CN1498271A - 钾通道相互作用蛋白及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了被命名为PCIP核酸分子的分离的核酸分子，它所编码的蛋白能结合钾通道，并且调节钾通道介导的活性。本发明还提供了反义核酸分子，含有PCIP核酸分子的重组表达载体，业已导入了所述表达载体的宿主细胞，以及业已导入或破坏了PCIP基因的非人转基因动物。本发明还提供了分离的PCIP蛋白，融合蛋白，抗原肽和抗PCIP抗体。还提供了使用本发明组合物的诊断方法。

Description

钾通道相互作用蛋白及其用途
相关申请
本发明要求以全文形式收作本文参考的以下专利申请的优先权：申请日为1998年11月25日的美国临时申请号60/110033，申请日为1998年11月20日的美国临时申请号60/109,333，申请日为1998年11月30日的美国临时申请号60/110277，申请日为1999年4月23日的美国临时申请号09/298731，申请日为1999年7月9日的美国专利申请号09/350614，申请日为1999年7月9日的美国专利申请号09/350874，申请日为1999年9月21日的美国专利申请号09/399913，申请日为1999年9月21日的美国专利申请号09/400492，申请日为1999年11月19日的PCT申请号PCT/US99/27428，申请日为2000年9月27日的美国专利申请号09/670756和申请日为2000年10月31日的美国专利申请号09/703094。
发明背景
哺乳动物细胞膜对于很多细胞和组织的结构完整性和活性来说是重要的，膜生理学中特别感兴趣的是对直接控制多种药理学、生理学和细胞过程的跨膜离子通道的研究。业已鉴定的多种离子通道包括钙、钠和钾通道，业已对每一种通道进行了研究，以便确定其在脊椎动物和昆虫细胞中的作用。
由于钾通道与维持正常的细胞稳态相关，对该通道给予了很多关注。多种这样的钾通道随着细胞膜电位的改变而打开。业已通过其电生理学和药理学特征鉴定并表征了很多电压门控的钾通道。与钠或钙电流相比，钾电流表现出更高的多样性，并且还参与决定细胞对外部刺激的反应。钾通道的多样性及其重要的生理学作用，表明了它作为开发各种疾病的治疗剂的潜在用途。
一种表征的最清楚的钾通道类型是电压门控的钾通道。这种类型的原型成员是由果蝇的Shaker基因编码的蛋白。Shal或Kv4家族的蛋白是一种类型的电压门控的钾通道，它与从很多原代细胞中记录到的天然A型电流相关。Kv4通道在心脏动作电位的复极化方面起主要作用。在神经元中，它们可能包括的Kv4通道和A电流在调节发放速率、动作电位启动和控制对突触输入的树突反应方面发挥重要作用。
神经元的基本功能是接收、传导和发送信号。尽管由不同类型的神经元携带的信号可用于不同的目的，但是所述信号的形式总是相同的，并且由跨神经元质膜的电位改变组成。神经元质膜包括电压门控的阳离子通道，它决定跨过并且沿着质膜传递该电位(又被称为动作电位或神经脉冲)。
Kv家族的通道包括：(1)延迟整流钾通道，它在每一次动作电位之后对膜复极化，以便使细胞作好再次发放的准备；和(2)快速灭活(A型)钾通道，它主要在亚阈电压下起作用，并且起着降低可激发细胞达到发放阈值的速度。除了对于动作电位传导起重要作用之外，Kv通道还控制对去极化的反应，例如，突触，输入，并且在神经递质释放方面起作用。上述活性的结果是，电压门控的钾通道是神经元兴奋性的关键调节剂(Hille B.，Ionic Channels of ExcitableMembranes，Second Edition，Sunderlad，MA：Sinauer，(1992))。
在Kv钾通道超家族内，存在庞大的结构和功能多样性。这种多样性是通过多个基因的存在以及通过由相同基因产生的RNA转录物的不同剪接产生的。不过，已知Kv钾通道的氨基酸序列表现出很高的相似性。所有氨基酸序列都由4个成孔α-亚基组成，并且已知某些具有4个细胞质(β-亚基)多肽(Jan L.Y.等(1990)Trends Neurosci13：415-419，和Pongs，O.等(1995)Sena Neurosci.7：137-146)。已知的Kv通道(α-亚基)划分成4个亚家族，根据其与首先从果蝇属分离的通道的同源性进行命名：Kv1，或Shaker相关的亚家族；Kv2或Shab相关的亚家族；Kv3或Shaw相关的亚家族；和Kv4或Sha1相关的亚家族。
Kv4.2和Kv4.3是Sha1-相关的Kv通道(α-亚基)的例子。Kv4.3具有独特的神经元解剖学分布，即其mRNA在脑干单胺能和前脑胆碱能神经元中高水平表达，其中，它参与神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺和乙腺胆碱的释放。
该通道在皮质锥体细胞和中间神经元中也是高水平表达的(Serdio P.等(1996)J Neurophys 75：2174-2179)。有趣的是，Kv4.3多肽在能表达相应的mRNA的神经元中高水平表达。Kv4.3多肽是在这种细胞的体树突膜中表达的，其中，人们认为是它导致了K+传导的迅速灭活。Kv4.2 mRNA在脑中广泛表达，并且相应的多肽似乎也集中在体树突膜中，其中，它还起着使K+传导迅速灭活的作用(Sheng等(1992)Neuron 9：271-84)。与Kv4.2和Kv4.3相似，这种体树突A-型Kv通道有可能参与了支持学习和记忆的过程，如整合亚阈值突触反应和回传动作电位的传导(Hoffman D.A.等(1997)Nature387：869-875)。
因此，能与诸如具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道的钾通道蛋白相互作用并调节其活性的蛋白提供了在表达所述通道的细胞中调节神经元或心脏兴奋性的新的分子靶，所述兴奋性例如，动作电位传导，体树突兴奋性和神经递质释放。另外，检测编码所述蛋白的基因上的遗传学病变可用于诊断并治疗中枢神经系统疾病，如癫痫，脊髓小脑共济失调，焦虑，抑郁，与衰老相关的记忆丧失，偏头痛，肥胖，帕金森病或阿尔茨海默病；或心血管疾病，如心衰，高血压，心房纤颤，扩张性心肌病，特发性心肌病或心绞痛。
发明概述
本发明至少部分基于新型核酸分子的发现，所述核酸分子所编码的基因产物与钾通道蛋白相互作用，或具有与能与钾通道蛋白相互作用的本发明基因产物的显著的同源性(共生同源物s)。例如，钾通道蛋白是具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。本发明的核酸分子及其基因产物在本文中被称为“钾通道相互作用蛋白”、＂PCIP＂、或＂KChIP＂核酸和蛋白分子。本发明的PCIP蛋白与钾通道蛋白相互作用，例如与钾通道蛋白结合，调节钾通道蛋白的活性，和/或在细胞例如，神经元或心肌细胞中调节由钾通道介导的活性。本发明的PCIP分子可用作调节剂调节多种细胞过程，例如神经元或心肌细胞过程。因此，在一方面，本发明提供了编码PCIP蛋白或其生物学活性部分的分离的核酸分子，以及适合作为用于检测PCIP编码核酸的引物或杂交探针的核酸片段。
在一种实施方案中，本发明的PCIP核酸分子与SEQ ID NO：1，SEQID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100，或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列(例如所述核苷酸的全长)，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列或其互补体具有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。
在另一种优选实施方案中，所述分离的核酸分子包含SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ IDNO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或其互补体。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子包含SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：5O，SEQ ID NO：52，SFQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或其互补体的至少300，350，400，426，471或583个核苷酸的片段。
在另一种实施方案中，PCIP核酸分子包含的核苷酸编码与SEQ IDNO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8 SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列具有足够同一性的氨基酸序列的蛋白。在一种优选实施方案中，PCIP核酸分子包含的核苷酸序列编码与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14；SEQID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ IDNO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列具有至少50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高同一性的氨基酸序列的蛋白。
在另一种优选实施方案中，一种分离的核酸分子编码1v，9q，p19，W28559，KChIP4a，KChIP4b，33b07，1p和大鼠7s蛋白的氨基酸序列。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子包含的核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列的蛋白。在另一种优选实施方案中，所述核酸分子的长度为至少426、471或583个核苷酸，并且编码具有PCIP活性的蛋白(如本文所披露的)。
本发明的另一种实施方案涉及核酸分子，优选PCIP核酸分子，它特异性检测与编码非PCIP蛋白的核酸分子相关的PCIP核酸分子。例如，在一种实施方案中，所述核酸分子的长度至少为426，400-450，471，450-500，500550，583，550-600，600-650，650-700，700-750，750-800或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与包括SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒DNA插入片段的或其互补体的核苷酸序列的核酸分子杂交。在优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)核苷酸，并且能在严格条件下与SEQ ID NO：7的93-126，360-462，732-825，10281054或1517-1534号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQ ID NO：7的93-126，360-462，732-825，1028-1054或1517-1534号核苷酸。
在其他优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)核苷酸，并且能在严格条件下与SEQ ID NO：13的1-14，49-116，137-311，345-410，430-482，503-518，662-693，1406-1421，1441-1457，1478-1494或1882-1959号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQ ID NO：13的1-14，49-116，137-311，345-410，430-482，503-518，662-693，1406-1421，1441-1457，1478-1494或1882-1959号核苷酸。
在优选实施方案中，所述核酸分子的长度至少为15个(例如连续的)的核苷酸，并且能在严格条件下与SEQ ID NO：35的932-1527，1548-1765，1786-1871，1908-2091，2259-2265或2630-2654号核苷酸杂交。在其他优选实施方案中，所述核酸分子包括SEQ ID NO：35的932-1527，1548-1765，1786-1871，1908-2091，2259-2265或2630-2654号核苷酸。
在其他优选实施方案中，所述核酸分子编码包括SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ IDNO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的多肽的天然存在的等位变体，其中，所述核酸分子能在严格条件下与包括SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ IDNO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID N0：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核酸分子杂交。
本发明的另一种实施方案提供了一种分离的核酸分子，它是与PCIP核酸分子，例如，PCIP核酸分子的编码链反义的。
本发明的另一方面提供了一种含有PCIP核酸分子的载体。在某些实施方案中，所述载体是重组表达载体。在另一种实施方案中，本发明提供了含有本发明载体的宿主细胞。本发明还提供了用于生产蛋白，优选PCIP蛋白的方法，包括在合适的培养基中培养本发明的含有重组表达载体的宿主细胞，例如诸如非人哺乳动物细胞的哺乳动物宿主细胞，以便生产所述蛋白。
本发明的另一方面涉及分离的或重组的PCIP蛋白和多肽。在一种实施方案中，所述分离的蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域。在一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且其具有与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ IDNO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103，或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高的同一性的氨基酸序列。在另一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且能调节钾通道介导的活性。在另一种优选实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白包括至少一个钙结合结构域，并且是由这样一种核酸分子编码的，该核酸分子的核苷酸序列能在严格杂交条件下与含有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ IDNO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列的核酸分子杂交。
在另一种实施方案中，本发明涉及具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103，或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的蛋白的片段，其中，所述片段包括SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103，或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个氨基酸(例如连续的氨基酸)。在另一种实施方案中，所述蛋白，优选PCIP蛋白具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列。
在另一种实施方案中，本发明涉及一种分离的蛋白，优选PCIP蛋白，它是由一种核酸分子编码的，该核酸分子的核苷酸序列与SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100，或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或其互补体具有至少大约5O％，55％，60％，65％，70％，75，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。
本发明的蛋白或其生物学活性部分能够可操作地连接在非PCIP多肽(例如异源氨基酸序列)上，以便形成融合蛋白。本发明还涉及能特异性结合本发明蛋白，优选PCIP蛋白的抗体，如单克隆抗体或多克隆抗体。另外，可以将PCIP蛋白或其生物学活性部分掺入药物组合物中，该组合物可选择性地包括可以药用的载体。
在另一方面，本发明提供了一种用于检测PCIP核酸分子，蛋白或多肽在生物学样品中存在的方法，包括让所述生物学样品与一种能够检测PCIP核酸分子、蛋白或多肽的试剂接触，以便检测PCIP核酸分子、蛋白或多肽在所述生物学样品中的存在。
另一方面，本发明提供了一种用于检测生物学样品中PCIP活性存在的方法，包括让所述生物学样品与一种能够检测PCIP活性指示剂的试剂接触，以便检测所述生物学样品中所述PCIP活性的存在。
在另一方面，本发明提供了一种用于调节PCIP活性的方法，包括让能表达PCIP的细胞与一种调节PCIP活性的试剂接触，以便调节所述细胞中的PCIP活性。在一种实施方案中，所述试剂能抑制PCIP活性。在另一种实施方案中，所述试剂能刺激PCIP活性。在一种实施方案中，所述试剂是能特异性结合PCIP的抗体。在另一种实施方案中，所述试剂能通过调节PCIP基因的转录或PCIP mRNA的翻译来调节PCIP表达。在另一种实施方案中，所述试剂是一种核酸分子，该核酸分子的核苷酸序列与PCIP mRNA或PCIP基因的编码链反义。
在一种实施方案中，本发明的方法被用于治疗患有以异常PCIP蛋白或核酸表达或活性为特征的疾病的受试者，包括给所述受试者施用作为PCIP调节剂的试剂。在一种实施方案中，所述PCIP调节剂是PCIP蛋白。在另一种实施方案中，所述PCIP调节剂是PCIP核酸分子。在另一种实施方案中，所述PCIP调节剂是一种肽、肽模拟物、或其他小分子。在一种优选实施方案中，所述以异常PCIP蛋白或核酸表达为特征的疾病是中枢神经疾病或心血管疾病。
本发明还提供了用于鉴定一种遗传学改变存在或缺乏的诊断测定方法，所述改变具有下列至少一种特征：(i)编码PCIP蛋白的基因的异常修饰或突变；(ii)所述基因的错误调节；和(iii)PCIP蛋白的异常翻译后修饰，其中，所述基因的野型性形式编码具有PCIP活性的蛋白。
在另一方面，本发明提供了用于鉴定结合或调节PCIP蛋白活性的化合物的方法，包括提供含有具有PCIP活性的PCIP蛋白的指示组合物，让所述指示组合物与测试化合物接触，并且测定所述测试化合物对所述指示组合物中PCIP活性的影响，以便鉴定调节PCIP蛋白活性的化合物。
通过以下详细说明和权利要求书可以了解本发明的其他特征和优点。
附图简述
图1表示人1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：1的1-1463号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：2的1-216号氨基酸。
图2表示大鼠1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：3的1-1856号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：4的1-245号氨基酸。
图3表示小鼠1v的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：5的1-1907号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：6的1-216号氨基酸。
图4表示大鼠1v1的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：7的1-1534号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：8的1-227号氨基酸。
图5表示小鼠1v1的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：9的1-1540号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：10的1-227号氨基酸。
图6表示部分大鼠1vn的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：11的1-955号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：12的1-203号氨基酸(全长大鼠1vn序列的在下面的图63中示出)。
图7表示人9ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：13的1-2009号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：14的1-270号氨基酸。
图8表示大鼠ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：15的1-1247号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：16的1-257号氨基酸。
图9表示小鼠9ql的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：17的1-2343号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：18的1-270号氨基酸。
图1O表示人9qm的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：19的1-1955号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：20的1-252号氨基酸。
图11表示大鼠9qm的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：21的1-2300号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：22的1-252号氨基酸。
图12表示人9qs的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：23的1-1859号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：24的1-220号氨基酸。
图13表示猴9qs的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：25的1-2191号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：26的1-220号氨基酸。
图14表示大鼠9qc的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：27的1-2057号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：28的1-252号氨基酸。
图15表示大鼠8t的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：29的1-1904号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：30的1-225号氨基酸。
图16表示人p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：31的1-619号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：32的1-200号氨基酸。
图17表示大鼠p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：33的1-442号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：34的1-109号氨基酸。
图18表示小鼠p19的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：35的1-2644号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：36的1-256号氨基酸。
图19表示人W28559的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：37的1-380号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：38的1-126号氨基酸。
图20表示人P193的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：39的1-2176号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：40的1-41号氨基酸。
图21表示进行比对的大鼠1v、大鼠9qm和小鼠P19蛋白的示意图，用于表示这些蛋白之间的保守结构域。
图22表示人9q的基因组DNA序列。图22A表示外显子1及其侧翼内含子序列(SEQ ID NO：46)。图22B表示外显子2-11及其侧翼内含子序列(SEQ ID NO：47)。
图23表示猴KChIP4a的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：48的1-2413号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：49的1-233号氨基酸。
图24表示猴KChIP4b的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：50的1-1591号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：51的1-233号氨基酸。
图25表示KChIP4a，KChIP4b，9q1，1v，p19和相关的人共生同源物(hsncspara)W28559的比对。与共有序列相同的氨基酸涂成黑色，保守氨基酸涂成灰色。
图26表示大鼠33b07的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：52的1-2051号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：53的1-407号氨基酸。
图27表示人33b07的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：54的1-4184号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：55的1-414号氨基酸。
图28表示大鼠1p的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：56的1-2643号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：57的1-267号氨基酸。
图29表示大鼠7s的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：58的1-2929号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：59的1-270号氨基酸。
图30表示大鼠29x的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：60的1-1489号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：61的1-351号氨基酸。
图31表示大鼠25r的cDNA序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：62的1-1194号核酸。
图32表示大鼠5p的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：63的1-600号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：64的1-95号氨基酸。
图33表示大鼠7q的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：65的1-639号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：66的1-212号氨基酸。
图34表示大鼠19r的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：67的1-816号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：68的1-271号氨基酸。
图35表示猴KChIP4c的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：69的1-2263号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：70的1-229号氨基酸。
图36表示猴KChIP4d的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：71的1-2259号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：72的1-250号氨基酸。
图37表示KChIP4a，KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d的比对。
图38表示来自能表达有或没有KChIP2(9ql)的Kv4.2的CHO细胞的电流描记。将细胞电压钳制在-80mV，并且用200ms时间从-60mV逐渐提高到+50mV。在右侧的图中示出了在各种测试电压下的峰波幅。图38还示出了表示KChIP2(9ql)对Kv4.2的波幅和动力学作用的表。KChIP2表达能改变峰电流波幅，灭活和从灭活时间常数中的恢复，以及激活V1/2。
图39表示来自能表达有或没有KChIP3(p19)的Kv4.2的CHO细胞的电流描记。将细胞电压钳制在-80mV，并且用200ms时间从-60mV逐渐提高到+50mV。在右侧的图中示出了在各种测试电压下的峰波幅。图39还示出了表示KChIP3(p19)对Kv4.2的波幅和动力学作用的表。KChIP3能导致峰电流的改变和灭活，以及从灭活时间常数中的恢复。
图40表示来自电生理学实验的结果，表明KchIP1的共同表达明显改变了在CHO细胞中表达的Kv4.2通道的电流密度和动力学。
图40A表示来自Kv4.2转染过的CHO细胞的电流描记。电流是通过将所述细胞去极化产生的，依次将维持电位-80mV调整到-60至50mV的测试电位。用p/5方法对电流量进行渗漏扣除。电流轴线是以与(b)相同的放大倍数示出的，以便突出电流波幅的改变。插图表示在50mV在延长的电流轴线上的单一电流描记，以便表现电流激活和灭活的动力学。
图40B表示(a)中的电流描记，不过该电流描记来自用等量的Kv4.2和KchIP1的DNA转染过的细胞。
图40C表示来自仅用Kv4.2(n＝11)转染或用KChIP1(n＝9)共转染的细胞的在所有电压下的峰波幅。
图40D和40E表示用两种脉冲方案从灭活中恢复。用到达50mV的第一脉冲将单独的(D)或与KChIP1共表达(E)的Kv4.2驱动到灭活状态，然后在第一次脉冲之后的各个时间点上施加第二个脉冲至50mV。在所有脉冲之前和之后将电位保持在-80mV。
图40F概括了Kv4.2(n＝8)和Kv4.2+KChIP1(n＝5)转染过的细胞脉冲之间的峰电流恢复百分比。将从灭活中恢复的时间常数拟合为单指数。
图41表示人KChIP家族成员与Ca2+敏感蛋白的恢复蛋白家族的密切相关成员的比对(HIP：人hipp℃alcin；NCS1：小鼠神经元钙传感器1)。所述比较是用Macintosh的MegAlign程序(购自DNASTAR的4.00版)进行的，使用Clustal方法和PAM250残基权重表和预设参数，并且用BOXSHADES加阴影。将与共有序列相同的残基涂成黑色，将保守性取代涂成灰色。X，Y，Z和-X，-Y，-Z表示负责与EF手中的Ca2+结合的残基的位置。
图42表示IOSCA区的物理图谱。
图43是表示与IOSCA和癫痫相关的h9q和已知标记的连锁图谱。
图44表示人1v1(KchIP11)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸相当于SEQ ID NO：79的1-1477号核酸。交替出现的大写和小写字母表示各个外显子。KchIP11(KchIP1长)特异性外显子是所示序列中的第二个外显子。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：109的1-227号氨基酸。
图45表示人KCMP 1N的N-末端剪接变体的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：80的1-1639号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：81的1-232号氨基酸。
图46表示大鼠和人KChIP1N的N-末端结构域的比对，表明该N-末端结构域在这两种序列之间是保守的。
图47表示人KChIP2(包括KChIP21，m，s，和N)的基因组DNA序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：74的1-17803号核酸。大写字母表示外显子，而小写字母表示内含子。
图48表示大鼠KChIP2L的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：75的1-1285号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：76的1-270号氨基酸。
图49表示人8t(KChIP2N)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：77的1-2076号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：78的1-225号氨基酸。
