种或多种用于治疗疾病，例如早产、痛经和在剖腹产之前停止分娩的药剂的结合物。更具体地说，本发明的化合物可以与有效量的用于治疗或预防早产、痛经或抑制在剖腹产分娩之前的分娩的其它保胎药剂，包括β-肾上腺素能激动剂、钙通道阻断剂、前列腺素合成抑制剂、其它催产素拮抗剂(如阿托西班)、硫酸镁、乙醇、和用于治疗该疾病的其它药剂结合有效地给药。本发明被理解为包括本发明的化合物与其它保胎药剂与在哺乳动物中用于早产，痛经治疗，和抑制剖腹产分娩之前分娩的任何药物组合物的任何结合物的所有同时或交互治疗。
组合物优选适于静脉内(丸剂和输液两者)和口服给药。然而，它们可适于其它给药方法，该方法包括向需要保胎药剂的人或农畜的皮下、腹膜内或肌内给药。
本发明的化合物可以衍生自非毒性可药用酸或碱的盐的形式使用。这些盐包括但不限于如下物质：与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和，如视情况而定，有机酸如乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、富马酸、苹果酸、甲磺酸、双羟萘酸和对甲苯磺酸的盐。其它盐包括与碱金属或碱土金属，如钠、钾、钙或镁，或与有机碱的盐，包括季铵盐。化合物也可以酯、氨基甲酸酯和其它常规前药形式使用，前药一般是本发明化合物的功能衍生物，它们容易在体内转化成活性部分。这意味着包括采用本发明化合物或采用没有具体公开，但在给药后在体内转化成本发明化合物的化合物治疗上述各种症状。同样包括的是本发明化合物的代谢产物，其定义为在将这些化合物引入生物系统时产生的活性种。
当本发明的化合物用于以上用途时，它们可以与一种或多种可药用赋形剂或载体，例如溶剂，稀释剂等结合，并可以采用如片剂、胶囊(包括定时释放和持久释放的制剂)、丸剂、可分散性粉剂、粒剂，或包含例如，0.05-5％悬浮剂的悬浮液、包含例如约10-50％糖的糖浆剂、和酏剂等形式口服给药，或采用无菌注射液、在等渗介质中包含约0.05-5％悬浮剂的悬浮液或乳液形式胃肠外给药。这样的药物制剂可包含，例如约25-约90wt％与载体结合的活性成分，更通常地约5wt％-60wt％。
采用的活性成分的有效剂量可根据使用的特定化合物或盐，给药方式，患者的年龄，重量，性别和医疗状况，所治疗病态的严重性而变化。普通熟练的医师，兽医或临床医师可容易地确定和指定防止，对抗或阻止症状进展的药剂的有效量。然而，一般情况下，当以约0.5-约500mg/Kg哺乳动物体重的日剂量下给药本发明的化合物，优选以一天两到四次的分剂量给药，或以持续释放形式给药时，获得令人满意的结果。对于大多数的哺乳动物，总的日剂量为约0.5-100mg，优选0.5-80mg/Kg。适于内用的剂型在含有固体或液体药用载体的充分混合物中包括约0.05-500mg活性化合物。可以调节此剂量制度以提供最佳的治疗应答。例如，可以每天给药几个分剂量或如由治疗状况的紧急所示可以按比例地减少剂量。
这些活性化合物可以口服以及由静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而如对于活性成分的本质和所需的特定给药形式是适当的那样，液体载体包括无菌水、聚乙二醇、甘油、非离子型表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油。可以有利地包括通常用于药物组合物制备的助剂，如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
也可以胃肠外或腹膜内给药这些活性化合物。可以在合适地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中，作为游离碱或可药用盐制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在普通的贮存和使用状况下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体和用于无菌的注射液或分散体临时制备的无菌粉末。在任何场合，剂型必须是无菌的和必须是流体以达到容易注射能力的程度。它必须在制造和贮存条件下是稳定的和必须对抗微生物，如细菌和真菌的污染作用而保藏。载体可以是溶剂或分散介质，包含，例如水、乙醇(如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油。
此外，可以使用适于鼻内输送的载体鼻内给药，或使用本领域技术人员已知的经皮皮肤贴剂经皮给药本发明的活性化合物。当使用经皮输送系统时，剂量给药是连续的而不是以单一或分开日剂量。也可以采用脂质体输送系统的形式给药本发明的化合物，其中从各种磷脂形成脂质体脂双分子层。
本发明的化合物也可以通过使用载体提供，如结合了活性化合物的单克隆抗体。本发明的化合物也可以结合到作为药物载体的可溶性聚合物上或结合到用于达到活性药剂受控释放的可生物降解聚合物上。
同样根据本发明，提供本发明化合物的生产方法。
本发明的方法
根据以下列出的通用方法的一种制备本发明的化合物。
如方案I所示可以方便地制备通式(I)的化合物，其中 R、R3和R4由上述所定义。
                    方案I
Figure A0280802600351
根据以上优选的方法，将其中 R3和R4如上所定义的通式(1)的三环二氮杂，在有机碱，如N，N-二异丙基乙胺(Hunig碱)存在下，在非质子有机溶剂，如二氯甲烷中，在从-10℃到室温的温度下与全卤代烷酰卤，优选三氯乙酰氯反应，以得到通式(2)的所需三氯乙酰基中间体。随后在有机溶剂，如四氢呋喃或丙酮中，在从-10℃到室温的温度下，采用含水碱，如氢氧化钠水解(2)得到通式(3)的中间体酸。为随后与通式(5)的伯或仲胺、羟胺或肼的偶合，可以采用几种方式完成羧酸(3)的所需活化。因此，(3)可以通过如下方式转化成通式(4，J＝COCl或COBr)的酰卤，优选氯化物或溴化物：以纯物质或在无机碱，如碳酸钾存在下，或在有机碱，如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或叔胺，如三乙胺存在下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从-5℃到50℃的温度下，与亚硫酰氯(亚硫酰溴)或草酰氯(草酰溴)或本领域已知的相似试剂反应，以得到中间体酰化衍生物(4)。随后在化学计量的Hunig碱存在下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在从室温到溶剂回流温度的温度下，酰氯(酰溴)(4，J＝COCl或COBr)与通式(5)适当取代的伯或仲胺偶合得到通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
或者，酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，如根据Inanaga等，Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，在非质子有机溶剂，如二氯甲烷中用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理通式(3)的所述酸而制备。在非质子溶剂，如二氯甲烷中，在从室温到溶剂回流温度的温度下，用通式(5)适的当取代的伯或仲胺处理通式(4)的该混合酐得到通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
或者，可以通过如下方式有效地进行通式(3)羧酸的酰胺化：在非质子溶剂，如二氯甲烷中用三光气处理所述酸，随后在有机碱，如Hunig碱存在下，在-10℃-室温的温度下，活化中间体与通式(5)的适当取代的伯或仲胺反应。
其中
Figure A0280802600363
R，R3和R4如上所定义的通式(I)的本发明化合物的另一种优选制备方法由如下操作组成：在1-羟基苯并三唑存在下，用活化试剂，如N，N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亚胺盐酸盐处理通式(3)的酸，随后优选在有机碱，如Hunig碱和催化数量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非质子溶剂，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在-10℃-室温的温度下，活化中间体与通式(5)的适当取代的伯或仲胺反应。
在另一种优选的方法中，可以在非质子溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中，在-10℃-溶剂回流温度的温度下，通过用其它活化剂，如N，N’-羰基二咪唑的处理，活化所述酸(3)。随后中间体活化的咪唑化物与通式(5)的适当取代的伯或仲胺反应得到通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280802600371
R，R3和R4如上所定义。
或者，可以在有机碱，如Hunig碱存在下，在溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃-室温的温度下，通过使用羟基苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐作为偶合剂，有效地进行通式(5)的适当取代伯或仲胺与通式(3)的所述酸偶合，以良好的分离收率和纯度得到通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280802600372
R，R3和R4如上所定义。
相关的偶合剂，如二苯基磷酰基叠氮化物、氰基膦酸二乙酯、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐和文献中已知已经用于肽合成中形成酰胺键的所有其它试剂，也可用于通式(I)化合物的制备，其中
Figure A0280802600373
R，R3和R4如上所定义。
作为替代方案，通式(2)的中间体3-三卤代甲基酮直接与通式(5)的适当取代伯或仲胺反应也得到通式(I)的所需化合物，其中 R，R3和R4如上所定义。
根据与R，R3和R4基团的相容性，和与通式(1)的三环二氮杂的反应性，最终选择从中间体羧酸(3)选择制备通式(I)化合物的方法。
方案I的(I)的另一种优选制备方法显示于方案II。在非质子溶剂，如二氯甲烷中，优选在有机碱如三乙胺存在下，通式(1)的三环二氮杂与双光气反应，随后由获得的酰化中间体与通式(5)适当取代的伯或仲胺反应以得到通式(I)的所需化合物，其中
Figure A0280802600381
R，R3和R4如上所定义。
                         方案II
其中R4是如上定义的方案(I)的通式(1)三环二氮杂可以如方案III所示方便地制备。
                         方案III
Figure A0280802600383
因此，在无机碱，如碳酸钾存在下，或在有机碱，如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶或叔胺，例如三乙胺或N，N-二异丙基乙，在非质子溶剂，如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃存在下，在-5℃-50℃的温度下，采用适当取代的酰化剂，如芳酰卤，优选通式(7，J＝COCl或COBr)的适当取代的酰氯(或酰溴)，其中R4根据与本反应方案的相容性而最终选择，处理通式(6)的三环二氮杂，得到通式(1)的中间体，其中R4如上所定义。
或者，通式(7)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐，例如根据Inanaga等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)的方法，在非质子的有机溶剂，如二氯甲烷中，用2，4，6-三氯苯甲酰氯处理该酸制备。在溶剂，如二氯甲烷中和在有机碱，如4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在0℃-溶剂回流温度的温度下，用通式(6)三环二氮杂处理通式(7)的所述混合酸酐得到方案III的中间体酰化衍生物(1)。
最终根据与R4基团的相容性和与通式(6)三环二氮杂的反应性选择通式(7)的酰化中间体。
其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)的方案III的通式(7)的所需中间体可以方便地由方案IV中所示的方法制备。因此，在Pd(0)催化剂存在下，在无机盐(如LiCl)存在或不存在下，其中P是羧酸保护基团，优选P＝烷基或苄基，M＝I、A，R5，R6和R7如上所定义的通式(8)的适当取代的芳基(杂芳基)碘化物(溴化物)与通式(9，W＝Sn(三烷基)3，优选Sn(n-Bu)3)的芳基(杂芳基)三(烷基)锡(IV)衍生物反应，其中R8，R9根据其与现有反应方案的相容性最终选择，以得到中间体酯(10)。随后用水解、氢解或本领域已知的相似方法使羧酸解掩蔽，随后进行中间体酸(11)的活化得到适于与通式(6)三环二氮杂偶合的通式(19)的所需中间体，其中A，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