图50表示大鼠和人KChIP2N(8t)蛋白的N-末端结构域的比对，表明这两种蛋白具有965％的同一性。
图51表示全长人KChIP3的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：82的1-2835号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：83的1-256号氨基酸。交替出现的大写和小写字母表示各个外显子。
图52表示大鼠KChIP3的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：84的1-2414号核酸。氨基酸序列相当于SEQ IDNO：85的1-178号氨基酸。大写字母表示编码区，而小写字母表示3′UTR。
图53表示猴KChIP4XC(KChIP4b)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：86的1-1005号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：87的1-127号氨基酸。
图54表示小鼠KChIP4N2(KChIP4c)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：88的1-2181号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：89的1-229号氨基酸。
图55表示大鼠KChIP4的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：90的1-2022号核酸。氨基酸序列相当于SEQID NO：91的1-198号氨基酸。
图56表示人KChIP4aS(KChIP4N1S)，即KChIP4N1的较短的剪接变体的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：92的1-2366号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：93的1-188号氨基酸。
图57表示人KChIP4a(KChIP4N1)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：94的1-2431号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：95的1-233号氨基酸。
图58表示人KChIP4c(KChIPN2)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：96的1-2261号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：97的1-229号氨基酸。
图59表示人KChIP4d(KChIP4N3)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：98的1-2299号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：99的1-250号氨基酸。
图60表示大鼠KChIP4Nix-KChIP4N1的剪接变体-的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当于SEQ ID NO：100的1-2246号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：101的1-272号氨基酸。
图61是表示通过KChIP4N2和KchIP1竞争调节Kv4.3灭活时间常数的一组曲线图。在cRNA部分列出了注射的cRNA种类，4.3表示Kv4.3，1表示KChIP1，而4表示KChIP4。括号中的数字表示注射的cRNA的稀释倍数，1x＝母液。柱状图上的三角形分别表示固定用量的KChIP4N2或KchIP1和用量逐渐增加的KChIP1或KChIP4N2的组合。
图62表示蛋白比对，表明人KchIP1N和猴KChIP4N2的N-末端结构域是同源的，并且人/大鼠KChIP1和猴KChIP4N2的N-末端结构域是趋异的。
图63表示大鼠KChIP1N(1vn)的cDNA序列和推测的氨基酸序列。核苷酸序列相当SEQ ID NO：102的1-1856号核酸。氨基酸序列相当于SEQ ID NO：103的1-232号氨基酸。
图64是表示在爪蟾卵母细胞中通过花生四烯酸对Kv4.3和Kv4.3/KChIP1电流进行浓度依赖性调节的曲线图。去极化脉冲从-80mV的维持电位到+40mV(时间＝500ms)。在用Kv4.3 cRNA自身注射的卵母细胞(实线)和用Kv4.3和KChIP1 cRNA共同注射的卵母细胞(虚线)中，1-10μM的花生四烯酸能抑制峰波幅度(A)，并且降低灭活时间常数(τinact)(B)。n＝每个数据点5个卵母细胞。
图65表示花生四烯酸对Kv4.3和Kv4.3/KchIP1电流的调节是可逆的。每隔7秒用从-80mV的维持电位到+40mV的去极化脉冲(时间＝500ms)激发爪蟾卵母细胞中的电流。用加阴影的条表示使用10μM花生四烯酸对峰波幅(A)和灭活时间常数(τinact)(B)的影响，而空心条表示用补充了0.5mg/ml BSA的DN96培养基洗脱(每个数据点n＝5)。
图66是通过脂肪酸调节Kv4.3和Kv4.3/KchIP1的曲线图。(A)表示在爪蟾卵母细胞中通过10μM反亚油酸(分别为n＝9，8，Kv4.3，Kv4.3/KchIP1)，γ-亚麻酸(n＝9，8)，ETI(n＝4，6)，ETYA(n＝4，6)，和花生四烯酸(n＝8，9)阻断Kv4(空心条)和Kv4.3/KChIP(加阴影的条)峰波幅的百分比。除了反亚油酸/单独的Kv4.3之外，所有的值与脂肪酸对照相比在统计学上都是显著的。所有脂肪酸的Kv4.3和Kv4.3+KChIP1的所有值的差异在统计学上都是不显著的。(B)在相同条件下在图A中电流的灭活时间常数(τinact)的百分抑制作用。有关值以平均值±SEM形式表示。与非脂肪酸对照相比，单独的Kv4.3的所有值在统计学上都不显著。除了反亚油酸以外的Kv4.3+KchIP1的所有值与非脂肪酸对照相比在统计学上都是显著的。在除了反亚油酸以外的每一种脂肪酸处理中的Kv4.3和Kv4.3+KchIP1之间的值的差异都是显著的。
图67是表示花生四烯酸不会干扰KchIP1和Kv4.3的N-末端结构域之间的缔合的曲线图。(A)叠加的传感图表明在生物传感器测定中，10μM花生四烯酸不会对Kv4.3和KchIP1的细胞内N-末端结构域之间的相互作用的缔合相或解离相产生定性改变。(B)在选择性SC-WLH培养基中，10μM的ETYA不会改变Kv4.3和KchIP1的N-末端结构域相互作用依赖性生长。将非选择性培养基SC-WL用于控制ETYA对所述菌株生长的非特异性作用，所述非选择性培养基使得菌株能够不依赖于Kv4.3和KchIP1的N-末端结构域之间的相互作用而生长。有关数值是用平均值±SEM表示的，对于每个数据点来说n＝4。
图68表示来自大鼠KChIPIN组织表达的Taqman分析结果的曲线图。
发明详述
本发明至少部分基于对新型核酸分子的发现，这种核酸分子编码与钾通道蛋白相互作用的产物或与本发明的能与钾通道蛋白相互作用的基因产物具有显著同源性(共生同源物s)。例如，钾通道蛋白是具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。本发明的核酸分子及其基因产物在本文中被称为“钾通道相互作用蛋白”＂PCIP＂或＂KChIP＂核酸和蛋白分子。本发明的PCIP蛋白优选与钾通道蛋白相互作用，例如与钾通道蛋白结合，调节钾通道蛋白的活性，和/或调节细胞，例如神经元或心肌细胞内钾通道介导的活性。
在本文中，当术语＂PCIP家族＂表示本发明的蛋白和核酸分子时，其含义表示具有本文所定义的PCIP活性的两种或两种以上蛋白或核酸分子。所述PCIP家族成员可以是天然存在的或非天然存在的，并且可以来自相同或不同的物种。例如，PCIP家族可以包括来源于人的第一种蛋白，以及来源于人的其他不同的蛋白，或者可以包括非人来源的同源物。
在本文中可交换使用的“PCIP活性”，“PCIP的生物学活性”或“PCIP的功能活性”表示由PCIP蛋白、多肽或核酸分子对PCIP反应细胞或对PCIP蛋白底物产生的活性，这种活性是按照标准技术在体内或体外测定的。在一种实施方案中，PCIP活性是一种直接活性，如与PCIP靶分子缔合。在本文中，“靶分子”或“结合配偶体”是PCIP蛋白能结合或与它天然相互作用的分子，以便实现PCIP介导的功能。PCIP靶分子可以是本发明的非PCIP分子或PCIP蛋白或多肽。在一种典型实施方案中，PCIP靶分子是PCIP配体。或者，PCIP活性是一种间接活性，如通过PCIP蛋白与PCIP配体的相互作用介导的细胞信号传导活性。本文披露了PCIP的生物学活性。
例如，本发明的PCIP蛋白可以具有以下活性中的一种或多种：(1)它们能与钾通道蛋白或其部分相互作用(例如结合)；(2)它们能调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态；(3)它们能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如，作为钙依赖型激酶，例如，以钙依赖型方式对钾通道或G-蛋白偶联的受体进行磷酸化；(4)它们能与钙结合(例如结合)，并且可以，例如在细胞过程中以钙依赖型方式起作用，例如，作为钙依赖型转录因子；(5)它们能在细胞(例如，神经元细胞，如感觉神经元细胞或运动神经元细胞，或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，以便，例如，对所述细胞产生正面影响；(6)它们能调节在诸如神经元或心肌细胞的细胞中染色质的形成；(7)它们能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运；(8)它们能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导；(9)它们能调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合；(10)它们能调节细胞增殖；(11)它们能调节神经递质的释放；(12)它们能调节膜兴奋性；(13)它们能影响膜的静息电位；(14)它们能调节动作电位的波形和频率；和(15)它们能调节兴奋的阈值。
在本文中，“钾通道”包括在可兴奋细胞中参与信号接收、传导和传递的蛋白或多肽。钾通道通常在可以电兴奋的细胞，例如，神经元、心肌、骨骼和平滑肌、肾、内分泌和卵细胞中表达，并且可以形成异多聚体结构，例如，由成孔亚基和细胞质亚基组成。钾通道的例子包括：(1)电压门控的钾通道，(2)配体门控的钾通道，和(3)机械门控的钾通道。有关钾通道的详细说明可以参见Kandel E.R.等，Principles of Neural Science，second edition，(ElsevierScience Publishing Co.，Inc.，N.Y.(1985))，该文献的内容被收作本文参考。例如，业已证实本发明的PCIP蛋白与具有Kv4.3亚基或Kv4.2亚基的钾通道相互作用。
在本文中，“钾通道介导的活性”包括与钾通道相关的活性，例如，神经元细胞或心肌细胞中的钾通道与诸如神经系统或心脏中的信号接收、传导和传递相关。由钾通道介导的活性包括从诸如神经元或心肌细胞的细胞中释放诸如多巴胺或去甲肾上腺素的神经递质；调节膜的静息电位，动作电位的波形和频率，以及兴奋的阈值；以及在诸如神经元细胞和心肌细胞的细胞中调节诸如亚阈值突触反应的整合，和回传动作电位传导的过程。
由于本发明的PCIP蛋白调节钾通道介导的活性，还可将其用作与钾通道相关的疾病和/或与神经系统相关疾病的新型诊断剂和治疗剂。另外，本发明的PCIP蛋白调节Kv4钾通道，例如，具有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道，它们是哺乳动物心脏中被称为Ito(瞬时外向电流)的电压门控的K+电流的基础(Kaab S.等(1998)Circulation98(14)：1383-93；Dixon J.E.等(1996)Circulation Research 79(4)：659-68；Nerbonne JM(1998)Journal of Neurobiology 37(1)：37-59；Barry D.M.等(1998)Circulation Research 83(5)：560-7；Barry D.M.等(1996)Annual Review of Physiology 58：363-94。该电流是在动作电位期间心肌细胞快速复极化的基础。它还通过控制心肌细胞达到发放下一个动作电位阈值的速度参与心跳间隔。
同样已知这种电流在心肌肥厚患者体内受到下调，导致心肌动作电位的延长。在上述患者体内，动作电位的延长被认为会导致心肌内钙负荷和钙处理的改变，这会导致心脏病由肥厚进展成心衰(Wickenden等(1998)Cardiovascular Research 37：312)。有趣的是，本发明的若干种PCIPs(例如在SEQ ID NOs：13，15，17，19，21，23和25中所示的9ql，9qm，9qs)能结合并且调节含有Kv4.2或Kv4.3亚基的钾通道。并且包括钙结合EF-手结构域。由于在所述PCIP基因上的突变，所述钙结合PCIP蛋白本身表达的缺陷，或所述PCIPs和Kv4.2或Kv4.3之间通道相互作用的缺陷，预计可以导致心肌中KV4.3或Kv4.3(Im)电流的减弱，能改变PCIP表达或调节所述PCIPs和Kv4.2或Kv4.3之间的相互作用的治疗剂是能够延缓或抑制由肥厚发展成心衰的疾病进展的极有价值的试剂。
在本文中，“与钾通道相关的疾病”包括以钾通道介导的活性的错误调节为特征的紊乱、疾病或状况。与钾通道相关的疾病可以破坏从外周到大脑的传感冲动的传递和/或从大脑到外周的机动冲动的传导；反射的整合；感觉冲动的解释；以及情感、智力(例如学习和记忆)或运动过程。与钾通道相关的疾病还能损害刺激心肌纤维收缩的电冲动。与钾通道相关的疾病的例子包括与神经系统相关的疾病，以及心血管疾病。
在本文中，“神经系统相关的疾病”包括能影响神经系统的紊乱、疾病或状况。与钾通道相关的疾病和与神经系统相关的疾病的例子包括认知障碍，例如，记忆和学习障碍，如健忘症、失用症、失认症、健忘性举名困难、健忘性空间迷失方位症、Kluver-Bucy综合征、与阿尔茨海默病相关的记忆丧失(Eglen R.M.(1996)Pharmacol.andToxicol.78(2)：59-68；Perry E.K.(1995)Brain and Cognition28(3)：240-58)和学习不能；影响意识的疾病，例如视觉幻觉，感知障碍，或与Lewy体痴呆相关的delerium；分裂情感型疾病(Dean B.(1996)Mol.Psychiatry 1(1)：54-8)，具有情绪波动的精神分裂症(Bymaster F.P.(1997)J Clin.Psychiatry 58(suppl.10)：28-36；Yeomans J.S.(1995)Neuropharmacol.12(1)：3-16；ReimannD.(1994)J Psychiatric Res.28(3)：195-210)，抑郁症(原发性或继发性)；情感疾病(Janowsky D.S.(1994)Am.J Med Genetics54(4)：335-44)；睡眠障碍(Kimura F.(1997)J Neurophysiol.77(2)：709-16)，例如，患有诸如抑郁的患者的REM睡眠异常(RiemannD.(1994)J Psychosomatic Res.38 Suppl.1：15-25；Bourgin P.(1995)Neuroreport 6(3)：532-6)，矛盾的睡眠异常(Sakai K.(1997)Eur.J.Neuroscience 9(3)：415-23)，失眠，和在睡眠期间体温或呼吸窘迫异常(Shuman S.L.(1995)Am.J：Physiol.269(2 Pt 2)：R308-17；Mallick B.N.(1997)Brain Res.750(1-2)：311-7)。与神经系统相关的疾病的其他例子包括影响疼痛产生机制的疾病，例如，与肠激惹综合征相关的疼痛(Mitch C.H.(1997)J MedChem.40(4)：5 38-46；Shannon H.E.(1997)X Pharmac.and Exp.Therapeut ics 281(2)：884-94；Bouaziz H.(1995)Anesthesia andAnalgesia 80(6)：1140-4；或Guimaraes A.P.(1994)Brain Res.647(2)：220-30)或胸疼；运动失调(Monassi C.R.(1997)Physio.and Behav.62(1)：53-9)，例如，与帕金森病相关的运动失调(FinnM.(1997)Pharmacol.Bi℃hem.& Behavior 57(1-2)：243-9；MayorgaA.J.(1997)Pharmacol.Bi℃hem.& Behavior 56(2)：273-9)；饮食紊乱，例如与胰岛素分泌过多相关的肥胖(Maccario M.(1997)J.End℃ rinol.Invest.20(1)：8-12；Premawardhana L.D.(1994)Clin.End℃rinol.40(5)：617-21)；饮水紊乱，例如糖尿病性烦渴(Murzi E.(1997)Brain Res.752(1-2)：184-8；Yang X.(1994)Pharmacol.Bi℃hem.& Behavior 49(1)：1-6)；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病，与阿尔茨海默相关的痴呆(如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，癫痫综合征，和克雅氏病；精神疾病，例如压抑，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症；神经疾病，例如偏头痛；脊髓损伤；中风；和脑创伤。
在本文中，“癫痫”包括由大脑正常电功能紊乱导致的常见神经疾病。在正常脑功能中，数百万个小的电荷从脑中的神经细胞达到身体的所有部位。在癫痫患者体内，这种正常模式被突然的或异常强烈的电能的爆发所打断，这会短暂地影响人体的知觉、身体运动或感觉。这种物理改变被称为癫痫发作。有两种类型的癫痫：部分癫痫，它在脑的一部分上发生；和普遍癫痫发作，它影响整个脑的神经细胞。癫痫可能由于出生之前、期间或之后的脑损伤引起；由脑创伤引起；由营养不良引起；由某些感染性疾病引起，由大脑肿瘤引起；或由某些毒物引起。不过，在很多场合下，癫痫的诱因是未知的。癫痫发作之前会出现情绪不安和感觉不舒服的先兆，这种先兆预示着癫痫发作的开始。不同患者即将出现的癫痫发作的症状不同，可以包括诸如闪光或“阳光突现”的视觉现象。最近，业已发现了癫痫的遗传连锁位于10q染色体上，靠近标记D10S192：10q22-q24(Ottman等(1995)Nature Genetics 10：56-60)。很多种形式的癫痫包括：癫痫大发作，杰克逊癫痫病，肌痉挛渐进性家族性癫痫，癫痫小发作，Lennox Gastaut综合征，热性癫痫发作，精神运动性癫痫发作，和颞叶发作。本文所披露的发现特别有利于开发部分癫痫的治疗方法。
在本文中，“共济失调”包括由脑的正常电功能紊乱所导致的常见神经疾病。1型小脑脊髓共济失调(SCA1)是一种常染色体显性疾病，它与6号染色体短臂遗传连锁，它基于与人主要组织相容性复合物(HLA)的连锁。例如，参见H.Yakura等(1974)N.Engl.J.Med.，291，154-155；和J.F.Jackson等(1977)N.Engl.J Med296，1138-1141。业已证实SCA1与6号染色体短臂上的标记D6S89紧密连锁，该标记是HLA的端粒，例如，参见L.P.W.Ranum等，Am.J.Hum.Genet.，49，31-41(1991)；和H.Y.Zoghbi等，Am.J.Hum.Genet.，49，23-30(1991)。本文所披露的发现特别有利于开发婴儿期起病的脊髓小脑共济失调(IOSCA)的治疗方法。
在本文中，“心血管疾病”包括影响心血管系统，例如心脏的疾病。心血管疾病的例子包括动脉硬化，局部缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉发炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，充血性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。在一种优选实施方案中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
PCIP家族的某些成员还具有共同的结构特征，如本文所定义的共同的结构域或基序或足够高的氨基酸或核苷酸序列同源性。所述PCIP家族成员可以是天然存在的或者是非天然存在的，并且可以来自相同或不同的物种。例如，PCIP家族可以包括来源于人的第一种蛋白以及来源于人的其他不同蛋白或也可以包括非人来源的同源物。
例如，具有共同结构特征的PCIP家族的成员可以包括至少一个“钙结合结构域”。在本文中，术语“钙结合结构域”包括氨基酸结构域，例如EF手(Baimbridge K.G.等(1992)TINS 15(8)：303-308)，它参与钙结合。钙结合结构域优选具有基本上与以下共有序列相同的序列：
EO··OO··O DKDGD G· O··· EF··O O.(SEQ ID NO：41).。
O可以是I，L，V或M，而＂·＂表示具有不是特别优选的残基的位置。所列举的每一个残基出现在超过25％的序列中，并且加下划线的残基出现在超过80％的序列中。人1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，大鼠1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，大鼠1v1蛋白的137-165和185-213号氨基酸残基，大鼠1v1蛋白的142-170号氨基酸残基，小鼠1v蛋白的126-154和174-202号氨基酸残基，小鼠1v1蛋白的137-165和185-21 3号氨基酸残基，人9ql蛋白的144-172、180-208和228-256号氨基酸残基，人9qm蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，人9qs蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，大鼠9qm蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，大鼠9ql蛋白的131-159、167-195和215-243号氨基酸残基，大鼠9qc蛋白的126-154、162-190和210-238号氨基酸残基，大鼠8t蛋白的99-127、135-163和183-211号氨基酸残基，小鼠9ql蛋白的144-172、180-208和228-256号氨基酸残基，猴9qs蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，人p19蛋白的94-122、130-158和178-206号氨基酸残基，大鼠p19蛋白的19-47和67-95号氨基酸残基，以及小鼠p19的130-158、166-194和214-242号氨基酸残基包括钙结合结构域(EF手)(参见图21)。猴KChIP4a和KChIP4b蛋白的116-127和152-163号氨基酸残基包括钙结合结构域。
在另一种实施方案中，本发明的分离的PCIP蛋白是根据至少一个保守的羧基末端结构域的存在鉴定的，该结构域包括长度为大约100-200个氨基酸残基，优选150-200个氨基酸残基，更优选185个氨基酸残基的氨基酸序列，并且包括3个EF手。本发明的PCIP蛋白优选包括一个羧基末端结构域，它与大鼠1v，9Q或小鼠p19的羧基末端185个氨基酸残基的同一性至少为大约70％，71％，74％，75％，76％，80％或更高(参见图21，25和41)。
在表I中列举了同样具有共同的结构特征的PCIP家族成员。在表II中列举并且在下文披露了PCIP家族的其他成员，例如，不具有共同结构特征的PCIP家族成员。本发明提供提供了全长的人和部分长度的大鼠33b07克隆，以及由所述cDNA编码的蛋白。本发明还提供了部分长度的大鼠1P克隆，以及由该cDNA所编码的蛋白。另外，本发明提供了部分长度的大鼠7s克隆，以及由该cDNA所编码的蛋白。
本发明还提供了代表以前所鉴定的cDNAs的PCIP家族成员(29x，25r，5p，7q和19r)。所述以前鉴定的cDNA在本发明中被确定为PCIP家族成员，即作为具有本文所披露的PCIP活性的分子。因此，本发明提供了使用所述以前鉴定的cDNAs的方法，例如，将所述cDNAs用于筛选分析，诊断分析和预后分析的方法，以及本文所披露的治疗方法。
本发明的PCIP分子最初是根据通过酵母双杂交测定(在实施例1中详细披露)所测定的其与大鼠Kv4.3亚基的氨基末端180个氨基酸的相互作用鉴定的。用其他钾亚基进行了进一步的结合研究，以便证实PCIP对Kv4.3和Kv4.2的特异性。然后在原位定位中，通过免疫组织化学方法，通过免疫共沉淀和膜片钳方法明确证实本发明的PCIPs与钾通道，特别是包括4.3或4.2亚基的钾通道的相互作用并且调节其活性。
业已鉴定了若干种新型人、小鼠、猴和大鼠PCIP家族成员，在本文中被称为1v，9q，p19，W28559，KChIP4，33b07，1p和大鼠7s蛋白和核酸分子。编码1v多肽的所述人、大鼠和小鼠cDNAs如SEQ IDNOs：1，3和5所示，并且分别在图1，2和3中示出。在大脑中，1v mRNA在新皮层和海马中间神经元中，在丘脑网状核和中间松果体缰中，在基底前脑和纹状胆碱能神经元中，在上丘中，以及在小脑粒细胞中是高度表达的。1v多肽在能表达1v mRNA的体细胞，树突细胞，轴突细胞以及细胞的轴突末端的细胞中是高水平表达的。业已在大鼠和小鼠体内鉴定了1v基因的剪接变体，并且如分别在图4，5和6中的SEQ IDNOs：7，9，和11所示。1v多肽能与包括Kv4.3或kv4.2亚基的通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹确定，1v转录物(mRNA)主要是在大脑中表达的。
8t cDNA(SEQ ID NO：29编码对应于SEQ ID NO：30(见图15)的分子量为大约26KD的多肽。8t多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹和原位数据确定，8t mRNA主要是在心脏和脑中表达的。8t cDNA是9q的剪接变体。
还分离了人、大鼠、猴和小鼠9qcDNA。剪接变体包括人9ql(SEQID NO：13；图7)大鼠9q1(SEQ ID NO：15；图8)，小鼠9ql(SEQ IDNO：17；图9)，人9qm(SEQ ID NO：19；图10)，大鼠9qm(SEQ ID NO：21；图11)，人9qs(SEQ ID NO：23；图12)，猴9qs(SEQ ID NO：25；图13)，和大鼠9qc(SEQ ID NO：27；图14)。还测定了9q的基因组DNA序列。在图22A中示出了外显子1及其侧翼内含子序列(SEQID NO：46)。在图2 2B中示出了外显子2-11和侧翼内含子序列(SEQ IDNO：47)。9q多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与Kv1.1亚基相互作用。通过Northern印迹和原位数据确定，9q蛋白主要是在心脏和脑中表达的。在脑中，9q mRNA是在新纹状体、海马形成、新皮质锥体细胞和中间神经元、以及丘脑、上丘和小脑中高度表达的。
还分离了人、大鼠和小鼠P19 cDNA。人P19如SEQ ID NO：31和图16所示；以及如SEQ ID NO：39和图20所示(3*序列)。大鼠P19如SEQ ID NO：33和图17所示，而小鼠P19如SEQ ID NO：35和图18所示。P19多肽能与包括Kv4.3或Kv4.2亚基的钾通道相互作用，但不能与包括Kv1.1亚基的钾通道相互作用。通过Northern印迹分析确定P19转录物(mRNA)主要是在脑中表达的。
还鉴定了PCIP分子的部分人共生同源物。该共生同源物在本文中被称为W28559，并且如SEQ ID NO：37和图19所示。
还鉴定猴KChIP4a及其剪接变体KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d。猴KChIP4a如SEQ ID NO：48和图23所示。猴KChIP4b如SEQ ID NO：50和图24所示。猴KChIP4c如SEQ ID NO：69和图35所示。猴KChIP4d如SEQ ID NO：71和图36所示。
在图26和SEQ ID NOs：52和53中分别示出了全长的大鼠33b07cDNA的核苷酸序列和大鼠33b07多肽的推测氨基酸序列。大鼠33b07cDNA编码分子量大约为44.7kD的蛋白，并且其长度为407个氨基酸。在酵母双杂交测定中，大鼠33b07能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。
在图27和SEQ ID NOs：54和55中分别示出了全长人33b07 cDNA的核苷酸和33b07多肽的推测的氨基酸序列。
在图28和SEQ ID NOs：56和57中分别示出了部分长度大鼠1p cDNA的核苷酸和大鼠1p多肽的推测的氨基酸序列。大鼠1p cDNA编码分子量大约为28.6kD的蛋白，并且其长度为267个氨基酸。并且在酵母双杂交测定中，大鼠1p能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。
在图29和SEQ ID NOs：58和59中分别示出了部分长度大鼠7s cDNA的核苷酸和大鼠7s多肽的推测的氨基酸序列。大鼠7s cDNA编码分子量大约为28.6kD的蛋白，并且其长度为27 0个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠7s能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。
本发明的序列归纳在下面的表I和II中。
表I
本发明的新型多核苷酸和多肽(全长，除非另有说明)
  PCIP   核酸分子形式   来源   SEQ ID NO：DNA   SEQ ID NO：蛋白   ATCC
  1v或KChIP1   1v   人(225-875)*   1   2 98994
  KChIP1N(1vN)N-末端剪接变体   人(353-461)   80   81
  1v   大鼠(210-860)   3   4   98946
  1v   小鼠(477-1127)   5   6 98945
  1v1   人   79   109
  1v1   大鼠(31-714)   7   8   98942
  1v1   小鼠(77-760)   9   10 98943
  1vn   大鼠(345-955)(339-1037)   11(部分)102(全长)   12(部分)103(全长)   98944
  9q或KChIP2   基因组DNA序列   人   74
  基因组DNA序列(外显子1和侧翼内含子序列)   人   46
  基因组DNA序列(外显子2-11和侧翼内含子序列)   人   47
  9ql   人(207-1019)   13   14   9899398991
  9ql   大鼠(2-775)(1-813)   15(部分)75(全长)   16(部分)76(全长)   98948
  9ql   小鼠(181-993)   17   18 98937
  9qm   人(207-965)   19   20   9899398991
  9qm   大鼠(214-972)   21   22   98941
  9qs   人(207-869)   23   24   98951
  9qs   猴(133-795)   25   26   98950
  9qc   大鼠(208-966)   27   28   98947
  8t   人(1-678)   77(部分)   78(部分)
  大鼠(1-678)   29(部分)   30(部分)   98939
  P19或KChIP3   KChIP3(全长)   人(16-786)   82   83
  p19   人(1-771)   31   32   PTA-316
  p19   大鼠(1-330)(1-579)   33(部分)84(部分)   34(部分)85(部分)   98936
  p19   小鼠(49-819)   35   36   98940
  p193(部分)   人(2-127)   39   40   98949
  W28559   W28559(部分)   人(1-339)   37   38
  KChIP4   KChIP4a(KChIP4N1)   人(248-949)   94   95
  KChIP4aS(KChIP4N1S)KChIP4N1较短的剪接变体   人(319-885)   92   93
  KChIP4c(KChIP4N2)   人(90-779)   96   97
  KChIP4d(KChIP4N3)   人(65-817)   98   99
  KChIP4a(KChIP4N1)   猴(265-966)   48   49
  KChIP4bC-末端剪接变体   猴(265-966)   50(部分)   51(部分)
  KChIP4b(KChIP4XC)   猴(1-385)   86(部分)   87(部分)
  KChIP4c(KChIP4N2)剪接变体   猴(122-811)   69   70
  KChIP4d(KChIP4N3)剪接变体   猴(64-816)   71   72
  KChIP4c(KChIP4N2)   小鼠(56-745)   88   89
  KChIP4   大鼠(1-597)   90(部分)   91(部分)
  KChIP4aX(KChIP4N1x)KChIP4N1的剪接变体   大鼠(1-821)   100(部分)   101(部分)
*编码序列的坐标在括号中示出。第一列表示所鉴定的PCIPs，而第二列表示所鉴定的每一种PCIP的各种核酸形式。
表II
本发明的多核苷酸和多肽(全长，除非另有说明)
  PCIP   核酸分子形式   来源  SEQ ID NO：DNA   SEQ ID NO：蛋白   ATCC
  33b07新的   33b07   人(88-1332)  52   53   PTA-316
  33b07   大鼠(85-1308)  54   55
  1p新的   1p(部分)   大鼠(1-804)  56   57
  7s新的   7s(部分)   大鼠(1-813)  58   59
  29x   29x   大鼠(433-1071)  60   61