                        方案IV
Figure A0280802600401
可以由类似于方案IV中例示的方法，通过采用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(8和9)的中间体，制备方案III的通式(7)所需中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)或B是(b)和C是(c)或(d)。
或者，可以在钯催化剂，如乙酸钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)和有机碱，如三乙胺或无机碱，如碳酸钠(钾或铯)存在下，加入或者没有加入四丁基溴化(碘化)铵，在溶剂混合物，如甲苯-乙醇-水、丙酮-水、水或水-乙腈中，在室温-溶剂回流温度的温度下，通过碘化物(溴化物、氯化物、三氟甲磺酸盐)(8，M＝I、Br、Cl或OTf)与通式(9，优选W＝B(OH)2)适当取代的硼衍生物的Suzuki偶合，制备方案IV的通式(10)的所需中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)(Suzuki，Pure &Appl Chem.66，213-222(1994)，Badone等，J.Org.Chem.62，7170-7173(1997))。根据反应物和取代基的本质，选择用于卤化物和硼酸中间体的Suzuki偶合的准确条件。类似地可以在溶剂，如二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在磷酸钾和Pd(0)催化剂存在下，从溴化物(8，M＝Br)和硼酸(9)制备方案IV的通式(10)的所需中间体。
或者，通式(9，W＝Br、I、OTf)的碘化物(溴化物或三氟甲磺酸酯)与通式(8，M＝ B(OH)2、或SnBu3)双(频那酮合)二硼[硼酸或三烷基锡(IV)]衍生物的交叉偶合反应得到通式(10)的所需中间体，以方案IV的方式将该中间体转化成(I)。
可以采用类似的方式，通过采用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(8和9)的中间体制备方案IV的通式(10)所需中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d)。
方案IV的通式(8，M＝Br或I)的所需适当取代的芳基(杂芳基)卤化物是市售的或是本领域中已知的或可以容易地以定量的收率和高纯度通过如下方式得到：相应取代的苯胺(8，P＝H、烷基或苄基，M＝NH2)的重氮化作用，随后基本上根据Street等，J.Med.Chem.36，1529(1993)，和Coffen等，J.Org.Chem.49，296(1984)的方法，使中间体重氮盐在含水酸性介质中分别与碘和碘化钾或溴化铜(I)的反应(March，AdvancedOrganic Chemistry，第3版，第647-648页，John Wiley & Sons，New York(1985))。
或者，可以方便地如方案V所示，根据Ishiyama等，Tetr.Lett.38，3447-3450(1997)和Giroux等，Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)的一般方法，通过使通式(13，A＝CH)的适当取代的频那酮合硼烷，其中R9和R10最终根据其与本反应方案的相容性选择，与通式(14，Y＝OTf)的芳基三氟甲磺酸酯或芳基卤化物(14，Y＝Br、I)的交叉偶合反应，其中R5，R6和R7如上所定义，随后进行通式(15)中间体腈的碱性或酸性水解(参见March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons，NewYork，第788页(1985))，制备方案IV的通式(11，A＝CH)的所需中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c，A＝CH)。
                        方案V
Figure A0280802600421
或者，通式(12，W＝Br、I或OTf)的碘化物(溴化物或三氟甲磺酸酯)与通式(14，
Figure A0280802600422
B(OH)2或SnBu3)双(频那酮合)二硼[硼酸或三烷基锡(IV)]衍生物反应得到通式(15)的所需中间体，以方案V的方式将该中间体转化成(6)。
可以采用类似的方式，通过用适当取代的萘基或二氢萘基中间体替换通式(13和14)的中间体，制备方案IV的通式(11)的所需中间体，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d，A＝CH)。
根据Ishiyama等，J.Org.Chem.60，7508-7510(1995)和Giroux等，Tetr.Lett.38，3841-3844(1997)的所述方法，方便地由二硼酸(16)的频那醇酯与适当取代的链烯基卤化物，优选溴化物或碘化物(12，X＝Br、I)或链烯基三氟甲磺酸酯(12，X＝OTf)的钯催化交叉偶合反应制备方案V通式(13)的所需硼酸酯。
或者可以由方案VI中所示的方法制备方案IV通式(1)的所需化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)。
                            方案VI
因此，使用任何上述方法，用适当取代的酰化剂，如卤代芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(17，J＝COCl或COBr，X＝I)的碘(溴)芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中R5，R6和R7如上所定义，处理通式(6)的三环二氮杂以制备方案VI的通式(18)的酰化中间体。
或者，通式(17)的酰化物质可以是相应羧酸的混合酸酐。根据上述方法，用通式(6)的三环二氮杂处理通式(17)的所述混合酸酐得到中间体酰化衍生物(18)。
最终根据与A和R5，R6和R7基团的相容性和它与通式(6)三环二氮杂的反应性选择通式(17)的酰化中间体。
在催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)存在下，在非质子有机溶剂，如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温-150℃的温度下，(18，X＝I)与适当取代的有机锡试剂，如三烷基锡(IV)衍生物，优选通式(9，W＝SnBu3)的三正丁基锡(IV)衍生物，其中R9和R10根据它们与本反应方案的相容性选择，进行Stille偶合反应(参见Farina等，J.Org.Chem，59，5905(1994)和引用的参考文献)得到通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280802600441
A，R3，R5，R6，R7，R7，R9和R10如上所定义。
或者，在溶剂混合物，如甲苯-乙醇-水中，和在Pd(0)催化剂和碱如，碳酸钠存在下，在室温-溶剂回流温度的温度下，通式(18，X＝Cl，Br或I)的化合物与通式(9，W＝B(OH)2)的适当取代的硼酸反应，其中R9和R10根据它们与本反应方案的相容性选择，得到通式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280802600442
A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
或者通式(18，X＝Br或I)的化合物与式(16)的双(频那酮合)乙硼烷在催化剂，例如二氯-[1，1’-二(二苯基膦酰基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物和乙酸钾存在下，在非质子溶剂，如二甲基亚砜中，在室温-100℃的温度下进行交叉偶合反应得到式(18， )的中间体。随后在碱，例如含水碳酸钠存在下，在非质子溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，在室温-溶剂的回流温度的温度下，(18)与式(9，W＝OTf)的合适取代的三氟甲烷磺酸酯反应得到式(1)的所需化合物，其中
Figure A0280802600444
A，R3，R5，R6，R7，R8，R9和R10如上所定义。
方案VI(X＝I，Br；J＝COCl或COBr)的通式(17)的优选取代的芳酰(杂芳酰)氯(溴)，其中A，R5，R6和R7如上所定义，是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于已知化合物文献中那些方法制备。
方案VI的通式(9，W＝Sn(烷基)3，烷基＝正丁基)的中间体是市售的，或可以如方案VII所示，用通式(20)的相应溴代原料，其中R9和R10基于它们在反应方案中的相容性选择，通过首先将它们与正丁基锂反应，随后通过中间体锂化的物质与氯化三烷基(优选三甲基或三正丁基)锡(IV)反应而方便地制备。
                        方案VII
Figure A0280802600451
通式(9，W＝B(OH)2)的优选取代的硼酸是市售的，或是本领域已知的，或可以容易地由类似于已知化合物文献中的方法制备。
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(17和9)的中间体，制备方案VI的通式(1)所需化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，或B是(b)和C是(c)或(d)。
或者如方案VIII所示，适当取代的芳酰(杂芳酰)卤，优选通式(21，J＝COCl)的芳酰(杂芳酰)氯，其中A，R5，R6和R7如上所定义，与通式(6)的三环二氮杂反应以得到通式(22)的中间体溴化物。随后在Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)和氯化锂存在下，(22)与双烷基锡试剂(优选双-(三正丁基)锡(IV))反应，得到通式(23)的氢化锡中间体。在Pd(0)催化剂，如四(三苯基膦)钯(0)和氯化锂存在下，三正丁基锡(IV)衍生和(23)与通式(24，M＝溴或碘)适当取代的链烯基卤化物的进一步反应，其中R9，和R10基于它们与本反应方案的相容性最终选择，得到通式(1)的所需化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)，和
Figure A0280802600461
A，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
                        方案VIII
Figure A0280802600462
可以用类似的方式，通过用适当取代的萘基、二氢萘基或二氢喹啉基中间体替换通式(21和24)的中间体，制备方案VIII的通式(1)所需化合物，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)，和B是(b)和C是(c)或(d)。
制备其中
Figure A0280802600471
R3，R5，R6和R7如上所定义，R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c)，和R10是羟基、烷氧基、OP’、叠氮基、苯二甲酰亚氨基、氰基、苯氧基、硫代苯氧苯和相关的亲核基团的方案I的化合物的优选方法示于方案IX中。
根据优选方法，式(25)的合适取代的二氮杂环己烯酮通过在氯化铈(III)存在下，在羟基溶剂，例如甲醇中，在-78℃-室温的温度下，用金属氢化物，优选硼氢化钠还原转化为相应的环己烯醇(26)。(26)的羟基官能团随后通过转化为离去基团(28，L＝离去基团)，优选对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、磷酸酯等活化。离去基团用亲核试剂，例如叠氮化物、邻苯二甲酰基亚胺、氰化物、卤化物、苯酚、碳或硫亲核试剂等SN2置换，得到所需的化合物(1)，其中 R3是如上定义的，R4由部分B-C组成，其中B是(a，A＝CH)和C是(c)，R5，R6，R7，R9和R10如上所定义。
或者，根据方案X，式(26)的手性环己烯醇通过手性HPLC分离成式(28)和(29)的各自旋光对映体，每个旋光对映体可单独活化，用以方案IX的方法进行亲核试剂的SN2置换。
Figure A0280802600473
或者，式(28)和(29)的手性环己烯醇通过在非质子溶剂，如四氢呋喃中，分别在手性助剂，如(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole(硼杂噁唑)或(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole存在下，在室温用硼烷-四氢呋喃络合物不对称还原式(25)的环己烯酮得到。
其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(d)或B是(b)或(c)，
Figure A0280802600481
A，R，R3，R5，R6和R7如上所定义，和其中R9和R10基于它们与本反应方案的相容性最终选择的方案I的式(1)化合物的优选制备方法还如方案XI所示，使用方案VI的式(17)酰化剂进行酰胺中间体(31)的酰化。
                            方案XI
或者，其中R4由部分B-C组成，其中B是(a)和C是(c)，
Figure A0280802600491
A，R，R3，R5，R6和R7如上所定义，和其中R9和R10基于它们与本反应方案的相容性最终选择的方案I的式(1)的优选化合物还以方案VIII的方式，通过如方案XII所示，使用式(21)酰化剂进行方案XI的酰胺中间体(31)的酰化制备。
                        方案XII
Figure A0280802600492
根据如下方法测试本发明的主题化合物的生物活性。
在表达人加压素V1a亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合
受体源：
由人加压素V1a亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利尔，魁北克，加拿大获得或从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100×，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V1a亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将所述盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分钟。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)改变介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将该细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300×g下离心15min(在SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，保证缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10秒。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500×g下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000×g下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的Manning配体(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配体和因此调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。将在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]Manning配体加入，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLexB/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中对放射性计数。
在表达人加压素V2亚类受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中加压素的结合受体源：
由人加压素V2亚类受体稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)从M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代和扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100×，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人加压素V2亚类受体转染的CHO细胞(pZeoSV载体)生长到融合(大约＞90％)。由吸出而除去介质和将细胞用10mLHank平衡盐液(GibcoCat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将细胞由放液而取出。将细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，并温和地混合。将细胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟，直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300×g下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管用的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将所述细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elvjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500×g下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000×g下在4℃离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4M1 Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法测定蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将该膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合试验：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失效的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，和然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的精氨酸加压素(AVP)(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于加压素和其它肽配体，加入20μL的50％DMSO和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加压素配体，该配体在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器上计数放射性。
在表达人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中催产素的结合受体源：
由人催产素受体稳定地转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)(参见Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.专利5,466,584(1995))从M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH获得。
A.细胞的传代与扩增：
在T-150烧瓶中在无菌条件下，在F-12营养素混合物(HAM)与L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的细胞培养介质中，该介质包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100×，Gibco Cat.#1 5240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎儿牛血清(合格的，热失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使从M.Thibonnier获得的由人催产素受体转染的CHO细胞(pcDNA3.1载体)生长到融合(大约＞90％)。吸出而除去介质和将所述细胞用10mLHank平衡盐液(Gibco Cat.#14175-095)洗涤。将该盐溶液吸出而除去和将细胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。将胰蛋白酶吸出而除去和将所述细胞由放液而取出。立即加入细胞培养介质(如对于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。将1mL分离的细胞加入到包含新鲜细胞培养介质的新培养瓶中(如每个T-150烧瓶加入25ml)，和温和地混合。将细胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天间隔(或适当地)更换介质。细胞在7-8天内生长到融合(大约＞75％-95％)。所有步骤在无菌条件下进行。
B.膜制备：
将所述细胞用Hank平衡盐液温和地洗涤两次(如每个T-150烧瓶使用10mL)。将过量溶液除去和将细胞在无酶细胞解离缓冲剂(如每个T-150烧瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗涤15-30分钟直到细胞松散。将内容物转移到保持在冰浴中的离心管(50mL)中。所有随后的步骤在4℃下进行。将离心管在300×g下离心15min(SORVAL，型号RT 6000 D，1380rpm，使用50ml离心管的转子)。将上清液抛弃和在均化缓冲剂(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中悬浮细胞，以确保缓冲剂的体积为细胞小球体积的约十倍。将该细胞倾入离心管(50mL)和用Polytron在设定第6档均化10sec。将匀浆转移至Potter-Elyjehm均化器和用3冲程均化。将匀浆在1500×g下在4℃离心10min(使用SORVAL，型号RT 6000 D，3100rpm，使用50mL离心管的转子)。抛弃小球。将上清液在100,000×g下在4℃下离心60min(Beckman L 8-80M超速离心机；对于50mL离心管使用70Ti型转子，以37,500rpm旋转；对于15mL离心管使用80Ti型转子，38,000rpm，或用45Ti型转子，35,800rpm)。将上清液抛弃和将小球在3-4mL Tris缓冲液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中悬浮。由Bradford或Lowry方法预计蛋白质含量。将膜悬浮液的体积用膜缓冲剂(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)调节，以得到3.0mg/mL(或适当的)蛋白质。将膜在-70℃下等分和贮存。
C.放射性配体结合测定：
在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以组成200μL的最终体积)测定缓冲剂，该缓冲剂包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(热失活的，无蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制剂和0.1mM PMSF。在实验日加入抑制剂。将各组分在室温下混合，然后保持在冰浴中，随后调节pH到7.4。
向每个孔中加入20μL未标记的催产素(以得到用于标准曲线的0.1-10nM和用于非特异性结合的1000nM的最终浓度)或在50％DMSO中的试验化合物(如0.1-1000nM的最终浓度或适当地)或作为载体对照物的50％DMSO。对于催产素和其它肽配体，加入20μL 50％DMSO，和相应调节测试缓冲液的体积。
向每个孔中加入50μL冷冻的所述膜悬浮液，该悬浮液应在使用之前即刻解冻和在测定缓冲液中稀释到要求的浓度(如需要相当于25-50μg蛋白质/孔)。加入在测定缓冲液中的20μL 8nM[3H]催产素，该测定缓冲液在使用之前制备，和在室温下培育60min，在机械振动机上先摇动该板15min。通过该板内容物的快速过滤使孵化停止，随后使用细胞收集器(Tomtek and Printed滤垫-B滤纸)，用冰冷缓冲剂(50mMTris-HCl，pH7.4)洗涤。将滤纸彻底地干燥(7-12min，在微波炉中)和用MeltiLex B/H熔融闪烁蜡板浸渍，和在β-板闪烁计数器中计数放射性。
结合数据报导为在确定浓度下的抑制百分比，或如果计算IC50的话，报导为纳摩尔浓度。
本发明代表性化合物这些试验的结果见表1。
                         表1
对由人加压素V1a受体亚型，人加压素V2受体亚型和人催产素受体稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系的膜结合
  实施例     OT％抑制@100nM(IC50，nM)*     V1a％抑制@100nM(IC50，nM)*     V2％抑制@100nM(IC50，nM)*