  25r29x的剪接变体   大鼠(130-768)  62
  5p   5p   大鼠(52-339)  63   64
  7q   7q   大鼠(1-639)  65   66
  19r   19r   大鼠(1-816)  67   68
*编码序列的坐标在括号中示出。第一列表示所鉴定的4个PCIPs家族，而第二列表示所鉴定的每一种家族的各种核酸形式。还标出了新的分子。
含有编码人、大鼠和猴PCIPs的核苷酸序列的质粒于1998年11月7日交由美国典型培养物保藏中心(ATCC)，10801 UniversityBoulevard，Manassas，VA 20110-2209，保藏并且给予了上述保藏号。上述保藏物将根据用于专利程序目的的微生物保藏物的国际认可的布达佩斯条约的规定进行维持。进行上述保藏仅仅是为了便于本领域技术人员了解，而不是承认保藏物是35U.S.C.§112所要求的。
含有编码人p19(克隆EphP 19)和人33b07(克隆Eph33b07)的cDNA分子的克隆于1998年7月8日交由美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA)保藏，保藏号为PTA-316，该克隆是代表两种菌株的混合物的复合保藏物的一部分，这两种菌株各自携带一个具有特定cDNA克隆的重组质粒(对hP19和h33b07的混合物的ATCC菌株名为EphP19h33b07 mix)。
为了分辨所述菌株，并且分离具有特定cDNA克隆的菌株，可以将等分的混合物在补充了100μg/ml氨苄青霉素的LB平板上划线培养，形成单菌落，让单菌落生长，然后用标准微量制备方法提取质粒DNA。然后，可以用Not I消化所述DNA微量制备物的样品，并且使用标准DNA电泳条件，在0.8％的琼脂糖凝胶上分离所得到的产物。所述消化物产生了以下带形：EphP19：7kb 9(一条带)，Eph33b07：5.8kb(一条带)。
在下面的各小节中对本发明的各个方面作更详细地说明：
I.分离的核酸分子
本发明的一个方面涉及编码PCIP蛋白或其生物学活性部分的分离的核酸分子，以及足以用作鉴定PCIP编码核酸分子(例如PCIPmRNA)的杂交探针的核酸片段，和用作PCIP核酸分子扩增或突变的PCR引物的片段。在本文中，术语“核酸分子”包括DNA分子(例如cDNA或基因组DNA)和RNA分子(例如mRNA)，以及用核苷酸类似物制备的DNA或RNA类似物。所述核酸分子可以是单链的或双链的，但优选双链DNA。
“分离的”核酸分子是从核酸的天然来源中所存在的其他核酸分子中分离的核酸分子。“分离的”核酸优选不具备在产生所述核酸的生物的基因组DNA中位于该核酸侧翼的天然序列(即位于该核酸5’和3’末端的序列)。例如，在各种实施方案中，所述分离的PCIP核酸分子可以包括低于大约5kb，4kb，3kb，2kb，1kb，0.5kb或0.1kb的在产生该核酸的细胞的基因组DNA中天然位于该核酸分子侧翼的核苷酸序列。另外，“分离的”核酸分子，如cDNA分子在重组技术生产时，可以基本上不含其他细胞物质，或培养基，或通过化学合成时基本上不含化学前体或其他化合物。
可以用标准分子生物学技术和本文所提供的序列信息分离本发明的核酸分子，例如，具有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，9899 3或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子或其部分。用SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的全部或部分作杂交探针，可以通过标准杂交和克隆技术分离PCIP核酸(例如，在以下文献中所披露的：Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，and Maniatis，T.Molecular Cloning：A Laboratory Manual.2nd，ed.，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，NY，1989)。
另外，可以通过聚合酶链式反应(PCR)，使用根据SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列设计的合成寡核苷酸引物分离包括SEQ ID NO：1，SEQID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的全部或一部分的核酸分子。
本发明的核酸分子可以用cDNA、mRNA或基因组DNA作模板，并使用合适的寡核苷酸引物按照标准PCR扩增方法扩增。所扩增的核酸可以克隆到合适的载体上，并且通过DNA序列分析表征。另外，相当于PCIP核苷酸序列的寡核苷酸可以通过标准合成技术制备，例如使用自动化DNA合成仪。
在一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子包括SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，或上述核苷酸序列的任何部分。
在另一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子包括互补于SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ IDNO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列或上述核苷酸序列的任何部分的核酸分子。互补于SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子是这样一种核酸分子，它充分互补于SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：3，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便它能够与SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ IDNO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，9899 3或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列杂交，以便形成稳定的双链体。
在另一种优选实施方案中，本发明的分离的核酸分子所包含的核苷酸序列与SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示全长的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的全长的核苷酸序列或上述核苷酸序列的任何部分具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高的同一性。
另外，本发明的核酸分子可以仅包括SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的一部分，例如可以用作探针或引物的片段，或编码PCIP蛋白的生物学活性部分的片段。通过克隆PCIP基因所确定的所述核苷酸序列可用于制备探针和引物，所述探针和引物被设计成用于鉴定和/或克隆其他PCIP家族成员，以及来自其他物种的PCIP同源物。
所述探针/引物通常包括基本上纯化的寡核苷酸。所述寡核苷酸通常包括一个核苷酸序列区，该区能在严格条件下与SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的有义序列，或SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ IDNO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的反义序列，或SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的天然存在的等位变体或突变体的至少大约12或15，优选大约20或25，更优选大约30，35，40，45，50，55，60，65或75个连续的核苷酸杂交。在一种示例的实施方案中，本发明的核酸分子包括长度为350-400，400-450，450-500，500-550，550600，600-650，650-700，700-750，750-800，800-850，850-900，949，950-1000或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ IDNO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核酸分子或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列杂交。
基于PCIP核苷酸序列的探针可用于检测编码相同的或同源蛋白的转录物或基因组序列。在优选实施方案，所述探针还包括一个与它连接的标记基团，例如，所述标记基团可以是放射性同位素，荧光化合物，酶，或酶辅因子。所述探针可以用作诊断测试试剂盒的一部分，用于鉴定错表达PCIP蛋白的细胞或组织，如通过测定来自受试者的细胞样品中PCIP编码核酸的含量，例如，检测PCIP mRNA含量或确定基因组PCIP基因是否业已突变或缺失。
可以通过以下方法制备编码“PCIP蛋白生物学活性部分”的核酸片段：分离SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的一部分，该部分编码具有PCIP生物学活性的多肽(本文所披露的PCIP蛋白的生物学活性)，表达PCIP蛋白的被编码部分(例如，通过体外重组表达)，并且评估PCIP蛋白的被编码部分的活性。
本发明还包括由于遗传密码的简并性而不同于SEQ ID NO：1，SEQID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示的核苷酸序列或所保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子，并因此编码与由SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列所编码的相同的PCIP蛋白。在另一种实施方案中，本发明的分离的核酸分子的核苷酸序列编码具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ IDNO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的蛋白。
除了SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示PCIP核苷酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列之外，本领域技术人员可以理解的是，在一个群体内(例如人群)可能存在会导致PCIP蛋白的氨基酸序列变化的DNA序列多态性。PCIP基因的这种遗传学多态性可能因为天然等位变异而存在于一个群体的个体之间。在本文中，术语“基因”和“重组基因”表示包括编码PCIP蛋白，优选哺乳动物PCIP蛋白的开放读框，并且还可以包括非编码调节序列和内含子。
人PCIP的等位变体包括功能性和非功能性PCIP蛋白。功能性等位变体是天然存在的人PCIP蛋白的氨基酸序列变体，这种变体保留了结合PCIP配体和/或调节本文所披露的任何PCIP活性的能力。功能性等位变体通常是包括SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的一个或多个氨基酸的保守性取代，或在该蛋白非关键区的非关键残基的取代、缺失或插入。
非功能性等位变体是人PCIP蛋白的天然存在的氨基酸序列变体，它不具有结合PCIP受体和/或调节本文所披露的任何PCIP活性的能力。非功能性等位变体通常包括SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ IDNO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列的非保守性取代、缺失或插入或过早截短，或在关键残基或关键区域的取代、缺失或插入。
本发明还提供了人PCIP蛋白的非人直向同源物。人PCIP蛋白的直向同源物是从非人生物中分离的蛋白，并且具有与人PCIP蛋白相同的人配体PCIP和/或调节由钾通道介导的活性的能力。可以根据包括基本上与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109相同的氨基酸序列方便地鉴定人PCIP蛋白的直向同源物。
另外，编码其他PCIP家族成员，并因此具有不同于SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ IDNO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的PCIP序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核苷酸序列被认为属于本发明的范围。例如，可以根据人PCIP的核苷酸序列鉴定另一种PCIP cDNA。另外，编码来自不同物种的PCIP蛋白并因此具有不同于SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的PCIP序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子被认为属于本发明的范围。例如，可以根据人PCIP的核苷酸序列鉴定小鼠PCIP cDNA。
可以根据与本文所披露的PCIP核酸的同源性分离相当于本发明PCIP cDNAs的天然等位变体和同源物的核酸分子，用本文所披露的cDNA或其部分作杂交探针，并按照标准杂交技术在严格杂交条件下进行分离。
因此，在另一种实施方案中，本发明的分离的核酸分子的长度至少为15，20，25或更多个核苷酸，并且能在严格条件下与包括SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列的核酸分子杂交。在其他实施方案中，所述核酸的长度至少为30，50，100，150，200，250，300，307，350，400，450，500，550，600，650，700，750，800，850，900，949或950个核苷酸。在本文中，术语“在严格条件下杂交”表示彼此至少60％同一的核苷酸序列通常能保持彼此杂交的杂交和洗涤条件。所述条件优选是这样的，彼此至少大约70％，更优选至少大约80％，更优选至少大约85％或90％同一的序列通常能保持彼此杂交。
所述严格条件为本领域技术人员所公知，并且可以参见CurrentProt℃ols in Molecular Biology，Ausubel等，eds.，John Wiley &Sons，Inc.(1995)，第2、4和6节。其他严格条件可以参见MolecularCloning：A Laboratory Manual，Sambrook等，Cold Spring HarborPress，Cold Spring Harbor，NY(1989)，第7、9和11章。严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约65-70℃下，在4X氯化钠/柠檬酸钠(SSC)中杂交(或者在大约42-50℃下在4X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约65-70℃下，用1XSSC洗涤1次或多次。高度严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约65-70℃下，在1XSSC中杂交(或者在大约42-50℃下在1X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约65-70℃下，用0.3XSSC洗涤1次或多次。较低严格杂交条件的优选的非限定性例子包括在大约50-60℃下，在4XSSC中杂交(或者在大约40-45℃下在6X+50％SSC甲酰胺)，然后在大约50-60℃下，用2XSSC洗涤1次或多次。介于上述值之间的范围，例如65-70℃或42-50℃也被认为属于本发明的范围。可以用SSPE(IxSSPE为0.15M NaCl，10mM NaH2PO4和1.25mM EDTA，pH7.4)取代杂交和洗涤缓冲液中的SSC(1XSSC为0.15M NaCl和15mM柠檬酸钠)；在杂交完成之后各进行洗涤15分钟。预期长度小于50个碱基对的杂交体的杂交温度应比杂交体的解链温度(Tm)低5-10℃，其中Tm是按照以下公式确定的。对于长度低于18个碱基对的杂交体来说，Tm(℃)＝2(A+T碱基的数量)+4(G+C碱基的数量)。对于长度为18-49碱基的杂交体来说，Tm(℃)＝81.5+16.6(log10[Na+])+0.41(％G+C)-(6 00/N)，其中，N是杂交体碱基的数量，而[Na+]是杂交缓冲液中Na+的浓度(1XSSC＝0.165M的[Na+])。技术人员可以理解的是，还可以将其他试剂添加到杂交和/或洗涤缓冲液中，以便降低核酸分子与诸如硝酸纤维素膜或尼龙膜的膜非特异性杂交，所述其他试剂包括，但不限于封闭试剂(例如，BSA或鲑鱼或鲱鱼精子载体DNA)，洗涤剂(例如SDS)，螯合剂(例如EDTA)，Ficoll，PVP等。具体地讲，当使用尼龙膜时，严格杂交条件的一种其他的优选非限定性例子是在大约65℃下在0.25-0.5M NaH2PO4，7％SDS中杂交，然后在65℃下用0.02M NaH2PO4，1％SDS洗涤1次或多次(例如，参见Church和Gilbert(1984)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 81：1991-1995)，或者用0.2XSSC，1％SDS。
能在严格条件下与SEQ ID NO：1所示序列杂交的本发明的分离的核酸分子优选相当于天然存在的核酸分子。在本文中，“天然存在的核酸分子”表示具有天然存在的核苷酸序列的RNA或DNA分子(例如编码一种天然蛋白)。
除了可能存在于群体中的PCIP序列的天然存在的等位变体之外，技术人员可以理解的是，还可以通过突变将改变导入SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便导致所编码的PCIP蛋白的氨基酸序列发生变化，而又不改变PCIP蛋白的功能活性。例如，可以在SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ IDNO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102所示序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列上进行会导致“非必需”氨基酸残基的氨基酸取代的核苷酸取代。“非必需”氨基酸残基是在PCIP的野生型序列(例如，SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ IDNO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的序列)上可以改变，而又不改变其生物学活性的残基，而“必需”氨基酸残基是生物学活性所需要的。例如，在本发明的PCIP蛋白之间保守的氨基酸残基被认为是尤其不能改变的。另外，在本发明的PCIP蛋白和PCIP蛋白家族的其他成员之间保守的其他氨基酸残基不大可能进行改变。
因此，本发明的另一方面包括编码对活性来说并非必需的氨基酸残基改变的PCIP蛋白的核酸分子。所述PCIP蛋白的氨基酸序列与SEQID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109不同但保留了生物学活性。在一种实施方案，所述分离的核酸分子包括编码一种蛋白的核苷酸序列，其中，所述蛋白所包括的氨基酸序列与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109具有至少大约50％，55％，6O％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％或更高的同一性。
可以通过以下方法制备编码与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的蛋白同源的PCIP蛋白的分离的核酸分子：将一个或多个核苷酸取代、添加或缺失导入SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ IDNO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列，以便将一个或多个氨基酸取代、添加或缺失导入所编码的蛋白。可以通过诸如定点诱变和PCR诱导的诱变的标准技术将突变导入SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列。优选在一个或多个推测的非必需氨基酸残基上进行保守的氨基酸取代。“保守的氨基酸取代”是这样一种取代，其中，氨基酸残基被具有类似侧链的氨基酸残基所取代。本领域业已对具有类似侧链的氨基酸残基家族进行了定义。所述家族包括具有碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)，酸性侧链(例如，天冬氨酸，谷氨酸)，不带电荷的极性侧链(例如，甘氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，半胱氨酸)，非极性侧链(例如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，甲硫氨酸，色氨酸)，β分支侧链(例如苏氨酸，缬氨酸，异亮氨酸)和芳族侧链(例如，酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，组氨酸)的氨基酸。因此，PCIP蛋白中的推测的非必需氨基酸残基优选被来自相同侧链家族的另一种氨基酸残基所取代。另外，在另一种实施方案中，可以沿着全部或部分PCIP编码序列随机导入突变，如通过饱和诱变导入，并且筛选所得到的突变体的PCIP生物学活性，以便鉴定保留了活性的突变体。在对SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列进行诱变之后，可以重组表达所编码的蛋白，并且可以测定该蛋白的活性。
在一种优选实施方案中，可以评估突变型PCIP蛋白的以下能力：(1)与钾通道蛋白或其部分的相互作用(例如结合)；(2)调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态；(3)与钙的缔合(例如结合)，例如发挥钙依赖性激酶的作用，例如，以钙决定方式对钾通道进行磷酸化；4)与钙缔合(例如结合)，例如，发挥钙依赖性转录因子的作用；(5)在细胞(例如，神经元或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生有益影响；(6)调节神经递质的释放；(7)调节膜兴奋性；(8)影响膜的静息电位；(9)调节动作电位的波形和频率；和(10)调节兴奋的阈值。
除了上述编码PCIP蛋白的核酸分子之外，本发明的另一方面涉及与所述核酸分子反义的分离的核酸分子。“反义”核酸包括互补于编码一种蛋白的“有义”核酸的核苷酸序列，例如，互补于双链cDNA的编码链，或互补于mRNA序列。因此，反义核酸能够与有义核酸形成氢键结合。反义核酸可以互补于完整的PCIP编码链，或者仅互补于它的一部分。在一种实施方案中，反义核酸分子与编码PCIP的核苷酸序列的编码链的“编码区”反义。术语“编码区”表示该包括被翻译成氨基酸残基的密码子的核苷酸序列区。在另一种实施方案中，所述反义核酸分子与编码PCIP的核苷酸序列的编码链的“非编码区”反义。术语“非编码区”是指位于编码区侧翼的不被翻译成氨基酸的5’和3’序列(即又被称为5′和3′非翻译区)。
假如所述编码链序列编码本文所披露的PCIP，可以按照Watson和Crick碱基配对原则设计本发明的反义核酸。反义核酸分子可以互补于PCIP mRNA的整个编码区，但更优选的是仅与PCIP mRNA的编码或非编码区的一部分反义的寡核苷酸。例如，所述反义寡核苷酸可互补于PCIP mRNA的翻译起始位点周围的部分。例如，反义寡核苷酸的长度可以为大约5，10，15，20，25，30，35，40，45或50个核苷酸。本发明的反义核酸可以用本领域所公知的方法，通过化学合成和酶促连接反应构建。例如，可以用天然存在的核苷酸或为了提高有关分子的生物学稳定性或提高反义和有义核酸所形成的双链体的物理稳定性而设计的各种修饰过的核苷酸化学合成反义核酸(例如反义寡核苷酸)，例如可以使用硫代磷酸酯衍生物和丫啶取代的核苷酸。可用于制备反义核酸的修饰过的核苷酸的例子包括5-氟尿嘧啶，5-溴尿嘧啶，5-氯尿嘧啶，5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤，黄嘌呤，4-乙酰胞嘧啶，5-(羧基羟基甲基)尿嘧啶，5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷，5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶，2氢尿嘧啶，β-D-半乳糖基queosine，肌苷，N6-异戊基腺嘌呤，1-甲基鸟嘌呤，1-甲基肌苷，2；2-二甲基鸟嘌呤，2-甲基腺嘌呤，2-甲基鸟嘌呤，3-甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，N6-腺嘌呤，7-甲基鸟嘌呤，5-甲基氨基甲基尿嘧啶，5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶，β-D-甘露糖基queosine，5’-甲氧基羧基甲基尿嘧啶，5-甲氧基尿嘧啶，2-甲基硫-N6-异戊基腺嘌呤，尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)，wybutoxosine，假尿嘧啶，queosine，2-硫胞嘧啶，5-甲基-2-硫尿嘧啶，2-硫尿嘧啶，4-硫尿嘧啶，5-甲基尿嘧啶，尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯，尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)，5-甲基-2-硫尿嘧啶，3-(3-氨基-3-N-2-羧基丙基)尿嘧啶(acp3)w，和2，6-二氨基嘌呤。另外，可以用业已在其中沿反义方向亚克隆了一种核酸的表达载体通过生物学方法生产所述反义核酸(即由插入的核酸转录的RNA与感兴趣的靶核酸呈反义方向，在以下部分作进一步的说明)。
本发明的反义核酸分子通常给予受试者或在原位产生，以便它们与编码PCIP蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合，例如，抑制转录和/或翻译。杂交可以通过常规核苷酸互补性进行，以便形成稳定的双链体，或者例如，对于结合DNA双链体的反义核酸分子来说，通过在双螺旋的大沟中的特异性相互作用实现。给予本发明反义核酸分子的途径的例子包括在一个组织部位直接注射。另外，可以对反义核酸分子进行修饰，以便靶定选定的细胞，然后通过全身方式给予。例如，对于全身性给药来说，可以对反义分子进行修饰，以便它能特异性结合在选定细胞表面上表达的受体或抗原，例如通过将所述反义核酸分子连接在结合细胞表面受体或抗原的肽或抗体上。还可以通过本文所披露的载体将所述反义核酸分子输送到细胞中。为了达到所述反义分子的足够的细胞内浓度，优选这样的载体构建体，其中，所述反义核酸分子受强的pol II或pol III启动子的控制。
在另一种实施方案中，本发明的反义核酸分子是α-端基异构核酸分子。α-端基异构核酸分子能够与互补的RNA形成特殊的双链杂合体，其中，与常见的β-单位不同，两条链是彼此平行延伸的(Gaultier等(1987)Nucleic Acids.Res.15：6625-6641)。所述反义核酸分子还可以包括2′-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等(1987)Nucleic Acids Res.15：6131-6148)或嵌合的RNA-DNA类似物(Inoue等(1987)FEBS Lett.215：327-330)。
在另一种实施方案中，本发明的反义核酸是核酶。核酶是具有核糖酶活性的催化性RNA分子，它能裂解与它有互补区的诸如mRNA的单链核酸。因此，可用核酶(例如，锤头核酶(披露于Haselhoff和Gerlach(1988)Nature 334：585-591))催化裂解PCIP mRNA转录物，以便抑制PCIP mRNA的翻译。可以根据本文所披露的PCIP cDNA的核苷酸序列(即SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ  ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102，或由ATCC保藏的保藏号为989 36，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，或98994的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列)设计对PCIP编码核酸具有特异性的核酶。例如，可以构建Tetrahymena L-19 IVS RNA的衍生物，其中，活性部位的核苷酸序列互补于在PCIP编码mRNA上被裂解的核苷酸序列。例如，参见Cech等美国专利号4987071；和Cech等美国专利号5116742。另外，可以用PCIP mRNA从RNA分子库中筛选具有特异性核糖核酸酶活性的催化性RNA。例如，参见Bartel，D.和Szostak，J.W.(1993)Science 261：1411-1418。
另外，可以通过定向使互补于PCIP调节区(例如PCIP启动子和/或增强子)的核苷酸序列形成能抑制PCIP基因在靶细胞中转录的三螺旋结构抑制PCIP基因表达。一般参见Helene，C.(1991)AnticancerDrug Des.6(6)：56984；Helene，C.等(1992)Ann.N.Y Acad Sci.660：27-36；和Maher，L.J.(1992)Bioassays 14(12)：807-15。
在另一种实施方案中，可以对本发明的PCIP核酸分子的碱基部分、糖部分或磷酸主链部分进行修饰，以便提高该分子的稳定性，杂交或溶解度。例如，可以对所述核酸分子的脱氧核糖磷酸主链进行修饰，以便制备肽核酸(参见Hyrup B.等(1996)Bioorganic & MedicinalChemistry 4(1)：5-23)。在本文中，术语“肽核酸”或“PNAs”表示核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中，脱氧核糖磷酸主链被伪肽主链所取代，并且仅保留了4种天然核苷碱基。业已证实PNAs的中性主链能在低离子强度条件下与DNA和RNA进行特异性杂交。PNA寡聚体的合成可以用披露于以下文献中的标准固化肽合成方法进行：HyrupB.等(1996)supra；Perry-O′Keefe等Pr℃.Natl.Acad.Sci.93：14670-675。
PCIP核酸分子的PNAs可用于治疗和诊断用途。例如，可以将PNAs用作反义或反基因试剂，用于通过诱导转录或翻译抑制或抑制复制进行序列特异性基因表达调节。还可将PCIP核酸分子的PNAs用于分析基因中的单碱基对突变(例如，通过PNA-定向PCR钳制)；在与其他酶(例如，S1核酸酶(Hyrup B.(1996)同上))组合使用时作为‘人工限制酶’或作为DNA测序或杂交的探针或引物(Hyrup B.等(1996)同上；Perry O′Keefe supra)。
在另一种实施方案中，可以通过在PNAs上连接亲脂性或其他辅助基团，通过形成PNA-DNA嵌合体，或通过使用本领域已知的脂质体或其他药物递送技术修饰PCIP的PNAs(例如增强其稳定性或细胞吸收能力)。例如，可以制备PCIP核酸分子的PNA-DNA嵌合体，该嵌合体结合了PNA和DNA的优良特征。这种嵌合体使得DNA识别酶(例如，RNAse H和DNA聚合酶)与DNA部分相互作用，同时由PNA部分提供高的结合亲和力和特异性。可以用具有适当长度的接头连接PNA-DNA嵌合体，所述接头是根据碱基堆积、核苷碱基之间的连键数量以及方向选择的(Hyrup B.(1996)同上)。PNA-DNA的合成可以用披露于以下文献中的方法进行：Hyrup B.(1996)，同上，和Finn P.J.等(1996)Nucleic Acids Res.24(17)：3357-63。例如，可以通过标准亚磷酰胺偶联化学方法在固体支持物上合成DNA链，并且将修饰过的核苷类似物，例如，5′-(4-甲氧基三苯甲基)氨基-5′-脱氧-胸苷亚磷酰胺用作PNA和DNA 5′末端之间的连接基团(Mag，M.等(1989)NucleicAcid Res.17：5973-88)。然后以逐步进行的方式偶联PNA单体，以便产生具有5′PNA片段和3′DNA片段的嵌合分子(Finn P.J.等(1996)同上)。另外，可以用5′DNA片段和3′PNA片段合成嵌合分子(Peterser，K.H.等(1975)Bioorganic Med Chem.Lett.5：1119-11124)。
在其他实施方案中，所述寡核苷酸可以包括诸如肽(例如，在体内靶定宿主细胞受体)或有利于通过细胞膜(例如，参见Letsinger等(1989)Pr℃.Natl.Acad.Sci.US.86：6553-6556；Lemaitre等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 84：648-652；PCT公开号WO88/09810)或血脑屏障(例如参见PCT公开号WO89/10134)转运的试剂的其他附属基团。另外，可以用启动的杂交裂解试剂(例如，参见Krol等(1988)Bio-Techniques 6：958-976)或嵌入试剂(例如，参见Zon(1988)Pharm.Res.5：539-549)修饰寡核苷酸。为此，可以将所述寡核苷酸缀合在其他分子(例如肽、启动杂交的交联剂，转运剂或启动杂交的裂解试剂)上。
II.分离的PCIP蛋白和抗PCIP抗体
本发明的一个方面涉及分离的PCIP蛋白，和它的生物学活性部分，以及适合用作免疫原制备抗PCIP抗体的多肽片段。在一种实施方案中，可以通过合适的纯化方法，用标准蛋白纯化技术从细胞或组织来源中分离天然PCIP蛋白。在另一种实施方案中，通过重组DNA技术制备PCIP蛋白。除了重组表达之外，可以用标准肽合成技术通过化学方法合成PCIP蛋白或多肽。