  1     (0.98)     (879)     (1557)
  1G     21     0     4
  2     (19.6)     (2188)     (4588)
  3     (4.92)     (1458)     (2622)
  4     (2.07)     (613)     (1494)
  56     (2.15)     (181.87)     (2108.9)
  5D     10     0     1
  5E     26     8     15
  6     (0.96)     (62.4)     (558)
  7     99     62     14
  8     (13)     (315)     (＞3000)
  9     23     6     11
  10     54     14     15
  11     (76.17)     6     10
  12     (47.07)     16     9
  13     63     5     9
  14     50     6     11
  15     (3.19)     (645.54)     (120.52)
  15B     19     -2     40
  16     98     6     46
  17     88     31     7
*在表达人加压素V1a和V2亚型受体和人催产素受体的中国仓鼠卵巢细胞膜中的结合
给出以下实施例用于举例说明而不是限制本发明。
实施例1
1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇
步骤A.4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(50.0g，248mmol)悬浮在甲醇(500mL)中，浆状物冷却到0℃，随后在20分钟内滴加亚硫酰氯(54.3mL，744mmol)。最初透明的溶液转变为白色悬浮液，将反应溶液温热到室温，搅拌3小时。蒸发甲醇，得到的浆状物悬浮在乙醚(1L)中。过滤固体，用乙醚充分漂洗得到标题化合物盐酸盐(50.9g)。将盐悬浮在1N氢氧化钠中，剧烈搅拌30分钟。过滤并用水充分漂洗得到标题化合物游离碱，为白色固体。熔点：136-137℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.57(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(s，2H)，3.71(s，3H)，3.67(s，3H)。
C9H10ClNO3分析计算值：C 50.13，H 4.67，N 6.50，测量值：C 49.85，H 4.46，N 6.65
MS[(+)-APCI，m/z]：216[M+H]+。C9H11ClNO3计算值：216.0428。
步骤B.5-氯-4-碘-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将步骤A的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5.00g，23.2mmol)悬浮在水(52mL)中，加入浓硫酸(13mL)。得到的悬浮液冷却到-1℃，以保持温度低于0℃的速率加入亚硝酸钠(1.76g，25.5mmol)在水(10mL)中的溶液，产生透明黄色溶液。随后滴加在水(50mL)中的碘化钾(4.23g，25.5mmol)和碘(3.24g，12.8mmol)，在0℃搅拌反应物1.5小时。反应混合物温热到室温，用乙酸乙酯提取。合并的提取物依次用1M含水硫代硫酸钠、1N氢氧化钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，此时产物结晶。得到的橙色晶体悬浮在石油醚中，过滤并真空干燥得到标题化合物(6.38g)，熔点72-73℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)。
C9H8ClIO3分析计算值：C 33.11，H 2.47；测量值：C 33.21，H 2.23。
MS[(+)-APCI，m/z]：327[M+H]+；C9H9ClIO3计算值：326.9285。
步骤C.5-氯-4-碘-2-甲氧基-苯甲酸
将步骤B的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸甲酯(3.00g，9.19mmol)和氢氧化钠(1.10g，27.6mmol)在甲醇(92mL)中的混合物回流12小时。将反应物冷却到室温，蒸发溶剂。残余物溶解在1N氢氧化钠(75mL)中，溶液用乙醚洗涤，弃去有机洗涤物。水相用2N盐酸酸化，用乙醚提取。合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到羧酸(2.64g)橙色结晶，熔点150-151℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.03(br，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，3.82(s，3H).
C8H6ClIO3分析计算值：C 30.75，H 1.94，测量值：C 31.28，H 1.78。
MS[(-)-APCI，m/z]：311[M-H]-.C8H5ClIO3计算值：310.8972。
步骤D.(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-基)-(5-氯-4-碘-2甲氧基-苯基)-甲酮
向步骤C的5-氯-4-碘-2-甲氧基苯甲酸(0.900g，2.88mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6.7mL，86.4mmol)在无水二氯甲烷(14.4mL)的混合物中滴加草酰氯(0.263mL，3.02mmol)。混合物加热回流1小时，冷却到室温，蒸发至干。加入新鲜的无水二氯甲烷(25mL)，浓缩得到的溶液，真空干燥残余物。由此得到的粗酰氯和10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.584g，3.17mmol)在无水二氯甲烷(14.4mL)中混合依次，加入N，N-二异丙基乙胺(0.447mL，3.46mmol)。在室温搅拌18小时后，反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，依次用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。用无水碳酸镁干燥，过滤和浓缩得到粗标题酰胺，由乙醚重结晶得到1.23g浅橙色结晶，熔点191-192℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.60-7.28(m，3H)，7.14-7.01(m，3H)，6.79(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，1H)，5.15(br，4H)，3.56(s，3H).
C20H16ClIN2O2分析计算值：C 50.18，H 3.37，N 5.85.测量值：C50.47，H 3.28，N 5.74.
MS(EI，m/z)：478[M]+.C20H16ClIN2O2计算值：477.9946。
步骤E.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)-苯基]-甲酮
将步骤D的(5H，11H-苯并[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-10-基)-(5-氯-4-碘-2-甲氧基-苯基)-甲酮(0.500g，1.04mmol)，双(频那酮合)乙硼烷(0.289g，1.14mmol)，乙酸钾(0.306g，3.12mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.025g，0.031mmol)在无水二甲基亚砜(5.2mL)中混合，加热到80℃过夜。冷却反应混合物至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，用己烷稀释，通过硅胶柱过滤。浓缩滤液至油状物，其由乙醚/石油醚(-20℃)结晶得到标题化合物(0.430g)白色结晶固体，熔点92-98℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48-7.36(m，2H)，7.12-7.03(m，4H)，6.79(s，1H)，5.95(m，1H)，5.89(t，1H)，5.20(br，4H)，3.48(br，3H)，1.26(s，12H).
C26H28BClN2O4分析计算值：C 56.22，H 5.89，N 5.85，测量值：C56.23，H 5.63，N 6.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：479[M+H]+.C26H29BClN2O4计算值：479.1910。
步骤F.10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂
将步骤E的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[5-氯-2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-1-基)-苯基]-甲酮(0.220g，0.459mmol)，环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(0.116g，0.505mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基频那酮合)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.011g，0.014mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.3mL)中混合。加入含水碳酸钠(2m，1.15mL，2.30mmol)，反应物加热至60℃2小时。在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。经快速硅胶柱色谱法，用在己烷中的30-40％乙酸乙酯的溶剂梯度洗脱，得到标题化合物(0.140g)油状物。将油状物溶解在乙醚/石油醚中浓缩得到白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(d，2H)，7.11(t，1H)，7.06-7.00(m，2H)，6.79(s，1H)，6.57(s，1H)，5.95(s，1H)，5.89(t，1H)，5.55(s，1H)，5.24-4.60(m，4H)，3.52(s，3H)，2.13-2.09(m，4H)，1.68-1.57(m，4H).
C26H25ClN2O2+0.03C4H10O分析计算值：C 71.76，H 5.79，N 6.44.测量值：C 71.66，H 5.59，N 6.10。
MS[(+)-APC，m/z]：433[M+H]+.C26H26ClN2O2计算值：433.1684。
步骤G.10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤F的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂(0.300g，0.693mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.127mL，0.728mmol)溶解在无水二氯甲烷(2.8mL)。滴加三氯乙酰氯(0.116mL，1.04mmol)，反应物在室温下搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水稍稍。有机相用无水硫酸镁干燥，用己烷(50mL)稀释，通过硅胶过滤，用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液得到粗三氯乙酸盐(0.360g)，将该物质溶解在丙酮(4.2mL)和2.5N氢氧化钠(0.750mL)中。反应物在室温下搅拌4小时，随后用1N盐酸(50mL)，用乙醚提取。有机相用1N氢氧化钠提取，合并的碱性提取物用2N盐酸酸化。水相用乙醚提取，提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(0.280g)白色固体，熔点192℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.34(br，1H)，7.42(br，1H)，7.25(d，1H)，7.07(t，1H)，6.98(t，1H)，6.93(d，1H)，6.72(d，1H)，6.54(br，1H)，6.10(d，1H)，5.90-4.60(m，5H)，3.47(br，3H)，2.14-2.09(m，4H)，1.65-1.57(m，4H).
C27H25ClN2O4分析计算值：C 67.99，H 5.28，N 5.87，测量值：C67.71，H 5.23，N 5.49。
MS[(-)-APCI，m/z]：475[M-H]-.C27H24ClN2O4计算值：475.1426。
步骤H.1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇
将步骤G的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.120g，0.252mmol)，N-甲基-D-葡糖胺(0.059g，0.302mmol)，1-羟基苯并三唑(0.037g，0.277mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.053g，0.277mmol)在无胺的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.066mL，0.378mmol)。反应物在室温下搅拌12小时，随后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并有含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的10％甲醇洗脱，得到0.110g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6+D2O；400MHz)：δ7.46-7.29(m，2H)，7.07(t，1H)，6.96(t，1H)，6.90(d，1H)，6.50(s，1H)，6.31(s，1H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，5.22(s，2H)，3.90(br，2H)，3.61-3.34(m，9H)，3.05(br，3H)，2.11-2.05(m，4H)，1.61-1.50(m，4H).
C34H40ClN3O8分析计算值：C 62.43，H 6.16，N 6.42，测量值：C62.25，H 6.41，N 6.15。
MS[(+)-ESI，m/z]：654[M+H]+.C34H41ClN3O8计算值：654.2584。
实施例2
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例1的1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇(0.140g，0.214mmol)溶解在无水四氢呋喃(2.1mL)中，加入氢化钠(0.051g，2.14mmol)。混合物在室温下搅拌直到气体逸出停止(约15分钟)，随后加入甲基碘(0.266mL，4.28mmol)。在室温下搅拌72小时后，反应物用饱和含水氯化铵(50mL)骤冷，用乙酸乙酯提取。合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的5％甲醇洗脱得到0.140g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6+D2O；400MHz)：δ41-7.30(m，2H)，7.08(t，1H)，6.99(t，1H)，6.94(d，1H)，6.54(s，1H)，6.29(d，1H)，6.04(s，1H)，5.55(s，1H)，5.29(br，2H)，3.68-3.10(m，29H)，2.13-2.09(m，4H)，1.64-1.58(m，4H).
C39H50ClN3O8分析计算值：C 64.67，H 6.96，N 5.80，测量值：C64.68，H 7.01，N 5.71。
MS[(+)-APCI，m/z]：724[M+H]+，C39H51ClN3O8计算值：724.3367。
实施例3
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例1的1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇(0.190g，0.290mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.202mL，1.16mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.8mL)中，溶液冷却到0℃。加入N，N’-羰基二咪唑(0.094g，0.580mmol)，反应物在0℃搅拌1小时，随后温热到室温，持续搅拌1.5小时。溶液用二氯甲烷稀释，用0.1N盐酸和饱和含水碳酸氢钠洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的0-10％甲醇的溶剂梯度洗脱，得到0.190g标题化合物白色部分结晶固体，熔点：163-176℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.50-7.31(m，2H)，7.08(t，1H)，7.02(t，1H)，6.94(d，1H)，6.57(br，1H)，6.40(d，1H)，6.36(br，1H)，6.07(d，1H)，5.55(br，1H)，5.39-5.20(m，4H)，4.96-4.90(m，1H)，4.87(q，1H)，4.74(br，1H)，4.57(t，1H)，4.41(dd，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.82-3.79(m，1H)，3.49(br，3H)，3.15(s，3H)，2.14-2.08(m，4H)，1.69-1.57(m，4H)。
C36H36ClN3O10分析计算值：C 61.23，H 5.14，N 5.95，测量值：C60.84，H 5.05，N 5.79。
MS[(+)-ESI，m/z]：706[M+H]+，728[M+Na]+；C36H37ClN3O10计算值：706.2169。
实施例4
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例1步骤G的10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.370g，0.776mmol)，3-甲基氨基-1，2-丙二醇(0.098g，0.931mmol)，1-羟基苯并三唑(0.115g，0.854mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.164g，0.854mmol)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(3.9mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.202mL，1.16mmol)。反应物在室温下搅拌12小时，随后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的0-5％甲醇的溶剂梯度洗脱，得到0.400g标题化合物，白色结晶固体，熔点155-157℃。
1H NMR(DMSO-d6+D2O；400MHz)：δ7.44-7.27(m，2H)，7.07(t，1H)，6.96(t，1H)，6.89(d，1H)，6.49(s，1H)，6.28(d，1H)，6.01(s，1H)，5.51(s，1H)，5.20(br，2H)，4.744.58(m，2H)，3.82(br，1H)，3.62-3.32(m，7H)，3.04(br，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.601.53(m，4H).
C31H34ClN3O5分析计算值：C 66.01，H 6.08，N 7.45；测量值：C 65.69，H 5.99，N 7.34。
MS[(+)-ESI，m/z]：564[M+H]+.C31H35ClN3O5计算值：564.2267。
实施例5
10-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮0.20水合物
向4-溴-3-甲基苯甲酸(21.5g，100mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.251mL，3.00mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中的搅拌混合物中滴加草酰氯(9.16mL，105mmol)，混合物加热回流1.5小时，随后冷却到室温，蒸发溶剂。加入新鲜的无水二氯甲烷(200mL)，浓缩得到的溶液，真空干燥残余物。得到的粗酰氯和10，11二氢-5H-吡咯并[1，2-c][1，4]苯并二氮杂(17.5g，95.0mmol)在无水二氯甲烷(200mL)中混合，加入N，N-二异丙基乙胺(19.2mL，110mmol)。在室温搅拌18小时后，反应混合物用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，睡浓缩得到粗酰胺，将其在乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物浅橙色结晶(34.8g)，熔点：175-176℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.18(dt，1H)，7.10(t，1H)，6.92(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(t，1H)，5.94(s，1H)，5.91(t，1H)，5.27-4.80(br，4H)，2.22(s，3H).
C20H17BrN2O+0.20H2O分析计算值：C 62.42，H 4.56，N 7.28，测量值：C 62.43，H 4.60，N 7.24.
MS[(+)-ESI，m/z]：381[M+H]+.C20H18BrN2O计算值：381.0598。
步骤B.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮与0.12乙酸乙酯的溶剂化物
将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-溴-3-甲基-苯基)-甲酮(20.0g，52.5mmol)，双(频那酮合)乙硼烷(14.7g，57.8mmol)，乙酸钾(15.5g，158mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(1.29g，1.58mmol)在无水二甲基亚砜(263mL)中混合，加热到80℃18小时。将反应物冷却到室温，加入附加的催化剂(1.29g，1.58mmol)和双(频那酮合)乙硼烷(3.33g，13.1mmol)。重新在80℃加热18小时，将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(500mL)稀释，用硅胶过滤。滤液用水和盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，用己烷稀释用硅胶柱过滤。滤液浓缩至油状物，加入戊烷，使产物结晶。过滤灰白色结晶，真空干燥得到18.4g标题化合物，熔点190-193℃。
1NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.45(dd，1H)，7.39(d，1H)，7.18-7.06(m，3H)，6.98(d，1H)，6.91(br，1H)，6.81(t，1H)，5.94(br，1H)，5.91(t，1H)，5.33-4.60(br，4H)，2.32(s，3H)，1.25(s，12H).
C26H29BN2O3+0.12C4H8O2分析计算值：C 72.46，H 6.88，N 6.38，测量值：C 70.80，H 6.83，N 6.06。
MS[(+)-ESI，m/z]：429[M+H]+.C26H30BN2O3计算值：429.2348.
步骤C.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮
将步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(3.50g，8.17mmol)，环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(2.26g，9.80mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.200g，0.245mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40.9mL)中混合。加入含水碳酸钠(2M，20.5mL，40.9mmol)，反应物加热到60℃过夜。在冷却到室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物溶解在热乙酸乙酯/石油醚(1∶1)中得到2.52g标题化合物浅棕色结晶，熔点182-183℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.47(dd，1H)，7.21-7.10(m，3H)，6.93(d，2H)，6.83(d，1H)，6.81(t，1H)，5.93-5.91(m，2H)，5.43(m，1H)，5.26(br，2H)，5.20-4.80(br，2H)，2.11(s，3H)，2.09-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
C26H26N2O+0.15H2O分析计算值：C 81.07，H 6.88，N 7.27，测量值：C 81.03，H 6.86，N 7.24。
MS[(+)-ESI，m/z]：383[M+H]+。C26H27N2O计算值：383.2128。
步骤D.2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮
将步骤C的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯基)-甲酮(1.03g，2.69mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.937mL，5.38mmol)溶解在无水二氯甲烷(13.5mL)中，滴加三氯乙酰氯(0.901mL，8.07mmol)。反应物在室温下搅拌3小时，蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯稀释，通过硅胶柱过滤。滤液用0.1N盐酸、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物由乙酸乙酯/己烷结晶得到1.41g标题化合物白色结晶，熔点：149-150℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46-7.43(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，7.12(dt，1H)，6.95-6.90(m，2H)，6.85(d，1H)，6.34(d，1H)，5.95(br，2H)，5.44(m，1H)，5.27(br，2H)，2.12(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.68-1.55(m，4H).