“分离的”或“纯化的”蛋白或它的生物学活性部分表示基本上不含来自产生这种PCIP蛋白的细胞或组织来源的细胞物质或其他污染蛋白，或在化学合成时基本上不含化学前体或其他化合物。术语“基本上不含细胞物质”包括PCIP蛋白试剂，其中，该蛋白与从其中分离或重组生产这种蛋白的细胞的细胞成分分离。在一种实施方案中，术语“基本上不含细胞物质”包括具有低于大约30％(以干重量计算)非PCIP蛋白(在本文中又被称为“污染性蛋白”)，更优选低于大约20％的非PCIP蛋白，更优选低于大约10％的非PCIP蛋白，最优选低于大约5％的非PCIP蛋白的PCIP蛋白试剂。当所述PCIP蛋白或它的生物学活性部分是重组生产的时，优选它还基本上不含培养基，即培养基占该蛋白试剂体积的比例低于大约20％，更优选低于大约10％，最优选低于大约5％。
术语“基本上不含化学前体或其他化学物质”包括这样的PCIP蛋白试剂，其中，该蛋白是与参与该蛋白合成的化学前体或其他化学物质分离的。在一种实施方案中，术语“基本上不含化学前体或其他化学物质”包括这样的PCIP蛋白试剂，它具有低于大约30％(以干重量计算)的化学前体或非PCIP化学物质，更优选低于大约20％的化学前体或非PCIP化学物质，更优选低于大约10％的化学前体或非PCIP化学物质，最优选低于大约5％的化学前体或非PCIP化学物质。
在本文中，PCIP的“生物学活性部分”包括PCIP蛋白片段，该片段参与了PCIP分子和非PCIP分子之间的相互作用。PCIP蛋白的生物学活性部分包括这样的肽，它所含有的氨基酸序列与PCIP蛋白的氨基酸序列具有足够的同一性或源于该氨基酸序列，例如SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列，它包括比全长PCIP蛋白少的氨基酸，并且具有PCIP蛋白的至少一种活性。通常，生物学活性部分包括具有PCIP蛋白的至少一种活性的结构域或基序，例如，结合钾通道亚基。PCIP蛋白的生物学活性部分可以是一种多肽，例如，长度为10，25，50，100，200或更多个氨基酸的多肽。可以将PCIP蛋白的生物学活性部分用作开发能调节由钾通道介导的活性的目的物。
在一种实施方案中，PCIP蛋白的生物学活性部分包括至少一个钙结合结构域。
可以理解的是，本发明PCIP蛋白的优选的生物学活性部分可以包括至少一个上述结构域。PCIP蛋白的一种更优选的生物学活性部分可以包括至少两个上述结构域。另外，可以通过重组技术制备缺失了钙蛋白的其他部分的其他生物学活性部分，并且评估天然PCIP蛋白的一种或多种功能活性。
在一种优选实施方案中，PCIP蛋白具有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列。在其他实施方案中，PCIP蛋白基本上与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，8EQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：4O，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109同源，并且保留了SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ IIDNO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的蛋白的功能活性，但是由于在上面第1小节所详细披露的天然等位变异或诱变而在氨基酸序列上有所不同。因此，在其他实施方案中，PCIP蛋白是包括与SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109具有至少大约50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，98％或更高同一性的氨基酸序列的蛋白。
本发明的分离的蛋白，优选1v，9q，p19，W28559，KChIP4a，KChIP4b，33b07，1p或7s蛋白的氨基酸序列与SEQ ID NO：2，SEQ IDNO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109充分同一，或者是由与SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102充分同一的核苷酸序列编码的。在本文中，术语“充分同一”表示第一种氨基酸或核苷酸序列包括足够的或最低数量的与第二种氨基酸或核苷酸序列相同或同一(例如，具有类似侧链的氨基酸残基)氨基酸残基或核苷酸，以便所述第一和第二种氨基酸或核苷酸序列具有共同的结构域或基序和/或共同的功能活性。例如，具有共同结构域的氨基酸或核苷酸序列在所述结构域的氨基酸序列上具有至少30％，40％或50％的同一性，优选60％的同一性，更优选70％-80％，更优选90-95％的同一性，并且包括至少一个，优选两个结构域或基序，这样的序列在本文中被定义为充分同一。另外，拥有至少30％，40％，或50％，优选60％，更优选70-80％，或90-95％同一性，并且拥有共同的功能活性的氨基酸或核苷酸序列在本文中被定义为充分同一。
优选的蛋白是至少具有一个钙结合结构域，并且优选具有PCIP活性的PCIP蛋白。其他优选的蛋白是具有至少一个钙结合结构域，并且优选是由具有能在严格条件下与包括SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核苷酸序列的核酸分子杂交的核苷酸序列的核酸分子编码的PCIP蛋白。
为了确定两种氨基酸序列或两种核酸序列之间的百分同一性，对所述序列进行比对，以便用于最佳比较目的(例如，为了优化比对可以将空位导入第一和第二种氨基酸或核酸序列中的一种或两种中，并且为了进行比较可以不考虑非同源序列)。在一种优选实施方案中，用于比较目的而进行比对的参考序列的长度至少为参考序列长度的至少30％，优选至少40％，更优选至少50％，更优选至少60％，更优选至少70％，80％或90％(例如，当将第二种序列与具有177个氨基酸残基的SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ IDNO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的PCIP氨基酸序列进行比对时，对至少80个，优选至少100个，更优选至少120个，更优选至少140个，更优选至少150，160或170个氨基酸残基进行比对)。然后比较了相应氨基酸位点或核苷酸位点上的氨基酸残基或核苷酸。当第一种序列上的一个位点被第二种序列上的相应位点上的相应氨基酸残基或核苷酸所占据时，所述分子在该位点上就是同一的(在本文中，氨基酸或核酸“同一性”同一于氨基酸或核酸“同源性”)。两种序列之间的百分同一性受这两种序列所共有的相同位点的数量的影响，考虑了为了优化两种序列比对需要导入的空位的数量，以及每一个空位的长度。
两种序列之间的序列比较和百分同一性的确定可以通过数学算法完成。在一种优选实施方案中，两种氨基酸序列之间的百分同一性是用Needleman和Wunsch(R Mol.Biol.(48)：444-453(1970))算法确定的，该程序业已被整合到GCG软件包的GAP程序中(可以从http：//www.gcg.com获得)，使用Blosum 62矩阵或PAM250矩阵，空位权重为16，14，12，10，8，6或4，长度权重为1，2，3，4，5或6。在另一种实施方案中，两个核酸序列之间的百分同一性是使用GCG软件包的GAP程序测定的(可以从http：//www.gcg.com获得)，使用NWSgapdna.CMP矩阵，空位权重为40，50，60，70或80，长度权重为1，2，3，4，5或6。在另一种实施方案中，两种氨基酸或核苷酸之间的百分同一性是用E.Meyers和W.Miller的算法测定的(CABIOS，4：11-17(1989))，该算法业已整合到ALIGN程序(2.0或2.0U版)中，使用PAM120权重残基表，缺口长度罚分为12，而空位罚分为4。
还可以将本发明的核酸和蛋白序列用作“查询序列”对公开的数据库进行检索，以便寻找与其他家族成员或相关序列的同一性。所述检索可以用Altschul，等(1990)J.Mol.Biol.215：403-10的NBLAST和XBLAST程序(2.0版)。BLAST核苷酸检索可以用NBLAST程序进行，得分＝100，字符长度＝12，以便获得与本发明PCIP核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白检索可以用XBLAST程序进行，得分＝50，字符长度＝3，以便获得与本发明PCIP蛋白分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的有空位的对比，可以按照披露于以下文献中的方法使用有空位的BLAST：Altschul等(1997)Nucleic Acids Res.25(17)：3389-3402。在使用BLAST和有空位的BLAST程序时，可以使用相应程序(例如，XBLAST和NBLAST)的预设参数，参见http：//www.ncbi.nlm.nih.gov。
本发明还提供了PCIP嵌合蛋白或融合蛋白。在本文中，PCIP“嵌合蛋白”或“融合蛋白”包括可操作地连接于非PCIP多肽上的PCIP多肽。“PCIP多肽”表示具有相当于PCIP的氨基酸序列的多肽，而“非PCIP多肽”表示具有相当于基本上与PCIP蛋白不同源的蛋白，例如，源于相同或不同生物的与PCIP蛋白不同的蛋白的氨基酸序列的多肽。在PCIP融合蛋白内，PCIP多肽可以相当于PCIP蛋白的全部或一部分。在一种优选实施方案中，PCIP融合蛋白包括PCIP蛋白的至少一个生物学活性部分。在另一种优选实施方案中，PCIP融合蛋白包括PCIP蛋白的至少两个生物学活性部分。在所述融合蛋白内，术语“可操作地连接”用于表示PCIP多肽和非PCIP多肽彼此在框内融合。非PCIP可以与PCIP多肽的N-末端或C-末端融合。
例如，在一种实施方案中，所述融合蛋白是GST-PCIP融合蛋白，其中，PCIP序列与GST序列的C-末端融合。所述融合蛋白可能促进重组PCIP的纯化。
在另一种实施方案中，所述融合蛋白是在其N-末端含有一个异源信号序列的PCIP蛋白。在某些宿主细胞(例如哺乳动物宿主细胞)中，PCIP的表达和/或分泌可以通过使用异源信号序列增强。
可以将本发明的PCIP融合蛋白掺入药物组合物中，并且体内给子受试者。可以用PCIP融合蛋白影响PCIP底物的生物利用度。PCIP融合蛋白的使用可能被用于治疗与钾通道相关的疾病，如CNS疾病，例如，神经变性疾病，如阿尔茨海默，与阿尔茨海默相关的痴呆(如Pick′s病)，帕金森病或其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病；精神疾病，例如抑郁症，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，或恐惧症；学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失；和神经疾病，例如，偏头痛。还可将PCIP融合蛋白用于治疗与钾通道相关的疾病，如心血管疾病，例如动脉硬化，局部缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤或充血性心衰。
另外本发明的PCIP融合蛋白可以被用作免疫原，用于在受试者体内产生抗PCIP抗体，以便纯化PCIP配体，并且在筛选测定中用于鉴定能抑制PCIP和PCIP底物之间的相互作用的分子。
本发明的PCIP嵌合蛋白或融合蛋白优选是通过标准重组DNA技术生产，例如，按照常规技术将编码不同多肽序列的DNA片段框内连接在一起，例如，将平端或交错的末端用于连接，进行限制酶消化，以便提供合适的末端，视需要填充粘性末端，进行碱性磷酸酶处理，以便避免不希望的结合，并且进行酶促连接。在另一种实施方案中，可以通过包括自动DNA合成仪在内的常规技术合成融合基因。另外，可以用锚定引物进行基因片段的PCR扩增，由此在两个连续的基因片段之间产生互补性突出端，然后对它进行退火，并再次扩增，以便制备嵌合基因序列(例如，参见Current Prot℃ols in MolecularBiology，eds.Ausubel等John Wiley & Sons：1992)。另外，很多可以通过商业渠道获得的表达载体已经编码一种融合部分(例如GST多肽)，可以将PCIP编码核酸克隆到这种表达载体中，以便所述融合部分框内连接在PCIP蛋白上。
本发明还涉及起着PCIP激动剂(模拟物)或PCIP拮抗剂作用的PCIP蛋白的变体。PCIP蛋白的变体可以通过诱变制备，例如PCIP蛋白的不连续点突变或截短。PCIP蛋白的激动剂可以保留与天然存在形式的PCIP蛋白的生物活性基本上相同的活性或一部分活性。PCIP蛋白的拮抗剂能够抑制天然存在形式的PCIP蛋白的一种或多种活性，例如，竞争性调节由钾通道介导的PCIP活性。因此，可以通过用各种具有有限功能的变体处理诱导特异性生物学作用。在一种实施方案中，与用具有天然存在形式的PCIP蛋白治疗受试者相比，用具有天然存在形式的蛋白的一部分生物学活性的变体治疗受试者具有较少副作用。
在一种实施方案中，可以通过筛选PCIP蛋白的诸如截短突变的组合突变文库鉴定起着PCIP激动剂(模拟物)或PCIP拮抗剂作用的PCIP蛋白变体，确定其PCIP蛋白激动剂或PCIP拮抗剂活性。在一种实施方案中，通过在核酸水平上组合诱变制备PCIP变体的花斑(variegated)文库，该文库是由花斑基因文库编码的。例如，PCIP变体的花斑文库可以通过以下方法产生，将合成寡核苷酸的混合物酶促连接到基因序列上，以便一组简并的潜在PCIP序列能够作为独立的多肽表达，或者作为其中含有一组所述PCIP序列的一组较大的融合蛋白(例如，用于噬菌体展示)。有多种方法可用于由简并寡核苷酸序列生产潜在PCIP变体的文库。简并基因序列的化学合成可以在自动DNA合成仪器上进行，然后将合成的基因连接到合适的表达载体上。简并的基因的使用可以在一种混合物中提供编码所需潜在PCIP序列组的所有序列。用于合成简并寡核苷酸的方法为本领域所公知(例如，参见Narang，S.A.(1983)Tetrahedron 39：3；Itakura等(1984)Annu.Rev.Bi℃hem.53：323；Itakura等(1984)Science 198：1056；Ike等(1983)Nucleic Acid Res.11：477。
另外，可以将PCIP蛋白编码序列的片段文库用于制备PCIP片段的花斑群体，用于筛选，以及随后选择PCIP蛋白变体。在一种实施方案中，可以通过以下方法制备编码序列片段文库，包括在每个分子上只进行大约1次切口的条件下，用核酸酶处理PCIP编码序列的双链PCR片段，使所述双链DNA变性，使所述DNA复性，以便形成可能包括来自不同有切口产物的有义/反义对的双链DNA，通过用S1核酸酶处理除去重新形成的双链上的单链部分，并且将所得到的片段文库连接到表达载体上。通过这种方法可以得到PCIP蛋白的各种大小的编码N-末端、C-末端和内部片段的表达文库。
本领域有若干种用于筛选通过点突变或截短制备的组合文库基因产物，和用于筛选具有特定特性的基因产物cDNA文库的已知技术。所述技术可用于快速筛选通过PCIP蛋白的组合诱变制备的基因文库。可用于高处理量分析筛选大的基因文库的最广泛使用的技术通常包括将所述基因文库克隆到可复制的表达载体中，用所得到的载体文库转化合适的细胞，并且在所需活性的检测有利于编码被检测的产物的基因的载体分离的条件下表达所述组合基因。可以将能提高所述文库中功能性突变频率的新技术Recrusive ensemble诱变(REM)与所述筛选测定组合用于鉴定PCIP变体(Arkin和Yourvan(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 89：7811-7815；Delgrave等(1993)ProteinEngineering 6(3)：327-331)。
在一种实施方案中，可以将基于细胞的测定用于分析花斑PCIP文库。例如，可以将表达载体文库转染到正常情况下具有钾通道介导的活性的细胞系中。然后可以检测所述PCIP变体对钾通道介导的活性的影响，例如，通过多种酶促测定方法中的任意一种或通过检测神经递质的释放。然后可以从能抑制或加强所述钾通道介导的活性的细胞中回收质粒DNA。并且对单个克隆作进一步的表征。
可以将分离的PCIP蛋白或其部分或片段用作免疫原，使用多克隆和单克隆抗体制备的标准技术制备能结合PCIP的抗体。可以将全长的PCIP蛋白或本发明提供的PCIP的抗原性肽片段用作免疫原。PCIP的抗原性肽包括SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ IDNO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109所示氨基酸序列的至少8个氨基酸残基，并且包括一个PCIP表位，以便所产生的抗所述肽的抗体与PCIP形成特异性免疫复合物。所述抗原性肽优选包括至少10个氨基酸残基，更优选至少15个氨基酸残基，更优选至少20个氨基酸残基，最优选至少30个氨基酸残基。
所述抗原性肽所包含的优选表位是位于PCIP蛋白表面上的PCIP区，例如，亲水区，以及具有高抗原性的区域。
PCIP免疫原通常被用于通过免疫原对合适的受试者(例如，兔、山羊、小鼠或其他哺乳动物)进行免疫制备抗体。例如，一种合适的免疫原制剂可以包括重组表达的PCIP蛋白或化学合成的PCIP多肽。所述制剂还可以包括一种佐剂，如弗氏完全或不完全佐剂，或类似的免疫刺激剂。用免疫原性PCIP制剂对合适的受试者进行免疫能诱导多克隆抗PCIP抗体反应。
因此，本发明的另一方面涉及抗PCIP抗体。本文所使用的术语“抗体”表示免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包括一个能特异性结合PCIP抗原(与它发生免疫反应)等免疫原的抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子的免疫学活性部分的例子包括F(ab)和F(ab′)2片段，所述片段可以通过用诸如胰蛋白酶的酶处理所述抗体产生。本发明提供了结合PCIP的多克隆和单克隆抗体。本文所使用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”表示仅含有一种类型的能与特定PCIP表位发生免疫反应的抗原结合位点的抗体分子群体。因此，单克隆抗体组合物通常表现出对能与它发生免疫反应的特定PCIP蛋白的单一的结合亲和力。
可以按上述方法通过用PCIP免疫原对合适的受试者进行免疫接种制备多克隆抗PCIP抗体。可以通过标准技术，如使用固定化PCIP的酶联免疫吸附测定(ELISA)，随时监测免疫接种受试者体内的抗PCIP抗体效价。如果必要，可以从哺乳动物体内(例如从血液中)分离抗PCIP的抗体分子，并且通过公知技术进一步纯化，如蛋白A层析，以便获得IgG级份。可以在免疫之后的适当时间，例如，在抗PCIP抗体效价最高时，从所述受试者体内获得抗体生产细胞，并且用于通过标准技术制备单克隆抗体，如最初由Kohler和Milstein((1975)Nature 256：495-497)所披露的杂交瘤技术(还可参见Brown等(1981)J：Immunol.127：539-46；Brown等(1980)J.Biol.Chem.255：4980-83；Yeh等(1976)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 76：2927-31；和Yeh等(1982)Int.J.Cancer 29：269-75)，更近一些的人B细胞杂交瘤技术(Kozbor等(1983)Immunol Today 4：72)，EBV-杂交瘤技术(Cole等(1985)，Mon℃lonal Antibodies和CancerTherapy，Alan R.Liss，Inc.，pp.77-96)或trioma技术。用于生产单克隆抗体的杂交瘤的技术是众所周知的(一般参见R.H.Kenneth，in Mon℃lonal Antibodies：A New Dimension InBiological Analyses，Plenum Publishing Corp.，New York，New York(1980)；E.A.Lerner(1981)Yale J Biol.Med.，54：387-402；M.L.Gefter等(1977)Somatic Cell Genet.3：231-36)。简单地讲，将永生化细胞系(通常为骨髓瘤)与来自如上文所述的用PCIP免疫原免疫过的哺乳动物的淋巴细胞(通常为脾细胞)融合，并且对所得到的杂交瘤细胞的培养上清液进行筛选，以便鉴定能生产结合PCIP的单克隆抗体的杂交瘤。
用于融合淋巴细胞和永生化细胞系的很多种众所周知的方法中的任意一种都可应用于制备抗PCIP单克隆抗体的目的(例如，参见G.Galfre等(1977)Nature 266：55052；Gefter等Somatic Cell Genet.，见上文；Lerner，Yale J.Biol.Med.，见上文；Kenneth，Mon℃lonalAntibodies，见上文)。另外，普通技术人员可以理解的是，所述方法的多种变化形式同样可以使用。通常，所述永生化细胞系(例如骨髓瘤细胞系)源于与淋巴细胞相同的哺乳动物物种。例如，可以通过将来自用本发明的免疫原性制剂接种过的小鼠的淋巴细胞与永生化小鼠细胞系融合制备鼠杂交瘤。优选的永生化细胞系是对含有次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷的培养基(“HAT培养基”)敏感。按照标准技术，可以将多种骨髓瘤细胞系中的任意一种用作融合配偶体，例如P3-NS1/1-Ag4-1，P3-x63-Ag8.653或Sp2/0-Ag14骨髓瘤细胞系。所述骨髓瘤细胞系可以从ATCC获得。通常，用聚乙二醇(＂PEG＂)将HAT敏感小鼠骨髓瘤细胞与小鼠脾细胞融合，然后用HAT培养基筛选由所述融合得到的杂交瘤细胞，这种培养基会杀死未融合的和未生产性融合的骨髓瘤细胞(未融合的体细胞在若干天后死亡，因为它们没有被转化)。通过用标准ELISA测定筛选杂交瘤培养上清液中结合PCIP的抗体检测能生产本发明的单克隆抗体的杂交瘤细胞。
除了制备单克隆抗体分泌杂交瘤之外，可以通过用PCIP筛选重组组合免疫球蛋白文库(例如抗体噬菌体展示文库)鉴定并分离单克隆抗PCIP抗体，从而分离结合PCIP的免疫球蛋白文库成员。可以通过商业渠道获得用于制备和筛选噬菌体展示文库的试剂盒(例如，the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System，Catalog No.27-9400-01；和the Stratagene Surf ZAPTM Phage Display Kit，Catalog No.240612)。另外，特别适用于制备和筛选抗体展示文库的方法和试剂的例子可以参见以下文献，例如，Ladner等，美国专利号5223409；Kang等PCT国际公开号WO 92/18619；Dower等PCT国际公开号WO 91/17271；Winter等PCT国际公开号WO 92/20791；Markland等PCT国际公开号WO 92/15679；Breitling等PCT国际公开号WO 93/01288；McCafferty等PCT国际公开号WO 92/01047；Garrard等PCT国际公开号WO 92/09690；Ladner等PCT国际公开号WO90/02809；Fuchs等(1991)Bio/Technology 9：1370-1372；Hay等(1992)Hum.Antibod.Hybridomas 3：81-85；Huse等(1989)Science246：1275-1281；Griffiths等(1993)EMBO J 12：725-734；Hawkins等(1992)R Mol.Biol.226：889896；Clarkson等(1991)Nature352：624-628；Gram等(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 89：3576-3580；Garrad等(1991)BiolTechnology 9：1373-1377；Hoogenboom等(1991)Nuc.Acid Res.19：4133-4137；Barbas等(1991)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 88：7978-7982；和McCafferty等Nature(1990)348：552-554。
另外，可以用标准重组DNA技术制备的包括人和非人部分的重组抗PCIP抗体，如嵌合和人源化的单克隆抗体属于本发明的范围。所述嵌合的和人源化的单克隆抗体可以通过本领域公知的重组DNA技术生产，例如，使用披露于以下文献中的方法Robinson等国际申请号PCT/US86/02269；Akira等欧洲专利申请184，187；Taniguchi，M.，欧洲专利申请171,496；Morrison等欧洲专利申请173,494；Neuberger等PCT国际公开号WO 86/01533；Cabilly等美国专利号4,816,567；Cabilly等欧洲专利申请125,023；Better等(1988)Science 240：1041-1043；Liu等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 84：3439-3443；Liu等(1987)J.Immunol.139：3521-3526；Sun等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 84：214-218；Nishimura等(1987)Canc.Res.47：999-1005；Wood等(1985)Nature 314：446-449；和Shaw等(1988)J Natl.CancerInst.80：1553-1559)；Morrison，S.L.(1985)Science 229：1202-1207；Oi等(1986)BioTechniques 4：214；Winter U.S.Patent 5,225,539；Jones等(1986)Nature 321：552-525；Verhoeyan等(1988)Science 239：1534；和Beidler等(1988)J.Immunol.141：4053-4060。
可以通过诸如亲和层析或免疫沉淀的标准技术将抗PCIP抗体(例如单克隆抗体)用于分离PCIP。抗PCIP抗体促进从细胞中纯化天然PCIP和纯化在宿主细胞中表达的重组生产的PCIP。另外，可以将抗PCIP抗体用于检测PCIP蛋白(例如，存在于细胞裂解产物或细胞上清液中)，以便评估PCIP蛋白的丰度和形式。可以将抗PCIP抗体用于诊断性地监测组织中蛋白含量，作为临床测试方法的一部分，例如，用于确定特定治疗方案的效力。通过将所述抗体偶联(即物理连接)在可检测物质上可以促进检测。可检测物质的例子包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的例子包括辣根过氧化物酶，碱性磷酸酶，半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的例子包括链亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的例子包括伞形酮，荧光素，荧光素异硫氰酸酯，罗丹明，二氯三嗪基胺荧光素，单黄酰氯或藻红蛋白；发光材料的例子包括鲁米洛；生物发光材料的例子包括萤光素酶，萤光素和水母蛋白，而合适的放射性材料的例子包括125I，131I，35S或3H。
III.重组表达载体和宿主细胞
本发明的另一方面涉及含有编码PCIP蛋白(或其部分)的核酸的载体，优选表达载体。在本文中，术语“载体”表示能够转运与它连接的另一种核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，它表示一种环状双链DNA环，在它上面可以连接其他DNA片段。另一种类型的载体是病毒载体，其中，可以将其他DNA片段连接在病毒基因组上。某些载体能够在导入了这种载体的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如非附加型哺乳动物载体)在导入宿主细胞时整合到宿主细胞的基因组上，并因此与宿主基因组一起复制。另外，某些载体能够指导可操作地与它连接的基因的表达。这样的载体在本文中被称为“表达载体”。一般，用于重组DNA技术的表达载体通常是质粒形式的。在本说明书中，“质粒”和“载体”可以交换使用，因为质粒是最常用形式的载体。不过，本发明还包括其他形式的表达载体，如病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒，腺病毒和腺相关病毒)，这种载体能发挥相同的功能。
本发明的重组表达载体包含以适合在宿主细胞中表达核酸的形式存在的本发明的核酸，这意味着所述重组表达载体包含根据将要用于表达的宿主细胞选择的一种或多种调节序列，所述调节序列可操作地连接于要表达的核酸序列上。在重组表达载体内，“可操作地连接”用于表示感兴趣的核苷酸序列以能够表达所述核苷酸序列的方式与调节序列连接(例如，当所述载体被导入宿主细胞时，存在于体外转录/翻译系统或宿主细胞中)。术语“调节序列”意在包括启动子，增强子和其他表达控制因子(例如聚腺苷酸化信号)。例如，所述调节序列披露于以下文献中：Goeddel；Gene Expression Technology：Methodsin Enzymology 185，Academic Press，San Diego，CA(1990)。调节序列包括能在很多类型的宿主细胞中指导核苷酸序列的组成型表达的调节序列，以及只能在某些宿主细胞中指导所述核苷酸序列表达的调节序列(例如，组织特异性调节序列)。本领域技术人员可以理解的是，表达载体的设计取决于诸如被用于转化的宿主细胞的选择、所需蛋白的表达水平之类的因素。可以将本发明的表达载体导入宿主细胞，以便生产由本文所披露的核酸所编码的蛋白或肽，包括融合蛋白或肽(例如，PCIP蛋白，PCIP蛋白的突变形式，融合蛋白等)。
可以将本发明的重组表达载体设计成在原核或真核细胞中表达PCIP蛋白。例如，PCIP蛋白可以在诸如大肠杆菌的细菌细胞，昆虫细胞(使用杆状病毒表达载体)，酵母细胞或哺乳动物细胞中表达。合适的宿主细胞进一步披露于以下文献中：Goeddel，Gene ExpressionTechnology：Methods in Enzymology 185，Academic Press，San Diego，CA(1990)。另外，可以在体外转录并翻译重组表达载体，例如使用T7启动子调节序列和T7聚合酶。
在原核生物中进行的蛋白表达最常见的是在大肠杆菌中进行的，使用含有能指导融合蛋白或非融合蛋白表达的组成型或诱导型启动子的载体。融合载体能在它所编码的蛋白上添加氨基酸，通常添加在重组蛋白的氨基末端上。所述重组载体通常用于三种目的：1)增加重组蛋白的表达；2)增加重组蛋白的溶解度；3)通过在亲和纯化中发挥配体的作用有助于纯化重组蛋白。通常，在融合表达载体中，将蛋白水解裂解位点导入融合部分和重组蛋白的接合部分，以便能够在纯化融合蛋白之后将重组蛋白从所述融合部分上分离。所述酶及其相关的识别序列包括Xa因子，凝血酶和肠激酶。典型的融合表达载体包括pGEX(Pharmacia Biotech Inc；Smith，D.B.and Johnson，K.S.(1988)Gene 67：31-40)，pMAL(New England Biolabs，Beverly，MA)和pRIT5(Pharmacia，Piscataway，NJ)，它们分别将谷胱苷肽S-转移酶(GST)，麦芽糖E结合蛋白或蛋白A融合在靶重组蛋白上。
纯化的融合蛋白可用于PCIP活性测定(例如，下文详细披露的直接测定或竞争性测定)或用于制备对PCIP蛋白特异的抗体。在一种优选实施方案中，在本发明的逆转录表达载体中表达的PCIP融合蛋白可用于感染骨髓细胞，然后将其移植到放疗受体内。然后在经过足够的时间之后(例如6周)检测受体受试者的病理学。
合适的诱导型非融合大肠杆菌表达载体的例子包括pTrc(Amann等，(1988)Gene 69：301-315)和pET 1 ld(Studier等，GeneExpression Technology：Methods in Enzymology 185，AcademicPress，San Diego，California(1990)60-89)。来自pTrc载体的靶基因表达依赖于来自杂交的trp-lac融合启动子的宿主RNA聚合酶转录。来自pET11载体的靶基因表达取决于来自由病毒RNA聚合酶(T7gnl)共表达所介导的由T7gn10-lac融合启动子的转录。所述病毒聚合酶是由具有受lacUV 5启动子的转录控制的T7 gnl基因的驻留原噬菌体的宿主菌株BL21(DE3)或HMS174(DE3)提供的。
增强重组蛋白在大肠杆菌中表达的一种方法是在蛋白水解裂解重组蛋白的能力受到抑制的宿主细胞中表达所述蛋白(Gottesman，S.，Gene Expression Technology：Methods in Enzymology 185，AcademicPress，San Diego，California(1990)119-128)。另一种方法是改变要插入表达载体中的核酸的核苷酸序列，以便用于每一个氨基酸的各个密码子是优选用于大肠杆菌的密码子(Wada等，(1992)NucleicAcids Res.20：2111-2118)。本发明核酸序列的这种改变可以通过标准DNA合成技术实现。
在另一种实施方案中，PCIP表达载体是一种酵母表达载体。用于在酿酒酵母中表达的载体的例子包括pYepSecl(Baldari，等，(1987)Embo J.6：229-234)，pMFa(Kurjan和Herskowitz，(1982)Cell 30：933 943)，pJRY88(Schultz等(1987)Gene 54：113-123)，pYES2(Invitrogen Corporation，San Diego，CA)，和picZ(InVitrogenCorp，San Diego，CA)。
另外，可以使用杆状病毒表达载体在昆虫细胞中表达PCIP蛋白。可用于在培养的昆虫细胞(例如Sf9细胞)中表达蛋白的杆状病毒载体包括pAc系列(Smith等(1983)Mol.Cell Biol.3：2156-2165)和pVL系列(Lucklow和Summers(1989)Virology 170：31-39)。
在另一种实施方案中，用哺乳动物表达载体在哺乳动物细胞中表达本发明的核酸。哺乳动物表达载体的例子包括pCDM8(Seed，B.(1987)Nature 329：840)和pMT2PC(Kaufman等(1987)EMBO J 6：187-195)。在用于哺乳动物细胞中时，所述表达载体的控制功能通常是由病毒调节元件提供的。例如，常用的启动子源于多瘤病毒，腺病毒2，巨细胞病毒和猿病毒40。有关原核细胞和真核细胞的其他合适的表达系统可以参见以下文献的第16和17章：Sambrook，J.，Fritsh，E.F.；和Maniatis，T.Molecular Cloning：A Laboratory Manual.2nd，ed.，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1989。