C28H25Cl3N2O2分析计算值：C 63.71，H 4.77，N 5.31，测量值：C63.35，H 4.62，N 5.24。
MS[(+)-ESI，m/z]：527.2[M+H]+，C28H26Cl3N2O2计算值：527.1058.
步骤E.10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤D的2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮(0.700g，1.33mmol)溶解在丙酮(8.9mL)，随后加入2.5N氢氧化钠(1.60mL，3.99mmol)。反应物在室温搅拌3小时，用2N盐酸酸化。酸性混合物用乙醚提取，有机相用1N氢氧化钠提取。合并的碱性提取物用2N盐酸酸化，用乙醚提取。提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物由乙醚重结晶得到0.450g标题化合物白色结晶，193℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.31(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.07(dt，1H)，6.91(dd，1H)，6.85(t，2H)，6.75(d，1H)，6.08(d，1H)，5.92(br，2H)，5.43(m，1H)，5.14(br，2H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H).
C27H26N2O3分析计算值：C 76.03，H 6.14，N 6.57，测量值：C 75.71，H 6.16，N 6.48.
MS[(-)-ESI，m/z]：425.2[M-H]-，C27H25N2O3计算值：425.1862。
步骤F.10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇半水合物
将步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.530g，1.24mmol)，N-甲基-D-葡糖胺(0.291g，1.49mmol)，1-羟基苯并三唑(0.184g，1.36mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.261g，1.36mmol)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.324mL，1.86mmol)。反应物在室温下搅拌16小时，随后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用8∶1.8∶0.2氯仿∶甲醇∶水洗脱得到0.700g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.41(dd，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.08(t，1H)，6.91-6.82(m，3H)，6.34(s，1H)，5.99(s，1H)，5.43(m，1H)，5.35(m，2H)，4.91(d，1H)，4.51(s，1H)，4.40-4.32(m，3H)，3.92(br，1H)，3.57-3.34(m，7H)，3.06(br，3H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H).
C34H41N3O7+0.50H2O：C 66.65，H 6.91，N 6.86，测量值：C 66.40，H 6.80，N 6.76.
MS[(+)-APCI，m/z]：603.9[M+H]+，C34H42N3O7计算值：604.3028.
实施例6
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-((2S)-2-{(4R，5R)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-2-羟基乙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例5的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]酰胺(0.190g，0.315mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.110mL，0.315mmol)溶解在无水二氯甲烷(6.3mL)中，溶液冷却到0℃，加入N，N’-羰基二咪唑(0.051g，0.315mmol)，反应物在0℃搅拌1小时，随后温热到室温，持续搅拌12小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水、0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.140g标题化合物，为白色部分结晶固体，熔点：166-175℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.42(d，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.08(t，1H)，6.92-6.82(m，3H)，6.35(d，1H)，6.05-6.02(m，1H)，5.76(d，1H)，5.55-5.50(m，1H)，5.435.37(m，3H)，4.93-4.90(m，1H)，4.73-4.69(m，2H)，3.90(br，1H)，3.79(br，1H)，3.59(br，1H)，3.49-3.24(m，3H)，3.10(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.65-1.57(m，4H).
C35H39N3O8分析计算值：C 66.76，H 6.24，N 6.67，测量值：C 66.53，H 6.24，N 6.41。
MS[(+)-ESI，m/z]：630.2[M+H]+，C35H40N3O8计算值：630.2817.
实施例7
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例5的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]酰胺(0.160g，0.265mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.185mL，1.06mmol)溶解在无水二氯甲烷(5.3mL)中，溶液冷却到0℃。加入N，N’-羰基二咪唑(0.086g，0.530mmol)，反应物在0℃搅拌1小时，随后温热到室温，持续搅拌0.75小时。溶解用乙酸乙酯稀释，用水、0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.170g标题化合物白色粉末，熔点：162-168℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.40(d，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.08(t，1H)，6.93-6.82(m，3H)，6.40(d，1H)，6.35(d，1H)，6.05(d，1H)，5.43-5.34(m，3H)，4.96-4.93(m，1H)，4.87(q，1H)，4.75(s，1H)，4.57(t，1H)，4.42(t，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.81(dd，1H)，3.16(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.66-1.57(m，4H).
C36H37N3O9分析计算值：C 65.94，H 5.69，N 6.41，测量值：C 66.17，H 6.01，N 6.36
MS[(+)-ESI，m/z]：656.1[M+H]+.C36H38N3O9计算值：656.2609。
实施例8
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺
将实施例5的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸甲基-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羟基-己基]酰胺(0.112g，0.186mmol)溶解在无水四氢呋喃(1.9mL)中，加入氢化钠(0.074g，1.86mmol)。反应物在室温下搅拌，直到气体逸出停止(约30分钟)，随后加入碘甲烷(0.232mL，3.72mmol)。持续搅拌72小时，反应混合物用饱和含水氯化铵(30mL)骤冷。产物用乙酸乙酯提取，合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的0-5％甲醇的溶剂梯度洗脱，得到0.100g标题化合物白色固体，熔点68-83℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(d，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.08(t，1H)，6.92-6.82(m，3H)，6.31(d，1H)，6.01(d，1H)，5.43(s，1H)，5.37(s，2H)，5.26-4.85(br，2H)，3.69(br，2H)，3.58-3.54(m，1H)，3.39-3.24(m，20H)，3.11(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.67-1.56(m，4H).
C39H51N3O7分析计算值：C 69.52，H 7.63，N 6.24，测量值：C 69.02，H 7.66，N 6.02.
MS[(+)-APCI，m/z]：674.4[M+H]+.C39H52N3O7计算值：674.4512。
实施例9
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
将实施例5步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.240g，0.563mmol)，L-酪氨酸乙酯盐酸盐(0.157g，0.676mmol)，1-羟基苯并三唑(0.084g，0.619mmol)1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.119g，0.619mmol)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(2.25mL)中混合，随后加入(0.294mL，1.69mmol)。反应物在室温下搅拌36小时，随后用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、饱和含有碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，随后由乙醚和石油醚中沉淀得到0.207g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.20(s，1H)，8.31(d，1H)，7.17(d，1H)，7.10-6.99(m，5H)，6.88-6.78(m，3H)，6.68-6.63(m，3H)，6.03(d，1H)，5.85-5.60(br，2H)，5.42(m，1H)，5.25-4.90(br，2H)，4.55-4.49(m，1H)，4.10(q，2H)，3.02-2.89(m，2H)，2.10(s，3H)，2.08-2.04(m，4H)，1.67-1.56(m，4H)，1.16(t，3H).
C38H39N3O5+0.15C4H10O分析计算值：C 72.58，H 6.25，N 6.68，测量值：C 72.31，H 6.63，N 6.39。
MS[(+)-APCI，m/z]：618.3[M+H]+，C38H40N3O5计算值：618.2968.
实施例10
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸
将实施例9的(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(0.120g，0.199mmol)溶解在丙酮(1.3mL)中，随后加入2.5N氢氧化钠(0.239mL，0.597mmol)中。反应物在室温搅拌过夜，随后用1N盐酸酸化。酸性反应混合物用乙醚提取，合并的有机相用1N氢氧化钠提取。合并的含水提取物用2N盐酸酸化，用乙醚提取。合并的提取物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到0.110g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.64(br，1H)，9.18(s，1H)，8.18(d，1H)，7.17(d，1H)，7.12-7.06(m，4H)，7.01(dt，1H)，6.88-6.78(m，3H)，6.66-6.62(m，3H)，6.02(d，1H)，5.85-5.60(br， 2H)，5.42(m，1H)，5.20-4.95(br，2H)，4.53-4.48(m，1H)，3.03(dd，1H)，2.88(dd，1H)，2.10(s，3H)，2.08-2.04(m，4H)，1.67-1.54(m，4H).
C36H35N3O5+0.20C4H10O：C 71.53，H 5.84，N 6.95，测量值：C 71.28，H 5.84，N 6.76。
MS[(+)-APCI，m/z]：590.1[M+H]+，C36H36N3O5计算值：590.2658。
实施例11
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯
将实施例5步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.300g，0.703mmol)，L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.131g，0.844mmol)，1-羟基苯并三唑(0.104g，0.773mmol)1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.148g，0.773mmol)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(2.8mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.307mL，1.76mmol)。反应物在室温搅拌12小时，随后用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的10％甲醇洗脱，得到0.330g标题化合物浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.10(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.03(dt，1H)，6.90-6.78(m，4H)，6.07(d，1H)，6.00-5.65(br，2H)，5.42(m，1H)，5.25-4.95(br，3H)，4.52-4.47(m，1H)，3.76(d，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.671.56(m，4H).
C31H33N3O5+0.10H2O分析计算值：C 70.33，H 6.32，N 7.94，测量值：C 70.05，H 6.44，N 7.66。
MS[(+)-APCI，m/z]：528.3[M+H]+，C31H34N3O5计算值：528.2498。
实施例12
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯0.25水合物
将实施例5步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.300g，0.703mmol)，D-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.131g，0.844mmol)，1-羟基苯并三唑(0.104g，0.773mmol)1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.148g，0.773mmol)在无胺N，N-2甲基甲酰胺(2.8mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.307mL，1.76mmol)。反应物在室温搅拌12小时，随后用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的10％甲醇洗脱，得到0.320g标题化合物浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.10(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.03(dt，1H)，6.90-6.78(m，4H)，6.07(d，1H)，6.00-5.65(br，2H)，5.42(m，1H)，5.25-4.95(br，3H)，4.52-4.47(m，1H)，3.76(d，2H)，3.66(s，3H)，2.10(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.671.56(m，4H).
C31H33N3O5+0.25H2O分析计算值：C 69.97，H 6.35，N 7.90.Found：C 69.63，H 6.25；N 7.72.
MS[(+)-APCI，m/z]：528.3[M+H]+，C31H34N3O5计算值：528.2498.
实施例13
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
将实施例12的(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯(0.260g，0.493mmol)溶解在丙酮(3.3mL)中，随后加入2.5N氢氧化钠(0.590mL，1.48mmol)。反应物在室温搅拌过夜，用1N盐酸酸化，用乙醚提取。合并的醚相用1N氢氧化钠提取，碱性提取物用2N盐酸酸化。酸化的提取物用乙醚提取，合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.210g标题化合物白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.60(br，1H)，7.94(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.11(dt，1H)，7.03(dt，1H)，6.88(dd，1H)，6.84-6.81(m，2H)，6.77(d，1H)，6.06(d，1H)，6.00-5.75(br，2H)，5.43(m，1H)，5.25-4.90(m，3H)，4.46-4.41(m，1H)，3.76(d，2H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)。
C30H31N3O5+0.50H2O分析计算值：C 68.95，H 6.17，N 8.04，测量值：C 68.77，H 6.33，N 8.01。
MS[(-)-ESI，m/z]：512.4[M-H]-，C30H30N3O5计算值：512.2192.
实施例14
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸
将实施例13的(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯(0.260g，0.493mmol)溶解在丙酮(3.3mL)中，随后加入2.5N氢氧化钠(0.590mL，1.48mmol)。反应物在室温搅拌过夜，用1N盐酸酸化，用乙醚提取。合并的醚相用1N氢氧化钠提取，碱性提取物用2N盐酸酸化。酸化的提取物用乙醚提取，合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到0.250g标题化合物白色粉末。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.60(br，1H)，7.94(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.11(dt，1H)，7.03(dt，1H)，6.88(dd，1H)，6.84-6.81(m，2H)，6.77(d，1H)，6.06(d，1H)，6.00-5.75(br，2H)，5.43(m，1H)，5.25-4.90(m，3H)，4.46-4.41(m，1H)，3.76(d，2H)，2.11(s，3H)，2.10-2.05(m，4H)，1.67-1.55(m，4H)，
C30H31N3O5+0.50H2O分析计算值：C 68.95，H 6.17，N 8.04，测量值：C 68.93，H 6.40，N 7.92。
MS[(-)-ESI，mlz]：512.4[M-H]-，C30H30N3O5计算值：512.2192.
实施例15
10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇半水合物
步骤A.(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮
将实施例5步骤B的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(0.760g，1.89mmol)，3，4-二氢-萘-1-基三氟甲磺酸酯(0.579g，2.08mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.0460g，0.0567mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9.5mL)中混合。加入含水碳酸钠(2m.4.73mL，9.45mmol)，加热到60℃3小时。在冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩，残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱。由石油醚重结晶得到0.740g标题化合物白色结晶。熔点：108℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.46(d，1H)，7.22-6.91(m，9H)，6.93(s，1H)，6.22(d，1H)，5.95(s，1H)，5.92(t，1H)，5.84(t，1H)，5.30(br，4H)，2.77(t，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.88(s，3H).
C30H26N2O+0.16C6H14+0.30H2O分析计算值：C 82.68，H 6.46，N6.23，测量值：C 82.47，H 6.63，N 6.05。
MS[(+)-APCI，m/z]：431[M+H]+，C30H27N2O计算值：431.2128.
步骤B.10-[4-(3，-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸
将步骤A的(10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-10-基)-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯基]-甲酮(0.830g，1.93mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.672mL，3.86mmol)溶解在无水二氯甲烷(9.7mL)中，滴加三氯乙酰氯(0.646mL，5.79mmol)，反应物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释，用含水碳酸氢钠、1N盐酸和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，用己烷稀释，通过硅胶过滤，用在己烷中的30％乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液得到粗三氯乙酸酯，将其溶解在丙酮(12.9mL)中，用2.5N氢氧化钠(2.32mL，5.79mmol)处理。反应物在室温搅拌4小时，用1N盐酸(75mL)稀释，用乙醚提取。合并的有机相用1N氢氧化钠提取，合并的碱性提取物用2N盐酸酸化，引起沉淀物形成。过滤沉淀，用水充分漂洗，干燥得到0.910g标题化合物浅黄色粉末，熔点：150-153℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.31(br，1H)，7.34(dd，1H)，7.19-7.00(m，7H)，6.92(d，1H)，6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，6.23(d，1H)，6.10(d，1H)，5.95(br，2H)，5.85(t，1H)，5.19(br，2H)，2.78(t，2H)，2.34(br，2H)，1.88(s，3H).
C31H26N2O3+1.50H2O分析计算值：C 74.23，H 5.83，N 5.58，测量值：C 73.94，H 5.45，N 5.14。
MS[(+)-APCI，m/z]：475[M+H]+，C31H27N2O3计算值：475.2018。
步骤C.10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇
将步骤B的10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.340g，0.716mmol)，N-甲基-D-葡糖胺(0.168g，0.859mmol)，1-羟基苯并三唑(0.106g，0.788mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.151g，0.788mmol)溶解在无胺N，N-二甲基甲酰胺(2.9mL)中，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.186mL，1.07mmol)。反应物在室温搅拌16小时，随后用乙酸乙酯稀释，用水、1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的10-50％的甲醇梯度洗脱，得到0.410g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6+D2O；400MHz)：δ7.38(d，1H)，7.17-6.96(m，8H)，6.91-6.85(m，2H)，6.33(br，1H)，6.18(d，1H)，6.02(br，1H)，5.81(t，1H)，5.31(br，2H)，3.90(br，1H)，3.57-3.31(m，6H)，3.04(br，3H)，2.74(t，2H)，2.36-2.25(m，2H)，1.84(s，3H).