在另一种实施方案中，重组哺乳动物表达载体能够优先在特定细胞类型中指导所述核酸的表达(例如，将组织特异性调节元件用于表达所述核酸)。组织特异性调节元件为本领域所公知。合适的组织特异性启动子的非限定性例子包括白蛋白启动子(肝脏特异性，Pinkert等(1987)Genes Dev.1：268-277)，淋巴特异性启动子(Calame andEaton(1988)Adv.Immunol.43：235-275)，特别是T细胞受体(Winoto和Baltimore(1989)EMBO J.8：729-733)和免疫球蛋白的启动子(Banerji等(1983)Cell 33：729-740，Queen和Baltimore(1983)Cell 33：741-748)，神经元特异性启动子(例如，神经丝启动子；Byrne和Ruddle(1989)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 86：5473-5477)，胰腺特异性启动子(Edlund等(1985)Science 230：912-916)，和乳腺特异性启动子(例如乳清启动子；美国专利号4,873,316和欧洲申请公开号264,166)。还包括发育调节的启动子，例如，鼠hox启动子(Kessel和Gruss(1990)Science 249：374-379)和α-胎蛋白启动子(Campes和Tilghman(1989)Genes Dev.3：537-546)。
本发明还提供了含有以反义方向克隆到表达载体上的本发明DNA分子的重组表达载体。就是说，所述DNA分子以能够表达(通过DNA分子转录)与PCIP mRNA反义的RNA分子的形式可操作地连接在调节序列上。可以选择可操作地连接在以反义方向克隆的核酸上的调节序列，它能指导所述反义RNA分子在多种细胞类型中的连续表达，例如病毒启动子和/或增强子，或可以选择能指导反义RNA的组成型、组织特异型或细胞类型特异型表达的调节序列。反义表达载体可以是重组质粒、噬菌粒或减毒病毒形式的，其中，反义核酸是在高效调节区的控制下生产的，其活性可以由导入了所述载体的细胞类型决定。有关用反义基因调节基因表达的论述参见以下文献：Weintraub，H.等，Antisense RNA as a molecular tool for genetic analysis，Reviews-Trends in Genetics，Vol.1(1)1986。
本发明的另一方面涉及业已导入了本发明的重组表达载体的宿主细胞。术语“宿主细胞”和“重组宿主细胞”在本文中可以交换使用。可以理解的是，所述术语不仅表示特定的受试者细胞，而且还表示所述细胞的后代或潜在的后代。由于某些修饰可能在连续的世代中因为突变或环境影响而出现，实际上，所述后代可能并非与亲代细胞相同，不过它们仍然属于本文所使用的术语的范畴。
宿主细胞可以是任何原核或真核细胞。例如，PCIP蛋白可以在诸如大肠杆菌的细菌细胞，昆虫细胞，酵母或哺乳动物细胞(例如中国仓鼠卵巢细胞(CHO)或COS细胞)中表达。其他合适的宿主细胞为本领域技术人员所公知。
可以通过常规转化或转染技术将载体DNA导入原核或真核细胞。在本文中，术语“转化”和“转染”意在表示用于将外源核酸(例如DNA)导入宿主细胞的多种本领域认可的技术，包括磷酸钙或氯化钙共沉淀，DEAE-葡聚糖介导的转染，脂感染，或电穿孔。用于转化或转染宿主细胞的合适方法可以参见Sambrook，等(MolecularCloning：A Laboratory Manual.2nd，ed.，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold SpringHarbor，NY，1989)，和其他实验室手册。
为了稳定转染哺乳动物细胞，业已了解的是，根据所使用表达载体和转染技术，只有一小部分细胞可以将外源DNA整合到基因组中。为了鉴定并筛选所述整合体，一般将编码一种可选择标记(例如抗生素抗性)的基因随同感兴趣的基因一起导入宿主细胞。优选的可选择标记包括能赋予对诸如G418，潮霉素和氨甲蝶呤的药物的抗性的标记。可以通过与编码PCIP蛋白相同的载体将编码选择标记的核酸导入宿主细胞，或者通过独立的载体导入。可以通过药物筛选鉴定由导入的核酸稳定转染过的细胞(例如，具有掺入的可选择标记基因的细胞可以存活，而其他细胞死亡)。
可以将本发明的宿主细胞，如培养中的原核细胞或真核细胞用于生产(即表达)PCIP蛋白。因此，本发明还提供了使用本发明的宿主细胞生产PCIP蛋白的方法。在一种实施方案中，该方法包括在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞(该宿主细胞业已导入了编码PCIP蛋白的重组表达载体)，以便生产PCIP蛋白。在另一种实施方案中，所述方法还包括从培养基或宿主细胞中分离PCIP蛋白。
还可将本发明的宿主细胞用于生产非人转基因动物。例如，在一种实施方案中，本发明的宿主细胞是业已导入了PCIP编码序列的受精的卵母细胞或胚胎干细胞。然后可以将所述宿主细胞用于生产非人转基因动物，其中，外源PCIP序列业已导入所述转基因动物的基因组中，或生产同源重组动物，其中，内源PCIP序列业已改变。所述动物可用于研究PCIP的功能和/或活性，并用于鉴定和/或评估PCIP活性的调节剂。在本文中，“转基因动物”是非人动物，优选哺乳动物，更优选啮齿类动物，如大鼠或小鼠，其中，所述动物的一个或多个细胞包括转基因。转基因动物的其他例子包括非人灵长类动物，绵羊，犬，牛，山羊，鸡和两栖类动物等。转基因是整合到一种细胞基因组中的外源DNA，由该细胞发育成转基因动物。并且在成熟动物的基因组中保留了该外源DNA，以便指导在转基因动物的一种或多种类型的细胞或组织中表达所编码的基因产物。在本文中，“同源重组动物”是非人动物，优选哺乳动物，更优选小鼠，其中，在所述动物发育之前业已通过内源基因和导入所述动物细胞，例如所述动物的胚胎细胞中的外源DNA分子之间的同源重组改变了内源PCIP基因。
可以通过将PCIP编码核酸导入受精卵母细胞的雄性原核，例如，通过显微注射，逆转录病毒感染生产本发明的转基因动物，并且让所述卵母细胞在假孕雌性养育动物体内发育。可以将SEQ ID NO：1，SEQID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的PCIP cDNA序列作为转基因导入非人动物的基因组中。或者可以将诸如小鼠或大鼠PCIP基因的人PCIP基因的非人同源物用作转基因。或者可以根据与SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ IDNO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ  ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：1O0或SEQ ID NO：102序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段的PCIP cDNA的杂交分离PCIP基因同源物，如另一种PCIP家族成员(在上面的I小节有更详细的说明)，并用作转基因。在所述转基因中还可以包括内含子序列和聚腺苷酸化信号，以便提高转基因的表达效率。可以将组织特异性调节序列可操作地连接在PCIP转基因上，以便指导PCIP蛋白在特定细胞中的表达。用于通过胚胎操作和显微注射生产转基因动物，特别是诸如小鼠的动物的方法业已成为本领域的常规方法，并且披露于诸如Leder等美国专利号4,736,866和4,870,009中，以及Wagner等的美国专利号4,873,191中，并且披露于Hogan，B.，Manipulatingthe Mouse Embryo，(Cold Spring Harbor Laboratory Press，ColdSpring Harbor，N.Y.，1986)。将类似方法用于生产其他转基因动物。可以根据PCIP转基因在其基因组中的存在和/或PCIP mRNA在该动物组织或细胞中的表达鉴定转基因生成动物。然后可以将转基因生成动物用于培育具有所述转基因的其他动物。另外，还可以将具有编码PCIP蛋白的转基因的转基因动物培育成具有其他转基因的转基因动物。
为了生产同源重组动物，制备了一种载体，该载体至少包括一部分PCIP基因，在该基因上业已导入了缺失、添加或取代，以便改变，例如功能性破坏该PCIP基因。所述PCIP基因可以是人基因(例如，SEQ ID NO：1的cDNA)，不过更优选的是人PCIP基因的非人同源物(例如SEQ ID NO：3或5的cDNA)。例如，可以将小鼠PCIP基因用于构建适合改变小鼠基因组中的内源PCIP基因的同源重组载体。在一种优选实施方案中，所述载体是这样设计的：在进行同源重组时，内源PCIP基因在功能上受到破坏(即不再编码功能性蛋白，又被称为“剔除”载体)。另外，还可以这样设计所述载体：在进行同源重组时，内源PCIP基因发生突变或发生其他变化，但仍然编码功能性蛋白(例如，可以改变上游调节区，以便改变内源PCIP蛋白的表达)。在同源重组载体上，PCIP基因的改变了的部分在其5’和3’末端侧翼是PCIP基因的额外的核酸序列，以便在由载体所携带的内源PCIP基因和胚胎干细胞中的内源PCIP基因之间发生同源重组。所述额外的侧翼PCIP序列足够长，以便能与内源基因成功地进行同源重组。通常，在所述载体上包括若干千碱基的侧翼DNA(位于5′和3′末端)(例如，有关同源重组载体的说明参见Thomas，K.R.的Capecchi，M.R.(1987)Cell 51：503)。将所述载体导入胚胎干细胞系(例如，通过电穿孔导入)中，并且筛选其中导入的PCIP基因业已与内源PCIP基因发生了同源重组的细胞(例如，参见Li，E.等(1992)Cell 69：915)。然后将选择的细胞注射到动物(例如小鼠)的胚泡中，以便形成凝聚嵌合体(例如，参见Bradley，A.in Terat℃arcinomas andEmbryonic Stem Cells：A Practical Approach，E.J.Robertson，ed.(IRL，Oxford，1987)pp.113-152)。然后将嵌合胚胎移植到合适的假孕雌性养育动物体内，并且让胚胎发育成熟。在其生殖细胞中获得了同源重组DNA的后代可用于培育动物，其中，所述动物的所有细胞通过转基因的种系传递具有所述同源重组的DNA。用于构建同源重组载体和同源重组动物的方法详细披露于以下文献中：Bradley，A.(1991)Current Opinion in Biotechnology 2：823-829和Le Mouellec等的PCT国际公开号WO 90/11354，Smithies等的WO 91/01140，Zijlstra等的WO 92/0968，和Berns等的WO 93/04169。
在另一种实施方案中，可以生产转基因非人动物，这种动物包括能够调节转基因表达的选择系统。所述系统的一种例子是噬菌体P1的cre/loxP重组酶系统。例如，有关cre/loxP重组酶系统的说明可以参见Lakso等(1992)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 89：6232-6236。重组酶系统的另一个例子是酿酒酵母的FLP重组酶系统(O′Gorman等(1991)Science 251：1351-1355)。如果将cre/loxP重组酶系统用于调节转基因的表达，就需要含有编码Cre重组酶和一种选定蛋白的转基因的动物。所述动物可以通过构建“双”转基因动物而提供，例如，通过让两种转基因动物交配，其中的一种动物含有编码一种选定蛋白的转基因，而另一种动物含有编码重组酶的转基因。
本文所披露的非人转基因动物的克隆还可以按照披露于以下文献中的方法生产：Wilmut，I.等(1997)Nature 385：810-813和PCT国际公开号WO 97/07668和WO 97/07669。简单地讲，可以分离来自转基因动物的体细胞，并且诱导离开其生长周期，并且进入G0期。然后通过使用电脉冲将静止细胞与来自与分离静止细胞相同物种的动物的去核卵母细胞融合。然后培养重新构建的卵母细胞，其其发育成桑椹胚或胚细胞，然后转移到假孕雌性养育动物体内。由该雌性动物所生育的后代是用于分离诸如所述细胞的细胞的动物的无性系。
IV.药物组合物
可以将本发明的PCIP核酸分子，PCIP蛋白的片段，和抗PCIP抗体(在本文中又被称作“活性化合物”)掺入适合施用的药物组合物中。所述组合物通常含有所述核酸分子、蛋白或抗体以及可以药用的载体。在本文中，术语“可以药用的载体”意在包括与药用施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。用于药用活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中所众所周知的。除非与所述活性化合物不相容，任何常见介质或试剂都可用于所述组合物中。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。
将本发明的药物组合物制备成与其预期的施用途径相容。施用途径的例子包括肠胃外途径，例如静脉内，真皮内，皮下，口腔(例如吸入)，经皮(外用)，经黏膜和直肠使用。用于肠胃外、真皮内或皮下使用的溶液或悬浮液可以包括以下成分：用于注射的诸如水的无菌稀释剂，盐溶液，固定油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂，抗细菌剂，如苄醇或甲基parabens，抗氧化剂，如抗坏血酸或硫酸氢钠，鳌合剂，如乙二胺四乙酸，缓冲剂，如乙酸，柠檬酸或磷酸，以及用于调节渗透性的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可以用诸如盐酸或氢氧化钠的酸或碱调节pH。肠胃外试剂可以包装在用玻璃或塑料制成的安培瓶、一次性注射器或多剂量管瓶中。
适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(其中，它是水溶解性的)或分散液，和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的粉末。为了静脉内使用，合适的载体包括生理盐水，抑菌水，Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸缓冲的盐溶液(PBS)。在所有情况下，所述组合物必须是无菌的，并且其流动性应当达到容易注射的程度。在生产和储存条件下它必须是稳定的，并且必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。所述载体可以是溶剂或分散介质，例如，包括水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，可以通过使用诸如卵磷脂的包衣剂保持分散液的需要的粒度以及通过使用表面活性剂保持合适的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如parabens，氯丁醇，苯酚，抗坏血酸，和硫柳汞实现抑制微生物的作用。在很多场合下，优选在所述组合物中包括等渗剂，例如，糖，聚醇，由甘露糖醇，山梨醇，氯化钠。可以通过在所述组合物中添加能延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和凝胶，延长可注射组合物的吸收时间。
可以通过将所需数量的活性化合物(例如PCIP蛋白片段或抗PCIP抗体)与上面列举的成分之一或其组合一起掺入合适的溶剂中，然后通过过滤消毒制备无菌注射溶液。一般，分散液是通过将活性化合物掺入含有基础分散介质和上面所列举的必需的其他成分的无菌赋形剂中制备的。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末来说，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由此能产生活性成分加上来自上述无菌过滤溶液的任何其他必需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂和可食用载体。可将其包装在凝胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用，可以将活性化合物与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊形式使用。还可以用流体载体制备用作漱口水的口服组合物，存在于流体载体中的化合物是通过口腔使用的，洗漱并吐出或吞咽。还可以添加药理学上相容的结合剂和/或佐剂材料作为所述组合物的一部分。所述片剂、丸剂、胶囊和锭剂等可以含有下列成分中的任意一种或含有具有类似性质的化合物：诸如微晶纤维素的粘接剂，黄耆胶或明胶，赋形剂，如淀粉或乳糖，分散剂，如藻酸，Primogel，或玉米淀粉，润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotes，滑动剂，如胶体二氧化硅，增甜剂，如蔗糖或糖精，或香味剂，如薄荷，水杨酸甲酯或柠檬香剂。
为了通过吸入施用，所述化合物以气溶胶喷雾形式从加压容器或分液器中喷出，所述容器包括合适的推进剂，例如，气体，如二氧化碳或雾化器。
还可以通过经黏膜或经皮方式系统施用。为了经黏膜或经皮施用，在该制剂中使用适合穿透屏障的渗透剂。所述渗透剂一般为本领域所公知，并且包括，例如，对于经黏膜施用来说，洗涤剂，胆酸盐和羧链孢酸衍生物。经黏膜施用可以通过使用鼻腔喷雾或栓剂实现。对于经皮施用来说，将活性化合物制备成软膏、敷膏、凝胶或霜剂，正如本领域所普遍公知的。
所述化合物还可以栓剂(例如，使用常见的栓剂基料，如可可脂或其他甘油脂)或保留灌肠剂形式制备，用于直肠输送。
在一种实施方案中，所述活性化合物是与载体一起制备的，所述载体能防止该化合物从体内快速清除，如控制释放制剂，包括置入和微胶囊化输送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，如亚乙基乙烯乙酸酯，聚酐，聚甘油酸，胶原，聚原酸酯和聚乳酸。用于制备所述试剂的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。所述材料还可以从Alza公司和Nova Pharmaceuticals，Inc.购买。还可将脂质体悬浮液(包括具有针对病毒抗原的单克隆抗体的针对感染细胞的脂质体)用作可以药用的载体。所述悬浮液可以用本领域技术人员公知的方法制备，例如，披露于美国专利号4522811中的方法。
为了便于施用以及剂量的统一性，以剂量单位形式制备口服或肠胃外组合物是特别有利的。本文所说的剂量单位形式表示适合作为治疗受试者的单位剂量的、在物理上独立的单位，每一个单位含有预定数量的活性化合物，它是计算出的能与需要的药用载体一起产生需要的治疗效果的用量。有关本发明剂量单位形式的规定，是由活性化合物的特征和要获得的特定治疗效果，以及本领域中在将所述活性化合物用于治疗个体所固有的制约所决定的，并且直接取决于这些因素。
可以通过标准药理学方法在细胞培养物或实验动物上测定所述化合物的毒性和治疗效力，例如，测定LD50(使群体的50％死亡的剂量)和ED50(对群体的50％有治疗作用的剂量)。毒性和治疗作用之间的剂量比例是治疗指数，可以表达成LD50/ED50的比例形式。优选具有大的治疗指数的化合物。尽管可以使用具有毒副作用的化合物，在设计将所述化合物导向受影响组织的部位的递送系统时应当小心，以便减少对未感染细胞的潜在损伤，并因此降低副作用。
从细胞培养测定和动物研究中获得的数据，可用于配制用于人类的多种剂量。所述化合物的剂量优选处在循环浓度范围内，包括少有或没有毒性的ED50。所述剂量在该范围内可以根据所采用的剂型和所采用的施用途径改变。对于用于本发明方法中的任何化合物来说，可以通过细胞培养测定初步估算治疗有效剂量。可以在动物模型中配制一种剂量，以便获得包括IC50(即达到对症状的最大抑制作用一半的测试化合物的浓度)的循环血浆浓度范围，该浓度是在细胞培养物中测定的。所述信息可用于更精确地确定在人体上的有用剂量。例如，可以通过高效液相层析测定血浆含量。
正如本文所定义的，蛋白或多肽的治疗有效量(即有效剂量)在大约0.001-30mg/kg体重范围内，优选大约0.01-25mg/kg体重，更优选大约0.1-20mg/kg体重，更优选大约1-10mg/kg，2-9mg/kg，3-8mg/kg，4-7mg/kg，或5-6mg/kg体重。本领域技术人员可以理解的是，有可能影响有效治疗受试者所述需要的剂量的某些因素包括，但不限于该受试者的疾病或失调的严重程度，先期的治疗，一般健康状况和/或年龄，以及患有的其他疾病。另外，用治疗有效量的蛋白、多肽或抗体对受试者进行治疗，可以包括一次治疗，或者优选包括一系列治疗。
在一种优选例子中，用大约0.1-20mg/kg体重的剂量的抗体、蛋白或多肽治疗受试者，每周1次，治疗大约1-10周，优选2-8周，更优选3-7周，更优选大约4、5或6周。还可以理解的是，用于治疗的抗体、蛋白或多肽的有效剂量可以在特定治疗时间内增加或减少。剂量的改变可能根据本文所披露的诊断测定的结果得出并了解。
本发明包括能调节表达或活性的试剂。例如，一种试剂可以是小分子。例如，所述小分子包括，但不限于肽、肽模拟物、氨基酸、氨基酸类似物、多核苷酸、多核苷酸类似物、核苷酸、核苷酸类似物、分子量低于大约10000克/摩尔的有机或无机化合物(即包括杂有机和有机金属化合物)，分子量低于大约5000克/摩尔的有机或无机化合物、分子量低于大约1000克/摩尔的有机或无机化合物、分子量低于大约500克/摩尔的有机或无机化合物、以及所述化合物的盐、酯和其他可以药用的形式。
可以理解的是，小分子试剂的剂量取决于普通医生、兽医或研究人员了解范围内的多种因素。例如，所述小分子的剂量变化取决于受试者的身份、体重或状态或被处理的样品，还取决于施用该组合物的途径，如果可行，取决于技术人员希望的所述小分子对本发明核酸或多肽的作用。
示例性的剂量包括每千克受试者或样品重量的毫克或微克数量的小分子(例如，大约1毫克-500毫克/千克，大约100微克-大约5毫克/千克，或大约1微克-大约50微克/千克)。还应当理解的是，小分子的适当剂量取决于小分子对于被调节的表达或活性的效力。所述合适的剂量可以用本文所披露的测定方法测定。在给动物(例如人)施用上述一种或多种小分子以便调节本发明的多肽或核酸的表达或活性时，医生、兽医或研究人员可以首先开出较低的剂量，然后逐渐增加剂量，直到获得合适的反应。另外，可以理解的是，用于任何特定动物受试者的特定剂量取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性，受试者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食，施用的时间，施用途径，排泄速度，和药物组合，和被调节的表达或活性程度。
另外，可以将抗体(或其片段)与诸如细胞毒素、治疗剂或放射性金属离子的治疗成分缀合。细胞毒素或细胞毒性剂包括对细胞有害的任何试剂。其例子包括紫杉酚，细胞松弛素B，短杆菌肽D，溴化乙锭，依米丁，丝裂霉素，依托泊苷，tenoposide，长春新碱，长春碱，秋水仙碱，阿霉素，柔红霉素，二羟基anthracin dione，米托蒽醌，普卡霉素，放线菌素D，1-脱氢睾酮，糖皮质素，普鲁卡因，丁卡因，利多卡因，普萘洛尔，和嘌呤霉素及其类似物和同源物。治疗剂包括，但不限于抗代谢物(例如，氨甲蝶呤，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，阿糖胞苷，5-氟尿嘧啶，decarbazine)，烷化剂(例如，氮芥，thioepa chlorambucil，美法仑，卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)，环磷酰胺，白消安，二溴甘露糖醇，链尿霉素，丝裂霉素C，和顺二氯二胺铂(II)(DDP)，顺铂)，anthracyclines(例如，柔红霉素(以前称之为道诺霉素)和阿霉素，抗生物(例如放线菌素(以前称之为放线霉素)，伯来霉素，光神霉素和安曲霉素(AMC))，和抗有丝分裂剂(例如长春新碱和长春碱)。
本发明的缀合物可用于改变特定的生物学反应，所述药物部分并非被理解成局限于传统化合物治疗剂。例如，所述药物部分可以是具有所需生物学活性的蛋白或肽。例如，所述蛋白可以包括诸如相思豆毒蛋白、蓖麻毒蛋白A、假单胞属外毒素或白喉毒素的毒素，诸如肿瘤坏死因子、α-干扰素、β-干扰素、神经生长因子、血小板衍生的生长因子、组织纤溶酶原激活剂的蛋白，或生物学反应修饰剂，如淋巴因子、白介素-1(＂IL-1＂)，白介素-2(＂IL-2＂)，白介素-6(＂IL-6＂)，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(＂GM-CSF＂)，粒细胞集落刺激因子(＂G-CSF＂)或其他生长因子。
用于将所述治疗部分缀合在抗体上的技术是众所周知的，例如，参见Arnon等＂Mon℃lonal Antibodies For Immunotargeting Of DrugsIn Cancer Therapy＂，in Mon℃lonal Antibodies And Cancer Therapy，Reisfeld等(eds.)，pp.243-56(Alan R.Liss，Inc.1985)，Hellstrom等，＂Antibodies For Drug Delivery＂，in Controlled Drug Delivery(2nd Ed.)，Robinson等(eds.)，pp.623-53(Marcel Dekker，Inc.1987)，Thorpe，＂Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In CancerTherapy：A Review＂，in Mon℃lonal Antibodies′84：Biological AndClinical Applications，Pinchera等(eds.)，pp.475-506(1985)，＂Analysis，Results，And Future Prospective Of The TherapeuticUse Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy＂，in Mon℃lonalAntibodies For Cancer Detection And Therapy，Baldwin等(eds.)，pp.303-16(Academic Press 1985)，和Thorpe等，＂The PreparationAnd Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates＂，Immunol.Rev.，62：119-58(1982)。或者，可以将一种抗体缀合在第二种抗体上，以便形成抗体异源缀合物，如Segal在美国专利4676980中所披露的。
可以将本发明的核酸分子插入载体，并用作基因治疗载体。例如，可以通过静脉注射、局部使用(参见美国专利5328470)或通过立体定位(stereotactic)注射(例如，参见Chen等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 91：3054-3057)将基因治疗载体递送到受试者体内。基因治疗载体的药物制剂可以包括存在于可以接受的稀释剂中的基因治疗载体，或者可以包括包埋了所述基因递送载体的缓释基质。另外，当完整的基因递送载体能够以完整形式由重组细胞生产时，如逆转录病毒载体，所述药物制剂可以包括能产生该基因输送系统的一种或多种细胞。
可以将所述药物组合物与指导施用的说明书一起包装在容器、包装物或分液器中。
V.本发明的用途和方法
本文所披露的核酸分子、蛋白、蛋白同源物和抗体可用于下列一种或多种方法中：a)筛选测定，b)预测医学(例如，诊断测定，预后测定，监测临床试验和药物遗传学)，和c)治疗方法(例如，治疗和预防)。正如本文所披露的，本发明的PCIP蛋白具有下列一种或多种活性：(1)它能与钾通道蛋白或其部分相互作用(例如结合)，(2)它能调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态，(3)它能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如，作为钙依赖性激酶，例如，以钙依赖性方式对钾通道或G-蛋白偶联的受体进行磷酸化，(4)它能与钙缔合(例如结合)，并且可以，例如起着钙依赖性转录因子作用，(5)它能在细胞(例如，神经元细胞或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生正面影响，(6)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节染色质的形成，(7)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运，(8)它能在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导，(9)它能调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合，(10)它能调节细胞增殖，(11)它能调节神经递质的释放，(12)它能调节膜兴奋性，(13)它能影响膜的静息电位，(14)它能调节动作电位的波形和频率，和(15)它能调节兴奋的阈值，并因此可用于，例如，(1)调节钾通道蛋白或其部分的活性(2)调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态，(3)以钙依赖性形式调节钾通道或G-蛋白偶联的受体的磷酸化状态，(4)与钙缔合(例如结合)，并且起着钙依赖性转录因子的作用，(5)在细胞(例如，神经元细胞或心肌细胞)中调节由钾通道介导的活性，例如，对所述细胞产生正面影响，(6)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节染色质的形成，(7)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节小泡运输和蛋白转运，(8)在诸如神经元或心肌细胞的细胞中调节细胞因子信号传导，(9)调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼的缔合，(10)调节细胞增殖，(11)调节神经递质的释放，(12)调节膜兴奋性，(13)影响膜的静息电位，(14)调节动作电位的波形和频率，和(15)调节兴奋的阈值。
例如，本发明的分离的核酸分子可用于表达PCIP蛋白(例如，在基因治疗用途中，通过重组表达载体在宿主细胞中表达)，用于检测PCIP mRNA(例如在生物学样品中)或PCIP基因的遗传学变化，并且用于调节PCIP活性，正如下面进一步披露的。可以将PCIP蛋白用于治疗以PCIP底物或PCIP抑试剂生产不足或过量为特征的疾病。另外，可以将PCIP蛋白用于筛选天然存在的PCIP底物，用于筛选能调节PCIP活性的药物或化合物，以及用于治疗以PCIP蛋白生产不足或过量，或所产生的PCIP蛋白形式与PCIP野生型蛋白相比具有降低的或异常的活性为特征的疾病(例如，CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，渐进性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐)。另外，本发明的抗PCIP抗体可用于检测并分离PCIP蛋白，调节PCIP蛋白的生物利用度，以及调节PCIP活性。
A. 筛选测定：
本发明提供了一种用于鉴定调节剂，即候选或测试化合物或试剂(例如，肽、肽模拟物、小分子或其他药物)的方法，所述调节剂能结合PCIP蛋白，对诸如PCIP表达或PCIP活性具有刺激或抑制作用，或者对诸如PCIP底物的表达或活性具有刺激或抑制作用。
在一种实施方案中，本发明提供了用于筛选作为PCIP蛋白或多肽或其生物学活性部分底物的候选或测试化合物的测试方法。在另一种实施方案中，本发明提供了用于筛选能结合或调节PCIP蛋白或多肽或其生物学部分的活性的候选或测试化合物的方法。本发明的测试化合物可以用多种方法中的任意一种获得，将所述方法与本领域已知的组合文库方法组合使用，包括：生物学文库，可空间寻址的平行固相或液相文库，需要去卷析的合成文库方法，‘一珠一化合物’文库方法，和使用亲和层析筛选的合成文库方法。所述生物学文库方法局限于肽文库，而其他四种方法可应用于化合物的肽、非肽寡聚体或小分子文库(Lam，K.S.(1997)Anticancer Drug Des.12：145)。
例如，用于合成分子文库的方法的例子可以参见DeWitt等(1993)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90：6909，Erb等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 91：11422，Zuckermann等(1994).J.Med.Chem.37：2678，Cho等(1993)Science 261：1303，Carrell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2059，Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33：2061，和Gallop等(1994)J.Med.Chem.37：1233。
化合物的文库可以存在于溶液(例如Houghten(1992)Biotechniques 13：412-421)或珠(Lam(1991)Nature 354：82-84)，芯片(Fodor(1993)Nature 364：555-556)，细菌(Ladner USP5，223，409)，孢子(Ladner USP′409)，质粒(Cull等(1992)Pr℃Natl Acad Sci USA 89：1865-1869)或存在于噬菌体上(Scott和Smith(1990)Science 249：386-390)，(Devlin(1990)Science 249：404-406)，(Cwirla等(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.87：6378-6382)，(Felici(1991)J.Mol.Biol.222：301-310)，(Ladner同上)。
在一种实施方案中，一种测定是基于细胞的测定，其中，让一种能表达PCIP蛋白或其生物学活性部分的细胞与一种测试化合物接触，并且确定该测试化合物调节PCIP活性，例如结合钾通道或其部分的能力。测定测试化合物调节PCIP活性的能力可以通过以下方法实现，例如，通过监测来自表达PCIP的诸如神经元细胞，例如黑质神经元细胞或心肌细胞的诸如多巴胺的神经递质的释放。另外，测定测试化合物调节PCIP活性的能力可以通过诸如监测来自表达PCIP的诸如心肌细胞的Ito电流或神经递质的释放实现。细胞中的电流，例如Ito电流可以用披露于实施例中的膜片钳技术测定，使用披露于诸如Hamill等1981.Pfluegers Arch.391：85-100中的技术。例如，所述细胞可以是来源于哺乳动物的细胞。例如，测定测试化合物调节PCIP结合底物能力的能力可以通过以下方法实现，让PCIP底物与放射性同位素或酶标记偶联，以便可以通过检测复合物中标记过的PCIP底物测定PCIP底物与PCIP的结合。例如，可以用125I、35S、14C或3H直接或间接标记化合物(例如PCIP底物)，并且通过直接计数放射性发射或通过闪烁计数检测所述同位素。另外，可以酶促标记化合物，例如用辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或萤光素酶标记化合物，并且通过测定合适底物向产物的转化检测酶促标记。