C38H41N3O7+0.50H2O分析计算值：C 69.07，H 6.41，N 6.36，测量值：C 68.77，H 6.54，N 6.31。
MS[(+)-APCI，m/z]：652[M+H]，C38H42N3O7计算值：652.3028。
实施例16
{10-[4-(3，4-二氢萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺
将实施例15步骤B的10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸(0.150g，0.316mmol)，双(2-羟基乙基)胺(0.040g，0.379mmol)，1-羟基苯并三唑(0.047g，0.348mmol)和1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.067g，0.348mmol)在无胺N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中混合，随后加入N，N-二异丙基乙胺(0.083mL，0.474mmol)。反应物在室温搅拌16小时，随后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。合并的含水洗涤物用氯化钠饱和，用乙酸乙酯提取。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用快速硅胶柱色谱法纯化，用在氯仿中的7％甲醇洗脱得到0.160g标题化合物白色固体。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.37(dd，1H)，7.19-7.00(m，7H)，6.92(d，1H)，6.88(d，1H)，6.29(d，1H)，6.23(d，1H)，6.02(d，1H)，5.84(t，1H)，5.32(s，2H)，5.31-4.98(br，2H)，4.81(t，2H)，3.55(br，8H)，2.78(t，2H)，2.32(br，2H)，1.88(s，3H)。
C35H35N3O4+0.50H2O分析计算值：C 73.66，H 6.36，N 7.36，测量值：C 73.42，H 6.28，N 7.41。
MS[(+)-ESI，m/z]：562[M+H]+，579[M+Na]+，
C35H36N3O4计算值：562.2708。
实施例17
{10-[4-(1-环己-1-烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基}-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基][4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲酮
用实施例5步骤H的方法，用1-(2羟基乙基)-哌嗪酰化实施例5步骤E的10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸制备。
MS[ESI(+)，m/z]：539.96[M+H]+，C33H39N4O3计算值：539.3022。

Claims (12)

1.式(I)化合物：
Figure A0280802600021
其中：
是
Figure A0280802600023
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)烷基]、羧基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自基团：
或
和C定义为：
Figure A0280802600031
或
Figure A0280802600032
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH(低级烷基)、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷基二-低级烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、苯基、萘基或
R9选自氢、(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-CON[(C1-C6)烷基]2、氰基；或任选被卤素或(C1-C6)烷氧基取代的芳基；
R10表示1-2个取代基，其独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、低级烷基羰基、
Figure A0280802600034
叠氮基、氨基、-NH[低级烷基]、-N[低级烷基]2、氨基羰基低级烷基、苯二甲酰亚氨基、氰基、卤素、硫代低级烷基、芳氧基、芳硫基、任选被1-3个选自(C1-C6)烷基、低级烷氧基或卤素的取代基取代的芳基；
羟基、低级烷氧基、-OSO2R32或OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；其前提是当R10表示2个取代基时，2个取代基可连接在一起与和它们连接的环己烯环一起形成C7-C12双环体系，所述C7-C12双环体系包括但不限于，双环[3.2.1]辛-2-烯或(6，6-二甲基)-双环[3.2.1]庚-2-烯；
和R独立地选自任何如下基团：
Figure A0280802600041
其中：
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选地由低级烷氧基取代，或选自如下基团：
或
R12选自任何如下基团：
Figure A0280802600044
Figure A0280802600051
Figure A0280802600052
或
Figure A0280802600053
R13和R14独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R15是氢或(C1-C6)烷基；
R16是羟基、(C1-C6)烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团；
R17选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R18选自-N[低级烷基]2、或-N[芳基低级烷基]2；
Figure A0280802600054
或
Figure A0280802600055
R19是氢或(C1-C6)烷基或R27；
R20选自(C1-C6)烷基、-COR16、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2；
R21是任选由1-3个选自羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基低级烷基或卤素的取代基取代的芳基；
R22表示1-4个独立地选自氢或(C1-C6)低级烷基的取代基；
R23选自：
R24是(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R25和R26一起表示1-4个独立地选自如下的取代基：R16、R27、(C1-C6)烷基、-CONH[低级烷基]、-CON[低级烷基]2、R30、
Figure A0280802600057
或
条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]2、-CONH[(C1-C6)烷基]或-CON[(C1-C6)烷基]2；和进一步条件是R25和R26可以结合在一起形成任选被一个或多个选自R16或R27的取代基取代的5或6元饱和环；
R27和R28选自羟基(C1-C6)低级烷基、低级烷氧基(C1-C6)低级烷基、或(C1-C6)低级烷基OP，其中P是羟基保护基团；
R29表示1-4个独立选自R16或R27的取代基；
R30是 或
Figure A0280802600062
R31是氢或(C1-C6)低级烷基；
X和Y是CH或N；
p是0-1的整数；
q是2-4的整数；
r是0-3的整数；
s是0-2的整数；和
t是1-2的整数；
及其可药用盐，或其前药形式。
2.下式的化合物：
其中：
Figure A0280802600064
是 或
Figure A0280802600066
R1和R2独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、三氟甲基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷氧基羰基、-NHCO[(C1-C6)低级烷基]、羧基、-CONH2、-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；
R3是选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、-CO(C1-C6)烷基或卤素的取代基；
R4由部分B-C组成；其中：
B选自基团：
Figure A0280802600071
或
Figure A0280802600072
和C定义为：
Figure A0280802600073
或
其中：
A是CH或N；
R5，R6，R7和R8独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)链炔基、羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰氧基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、甲酰基、(C3-C8)环烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基氧羰基、芳基低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、-O-CH2-CH＝CH2、卤素、包括三氟甲基的卤代低级烷基、-OCF3、-S(低级烷基)、-OC(O)N[低级烷基]2、-CONH(低级烷基)、-CON[低级烷基]2、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷基二-低级烷基氨基、羟基、氰基、三氟甲基硫、硝基、氨基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基氨基磺酰基；
R9选自氢、(C1-C6)烷基、低级烷氧基羰基、-CON[(C1-C6)烷基]2或氰基；
R10表示1-2个取代基，其独立地选自：氢、(C1-C6)烷基、低级烷基羰基、叠氮基、氨基、-NH[低级烷基]、-N[低级烷基]2、氨基羰基低级烷基、苯二甲酰亚氨基、氰基、卤素、硫代低级烷基、芳氧基、芳硫基、羟基、低级烷氧基、-OSO2R32或OP’，其中P’是叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、羰基低级烷基、羰基三氟低级烷基、芳基低级烷基、芳基羰基、甲氧基甲基或甲硫基甲基；
和R独立地选自任何如下基团：
Figure A0280802600081
其中：
R11选自氢、(C1-C6)烷基、(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任选地由低级烷氧基取代，或任何如下基团：
Figure A0280802600082
或
Figure A0280802600083
R12选自任何如下基团：
Figure A0280802600091
或
Figure A0280802600092
R13和R14独立地选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R16是羟基、(C1-C6)烷氧基、或OP，其中P是羟基保护基团；
R17选自氢、(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；
R18选自-N[(C1-C6)烷基]2、 或
R19是氢或R27；
R20选自-COR16、-CONH[(C1-C6)烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2；
R21是任选由1-3个选自羟基或(C1-C6)烷氧基的取代基取代的芳基；
R23选自：
Figure A0280802600095
R24是(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
R25和R26一起表示1-4个独立地选自如下的取代基：R16、R27、(C1-C6)烷基、-CONH[(C1-C6)低级烷基]、-CON[(C1-C6)烷基]2、R30、
或
条件是至少一个取代基不是(C1-C6)烷基、-[(C1-C6)烷基]2、-CONH[低级烷基]或-CON[低级烷基]2；和进一步条件是R25和R26可以结合在一起形成任选被一个或多个选自R16或R27的取代基取代的5或6元饱和环；
R27和R28选自羟基(C1-C6)烷基、低级烷氧基(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基OP，其中P是羟基保护基团；
R29表示1-4个独立选自R16或R27的取代基；
R30是
Figure A0280802600103
或
Figure A0280802600104
R31是氢或(C1-C6)烷基；
R32选自(C1-C6)烷基、三氟低级烷基或任选被低级烷基取代的芳基；
X和Y是CH或N；
p是0-1的整数；
q是2-4的整数；
r是0-3的整数；
s是0-2的整数；和
t是1-2的整数；
及其可药用盐，或其前药形式。
3.权利要求1的化合物，其选自：
1-[[[10-[5-氯-4-(1-环己-1-烯-1-基)-2-甲氧基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；或
10-(5-氯-4-环己-1-烯-1-基-2-甲氧基苯甲酰基)-N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或其可药用的盐形式。
4.权利要求1的化合物，其选自：
10-[4-(环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
2，2，2-三氯-1-[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]-甲酮；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-((2S)-2-{(4R，5R)-5-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基}-2-羟基乙基)-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；或
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-[((4S，5S)-5-{(R)-羟基[(4R)-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]-N-甲基-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
或其可药用的盐形式。
5.权利要求1的化合物，其选自：
10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基苯甲酰基)-N-甲基-N-[(2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五甲氧基己基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酰胺；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸乙酯；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基)-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸；
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；或
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯；
或其可药用的盐形式。
6.权利要求1的化合物，其选自：
(2S)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
(2R)-2-{[10-(4-环己-1-烯-1-基-3-甲基-苯甲酰基)-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基]羰基]甲基氨基]-1-脱氧-D-葡糖醇；
10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-羧酸；
{10-[4-(3，4-二氢-萘-1-基)-3-甲基-苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}-3-羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；或
{10-[4-(1-环己烯-1-基)-3-甲基苯甲酰基]-10，11-二氢-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮杂-3-基}[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]甲酮；
或其可药用的盐形式。
7.一种在哺乳动物中治疗被催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病的方法，该方法包括向需要治疗的哺乳动物给用制药有效量的权利要求1-6的任何一项的化合物或其可药用的盐或其前药形式。
8.权利要求7的方法，其中被催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病是痛经。
9.权利要求7的方法，其中被催产素拮抗剂活性治疗或减缓的疾病是子宫内膜炎。
10.一种在哺乳动物中治疗或预防早产的方法，该方法包括向需要治疗或预防的哺乳动物给用制药有效量的权利要求1-6的任何一项的化合物或其可药用的盐或其前药形式。
11.一种在哺乳动物中在剖腹产分娩前抑制分娩的方法，该方法包括向需要抑制的哺乳动物给用制药有效量的权利要求1-6的任何一项的化合物或其可药用的盐或其前药形式。
12.一种药物组合物，其含有权利要求1-6的任何一项的化合物或其可药用的盐或其前药形式和可药用的载体或赋形剂。
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