本发明还包括测定一种化合物(例如PCIP底物)与PCIP相互作用的能力，而不标记任何相互作用物。例如，可以用微生理仪(microphysiometer)检测一种化合物与PCIP的相互作用，而又不对所述化合物或PCIP进行标记。McConnell，H.M.等(1992)Science257：1906-1912。在本文中，“微生理仪”(例如，细胞传感器)是一种利用光线寻址电位测定传感器(LAPS)测定细胞酸化其环境的速度的分析仪器。这种酸化速度的改变可以用作化合物和PCIP之间相互作用的指示剂。
在另一种实施方案中，一种测定方法是基于细胞的测定方法，该方法包括让表达PCIP靶分子(例如钾通道或其片段)的细胞与测试化合物接触，并且测定该测试化合物调节PCIP靶分子活性的能力(例如刺激或抑制)。例如，测定测试化合物调节PCIP靶分子活性的能力可以通过测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力而实现，所述靶分子如钾通道或其片段。
测定PCIP蛋白或其生物学活性片段结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力可以通过上述用于测定直接结合的方法之一完成。在一种优选实施方案中，测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子或与PCIP靶分子相互作用的能力可以通过测定所述靶分子的活性完成。例如，靶分子活性的测定可以通过以下方法进行：检测所述靶分子的细胞第二信使(即细胞内Ca2+，二乙酰甘油和IP3等)的诱导，检测所述靶分子对合适底物的催化/酶促活性，检测报导基因的诱导(包括靶反应调节元件，该元件可操作地连接在编码诸如荧光素酶的可检测标记的核酸上)，或检测靶调节的细胞反应，如神经递质的释放。
在另一种实施方案中，本发明的测定方法是一种无细胞测定方法，其中，让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物结合PCIP蛋白或其生物学活性部分的能力。被用于本发明测定方法中的PCIP蛋白的优选的生物学活性部分包括参与和非PCIP分子，如钾通道或其片段的相互作用的片段，或具有高的表面可能性得分的片段。可以按照上述方法直接或间接测定测试化合物与PCIP蛋白的结合。在一种优选实施方案中，所述测定方法包括让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种能结合PCIP并形成测定混合物的已知化合物接触，让所述测定混合物与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力，其中，测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力包括测定与所述已知化合物相比所述测试化合物优先结合PCIP或其生物学活性部分的能力。
在另一种实施方案中，所述测定方法是无细胞测定方法，其中，让PCIP蛋白或其生物学活性部分与一种测试化合物接触，并且测定所述化合物调节(例如刺激或抑制)PCIP蛋白或其生物学部分的活性的能力。例如，测定测试化合物调节PCIP蛋白的活性的能力可以通过上述测定直接结合的方法之一测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子的能力实现。测定PCIP蛋白结合PCIP靶分子的能力还可以使用诸如实时生物分子相互作用分析(BIA)的技术实现。Sjolander，S.和Urbaniczky，C.(1991)Anal.Chem.63：2338-2345和Szabo等(1995)Curr.Opin.Struct.Biol.5：699-705。在本文中，＂BIA＂是一种用于实时研究生物特异性相互作用的技术，不需要对任何相互作用剂进行标记(例如BIAcore)。表面等离子共振(SPR)的光学现象的改变可用于表示生物学分子之间的实时反应。
在另一种实施方案中，测定测试化合物调节PCIP蛋白活性的能力可以通过测定PCIP蛋白进一步调节PCIP靶分子下游效应子的活性的能力实现。例如，可以测定所述效应子分子对合适靶分子的活性或按上文所述测定所述效应子与所述靶分子的结合。
在另一种实施方案中，所述无细胞测定包括让PCIP蛋白或其生物学活性部分与能结合PCIP蛋白并形成测定混合物的已知化合物接触，让所述测定混合物与一种测试化合物接触，并且测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力，其中，测定所述测试化合物与PCIP蛋白相互作用的能力包括测定PCIP蛋白优先结合PCIP靶分子或调节PCIP靶分子活性的能力。
本发明的无细胞测定方法可以采用可溶的和/或膜结合形式的分离的蛋白。对于采用膜结合形式的分离蛋白(例如钾通道)的无细胞测定方法来说，可能需要使用增溶剂，以便在溶液中保持分离蛋白的膜结合形式。所述增溶剂的例子包括非离子型洗涤剂，如正辛基葡糖苷，正十二烷基葡萄苷，正十二烷基麦芽糖苷，辛酰基-N-甲基葡糖酰胺，癸酰-N-甲基葡糖酰胺，Triton_X-100，Triton_X-114，Thesit_，异三癸基聚(乙二醇醚)n，3-[(3-胆胺丙基)二甲基氨基]-1-丙烷磺酸酯(CHAPS)，3-[(3-胆胺丙基)二甲基氨基]-2-羟基-丙烷磺酸酯(CHAPSO)，或N-十二烷基＝N，N-二甲基-3-氨基-1-丙烷磺酸酯。
在本发明的上述测定方法的一个以上实施方案中，可能需要固定PCIP或其靶分子，以便有利于分离一种或两种蛋白的复合形式和未复合形式，以及适应测定的自动化。在有和没有候选化合物的条件下测试化合物与PCIP蛋白的结合，或PCIP蛋白与靶分子的相互作用，可以在适合容纳相关反应剂的任何容器中进行。所述容器的例子包括微量滴定板，试管和微量离心管。在一种实施方案中，可以提供一种融合蛋白，该融合蛋白增加了一个结构域，使得一种或两种蛋白与一种基质结合，例如，可以将谷胱苷肽S-转移酶，PCIP融合蛋白或谷胱苷肽S-转移酶/靶融合蛋白吸附在谷胱苷肽琼脂糖珠(SigmaChemical，St.Louis，MO)上，或吸附在谷胱苷肽衍生化的微量滴定板上，然后与测试化合物合并，或与测试化合物和未吸附的靶蛋白或PCIP蛋白合并，并且在有利于复合物形成的条件下孵育该混合物(例如，在生理条件的盐和pH条件下)。在孵育之后，洗涤所述珠或微量滴定板，以便除去任何未结合的成分，对于珠来说，除去固定化的基质，并且通过上文所述的方法直接或间接测定复合物。另外，可以将所述复合物与所述基质解离，并且用标准技术测定PCIP结合或活性水平。
用于将蛋白固定在基质上的其他技术也可用于本发明的筛选测定中。例如，可以通过生物素和链亲和素的缀合固定PCIP蛋白或PCIP靶分子。可以用本领域公知的技术(例如，生物素化试剂盒，PierceChemicals，R℃kford，IL)  由生物素-NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)制备生物素化的PCIP蛋白或靶分子，并且固定在链亲和素包被的96孔平板(Pierce Chemical)的孔中。另外，可以将能够与PCIP蛋白或靶分子起反应，但不会干扰PCIP与它的靶分子结合的抗体衍生到所述平板的孔中，并且通过抗体缀合将未结合的靶分子或PCIP蛋白固定在所述孔中。用于检测所述复合物的方法，除了上述用于检测GST-固定化复合物的方法之外，还包括用能与PCIP蛋白或靶分子起反应的抗体免疫检测复合物，以及酶联测定，该方法取决于检测与PCIP蛋白或靶分子相关的酶促活性。
在一种优选实施方案中，使用披露于诸如Komada M.等(1999)Genes Dev.13(11)：1475-85，和Roth M.G.等(1999)Chem.Phys.Lipids.98(1-2)：141-52中的测定方法(该文献的内容被收作本文参考)，在诸如神经元或心肌细胞的细胞中，测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节小泡运输和蛋白转运能力的能力。
在另一种优选实施方案中，使用诸如体外激酶测定的方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节钾通道蛋白或其部分的磷酸化状态的能力。简单地讲，可以在含有MgCl2和MnCl2，例如10mM MgCl2和5mM MnCl2的缓冲液中与PCIP蛋白和放射性ATP，例如[γ-32P]ATP一起孵育来自能表达PCIP靶分子的细胞系的PCIP靶分子，例如免疫沉淀的钾通道。在所述孵育之后，可以在还原条件下通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离诸如钾通道的免疫沉淀的PCIP靶分子，转移到诸如PVDF膜的膜上，并且进行放射性自显影。可检测带在放射自显影上的出现，表明诸如钾通道的PCIP底物业已被磷酸化。还可以对磷酸化的底物进行磷酸氨基酸分析，以便确定PCIP底物上的哪一个残基被磷酸化。简单地讲，可以将放射性磷酸化的蛋白带从SDS凝胶上切除，并且进行部分酸水解。然后可以通过单向电泳分离所述产物，并且在诸如磷酸成像仪的仪器上进行分析，并且与茚三酮染色的磷酸氨基酸标准物进行比较。还可以采用披露于以下文献中的测定方法，例如，Tamaskovic R.等(1999)Biol.Chem.380(5)：569-78，该文献的内容被收作本文参考。
在另一种实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子缔合(例如结合)钙的能力的能力：Liu L.(1999)Cell Signal.11(5)：317-24和KawaiT.等(1999)Oncogene 18(23)：3471-80，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的方法在一种细胞中测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节染色质形成能力的能力：Okuwaki M.等(1998)J.Biol.Chem.273(51)：34511-8和Miyaji-Yamaguchi M.(1999)J.Mol.Biol.290(2)：547-557，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节细胞增殖能力的能力：Baker F.L.等(1995)Cell Prolif.28(1)：1-15，Cheviron N.等(1996)Cell Prolif.29(8)：437-46，Hu Z.W.等(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.290(1)：28-37和Elliott K.等(1999)Oncogene 18(24)：3564-73，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节钾通道蛋白或其部分与细胞骨骼缔合能力的能力：Gonzalez C.等(1998)CellMol.Biol.44(7)：1117-27和Chia C.P.等(1998)Exp.Cell Res.244(1)：340-8，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种优选实施方案中，使用诸如披露于以下文献中的测定方法测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节膜兴奋性能力的能力：Bar-Sagi D.等(1985)J.Biol.Chem.260(8)：4740-4和Barker J.L.等(1984)Neurosci.Lett.47(3)：313-8，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种优选实施方案中，使用披露于以下文献中的测定方法在诸如神经元或心肌细胞的细胞中测定候选或测试化合物或试剂抑制或刺激PCIP分子调节细胞因子信号传导能力的能力：Nakashima Y.等(1999)J.Bone Joint Surg.Am.81(5)：603-15，以上文献的内容被收作本文参考。
在另一种实施方案中，通过一种方法鉴定PCIP表达的调节剂，其中，让一种细胞与一种候选化合物接触，并且测定PCIP mRNA或蛋白在所述细胞中的表达。将在有所述候选化合物的条件下PCIP mRNA或蛋白的表达水平与在没有所述候选化合物的条件下PCIP mRNA或蛋白的表达水平进行比较。然后，根据上述比较可以确定所述候选化合物是否是PCIP表达的调节剂。例如，当在有所述候选化合物的条件下PCIP mRNA或蛋白的表达高于(在统计学上显著高于)在没有所述候选化合物的条件下的表达水平时，该化合物被确定为PCIP mRNA或蛋白表达的刺激剂。或者，当在有所述候选化合物的条件下PCIP mRNA或蛋白的表达低于(在统计学上显著低于)在没有所述候选化合物的条件下的表达水平时，该化合物被确定为PCIP mRNA或蛋白表达的抑试剂。可以通过本文所披露的用于检测PCIP mRNA或蛋白的方法，测定所述细胞中PCIP mRNA或蛋白表达的水平。
在本发明的另一方面，可以将所述PCIP蛋白用作双杂交测定或三杂交测定(例如，参见美国专利5 283 317，Zervos等(1993)Cell72：223-232，Madura等(1993)J.Biol.Chem.268：12046-12054，Bartel等(1993)Biotechniques 14：920-924，Iwabuchi等(1993)Oncogene 8：1693-1696，和Brent WO94/10300)的“诱饵蛋白”，以便鉴定能结合PCIP或与PCIP相互作用(“PCIP结合蛋白”或“PCIP-bp”)并且参与PCIP活性的其他蛋白(在下面的实施例部分作更详细的说明)。所述PCIP结合蛋白还有可能参与通过PCIP蛋白或PCIP靶分子的信号传递，例如，作为PCIP介导的信号传导途径的下游元件。另外，PCIP结合蛋白有可能是PCIP抑试剂。
所述双杂交系统基于大多数转录因子的组件性质，它由可分离的DNA结合结构域或激活结构域组成。简单地讲，该测定方法采用了两种不同的DNA构建体。在一种构建体上，编码PCIP蛋白的基因与编码已知转录因子(例如，GAL-4)的DNA结合结构域的基因融合。在另一个构建上，将来自DNA序列文库的编码未确定蛋白(“猎物”或“样品”)的DNA序列与编码已知转录因子的激活结构域的基因融合。如果所述“诱饵”和“猎物”蛋白能够在体内相互作用形成PCIP依赖性复合物的话，就使所述转录因子的DNA结合结构域和激活结构域紧邻。这种紧邻使得可操作地连接于转录调节位点上的报导基因(例如LacZ)能反应于转录因子进行转录。可以检测所述报导基因的表达，并且可以分离含有功能性转录因子的细胞克隆，并用于获得编码能与PCIP蛋白相互作用的蛋白的克隆的基因。
本发明还涉及通过上述筛选测定方法鉴定的新型试剂。因此，进一步将按本文所披露的方法鉴定的试剂用于合适的动物模型上也属于本发明的范围。例如，可以将按本文所披露的方法鉴定的试剂(例如，PCIP调节剂，反义PCIP核酸分子，PCIP特异性抗体或PCIP结合配偶体)用于动物模型中，测定用所述试剂治疗的效力、毒性或副作用。另外，按本文所披露的方法鉴定的试剂可用于一种动物模型中，测定所述试剂的作用机制。另外，本发明涉及将上述筛选测定方法鉴定的新型试剂用于治疗的用途，例如，本文所披露的CNS疾病或心血管疾病的治疗。
B. 检测测定
本文所鉴定的cDNA序列的部分或片段(以及相应的完整基因序列)能以多种方式用作多核苷酸试剂。例如，所述序列可用于：(i)将其相应的基因在染色体上作图；和因此定位与遗传学疾病相关的基因区；(ii)从少量生物学样品中鉴定一种个体(组织分类)；和(iii)有助于生物学样品的法医鉴定。以上用途披露于下面的各小节中。
1.染色体作图
一旦分离了一种基因的序列(或该序列的部分)，就可将该序列用于对该基因在染色体上的位置进行作图。这一过程被称为染色体作图。因此，本文所披露的PCIP核苷酸序列的部分或片段可用于在染色体上对PCIP基因的位置进行作图。PCIP序列在染色体上的作图是将该序列与和疾病相关的基因关联在一起的重要的第一个步骤。
简单地讲，可以通过从PCIP核苷酸序列制备PCR引物(长度优选为15-25个bp)，将PCIP基因作图在染色体上。对PCIP序列进行的计算机分析，可用于推测不会跨越基因组DNA上的一个以上外显子的引物，因此使得扩增过程复杂化。然后可以将所述引物用于通过PCR筛选含有各个人类染色体的体细胞杂交体。只有含有相当于PCIP序列的人类基因的所述杂交体能够产生扩增的片段。
体细胞杂交体是通过融合来自不同动物(例如人和小鼠细胞)的体细胞制备的。随着人和小鼠细胞杂交体的生长和分裂，它们以随机的顺序逐渐丧失了人类染色体，但保留了小鼠染色体。通过使用小鼠细胞因为缺乏特定的酶而不能生长，但是人类细胞能够生长的培养基，可以保留含有编码所需酶的基因的一个人类染色体。通过使用各种培养基，可以建立杂交细胞系组。一组中的每一个细胞系含有单个的人类染色体或少量的人类染色体，以及整套的小鼠染色体，以便能够方便地将各个基因作图在特定人类染色体上(D′Eustachio P.等(1983)Science 220：919-924)。还可以通过使用具有转座和缺失的人类染色体生产仅含有人类染色体片段的体细胞杂交体。
体细胞杂交体的PCR作图是一种用于将特定序列分配至特定染色体的快速方法。使用一个热循环仪每天可以分配3个或3个以上序列。用PCIP核苷酸序列设计寡核苷酸引物，可以用来自特定染色体的片段组实现亚定位。同样可用于将PCIP序列作图在其染色体上的其他作图方法包括原位杂交(参见Fan，Y.等(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA，87：6223-27)，用标记过的流动分选的染色体进行预筛选，通过与染色体特异性cDNA文库杂交预筛选。
在DNA序列与中期染色体分布的荧光原位杂交(FISH)可用于用一个步骤提供精确的染色体定位。可以使用通过诸如秋水仙碱的化合物将其分裂抑制在中期的细胞制备染色体分布，所述化合物能破坏有丝分裂纺锤体。可以用胰蛋白酶简单地处理所述染色体，然后用Giemsa染色。在每一个染色体上形成亮带和暗带图案，以便可以单独鉴定所述染色体。FISH技术可用于短至500或600个碱基的DNA序列。不过，超过1000个碱基的克隆具有较高的结合单一染色体位点的可能性，具有用于简单检测的足够的信号强度。优选1000个碱基，更优选2000个碱基将足以在合理的时间内获得良好结果。有关该技术的综述，可以参见Verma等，Human Chromosomes：A Manual of Basic Techniques(Pergamon Press，New York 1988)。
用于染色体作图的试剂可以单独用于标记单个的染色体或该染色体上的单个位点，或将一组试剂用于标记多个位点和/或多个染色体。相当于所述基因的非编码区的试剂，实际上被优选用于作图目的。编码序列在基因家族内更可能是保守的，因此增加了在染色体作图期间交叉杂交的机会。
一旦将一种序列作图在精确的染色体位点上，就可以将序列在染色体上的物理位置与遗传图谱数据关联起来(如披露于以下文献中的数据：V.McKusick，Mendelian Inheritance in Man，可以通过在线Johns Hopkins University Welch Medical Library获得)。然后可以通过诸如披露于Egeland，J.等(1987)Nature，325：783-787中的连锁分析(物理学上相邻的基因的共同遗传)鉴定作图在相同染色体区域上的基因和疾病的关系。
另外，可以测定受到和未受到与PCIP基因相关的疾病影响的个体之间的DNA序列的差异。如果一种突变出现在一些或所有受影响的个体中，但没有出现在任何不受影响的个体中，这种突变就有可能是特定疾病的诱因。受影响的和不受影响的个体的比较通常包括首先寻找所述染色体的结构变化，如缺失或转座，这种变化可以从染色体分布上看出或通过基于其DNA序列的PCR检测。最后，可以对若干个体的基因进行全面测序，以便证实突变的存在，并区分突变和多态性。
2.组织分型
本发明的PCIP序列还可用于由少量生物学样品鉴定个体。例如，美国军方正在考虑使用限制片段长度多态性(RFLP)确定其人员身份。在该技术中，用一种或多种限制酶消化个体的基因组DNA，并且在Southern印迹上检测，以便产生用于识别的带。该方法不受现有“Dog标记”的限制，这种标记有可能丢失，转变或失窃，因而难以进行阳性鉴定。本发明的序列被用作RFLP的额外DNA标记(披露于美国专利5272 057)。
另外，本发明的序列还可用于提供一种其他技术，该技术能确定个体基因组的特定部分的实际上的DNA序列的每一个碱基。因此，本文所披露的PCIP核苷酸序列可用于从所述序列的5’和3’末端制备两种PCIP引物。然后可以将所述引物用于扩增个体的DNA，并随后对它进行测序。
用这种方法制备的来自个体的相应DNA序列组可以提供独特的个体识别，因此每一个个体因为等位差异具有独特的所述DNA序列组。本发明的序列可用于从个体和组织中获得所述识别序列。本发明的PCIP核苷酸序列代表了人类基因组的独特部分。等位变异在某种程度上出现在所述序列的编码区，并且在较大程度出现在非编码区。据估计，人类个体之间的等位变异出现的频率为大约每500个碱基出现大约1次。本文所披露的每一种序列能够在某种程度上用作标准物，将来自个体的DNA与它进行比较，以便进行鉴定。由于较大数量的多态性发生在非编码区，需要较少的序列来区分个体。非编码区序列能够充分提供阳性的个体识别，采用一组大约10-1000种引物，每一种引物能产生具有100个碱基的非编码扩增序列。如果使用推测的编码序列的话，用于有效个体识别的更适当数量的引物为500-2000个。
如果将来自本文所披露的PCIP核苷酸序列的一组试剂用于制备用于个体的独特识别数据库的话，相同的数据随后可被用于鉴定来自所述个体的组织。使用所述独特的识别数据库，可以用极少量的组织样品对活的或死亡的个体进行有效识别。
3.部分PCIP序列在法医生物学中的应用
基于DNA的识别技术还可用于法医生物学。法医生物学是一种科学领域，它采用在犯罪现场发现的生物学证据的遗传学分型作为有效鉴定诸如犯罪嫌疑人的方式。为了进行所述鉴定，可以利用PCR技术扩增取自非常少量的生物学样品中的DNA序列，如毛发或皮肤的组织，或出现在犯罪现场的体液，例如血液、唾液、或精液。然后可以将扩增的序列与标准物进行比较，以便确定所述生物学样品的来源。
本发明的序列可用于提供多核苷酸试剂，例如PCR引物，该引物针对人类基因组的特定基因座，它能增强基于DNA的法医鉴定的可靠性，例如，可提供另一种“鉴定标记”(即特定个体所特有的另一种DNA序列)。如上文所述，实际碱基序列信息可作为由限制酶产生的片段的图谱的精确的替代形式用于鉴定。针对非编码区的序列特别适用于这一目的，因为在非编码区存在较大数量的多态性，使得它更容易通过这种技术区分个体。多核苷酸试剂的例子包括PCIP核苷酸序列或其部分，其长度为至少20个碱基，优选至少30个碱基。
本文所披露的PCIP核苷酸序列还可用于提供多核苷酸试剂，例如标记过的或可标记的探针，这种探针可用于诸如原位杂交的技术中，以便鉴定特定的组织，例如脑组织。在法医病理学家提供未知来源的组织时这种技术是特别有用的。所述PCIP探针组可用于通过物种和/或通过器官类型鉴定组织。
能够以类似方式将诸如PCIP引物或探针的试剂用于筛选污染的组织培养物(即筛选培养物中不同类型细胞的混合物的存在)。
C. 预测医学：
本发明还涉及预测医学领域，其中，将诊断测定、预后测定以及监测临床试验用于预测(推测)目的，以便预防性治疗个体。因此，本发明的一个方面涉及诊断性测定，用于测定生物学样品(例如血液、血清、细胞、组织)中的PCIP蛋白和/或核酸表达以及PCIP活性，以便确定个体是否患有一种疾病或失调，或者具有发生与异常PCIP表达或活性相关的疾病的风险。本发明还提供了预测性(或推测性)测定方法，用于确定个体是否有发生与PCIP蛋白、核酸表达或活性相关的疾病的风险。例如，可以测定生物学样品中PCIP基因的突变。所述测定可用于预测或推测目的，以便在以与PCIP蛋白、核酸表达或活性为特征的疾病发作之前预防性治疗个体。
本发明的另一方面涉及在临床试验中监测试剂(例如药物、化合物)对PCIP表达或活性的影响。
以上试剂和其他试剂更详细地披露于以下部分。
1. 诊断测定
一种用于检测PCIP或核酸在生物学样品中的存在或缺乏的代表性方法包括从测试受试者体内获得生物学样品，并且让所述生物学样品与一种能检测PCIP蛋白或编码PCIP蛋白的核酸(例如mRNA，基因组DNA)的化合物或试剂接触，以便检测所述生物学样品中PCIP蛋白或核酸的存在。用于检测PCIP mRNA或基因组DNA的一种优选试剂是能够与PCIP mRNA或基因组DNA杂交的标记的核酸探针。例如，所述核酸探针可以是全长的PCIP核酸，如SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：46，SEQ ID NO：47，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SFQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102的核酸，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993或98994的质粒的DNA插入片段或其部分，如长度至少为15，30，50，100，250或500个核苷酸的寡核苷酸，这种寡核苷酸足以在严格条件下与PCIP mRNA或基因组DNA进行特异性杂交。在本文中披露了用于本发明的诊断测定的其他合适的探针。
用于检测PCIP蛋白的一种优选试剂是能够结合PCIP蛋白的抗体，优选具有可检测标记的抗体。抗体可以是多克隆抗体或更优选单克隆抗体。可以使用完整的抗体或其片段(例如Fab或F(ab′)2)。与探针或抗体相关的术语“标记的”意在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)在所述探针或抗体上对所述探针或抗体进行直接标记，以及通过与直接标记的另一种试剂起反应对所述探针或抗体进行间接标记。间接标记的例子包括用荧光标记的二级抗体或用生物素末端进行标记的DNA探针检测一级抗体，以便可以用荧光标过的链亲和素进行检测。术语“生物学样品”意在包括从受试者体内分离的组织、细胞和生物学液体，以及存在于受试者体内的组织、细胞或液体。就是说本发明的检测方法可用于体外和体内检测的生物学样品中的PCIPmRNA、蛋白或其基因组DNA。例如，用于检测PCIP mRNA的体外技术包括Northern杂交和原位杂交。用于检测PCIP蛋白的体外技术包括酶联免疫吸附测定(ELISAs)、Western印迹、免疫沉淀和免疫荧光。用于检测PCIP基因组DNA的体外技术包括Southern杂交。另外，用于检测PCIP蛋白的体内技术包括将一种标记的抗PCIP抗体导入受试者体内。例如，可以用一种放射性标记标记所述抗体，可以通过标准成像技术检测所述标记在受试者体内的存在和部位。
在一种实施方案中，所述生物学样品含有来自测试受试者的蛋白分子。另外，所述生物学样品可以含有来自测试受试者的mRNA分子或来自测试受试者的基因组DNA分子。一种优选的生物学样品是通过常规方法从受试者体内分离的血清样品或脑脊液。
在另一种实施方案中，所述方法还包括从对照受试者体内获得对照生物学样品。让所述对照样品与能够检测PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA的化合物或试剂接触，以便检测PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在所述生物学样品中的存在，并且将PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在对照样品中的存在与PCIP蛋白、mRNA或基因组DNA在测试样品中的存在进行比较。
本发明还包括用于检测生物学样品中PCIP存在的试剂盒。例如，所述试剂盒可以包括能够检测PCIP蛋白或mRNA在一种生物学样品中存在的标记的化合物或试剂；用于确定所述样品中PCIP含量的装置；以及用于将所述样品中PCIP的数量与标准物进行比较的装置。可以将所述化合物或试剂包装在合适的容器中。所述试剂盒还可以包括指导使用该试剂盒检测PCIP蛋白或核酸的说明书。
2. 预后测定
本文所披露的诊断方法还可用于鉴定具有发生和异常PCIP表达相关的疾病和失调的风险的受试者。例如，本文所披露的测定方法，如先期诊断测定或随后的测定可用于鉴定具有发生与PCIP表达活性和核酸表达错误调节相关的疾病的风险的受试者，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如窦节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。
另外，可以将所述预后测定用于鉴定患有或具有产生与PCIP蛋白活性或核酸表达的错误调节相关的疾病的风险的受试者，如钾通道相关疾病。因此，本发明提供了一种用于鉴定与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的方法，其中，从一个受试者体内获得测试样品，并且检测PCIP蛋白或核酸(例如mRNA或基因组DNA)，其中，PCIP蛋白或核酸的存在可以诊断患有或者具有发生与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的风险的受试者。在本文中，“测试样品”表示从感兴趣的体内获得的生物学样品。例如，测试样品可以是生物学液体(例如血清)，细胞样品或组织。
另外，本文所披露的预后测定可用于确定是否可以给予一种受试者一种试剂(例如，激动剂，拮抗剂，肽模拟物，蛋白，肽，核酸，小分子，或其他药物候选物)，以便治疗与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调。例如，可以将所述方法用于确定受试者是否能用一种试剂有效治疗受试者的CNS疾病或心血管疾病。因此，本发明提供了用于确定是否能用一种试剂有效治疗受试者的与异常PCIP表达或活性相关的疾病，其中，获得测试样品，并且检测PCIP蛋白或核酸表达或活性(例如，其中，PCIP蛋白或核酸表达或活性的丰度可以诊断能够施用所述试剂的受试者，以便治疗与异常PCIP表达或活性相关的疾病)。
本发明的方法还可用于检测PCIP基因的遗传学改变，以便确定具有改变了的基因的受试者是否具有发生以PCIP蛋白活性或蛋白表达的错误调节为特征的疾病的风险，如CNS疾病或心血管疾病。在优选实施方案中，所述方法包括在来自所述受试者的细胞样品中检测以影响编码PCIP蛋白的基因完整性或PCIP基因的错误表达的至少一种改变为特征的遗传学改变的存在或缺乏。例如，可以通过确定下列至少一种现象的存在检测所述遗传变化：1)在PCIP基因上缺失了一个或多个核苷酸，2)在PCIP基因上添加了一个或多个核苷酸，3)取代了PCIP基因的一个或多个核苷酸，4)PCIP基因的染色体重排，5)PCIP基因的mRNA转录物含量的改变，6)PCIP基因的异常修饰，如基因组DNA的甲基化形式，7)PCIP基因的mRNA转录物的非野生型剪接形式的存在，8)PCIP蛋白的非野生型水平，9)PCIP基因的等位丢失，和10)PCIP蛋白的不适当的翻译后修饰。在本文中，有多种本领域已知的测定方法可用于检测PCIP基因的改变。优选的生物学样品是通过常规方法从受试者体内分离的组织或血清样品。
在某些实施方案中，所述变化的检测包括将探针/引物用于聚合酶链式反应(PCR)中，(例如，参见美国专利4683195和4683202)，如锚定PCR或RACE PCR，或者用于连接链式反应(LCR)(例如，参见Landegran等(1988)Science 241：1077-1080，和Nakazawa等(1994)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 91：360-364)，后一种方法特别可用于检测PCIP基因中的点突变(参见Abravaya等(1995)Nucleic AcidsRes.23：675-682)。该方法可以包括以下步骤：从受试者体内采集细胞样品，从所述样品的细胞中分离核酸(例如，基因组，mRNA或这两者)，所述核酸样品与一种或多种引物接触，所述引物能在进行PCIP基因(如果存在的话)杂交和扩增的条件下与PCIP基因特异性杂交，并且检测扩增产物的存在或缺乏，或检测扩增产物的大小，并且与对照样品的长度进行比较。预计PCIP和/或LCR可能需要被用作初步的扩增步骤，与本文所披露的用于检测突变的任何技术组合。
可以使用的其它扩增方法包括：自我维持序列复制(Guatelli，J.C.等，(1990)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 87：1874-1878)，转录扩增系统(Kwoh，D.Y.等，(1989)Pr℃.Natl. Acad.Sci.USA86：1173-1177)，Q-β复制酶(Lizardi，P.M.等(1988)Bio-Technology6：1197)，或任何其他核酸扩增方法，然后用本领域技术人员所熟知的技术检测扩增的分子，所述检测方法特别可用于检测核酸分子，如果所述分子是以非常小的数量存在的话。
在另一种实施方案中，可以通过限制酶裂解形式的改变鉴定来自样品细胞的PCIP基因的突变。例如，分离样品和对照DNA，扩增(选择性地进行)用一种或多种限制性内切核酸酶消化，通过凝胶电泳测定片段长度大小，并且比较。样品和对照DNA之间片段长度大小的差异表示在样品DNA上存在突变。另外，序列特异性核酶的使用(例如，参见美国专利5498531)可用于通过核酶裂解位点的形成或丧失评估特异性突变的存在。
在其他实施方案中，可以通过让诸如DNA或RNA的样品和对照核酸与含有数百个或数千个寡核苷酸探针的高密度阵列杂交鉴定PCIP中的遗传学突变(Cronin，M.T.等(1996)Human Mutation 7：244-255，Kozal，M.J.等(1996)Nature Medicine 2：753-759)。例如，可以在含有Cronin，M.T.同一上中所披露的发光DNA探针的二维阵列中鉴定PCIP中的遗传突变。简单地讲，可以将探针的第一杂交阵列用于对样品和对照中的DNA的长的片段进行扫描，以便通过制备连续重叠探针的线性阵列确定所述序列之间的碱基变化。这一步骤能够鉴定点突变。在该步骤之后进行第二个杂交阵列，该步骤能够通过使用互补于检测的所有变体或突变的较小的特定探针阵列表征特异性突变。每一个突变阵列由平行的探针组构成，一种探针互补于野生型基因，而另一种互补于突变型基因。
在另一种实施方案中，可以将本领域已知的多种测序反应中的任一种用于直接对PCIP基因进行测序，并且通过比较样品PCIP序列和相应的野生型(对照)序列检测突变。测序反应的例子包括以由Maxam和Gilbert((1977)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 74：560)或Sanger((1977)Pr℃.Natl.Acad.Sci.USA 74：5463)所开发的技术为基础的技术。在进行诊断测定时，还可以采用多种自动化测序方法中的任意一种((1995)Biotechniques 19：448)，包括通过质谱测定测序(例如，参见PCT国际公开号WO 94/16101，Cohen等(1996)Adv.Chromatogr.36：127-162，和Griffin等(1993)Appl.Bi℃hem.Biotechnol.38：147-159)。
用于检测PCIP基因中的突变的其他方法包括这样的方法，其中，来自裂解试剂的保护作用被用于检测RNA/RNA或RNA/DNA异双链体上的错配碱基(Myers等(1985)Science 230：1242)。一般，“错配裂解”的现有技术由提供异双链体开始，该异双链体是通过让含有野生型PCIP序列的(标记过的)RNA或DNA与从一种组织样品获得的潜在的突变RNA或DNA杂交产生的。用能裂解双链体的单链区的试剂处理所述双链体，这种单链区是由于对照和样品链之间的碱基对错配产生的。例如，可以用RNA酶处理RNA/DNA双链体，而用核酸酶处理DNA/DNA杂合体，以便酶促消化错配的区域。在其他实施方案中，可以用羟胺或四氧化锇和哌啶处理DNA/DNA或RNA/DNA双链体，以便消化错配区域。在消化错配区域之后，在变性聚丙烯酰胺凝胶上根据大小分离所得到的材料，以便测定突变位点。例如，参见Cotton等(1988)Pr℃.Natl Acad Sci USA 85：4397，Saleeba等(1992)Methods Enzymol.217：286-295。在一种优选实施方案中，可以对对照DNA或RNA进行标记，以便检测。
在另一种优选实施方案中，错配的裂解反应采用了一种或多种蛋白，所述蛋白能在特定系统中识别双链DNA上的错配碱基对(所谓的“DNA错配修复”酶)，以便检测由细胞样品获得的PCIP cDNAs中的点突变并进行作图。例如，大肠杆菌的mutY酶能裂解G/A错配上的A，而来自HeLa细胞中的胸苷DNA糖基化酶能裂解G/T错配上的T(Hsu等(1994)Carcinogenesis 15：1657-1662)。根据一种典型的实施方案，让一种基于PCIP序列的探针，例如，野生型PCIP序列与来自测试细胞的cDNA或其他DNA产物杂交。用DNA错配修复酶处理所述双链体，并且可以通过电泳方法等检测裂解产物(如果存在这种产物的话)。例如，参见U.S.5459039。
在其他实施方案中，可以将电泳迁移率的改变用于鉴定PCIP基因上的突变。例如，可以用单链构像多态性(SSCP)检测突变型和野生型核酸之间的电泳迁移率的差异(Orita等(1989)Pr℃Natl.Acad.Sci USA：86：2766，还可参见Cotton(1993)Mutat.Res.285：125-144，和Hayashi(1992)Genet.Anal.Tech.Appl.9：73-79)。可以将样品和对照PCIP核酸的单链DNA片段变性并进行复性。单链核酸的二级结构根据序列变化，所产生的电泳迁移率的改变可用于检测即使是一个碱基的改变。所述DNA片段可以用标记过的探针标记或检测。可以用RNA(而不是DNA)增强所述测定的灵敏度，其中，所述二级结构对序列的改变更敏感。在一种优选实施方案中，所述方法采用异双链体分析，根据电泳迁移率的改变分离双链异双链体分子(Keen等(1991)Trends Genet 7：5)。
在另一种实施方案中，用变性梯度凝胶电泳(DGGE)在含有梯度变性剂的聚丙烯酰胺凝胶中分析突变型或野生型片段的运动(Myers等(1985)Nature 313：495)。当DGGE被用作分析方法时，应当对DNA进行修饰，以便确保它不会完全变性，例如，通过PCR添加大约40bp的高解链温度富含GC的DNA。在另一种实施方案中，用一种温度梯度取代变性梯度，以便鉴定对照和样品DNA的迁移率差异(Rosenbaum和Reissner(1987)Biophys Chem 265：12753)。
用于检测点突变的其他技术的例子包括，但不限于选择性寡核苷酸杂交，选择性扩增或选择性引物延伸。例如，可以制备寡核苷酸引物，其中，已知突变位于中间，然后在只有存在完美配对的情况下才能杂交的条件下与靶DNA杂交(Saiki等(1986)Nature 324：163)，Saiki等(1989)Pr℃.Natl Acad.Sci USA 86：6230)。让所述等位特异性寡核苷酸与PCR扩增的靶DNA或多种不同的突变杂交，此时，寡核苷酸附着在杂交膜上，并且与标记过的靶DNA杂交。
另外，取决于选择性PCR扩增的等位特异性扩增技术可以与本发明组合使用。用作特异性扩增引物的寡核苷酸可以具有感兴趣的突变，所述突变位于该分子中央(以便根据不同的杂交而扩增)(Gibbs等(1989)Nucleic Acids Res.17：2437-2448)，或位于一种引物的3’末端，其中，在合适条件下可以避免错配，或减少聚合酶延伸(Prossner(1993)Tibtech 11：238)。另外，可能需要在突变部位导入一个新的限制位点，以便产生基于裂解的检测(Gasparini等(1992)Mol.CellProbes 6：1)。预计，在某些实施方案中，还可以用用于扩增的Taq连接酶进行扩增(Barany(1991)Pr℃.Natl.Acad.Sci USA 88：189)。在上述场合下，只有在5’序列的3’末端存在完美配对的情况下才能发生连接，从而能够通过寻找扩增的存在或缺乏检测已知突变在特定位点的存在。
例如，本文所披露的方法还可以使用预先包装的诊断试剂盒进行，该试剂盒包括至少一种本文所披露的核酸探针或抗体试剂，该试剂盒可方便地用于临床试验，以便诊断具有与PCIP基因相关的一定的症状或家族史的患者。另外，表达PCIP的任何细胞类型或组织都可用于本文所披露的预测性测定中。
3. 在临床试验期间监测作用
监测试剂(例如药物)对PCIP蛋白的表达或活性的影响(例如，调节膜兴奋性或静息电位)不仅可应用于基础药物筛选，而且还可应用于临床试验。例如，通过本文所披露的筛选测定确定的一种试剂增强PCIP基因表达、蛋白水平或上调PCIP活性的效果可以在表现出减弱了的基因表达、蛋白水平或下调了的PCIP活性的受试者的临床试验中监测。另外，通过筛选测定确定的一种试剂减弱PCIP基因表达、蛋白水平或下调PCIP活性的效果可以在表现出增加了的基因表达、蛋白水平或上调了的PCIP活性的受试者的临床试验中监测。在所述临床试验中，PCIP基因的表达或活性，以及优选与钾通道相关疾病有关的其他基因的表达或活性可以用作特定细胞表型的“读数”或“标记”。
例如，可以鉴定通过能调节PCIP活性(例如在按照本文所披露的筛选测定中鉴定)的试剂(例如化合物、药物或小分子)处理在细胞中调节的包括PCIP在内的基因，但不局限于此。因此，为了研究试剂对钾通道相关疾病的影响，例如，在临床试验中研究试剂的作用，可以分离细胞，制备RNA，并且分析PCIP和与钾通道相关的疾病的基因的表达水平。基因表达水平(例如基因表达模式)可以通过本文所披露的Northern印迹分析或RT-PCR定量，或者通过测定通过本文所披露的方法之一所生产的蛋白的数量，或者通过测定PCIP或其他基因的活性水平定量。这样，可以将基因表达模式用作指示有关细胞对所述试剂的生理学反应的标记。因此，可以在用所述试剂治疗有关受试者之前和期间的多个时间点测定该反应状态。
在一种优选实施方案中，本发明提供了用于监测用一种试剂(例如，激动剂、拮抗剂、肽模拟物，蛋白，肽，核酸，小分子，或通过本文所披露的筛选测定方法鉴定的其他药物候选物)治疗受试者的效果的方法，该方法包括以下步骤(i)在施用所述试剂之前在受试者体内获得用药之前的样品；(ii)检测所述用药前样品中的PCIP蛋白表达，mRNA或基因组DNA的水平；(iii)从所述受试者体内获得一个或多个用药后的样品；(iv)检测用药后样品中PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平；(v)比较用药前样品中PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平以及用药后样品中的PCIP蛋白，mRNA或基因组DNA的表达或活性水平；和(vi)相应改变给所述受试者施用的所述试剂。例如，与检测相比可能需要增加所述试剂的使用量，以便将PCIP的表达或活性提高到更高水平，即增强所述试剂的效果。另外，与检测相比，可能需要将PCIP的表达或活性降低到较低水平，即减弱所述试剂的作用。根据所述实施方案，可以将PCIP表达或活性用作一种试剂作用的指示剂，即使是在缺乏可观察表型反应的情况下。
D. 治疗方法：
本发明提供了治疗具有发生(或易感)或具有与异常PCIP表达或活性相关的疾病或失调的预防和治疗方法。就治疗的治疗性和预防性方法而言，所述治疗可以是根据从药物基因组学领域获得的知识专门制定的或改进的。在本文中，“药物基因组学”表示对临床开发和上市的药物采用基因组技术，如基因测序，统计遗传学和基因表达分析。更具体地讲，该术语表示研究患者的基因是如何决定他或她对一种药物的反应的(例如，患者的“药物反应表型”或“药物反应基因型”)。因此，本发明的另一方面提供了用于根据个体的药物反应基因型制定用本发明的PCIP分子或PCIP调节剂对个体进行预防性或治疗性治疗的方法。药物基因组学使得临床医生或医师对最有可能从这种治疗中受益的患者进行定向预防性或治疗性治疗，并且避免对有可能产生与毒性药物相关的副作用的患者进行治疗。
1. 预防方法
在一方面，本发明提供了一种预防受试者的与异常PCIP表达或活性相关的疾病或症状的方法，包括给所述受试者施用PCIP或能够调节PCIP表达或者至少一种PCIP活性的试剂。例如，可以通过本文所披露的诊断或预后测定方法的任一种或其组合鉴定具有产生由异常PCIP表达或活性导致的疾病的风险的受试者。预防性试剂的施用可以在表现出PCIP异常所特有的症状之前进行，以便能够避免疾病或失调，或者延缓疾病的发展。根据PCIP异常性的类型，可以将诸如PCIP，PCIP激动剂或PCIP拮抗剂的试剂用于治疗所述受试者。可以通过本文所披露的筛选测定确定合适的试剂。
2. 治疗方法
本发明的另一方面涉及出于治疗目的调节PCIP表达或活性的方法。因此，在一种典型实施方案中，本发明的调节方法包括让一种细胞与能调节与该细胞相关的PCIP蛋白活性的一种或多种活性的试剂接触。能调节PCIP蛋白活性的试剂可以是本文所披露的试剂，如核酸或蛋白，PCIP蛋白的天然存在的靶分子(例如PCIP底物)，PCIP抗体，PCIP激动剂或拮抗剂，PCIP激动剂或拮抗剂的肽模拟物，或其他小分子。在一种实施方案中，所述试剂能刺激一种或多种PCIP活性。所述刺激剂的例子包括活性PCIP蛋白，和业已导入所述细胞的编码PCIP的核酸分子。在另一种实施方案中，所述试剂能抑制一种或多种PCIP活性。所述抑试剂的例子包括反义PCIP核酸分子，抗PCIP抗体和PCIP抑试剂。所述调节方法可以在体外进行(例如，通过用所述试剂培养细胞)，或者在体内进行(例如，通过给受试者施用所述试剂。这样，本发明提供了治疗患有以PCIP蛋白或核酸分子的异常表达或活性为特征的疾病或失调的个体的方法。所述疾病的例子包括CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如动脉硬化，缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，充血性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐。在一种实施方案中，所述方法涉及施用能调节(例如，上调或下调)PCIP表达或活性的试剂(例如，通过本文所披露的筛选测定鉴定的试剂)或多种试剂的组合。在另一种实施方案中，所述方法包括施用PCIP蛋白或核酸分子作为治疗方法，以便补偿减弱了的或异常的PCIP表达或活性。
本发明的一种优选实施方案涉及用于治疗与PCIP相关的疾病或失调的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的PCIP抗体的步骤。正如本文所定义的，治疗有效量的抗体(即有效剂量)范围是大约0.001-30mg/kg体重，优选大约0.01-25mg/kg体重，更优选0.1-20mg/kg体重，更优选大约1-10mg/kg，2-9mg/kg，3-8mg/kg，4-7mg/kg或5-6mg/kg体重。本领域技术人员可以理解的是，某些因素可能影响有效治疗受试者所需要的剂量，包括，但不限于所述受试者的疾病或失调的严重程度，先期治疗，一般健康状况和/或年龄，以及所存在的其他疾病。另外，用治疗有效量的抗体治疗受试者可能包括一次治疗，或者可以优选包括一系列治疗。在一种优选例子中，用大约0.1-20mg/kg体重的抗体作治疗剂量，每周1次，治疗大约1-10周，优选2-8周，更优选大约3-7周，更优选大约4，5或6周。还可以理解的是，用于治疗的抗体的有效剂量可以在特定治疗过程中增加或减少。可以根据本文所披露的诊断测定的结果改变剂量。
在PCIP受到异常下调的情况下和/或较高的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要刺激PCIP活性。例如，在PCIP受到异常下调的情况下和/或较高的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要刺激PCIP活性。同样，在PCIP受到异常上调的情况下和/或在较低的PCIP活性可能具有有利影响的情况下，需要抑制PCIP活性。
3. 药物基因组学
可以给个体施用本发明的PCIP分子，以及通过本文所披露的筛选测定方法测定的对PCIP活性具有刺激或抑制作用(例如，PCIP基因表达)的试剂或调节剂，以便治疗(预防性或治疗性治疗)与异常PCIP活性相关的与钾通道相关的疾病(例如CNS疾病，如神经变性疾病，例如，阿尔茨海默病，与阿尔茨海默病相关的痴呆(例如Pick′s病)，帕金森病和其他Lewy弥散体疾病，多发性硬化，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上麻痹，癫痫，脊髓小脑共济失调，和克雅氏病，精神疾病，例如抑郁，精神分裂症，Korsakoff’s精神病，癫狂，焦虑症，双极情感疾病，或恐惧症，学习或记忆疾病，例如，健忘症或与衰老相关的记忆丧失，和神经疾病，例如，偏头痛，疼痛疾病，例如，痛觉过敏或与肌肉骨骼疾病相关的疼痛，脊髓损伤，中风，和头部创伤，或心血管疾病，例如动脉硬化，缺血性再灌注损伤，再狭窄，动脉炎，血管壁重塑，心室重塑，快速心室起搏，冠状动脉微栓塞，心动过速，心动过缓，压力超负荷，主动脉弯曲，冠状动脉连接，血管性心脏病，心房纤颤，长QT综合征，先天性心衰，窦房节功能不全，心绞痛，心衰，高血压，心房纤颤，心房扑动，扩张性心肌病，特发性心肌病，心肌梗塞，冠状动脉病，冠状动脉痉挛，或心律不齐)。与所述治疗相结合，可以考虑药物基因组学(即研究个体的基因型和个体对外源化合物或药物反应之间的关系)。治疗剂代谢的差异有可能通过改变药理学活性药物的剂量和血液浓度之间的关系导致严重的毒性或治疗失败。因此，医生或临床医师在决定是否施用PCIP分子或PCIP调节剂以及制定用PCIP分子或PCIP调节剂治疗的剂量和/或治疗方案时可以考虑使用通过相关的药物基因组学研究所获得的知识。
药物基因组学解决由于在受影响的人体内改变了药物沉积和异常作用而导致的对药物反应的临床上显著的遗传变异问题。例如，参见Eichelbaum，M.等(1996)Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.23(10-11)：983-985和Linder，M.W.等(1997)Clin.Chem.43(2)：254-266。一般，可以区分两种类型的药物遗传学状态。以单因子形式传递的遗传学状态能改变药物对身体的作用方式(改变了的药物作用)或以单因子形式传递的遗传学状态改变了身体作用于药物的方式(改变了的药物代谢)。所述药物遗传学状态可以作为罕见的遗传学缺陷或作为天然存在的多态性。例如，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷(G6PD)是一种常见的酶途径，其中，主要的临床合并症是在摄入氧化药物(抗疟疾，磺胺，止痛剂，硝基呋喃)和食用蚕豆之后出现的溶血。
一种被称为“基因组宽度关联”的用于鉴定能预测药物反应药物基因组学方法主要取决于由已知的基因相关性标记组成的人类基因组的高分辨图谱(例如“双等位”基因标记图谱，它由位于人类基因组上的60000-100000多态性和可变位点组成，其中的每两个位点具有两种变体)。可以将所述高分辨遗传学图谱与参与II/III期药物实验的统计学上显著数量的患者的每一个基因组的图谱进行比较，以便鉴定与所观察到的特定药物反应或副作用相关的标记。另外，所述高分辨图谱可以由人类基因组上的一千万个已知单核苷酸多态性(SNPs)的组合产生。在本文中，＂SNP＂是出现在一个DNA片段上的单核苷酸碱基的常见变化。例如，SNP可以在每一千个DNA碱基上出现一次。SNP可能参与疾病过程，不过大部分与SNP无关。不过，提供基于所述SNPs出现的遗传图谱，可以根据SNPs在其个体基因组中的特定模式将有关个体划分成不同遗传学类型。这样，可以为遗传学上类似的个体类型制定治疗方案，在制定方案时考虑到了所述遗传学上类似个体之间所共有的特征。
另外，可以将被称为“候选基因途径”的方法用于鉴定预测药物反应的基因。根据这种方法，如果编码药物目标的基因是已知的话(例如，本发明的PCIP蛋白)，可以很容易地在群体中鉴定该基因的所有常见的变体，并且可以确定是否有一种形式的基因与另一种形式的基因与特定的药物反应相关。
作为一种说明性实施方案，药物代谢酶的活性是药物作用强度和作用时间的主要决定因素。药物代谢酶(例如，N-乙酰转移酶2(NAT2)和细胞色素P450酶CYP2D6和CYP2C19)的遗传学多态性的发现可以解释在摄入标准的和安全剂量的药物之后为什么某些患者没有获得预期的药物作用或表现出过大的药物反应和严重的毒性。所述多态性在群体中以两种表型表达，充分代谢者(EM)和不良代谢者(PM)。在不同群体中，PM的倾向不同。例如，编码CYP2D6的基因是高度多态性的，并且业已在PM中鉴定到了若干种突变，所有这些突变都会导致功能性CYP2D6的缺乏。CYP2D6和CYP2C19的不良代谢者在接受标准剂量之后通常会出现过大的药物反应和副作用。如果代谢物是活性治疗成分的话，PM表现出无治疗反应，正如通过其CYP2D6形成的代谢物吗啡介导的可待因的止痛作用所证实的。其他极端情况是所谓的超快代谢者，这些人对标准剂量没有反应。最近，业已确定超快代谢的分子基础是由于CYP2D6基因扩增。
另外，可以将被称为“基因表达作图(profiling)”的方法用于鉴定能预测药物反应的基因。例如，接受一种药物(例如，本发明的PCIP分子或PCIP调节剂)的动物的基因表达能够提供与毒性相关的基因途径是否业已启动的线索。
由上述一种以上药物基因学方法产生的信息可被用于确定用于个体的预防性或治疗性治疗的适当的剂量和治疗方案。当这种知识被应用于确定剂量或药物筛选时，能够避免不良反应或治疗失败，并因此增强在用PCIP分子或PCIP调节剂，如通过本文所披露的一种典型筛选测定方法鉴定的调节剂治疗受试者时增强治疗或预防效果。
4. 用PCIP分子作为替代标记
本发明的PCIP分子还可用作失调或疾病状态的标记，用作疾病状态前体的标记，用作疾病状态倾向的标记，用作药物活性标记，或用作受试者的药物基因组学特征的标记。使用本文所披露的方法，可以检测本发明PCIP分子的存在、缺乏和/或数量，并且可以与体内的一种或多种生物学状态相关联。例如，本发明的PCIP分子可以用作一种或多种失调或疾病状态的替代标记，或用作导致出现疾病状态的症状的标记。
在本文中，“替代标记”是一种客观生物化学标记，它与疾病或失调的缺乏或存在相关，或者与疾病或失调的发展相关(例如，与肿瘤的存在或缺乏相关)。所述标记的存在或数量不依赖于所述疾病的诱因。因此，所述标记可用于指示特定的治疗过程是否能有效减轻疾病状态或失调。替代标记特别适用于疾病状态或失调的存在或程度难以通过标准方法评估的场合(例如，早期肿瘤)，或适用于评估需要在达到潜在的风险临床终点之前评估疾病发展的场合(例如，评估心血管疾病可以用胆甾醇含量作为替代标记，而分析HIV感染可以用HIVRNA含量作为替代标记，在心肌梗塞或完全形成的AIDS的不良临床结局出现之前进行评估)。替代标记在本领域中的应用的例子包括：Koomen等(2000)J.Mass.Spectrom.35：258-264，和James(1994)AIDS Treatment News Archive 209。
本发明的PCIP分子还可用作药物动力学标记。在本文中，“药物动力学标记”是特别与药物作用相关的客观生物化学标记。一种药物动力学标记的存在或数量与施用这种药物的疾病状态或失调无关；因此，所述标记的存在或数量是所述药物在受试者体内的存在或活性的指标。例如，药物动力学标记可以指示药物在生物学组织中的浓度，所述标记根据所述药物的含量在所述组织中表达或转录或者不表达或转录。这样，可以通过所述药物动力学标记监测所述药物的分布或吸收。类似地，所述药物动力学标记的存在或数量可能与药物代谢产物的存在或数量相关，这样，所述标记的存在或数量可以作为所述药物在体内的相对分解速度的指标。药物动力学标记在提高检测药物作用灵敏性方面特别有用，特别是当以低剂量施用药物时。由于少量的药物就能充分激活多轮次的标记(例如PCIP标记)转录或表达，扩增的标记的数量比药物本身更容易检测。另外，由于标记本身的性质，标记可能更容易检测。例如，使用本文所披露的方法，可以将抗PCIP抗体用于PCIP蛋白标记的以免疫为基础的检测系统中，或者可以将PCIP特异性放射性标记过的探针用于检测PCIP mRNA标记。另外，药物动力学标记的使用能够提供超出可能的直接观察范围的、对由于药物治疗导致的危险的基于机制的预测。药代动力学标记在本领域中应用的例子包括：Mat suda等US 6,033,862，Hattis等(1991)Env.Health Perspect.90：229-238，Schentag(1999)Am.J.Health-Syst.Pharm.56 Suppl.3：S21-S24，和Nicolau(1999)Am.J.Health-Syst.Pharm.56 Suppl.3：S16-S20。
本发明的PCIP分子还可用作药物基因组标记。在本文中，“药物基因组标记”是一种与受试者体内的特殊临床药物反应或易感性相关的客观生物化学标记(例如，参见McLeod等(1999)Eur.J.Cancer35(12)：1650-1652)。所述药物基因组标记的存在或数量与在施用药物之前所述受试者对特定药物或药物类型的预测反应相关。通过评估一种或多种药物基因组标记在受试者体内的存在或数量，可以筛选最适合所述受试者的药物治疗方法，或预测有较大的成功度。例如，根据特定肿瘤标记的RNA、或蛋白(例如PCIP蛋白或RNA)在受试者体内的存在或数量，可以筛选一种药物或治疗方案，以便优化治疗有可能存在于该受试者体内的特定肿瘤。类似地，特定序列突变在PCIPDNA上的存在或缺乏，可能与PCIP药物反应相关。因此，药物基因组标记的使用，能够将最适合的治疗方案应用于每一个受试者，而不必采用所述治疗。
通过以下实施例对本发明作进一步说明，这些实施例不构成对本发明范围的限定。在本申请中所引用的所有参考文献、专利和公开的专利申请的内容以及附图和序列表被收作本文参考。
                          实施例
将以下材料和方法用于实施例中。
菌株，质粒，诱饵cDNAs和一般微生物技术
在本研究中使用的基本酵母菌株(HF7c，Y187，)诱饵(pGBT9)和鱼(pACT2)质粒是从Clontech(Palo Alto，CA)购买的。编码大鼠Kv4.3，Kv4.2和Kv1.1的cDNAs是由Wyeth-Ayerst Research(865Ridge Rd.，Monmouth Junction，NJ 08852)提供的。按照公开方法制备包括缺乏L-亮氨酸，L-色氨酸和L-组氨酸的合成完全培养基在内的标准酵母培养基，并且进行酵母遗传学操作(Sherman(1991)Meth.Enzymol.194：3-21)。用标准方法进行酵母转化(Gietz等(1992)Nucleic Acids Res.20：1425，Ito et al(1983)J.Bacteriol.153：163-168)。通过标准方法从酵母菌株中分离质粒DNAs(Hoffman和Winston(1987)Gene 57：267-272)。
诱饵和酵母菌株构建
通过PCR扩增rKv4.3的前180个氨基酸(参见Serdio P.等(1996)J.Neurophys 75：2174-2179中)，并且框内克隆到pGBT9上，得到质粒pFWA2(以下称之为“诱饵”)。将该诱饵转化到双杂交筛选菌株HF7c，并且检测表达和自我激活。通过Western印迹证实所述诱饵的表达。在存在10mM 3-氨基-1，2，3-三唑(3-AT)的条件下，rKv4.3诱饵不能自我激活。
文库构建
小鼠中脑组织是由Wyeth-Ayerst Research(Monmouth Junction，NJ)提供的。用标准技术从所述组织中提取总的细胞RNA(Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，and Maniatis，T.Molecular Cloning：A LaboratoryManual.2nd，ed.，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold SpringHarbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，(1989))。用购自New England Biolabs(Beverly，MA)的Poly-A Spin mRNA分离试剂盒制备mRNA。用购自Stratagene(La Jolla，CA)的cDNA合成试剂盒由mRNA样品合成cDNA，并且连接到pACT2的EcoRI和XhoI位点上，得到双杂交文库。
双杂交筛选
使用rKv4.3大鼠中脑文库的诱饵-文库对，大体上按披露于以下文献中的方法进行双杂交筛选：Bartel，P.等(1993)＂用双杂交系统检测多肽-多肽相互作用＂，Cellular Interactions inDevelopment：A Practical Approach，Hartley，D.A.ed.OxfordUniversity Press，Oxford，pp.153-179。大体按以前披露的方法进行滤膜片β-半乳糖苷酶(β-gal)测定(Brill等(1994)Mol.Biol.Cell.5：297-312)。统计两种报导基因活性(His和β-半乳糖苷酶)都呈阳性的克隆，并从酵母中分离鱼质粒，转化到大肠杆菌菌株KC8，纯化DNA质粒，并且通过常规方法对所得到的质粒进行测序(Sanger F.等(1977)PNAS，74：5463-67)。
特异性测试
对阳性相互作用克隆进行结合特异性测试，通过以前披露的交配方法让其接触一组相关的和不相关的诱饵(Finley R.L.Jr.等(1994)PNAS，91(26)：12980-12984)。简单地讲，将阳性鱼质粒转化到Y187，并且将所述诱饵组转化到HF7c。将转化过的鱼和诱饵细胞在选择性培养基平板上划线，在YPAD平板上交配，并且测试报导基因活性。
分析
通过BLASTN 1.4.8MP程序(Altschul等(1990)Basic L℃alAlignment Search Tool.J.Mol.Biol.215：403-410)分析PCIP核苷酸的核酸命中。通过BLASTP 1.4.9MP程序分析PCIP蛋白的多肽命中。
电生理学方法
哺乳动物体外研究
在瞬时转染之后，对HEK 293和CHO细胞进行记录1-3天。记录表达GFP细胞的全细胞电流，这种细胞是通过绿色荧光确定的。由丝状硼酸盐玻璃拉制的电极(Sutter Instrument Co，Novato，CA)的起始阻抗为3-5兆欧。在Gigaseal和破裂全细胞构型进入之后，阻抗低于10兆欧。用10X Hank′s平衡盐溶液(GibcoBRL)制备全细胞浴溶液，该溶液具有以下终浓度(mM)：138 NaCl，5.4 KCl，.3 MgCl2，1.3 CaCl2，5.5 D-Glukos和10 HEPES，pH7.4。细胞内电极溶液组成为(mM)  140 KCl，10 HEPES，10 EGTA，0.5 MgCl2，pH7.3。所有化合物均购自Sigma(St.Louis，MO)或Fisher Scientific(Houston，TX)。用EPC9膜片钳放大器(HEKA，德国)记录膜电流，用Matlab(Natick，Ma)分析数据，如果必要扣除渗漏。所有实验都是在室温下进行的。
爪蟾卵母细胞研究
对蛙类进行不超过两次的手术，并且手术是通过业已完善的技术进行的。用冰麻醉蛙类。将总的cRNA(1-10ng)注射到前一天收集的IV期的爪蟾卵母细胞中。在18℃下在含有(mM)96 NaCl，2 KCl，1.8 CaCl2，1 MgCl2，5 HEPES，pH7.6和庆大霉素(50μg/ml)的ND96中孵育爪蟾卵母细胞。在注射之后对爪蟾卵母细胞进行3-7天的研究。用TURBO TEC 03膜片钳放大器(ALA Scientific Instruments，Westbury，NY)在ND96溶液中进行双电极电压钳记录。两个电极都装有3M KCl，并且电极的阻抗为0.2-1兆欧。在PC(Gateway，CA)上转移之前用PULSE软件(HEKA，德国)在1000Hz下对电流信号进行过滤。
实施例1：大鼠PCIP cDNAs的鉴定
通过PCR扩增Kv4.3基因编码序列(编码前180个氨基酸)，并且克隆到pGBT9中，制备GAL4 DNA-结合结构域-Kv4.3(1-180)基因融合体(质粒pFWA2)。用该构建体转化HF7c。所得到的菌株能够在缺乏L-色氨酸的合成的完全培养基上生长，但不能在存在10mM 3-AT的条件下，在缺乏L-色氨酸和L-组氨酸的合成的完全培养基上生长，这表明{GAL4 DNA-结合结构域}-{vKv4.3(1-180)}基因融合体不具备高于10mM 3-AT允许的阈值的内在转录激活活性。
在本实施例中，进行酵母双杂交测定，其中，将含有{GAL4 DNA-结合结构域}-{rKv4.3(1-180)}基因融合体的质粒导入上述酵母双杂交筛选菌株HF7c中。然后用大鼠中脑双杂交文库转化HF7c。获得了大约六百万个转化体，并且铺于选择培养基上。对能在选择培养基上生长并且表达β-半乳糖苷酶报导基因的菌落作进一步的表征，并且进行转化和特异性测定。所述再转化和特异性测定得到了三种PCIP克隆(大鼠1v，8t和9qm)，这些克隆能结合Kv4.3多肽。
按以下方法产生大鼠1v基因的全长的序列和8t和9q基因的部分序列。将大鼠的部分PCIP序列用于制备探针，然后将该探针用于筛选大鼠中脑cDNA文库。鉴定阳性克隆，用标准技术扩增和筛选，以便获得全长序列。另外，通过现有大鼠PCIP cDNA末端的快速扩增(例如，使用Gibco，BRL的5′RACE)完善该转录物的5’末端。
实施例2：人类1v cDNA的鉴定
为了获得人1v核酸分子，按以下方法在低严格条件下筛选用人类海马(Clontech，Palo Alto，CA)制备的cDNA文库：在42℃下在Clontech Express Hyb溶液中预杂交4小时，然后在42℃下杂交过夜。所使用的探针是PCR制备的片段，包括用32P dCTP标记过的大鼠序列的49-711号核苷酸。在55℃下用2XSSC/0.1％SDS洗涤滤膜6次。用相同的条件再次筛选阳性分离物。用ABI自动DNA测序系统对所获得的克隆进行测序，并且与SEQ ID NO：3所示的大鼠序列以及来自GenBank数据库的已知序列进行比较。随后将来自所述文库筛选的最大的克隆亚克隆到pBS-KS+(Stratagene，La Jolla，CA)上，用于序列确认。确定515碱基对的克隆是1v基因的人类同源物，包括211碱基对的5’UTR和3 04碱基对的编码区。为了制备全长的cDNA，按照生产商的说明使用3′RACE(Clontech Advantage PCR试剂盒)。
实施例3：1V剪接变体的分离和表征
用披露于实施例1中的双杂交测定方法分离SEQ ID NO：5所示的小鼠1v和SEQ ID NO：7所示的大鼠1v1剪接变体。通过筛选小鼠脑cDNA文库分离SEQ ID NO：7所示的小鼠1v1剪接变体，并且通过BLAST检索分离SEQ ID NO：11所示大鼠1vn剪接变体。
实施例4：9Q和其他PCIPs的分离和鉴定
通过数据库检索分离大鼠9ql(SEQ ID NO：15)，通过双杂交测定分离大鼠9qm(SEQ ID NO：21)，并且通过数据库检索鉴定大鼠9qc(SEQ ID NO：27)。按实施例2所述方法鉴定人9ql(SEQ ID NO：13)，和人9qs(SEQ ID NO：23)。通过数据库检索鉴定小鼠9ql(SEQ ID NO：17)，猴9qs(SEQ ID NO：25)，人p193(SEQ ID NO：39)，大鼠p19(SEQ ID NO：33)，和小鼠p19(SEQ ID NO：35)。通过双杂交测定鉴定大鼠8t(SEQ ID NO：29)。通过数据库检索和对用Genbank保藏号AI352454鉴定的EST进行测序以鉴定W28559的序列(SEQ ID NO：37)。发现蛋白序列包括一个与1v，9ql和p19具有很高同源性的41个氨基酸的区域(参见图25的比对)。不过，该同源区的下游序列与PCIP家族的序列不同。该序列可能代表一个基因，它具有41个氨基酸的结构域，该结构域与存在于PCIP家族成员中的类似结构域具有同源性。
通过使用根据人9qm cDNA序列设计的引物，通过筛选BAC基因组DNA文库(Reasearch Genetics)分离人基因组9q序列(SEQ ID NOs：46和47)。鉴定了两个阳性克隆(44802和721I17)并进行测序。
实施例5：1V，8T和9Q mRNA在大鼠组织中的表达
用[32P]-标记的cDNA探针检测大鼠和小鼠多组织Northern印迹(Clontech)，所述探针针对大鼠1v序列的5’非编码区和5’编码区(35-124号核苷酸；SEQ ID NO：3)(该探针对大鼠1v和1v1具有特异性)，8t序列的5’编码区(1-88号核苷酸，SEQ ID NO：29)(该探针对8t具有特异性)，或大鼠9qm序列的5’末端(1-195号核苷酸，SEQ ID NO：21)(该探针对除了8t以外的所有9q异构型具有特异性)。用标准技术对印迹进行杂交。用大鼠1v探针对Northern印迹进行杂交，仅在含有脑RNA的泳道中发现了一条2.3kb的带，这表明1v的表达是脑特异性的。用大鼠8t探针检测的Northern印迹出现了一个2.4kb的主带。大鼠8t带在含有心脏RNA的泳道中最强，并且在含有脑RNA的泳道中也存在一个弱的带。用9q cDNA探针与Northern印迹杂交发现了一个2.5kb的主带，以及一个超过4kb的次要带，这两条带在大脑和心脏中具有表达优势。所述次要带可能表示不完全剪接的或加工过的9q mRNA。来自Northern印迹的结果进一步表明，p19主要是在心脏中表达的。
实施例6：在大脑中表达1V，8T和9Q
通过原位杂交组织化学(ISHH)检查大鼠1v和8t/9q基因在大脑中的表达，使用[35S]-标记过的cRNA探针，以及与Rhodes等(1996)J.Neurosci.，16：4846-4860所披露的方法相同的杂交方法。通过标准PCR方法制备用于制备cRNA探针的模板。简单地讲，设计用于扩增靶cDNA的3’或5’非翻译区片段的寡核苷酸引物，另外，还添加用于T7和T3聚合酶的启动子识别序列。因此，为了制备针对1v mRNA的3’非翻译区的300个核苷酸的探针，我们使用了以下引物：
5- TAATACGACTCACTATAGGGACTGGCCATCCTGCTCTCAG-3( T7，正向，有义，SEQ ID NO：42)
5- ATTAACCCTCACTAAAGGGGGACACTACTGTTTAAGCTCAAG-3( T3，反向，反义，SEQ ID NO：43)。加下划线的碱基相当于T7和T3启动子序列。为了制备针对8t和9q mRNAs所共有的3’非翻译序列的325bp区的探针，使用以下引物：
5- TAATACGACTCACTATAGGGCACCTCCCCTCCGGCTGTTC-3( T7，正向，有义，SEQ ID NO：44)
5- ATTAACCCTCACTAAAGGGAGAGCAGCAGCATGGCAGGGT-3( T3，反向，反义，SEQ ID NO：45)。
为了对1v或8t/9q mRNA表达进行ISHH定位而制备的大鼠脑组织切片的自显影图揭示，1v mRNA在脑中普遍表达，表达模式与神经元标记吻合，而与胶质或内皮细胞相反。1v mRNA是在皮质、海马、和纹状中间神经元，和丘脑网状核，中间系带，和小脑粒细胞中高水平表达的。1v mRNA在包括黑质和上丘在内的中脑核中，在若干其他丘脑核中，以及在基底前脑的中隔和对角带核中以中等水平表达。
由于用于分析8t和9q表达的探针能与和8t和9q mRNAs相同的3’非翻译区的片段杂交，该探针产生了一种复合图象，揭示了8t/9qmRNA在脑中以与上文所述的1v部分重叠的模式普遍表达的。不过，8t/9q mRNA在纹状体，海马形成，小脑粒细胞和新皮质中高水平表达的。8t/9q mRNA在中脑、丘脑和脑干中以中等水平表达的。在上述很多部位，除了主细胞之外，8t/9q mRNA似乎集中在中间神经元中，并且在所有部位，8t/9q表达似乎都集中在神经元中，与胶质细胞不同。
单一和双标记免疫组织化学发现，PCIP和Kv4多肽精确定位于很多细胞类型和大脑部位，其中，PCIP和Kv4 mRNAs是共同表达的。例如，9qm与Kv4.2共同定位于海马粒细胞和锥体细胞的细胞体和树突中，中间系带核中的神经元中以及小脑蓝细胞中，而1v与Kv4.3共同定位于后扣带皮质的II层神经元，海马中间神经元中，以及定位于小脑粒细胞亚型中。免疫沉淀分析表明，1v和9qm与大鼠脑膜中的Kv4α亚基缔合。
实施例7：COS和CHO细胞中PCIPs和Kv4通道的共同缔合
使用大体上如生产商(Boehringer Mannheim)所披露的脂转染胺+方法，单独用PCIPs(KChIP1，KChIP2，KChIP3)或与Kv4.2或Kv4.3一起瞬时转染COS-1和CHO细胞。在转染之后48小时洗涤细胞，固定，并且加工用于按以前披露的方法进行免疫荧光观察(Bekele-Arcuri等(1996)Neuropharmacology，35：851-865)。将亲和纯化的抗Kv4通道或PCIP蛋白的兔多克隆抗体或小鼠单克隆抗体用于靶蛋白的免疫荧光检测。
在单独表达时，PCIPs弥散性地分布在COS-1和CHO细胞的整个细胞质中，这正是细胞质蛋白预期出现的情况。相反，在单独表达时，Kv4.2和Kv4.3多肽集中在核周ER和高尔基体区室中，某些免疫活性集中在所述细胞的外部边缘。当PCIPs与Kv4α亚基共同表达时，特有的弥散性PCIP分布发生明显改变，使得PCIPs与Kv1.4α亚基精确地共同定位。当PCIPs与Kv1.4α亚基共同表达时，不会出现这种PCIPs的重新分布，这表明改变了的PCIP定位不是由于超量表达造成的，并且PCIs与Kv1.4家族α亚基特异性缔合。
为了证实PCIP和Kv4多肽是紧密缔合的，而不是简单定位于共转染细胞，用PCIP和上述通道特异性抗体相互进行免疫沉淀分析。在共转染细胞中，所有三种PCIP多肽都与Kv1.4α亚基共同缔合，表现在抗Kv4.2和抗Kv4.3抗体具有免疫沉淀来自用共转染细胞制备的细胞裂解物的KChIP1，KChIP2和KChIP3蛋白的能力方面，以及表现在抗PCIP抗体能免疫沉淀来自相同细胞裂解物的Kv4.2和Kv4.3α亚基的能力方面。在含有洗涤剂和蛋白酶抑试剂的缓冲液中裂解所述细胞，并且大体上按以前披露的方法制备用于免疫沉淀反应(Nakahira等(1996)J.Biol.Chem.，271：7084-7089)。按披露于以下文献中的方法进行免疫沉淀：Nakahira等(1996)J.Biol.Chem.，271：7084-7089和Harlow E.and Lane，D.，Antibodies：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory，c1988。通过SDS-PAGE根据大小分离由免疫沉淀所得到的产物，并且用标准方法转移到硝酸纤维素膜上。
为了证实Kv4通道的细胞质N-末端足以与PCIPs相互作用使KChIP1或KChIP2与，缺乏完整的2 19氨基酸细胞质C-末端尾的Kv4.3突变体(Kv4.3ΔC)共同表达。在瞬时转染的COS-1细胞中，Kv4.3ΔC突变体主要限制在核周ER和高尔基体中，在所述细胞的外部边缘少有或没有出现染色。不过，KChIP1和KChIP2与Kv4.3ΔC精确地共定位于共转染细胞中，并且，Kv4.3ΔC能被PCIP抗体有效地共同免疫沉淀，这表明这些PCIPs与Kv4α亚基的相互作用不需要所述通道的细胞质C-末端。
实施例8：PCIPs和Kv4通道在天然组织中的共同缔合
为了确定PCIPs与Kv4亚基在天然组织中是否共同定位和共同缔合，将Kv4-和PCIP-特异性抗体用于单一和双标记免疫组织化学分析，并且用于大鼠脑膜的相互共免疫沉淀分析。大鼠脑切片的免疫组织化学染色表明，KChIP1和KChIP2与Kv4.2和Kv4.3以细胞类型特异性方式共同定位于一个区域。例如，KChIP1与Kv4.3共同定位于海马中间神经元，小脑粒细胞，和小脑小球，即小脑篮细胞的树突和高尔基细胞以及毛状纤维末端之间的特定突触结构中。KChIP2与Kv4.3和Kv4.2共同定位于齿状回粒细胞的树突中，海马和神经皮质锥体细胞的顶端和基底树突中，以及包括纹状体和上丘在内的若干皮质下结构中。用由完整的大鼠脑制备的突触膜进行的共免疫沉淀分析表明，PCIPs(KChIPs1，2，和3)在脑K+通道复合体中与Kv4.2和Kv4.3紧密缔合。抗PCIP抗体能免疫沉淀来自脑膜的Kv4.2和Kv4.3，而抗Kv4.2和Kv4.3抗体能免疫沉淀PCIPs。没有一种PCIP多肽能被抗Kv2.1抗体免疫沉淀，这表明PCIPs与脑Kv通道的这种缔合可能对Kv4α亚基具有特异性。综上所述，解剖学和生物化学分析表明，上述PCIPs是天然Kv4通道复合体的整体成分。
实施例9：PCIPs是钙结合蛋白
为了确定KChIPs1，2和3是否能结合Ca2+，制备了每一种PCIP的GST融合蛋白，并且通过滤膜覆盖测定检查GST-PCIP蛋白和重组PCIP多肽从GST上酶促裂解，并且结合45Ca2+的能力(例如，披露于Kobayashi等(1993)Bi℃hem.Biophys.Res.Commun.189(1)：511-7)。在该测定中，除了不相关的GST融合蛋白之外，所有三种PCIP多肽都表现出强的45Ca2+结合能力。另外，在SDS-PAGE上，所有三种PCIP多肽都表现出Ca2+依赖性迁移率偏移，这表明与该家族的其他成员类似，KChIPs1，2和3实际上是Ca2+u-结合蛋白(Kobuyashi等(1993)supra，Buxbaum等Nef(1996)。Neuron-specific calciumsensors(the NCS-1 subfamily)。In：Celio MR(ed)Guidebook tothe calcium-binding proteins。Oxford University Press，NewYork，pp94-98，Buxbaum J.D.，等(1998)Nature Med.4(10)：1177-81)。
实施例10：PCIPs的电生理学特征
由于诸如KChIP1(1v)，KChIP2(9ql)和KChIP3(p19)的PCIPs与Kv4α亚基在脑中共同定位和共同缔合，另一个关键问题是确定所述PCIPs是否能改变Kv4通道的传导特性。为了解决这一问题，单独表达并且与各个PCIPs组合表达了Kv4.2和Kv4.3。用生产商(Boehringer Mannheim，Inc.)披露的DOTAP脂转染方法用cDNA瞬时转染CHO细胞。通过共转染增强的GFP和感兴趣的基因鉴定转染过的细胞，然后确定所述细胞是否含有绿色GFP荧光。使用膜片钳技术测定CHO细胞中的电流(Hamill等1981.Pfluegers Arch.391：85-100)。
大鼠Kv4.2α亚基在CHO细胞中的瞬时转染导致了典型的A-型K+的传导性的表达。Kv4.2和KChIP1的共同表达发现了KChIP1对通道的若干种显著影响(图41和表1)。首先，在存在KChIP1的条件下，Kv4.2电流的波幅提高了大约7.5倍(单独的Kv4.2的电流＝0.60+/-0.096nA/细胞，Kv4.2+KChIP1＝4.5+/-0.55nA/细胞)。在通过校正细胞容量(细胞表面膜面积的一项指标)转化成电流密度时，在与KChIP1共同表达的情况下Kv4.2电流密度增加了12倍(单独的Kv4.2＝25.5+/-3.2pA/pF，Kv4.2+KChIP1＝306.9+/-57.9pA/pF)，这表明KchIPs能促进和/或稳定Kv4.2表面表达。在电流密度提高的同时，在表达Kv4.2和KChIP1的细胞中观察到了Kv4.2电流的激活阈值向左明显偏移(单独的Kv4.2的激活V1/2＝20.8+/-7.0mV，Kv4.2+KChIP1＝-12.1+/-1.4mV)。最后，当Kv4.2与KChIP1共同表达时，Kv4.2灭活动力学显著变慢(单独的Kv4.2的灭活时间常数＝28.2+/-2.6ms，Kv4.2+KChIP1＝104.1+/-10.4ms)，而在表达Kv4.2和KChIP1的细胞中通道的恢复(恢复tau＝53.6+/-7.6ms)比在表达Kv4.2单独的的细胞中的通道恢复(恢复tau＝272.2+/-26.1ms)更快。
KChIPs1，2和3具有不同的N-末端，但是在C-末端“核心”结构域内具有明显的氨基酸同一性。尽管具有不同的N-末端，KChIP2和KChIP3对Kv4.2电流密度和动力学的影响非常类似于由KChIP1产生的作用(表1)。因此，为了证实保守的C-末端核心结构域(该结构域包括所有三个EF手)足以调节Kv4电流密度和动力学，制备了KChIP1和KChIP2的N-末端截短突变体。KChIP1ΔN2-31和KChIP2ΔN2-67突变体分别将KChIP1和KChIP2截短到C-末端185个氨基酸的核心序列。KChIP1ΔN2-31h、或KChIP2ΔN2-67与Kv4.2在CHO细胞中的共同表达，产生了Kv4.2电流密度和动力学的变化，这种变化不同于由全长KChIP1或KChIP2所产生的作用(表1)。
为了研究KChIPs的调节作用是否对Kv4通道具有特异性，将KChIP1与Kv1.4和Kv2.1一起在爪蟾卵母细胞中共表达。以1-3ng/卵母细胞的用量用通过标准体外转录技术(Sambrook等1989.Molecular Cloning：a laboratory manual，Cold Spring HarborPress)制备的cRNA注射爪蟾卵母细胞。用双电极电压钳测定爪蟾卵母细胞中的电流。KChIP1似乎对Kv1.4或Kv2.1电流没有任何影响(表2)，这表明所述功能作用可能对Kv4通道特异。作为KchIP作用的最终控制并且为了证实KchIP对Kv4电流的影响不依赖于表明表达系统，在爪蟾卵母细胞中表达Kv4.3和KChIP mRNAs之后重复上述动力学分析。在爪蟾卵母细胞系统中KChIP1对Kv4.3的作用明显类似于在CHO细胞中对Kv4.2的作用(表1)。
由于所述KchIPs能结合Ca2+，另一个重要问题是确定KChIP1对Kv4.2电流的作用是否是Ca2+依赖性的。这一问题是通过将点突变导入每一个KChIP1的EF手结构域间接解决的：一种突变体在前两个EF手上具有点突变(D199→A，G104→A，D135→A，和G140→A)，而另一个突变体在所有三个EF手上都具有点突变(D199→A，G104→A，D135→A，G140→A，D183→A，和G188→A)。所述突变用丙氨酸取代了EF手共有序列上的两个最高度保守的氨基酸(图25，Linse，S.和Forsen，S.(1995)Determinants that govern high-affinity Calciumbinding.In Means，S.(Ed.)Advances in second messenger andphosphoprotein research.New York，Ravens Press，30：89-150)。这种KChIP1三重EF手突变体与Kv4.2或Kv4.3在COS细胞中的共同表达表明这种突变体与Kv4α亚基共同定位于COS-1细胞中，并且能够与Kv4α-亚基有效共同免疫沉淀。不过，EF手点突变完全消除了KChIP1对Kv4.2动力学的影响(表1)。综上所述，以上结果表明，KChIP1和Kv4.2之间的连接相互作用是不依赖于Ca2+的，而KChIP1对Kv4.2动力学的调节作用是Ca2+依赖性的，或者对通过点突变在EF手结构域内诱导的结构变化敏感。
表1
KchIPs对Kv4通道的功能作用
电流参数   rKv4.2+载体   rKv4.2+KChIP1   rKv4.2+KChIP1ΔN2-31   rKv4.2+KChIP2   rKv4.2+KChIP2ΔN2-67   rKv4.2+KChIP3   rKv4.3   rKv4.3+KChIP1
峰电流(nA/细胞，50MV)峰电流密度(pA/pF，50mV)灭活时间常数(ms，50mV)从灭活时间常数中恢复   0.60*±0.09625.5±3.228.2±2.6272.2   4.5*±0.055306.9*±57.9104.1±10.453.6*   6.0*±1.1407 2*±104.8129.2±14.298.1*   3.3*±0.45196.6*±26.695.1*±8.349.5*   5.8*±1.1202.6*±27.5109.5*±9.636.1*   3.5*±0.99161.7*±21.867.2*±14.1126.1*   7.7μA±2.6-56.3±6.6327.0   18.1μA*±3.8-135.0±15.134.5*
*与对照显著不同
表2
KchIPs对其他Kv通道的功能作用
     爪蟾卵母细胞      爪蟾卵母细胞
电流参数   HKv1.4   hKv1.4+1v   HKv2.1   HKv2.1+1v
峰电流   8.3   6.5   3.7   2.9
(nA/细胞，50MV)   ±2.0   ±0.64   ±0.48   ±0.37
灭活时间常数   53.2   58.2   1.9s   1.7s
(ms，50mV)   ±2.8   ±6.6   ±0.079   0.078
从灭活时间常数中恢复(秒，-80mV)   1.9   1.6   7.6   7.7
激活V1/2(mV)   -21.0   -20.9   12.0   12.4
稳态灭活V1/2(mV)   -48.1   -47.5   -25.3   -23.9
实施例11：KChIP1对KV4-α亚基在COS-1细胞中表达的影响
为了验证KChIP1增强Kv4通道的表面表达的能力，监测了KChIP1促进Kv4通道和PSD-95的表面聚簇形成的能力。用PSD-95促进复合物的显现。
为了促进Kv4.3和PSD-95之间的相互作用，制备了一种嵌合Kv4.3亚基(Kv4.3ch)，其中来自rKv1.4的C-末端10个氨基酸(SNAKAVETDV，SEQ ID NO：73)附加在Kv4.3的C-末端。使用来自rKv1.4的C-末端10个氨基酸是因为它们与PSD-95缔合，并且在与Kv4.3的C末端融合之后赋予其与PSD-95缔合的能力。Kv4.3ch在COS-1细胞中的表达表明Kv4.3ch多肽局限在核周细胞质中，而在所述细胞的外侧边缘只有少量可检测的Kv4.3ch免疫反应性。当Kv4.3ch与PSD-95共同表达时，PSD-95就变得局限于核周细胞质中，并且与Kv4.3ch共同定位。不过，当KChIP1与Kv4.3ch和PSD-95共同表达时，出现了Kv4.3ch，KChIP1和PSD-95的大的噬斑样表面聚簇。三重标记的免疫荧光证实，所述表面簇包括所有三种多肽，并且相互共免疫沉淀分析表明，这三种多肽是在所述表面簇中共同缔合的。对照实验表明，KChIP1不会与PSD-95本身相互作用，并且不会与Kv1.4和PSD-95在表面簇中共同定位。综上所述，以上数据表明，KChIP1可以促进Kv4.3亚基向细胞表面的转运。
实施例12：PCIP蛋白的表征
在本实施例中，比较了PCIP蛋白的氨基酸序列和已知蛋白的氨基酸序列，并且鉴定了基序。
具有SEQ ID NO：3所示氨基酸序列的1v多肽是一种新型多肽，它包括216个氨基酸残基。通过序列比对(参见图21)确定了推测参与钙结合的钙结合结构域(Linse，S.和Forsen，S.(1995)Advancesin Second Messenger and Phosphoprotein Research 30，Chapter 3，p89-151，edited by Means，AR.，Raven Press，Ltd.，New York)。
其氨基酸序列如SEQ ID NO：30所示的8t多肽是一种新型多肽，它包括225个氨基酸残基。通过序列比对(参见图21)确定了推测参与钙结合的钙结合结构域(Linse，S.和Forsen，S.(1995)Advancesin Second Messenger and Phosphoprotein Research 30，Chapter 3，p89-151，edited by Means，AR.，Raven Press，Ltd.，New York)。
9q多肽是一种新型多肽，它包括钙结合结构域，据推测该结构域参与钙结合(Linse，S.和Forsen，S.(1995)Advances in SecondMessenger and Phosphoprotein Research 30，Chapter 3，p89-151，edited by Means，AR.，Raven Press，Ltd.，New York(参见图21)。
P19多肽是一种新型多肽，它包括钙结合结构域，据推测该结构域参与钙结合(Linse，S.和Forsen，S.(1995)Advances in SecondMessenger and Phosphoprotein Research 30，Chapter 3，p89-151，edited by Means，AR.，Raven Press，Ltd.，New York(参见图21)。
对大鼠1v1的核苷酸序列进行的BLASTN 2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403)发现，大鼠1v1类似于大鼠cDNA克隆RMUAH89(保藏号AA849706)。小鼠1v1核酸分子在1063-1488号核苷酸上与大鼠cDNA克隆RMUAH89(保藏号AA849706)具有98％的同一性。
对人9ql的核苷酸序列进行的BLASTN 2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403)发现，人9ql类似于人cDNA克隆1309405(保藏号AA757119)。人9ql核酸分子在937-1405号核苷酸上与人cDNA克隆1309405(保藏号AA757119)具有98％的同一性。
对小鼠p19的核苷酸序列进行的BLASTN 2.0.7检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol. 215：403)发现，小鼠p19类似于小家鼠cDNA克隆MNCb-7005(保藏号AU035979)。小鼠p19核酸分子在1-583号核苷酸上与小家鼠cDNA克隆clone MNCb-7005(保藏号AU035979)具有98％的同一性。
实施例13：重组PCIP蛋白在细菌细胞中的表达
在本实施例中，PCIP是作为重组谷胱苷肽S-转移酶(GST)融合多肽在大肠杆菌中表达的，并且分离和表征所述融合多肽。具体地讲，将PCIP与GST融合，并且在诸如菌株BI21的大肠杆菌中表达这种融合多肽。用IPTG诱导GST-PCIP融合蛋白在BI21中的表达。通过在谷胱苷肽珠上进行亲和层析从诱导过的BI21菌株的粗制细胞裂解物中纯化重组融合多肽。使用聚丙烯酰胺凝胶电泳分析从所述细胞裂解物中纯化的多肽，测定所得到的融合多肽的分子量。
将大鼠1v和9ql克隆到pGEX-6p-2(Pharmacia)中。在大肠杆菌细胞中表达所得到的重组融合蛋白，并且按照本领域已知方法纯化(例如，参见Current Prot℃ols in Molecular Biology，eds.Ausubel等John Wiley & Sons：1992)。通过western印迹分析，使用抗大鼠1v和9ql的肽表位的抗体证实纯化蛋白的身份。
实施例14：在COS细胞中表达重组PCIP蛋白
为了在COS细胞中表达PCIP基因，使用Invitrogen公司(SanDiego，CA)的pcDNA/Amp载体。该载体包括SV40复制起点，氨苄青霉素抗性基因，大肠杆菌复制起点，CMV启动子，随后的多接头区，以及SV40内含子和聚腺苷酸化位点。将编码完整PCIP蛋白的DNA片段和框内融合在该片段的3’末端的HA标记(Wilson等(1984)Cell 37：767)或FLAG标记克隆到所述载体的多接头区，以便使重组蛋白的表达受CMV启动子的控制。
为了构建所述质粒，通过PCR用两种引物扩增PCIP DNA序列。5’引物包括感兴趣的限制位点，随后是始于起始密码子的PCIP编码序列的大约20个核苷酸序列。3’核苷酸序列包括另一种感兴趣的限制位点的互补序列，一个翻译终止密码子，HA标记或FLAG标记以及PCIP编码序列的最后20个核苷酸。用合适的限制酶消化PCR扩增的片段和pCDNA/Amp载体，并且用CIAP酶(New England Biolabs，Beverly，MA)对所述载体进行去磷酸化。所选择的以上两个限制位点优选不同，以便PCIP基因能以正确的方向插入。将连接混合物转化入大肠杆菌细胞(可以使用购自Stratagene Cloning Systems，La Jolla，CA的菌株HB101，DH5a，SURE)，将转化过的培养物平铺于氨苄青霉素培养基，并且筛选抗性菌落。从转化体中分离质粒DNA，并且通过限制分析检验正确片段的存在。
然后通过磷酸钙或氯化钙共沉淀方法、DEAE-葡聚糖介导的转染，脂转染或电穿孔用PCIPpcDNA/Amp质粒DNA转染COS细胞。用于转染宿主细胞的其他合适方法可以参见Sambrook，J.，Fritsh，E.F.，和Maniatis，T.Molecular Cloning：A Laboratory Manual.2nd，ed.，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，NY，1989。通过放射性标记(可以使用购自NEN，Boston，MA的35S-甲硫氨酸或35S-半胱氨酸)和免疫沉淀(Harlow，E.和Lane，D.Antibodies：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY，1988)使用HA特异性单克隆抗体检测PCIP多肽的表达。简单地讲，用35S-甲硫氨酸或35S-半胱氨酸)对所述细胞进行8小时的标记。然后收集培养基，并且用洗涤剂(RIPA缓冲液150mM NaCl，1％NP-40，0.1％SDS，0.5％D℃，50mM Tris，pH7.5)裂解所述细胞。用HA特异性单克隆抗体沉淀细胞裂解物和培养基。然后通过SDS-PAGE分析沉淀的多肽。
另外，使用合适的限制位点将含有PCIP编码序列的DNA直接克隆到pCDNA/Amp载体的多接头上。用上述方法将所得到的质粒转染到COS细胞中，并且通过放射性标记和免疫沉淀使用PCIP特异性单克隆抗体检测PCIP多肽的表达。
将大鼠1v克隆到哺乳动物表达载体pRBG4上。使用脂转染胺+(Gibco BRL)按照生产商的说明转染到COS细胞中。通过免疫细胞化学和/western印迹分析，使用在兔或小鼠体内制备的抗1v抗体检测表达的1v蛋白。
实施例15：人全长P19的鉴定和表征
用RACE PCR鉴定人类全长p19序列。P19的序列(又被称为KChIP3)如图16所示。人类p19的氨基酸序列与小鼠p19基因(SEQ IDNO：35)的同一性为92％。
用人p19的蛋白序列进行的TBLASTN检索发现，人p19与两种序列同源：Calsenilin(参见(1998)Nature Medicine 4：1177-1181)和DREAM，即prodynorphin和c-fos转录的Ca2+-依赖性调节剂(参见Carrion等(1999)Nature 398：80-84)。人p19在核苷酸水平上与Calsenilin的同一性为100％(但是向3’延伸到公开序列)，而在核苷酸水平上与DREAM的同一性为99％。
用本领域已知的技术确定p19(以及其他PCIP家族成员)与presenilin共定位并且发挥转录因子作用的能力，如northern印迹，原位杂交，β-gal测定，DNA迁移测定(例如，参见Carrion等(1999)Nature 398：80)，以及使用对KchIPs特异的抗体进行DNA迁移超级转移测定。
适合评估PCIP家族成员与presenilins缔合的其他测定是共免疫沉淀(例如，参见Buxbaum等(1998)Nature Medicine 4：1177)。
实施例16：猴KChIP4的鉴定和表征
在本实施例中，披露了编码猴KChIP4a(jlkbd352e01t1)和剪接过的猴KChIP4b(jlkbb231c04t1)，KChIP4c(jlkxa053c02)，和KChIP4d(jlkx015b10)的基因的鉴定和表征。用已知的PCIP家族成员的序列对专有的数据库进行TBLASTN检索，导致鉴定了4种克隆jlkbb231c04t1，jlkbd352e01t1，jlkxa053c02和jlkx015b10。获得以上四种猴克隆并且测序。
发现专有的猴克隆jlkbb231c04t1和jlkbd352e01t1的序列与在本文中被称为KChIP4的其他PCIP家族成员的其他剪接变体相应。克隆jlkbb231c04t1相对jlkbd352e01t1而言包括822bp的缺失(可能是剪接掉了一个外显子)导致最终EF手结构域的丢失。在克隆jlkbd352e01t1中，保留了最后的EF手结构域，并且C-末端与PCIP家族成员1v，9ql和p19的C-末端高度同源。在氨基酸水平上，KChIP4，1v，9ql和p19之间的同源C-末端的总体同一性为71％-80％(用CLUSTALW进行比对)。
用猴KChIP4a作为查询序列通过BLASTN检索专有的数据库发现了猴KChIP4c和KChIP4d。
猴KChIP4a cDNA的核苷酸序列和KChIP4a多肽的推测的氨基酸序列分别在图23和SEQ ID NOs：48和49中示出。
猴KChIP4b cDNA的核苷酸序列和KChIP4b多肽的推测的氨基酸序列分别在图24和SEQ ID NOs：50和51中示出。
猴KChIP4c cDNA的核苷酸序列和KChIP4c多肽的推测的氨基酸序列分别在图35和SEQ ID NO s：69和70中示出。
猴KChIP4d cDNA的核苷酸序列和KChIP4d多肽的推测的氨基酸序列分别在图36和SEQ ID NOs：71和72中示出。
图37表示KChIP4a，KChIP4b，KChIP4c和KChIP4d的蛋白序列比对。
通过northern印迹实验证实，小鼠KChIP4主要在脑中表达，在肾脏中有弱的表达，但不能在心脏，脾脏，肺，肝脏，骨骼肌或睾丸中表达，所述northern印迹是从Clontech购买的，并且是用来自大鼠KChIP4的3’非翻译区的DNA片段检测的。
实施例17：人和大鼠33b07的鉴定和表征
在本实施例中，披露了编码大鼠和人33b07的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式通过上述酵母双杂交筛选分离部分大鼠33b07(克隆名称90)。
全长大鼠33b07 cDNA的核苷酸序列和大鼠33b07多肽的推测的氨基酸序列分别在图26和SEQ ID NOs：52和53中示出。大鼠33b07cDNA编码一种分子量大约为44.7kD的蛋白，其长度为407个氨基酸残基。
在酵母双杂交测定中，大鼠33b07能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.2N的结合略有优势。相反，大鼠33b07不能结合rKv1.1N，表明大鼠33b07-Kv4N相互作用是特异性。
通过northern印迹分析确定，大鼠33b07主要是在脑中表达的。
通过检索专有的数据库鉴定人33b07直向同源物(克隆106d5)。全长人33b07 cDNA的核苷酸序列和人33b07多肽的推测的氨基酸序列分别在图27和SEQ ID NOs：54和55中示出。人33b07 cDNA编码一种分子量大约为45.1kD的蛋白，并且其长度为414个氨基酸残基。
在氨基酸水平上，人33b07与人KIAA0721蛋白(GenBank保藏号：AB018264)的同一性为99％。不过，GenBank保藏号：AB018264不具备功能性作用。人33b07还与睾丸特异性(Y-编码的)蛋白(TSP(Y)s)，SET和核小体组装蛋白(NAPs)同源。人33b07与人SET蛋白(GenBank保藏号：Q01105＝U51924)在204-337号氨基酸上的同一性为38％，而在334-387号氨基酸上的同一性为46％。
人SET又被称为HLA-DR相关蛋白II(PHAPII)(Hoppe-Seyler(1994)Biol.Chem.375：113-126)，并且在某些场合下与急性未分化白血病(AUL)相关，这是因为导致SET-CAN融合基因形成的转座事件所导致的(Von Lindern M.等(1992)Mol.Cell.Biol.12：3346-3355)。SET的另一种剪接形式又被称为模板激活因子-Iα(TAF)。发现TAF与骨髓白血病生成相关(Nagata K.等(1995)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.92(10)，4279-4283)。人SET还是磷酸酶2A的潜在的蛋白抑试剂(Adachi Y.等(1994)J.Biol.Chem.269：2258-2262)。NAPs可能参与调节染色质形成，并且导致对细胞增殖的调节(Simon H.U.等(1994)Bi℃hem.J.297，389-397)。
因此，由于它与上述蛋白的同源性，33b07可能作为磷酸酶、癌基因的蛋白抑试剂，和/或作为染色质调节剂。特别感兴趣的是33b07与SET，即一种蛋白磷酸酶抑试剂的同源性。已知很多通道，特别是Kv4通道(33b07与之相关)是通过PKC和PKA的磷酸化作用调节的((1998)J.Neuroscience 18(10)：3521-3528，Am J Physiol 273：H1775-86(1997))。因此，33b07可以通过调节钾通道的磷酸化状态调节Kv4活性。
实施例18：大鼠1p的鉴定和表征
在本实施例中，披露了编码大鼠1p的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠1p。
部分长度大鼠1p cDNA的核苷酸序列和大鼠1p多肽的推测的氨基酸序列分别在图28和SEQ ID NOs：56和57中示出。大鼠1p cDNA编码一种分子量大约为28.6kD的蛋白，其长度为267个氨基酸残基。
在酵母双杂交测定中，大鼠1p能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，1p不能结合rKv1.1N，这表明1p-Kv4N相互作用是特异性的。
通过northern印迹分析确定大鼠1p主要是在大脑中表达的。
使用100的得分和3的字长对大鼠1p的氨基酸序列进行BLASTP1.4检索(Altschul等(1990)J.Mol.Biol.215：403)，发现大鼠1p类似于人Restin(GenBank保藏号P30622；又被称为细胞质接头蛋白-170α-2(CLIP-170)，M97501))。大鼠1p蛋白在105-182号氨基酸残基上与人Restin的同一性为58％，在115-186号氨基酸残基上与人Restin的同一性为55％，在173-246号氨基酸残基上与人Restin的同一性为22％，在169-218号氨基酸残基上与人Restin的同一性为22％，在217-228号氨基酸残基上与人Restin的同一性为58％。
Restin又被称为Reed-Sternberg中间丝相关蛋白。Reed-Sternberg细胞是用于诊断何杰金氏病的肿瘤细胞。这表明Restin超量表达可能是发生何杰金氏病的成因(Bilbe G.等(1992)EMBO J.11：2103-13)，并且Restin似乎是将胞内小泡与微管连接在一起的中间丝相关蛋白(Pierre P，等(1992)Cell 70(6)，887-900)。
细胞骨骼调节钾通道的活性(例如，参见Honore E，等(1992)EMBO J.11：2465-2471和Levin G，等(1996)J.Biol.Chem.271：29321-29328)，以及调节其他通道，例如Ca2+通道(Johnson B.D.等(1993)Neuron 10：797-804)或Na+通道(Fukuda J.等(1981)Nature 294：82-85)的活性。
因此，根据它与Restin蛋白的同源性，大鼠1p蛋白能够与细胞骨骼缔合，并且通过调节它与细胞骨骼的缔合调节诸如Kv4的钾通道的活性。
实施例19：大鼠7s的鉴定和表征
在本实施例中，披露了编码大鼠7s的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠7s。大鼠7s是人液泡H(+)-ATPase催化亚基A(保藏号P38606和B46091)的直向同源物，例如，参见van Hille B.等(1993)J.Biol.Chem.268(10)，7075-7080。
部分长度的大鼠7s cDNA的核苷酸序列和大鼠7s多肽的推测的氨基酸序列分别在图29和SEQ ID NOs：58和59中示出。大鼠7s cDNA编码一种分子量大约为28.6kD的蛋白，其长度为270个氨基酸残基。在酵母双杂交测定中，大鼠7s能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，7s不能结合rKv1.1N，这表明7s-Kv4N相互作用是特异性的。
通过northern印迹分析确定，大鼠7s在脑和肾脏中的表达水平明显高于在肾、肝脏、心脏、睾丸和骨骼肌中的表达水平。
实施例20：大鼠29x和25r的鉴定和表征
在本实施例中，披露了编码大鼠29x的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠29x。大鼠25r是29x的剪接变体。它们的差别在于5’非翻译区，但是在编码区以及在氨基酸水平上是相同的。
大鼠29x cDNA的核苷酸序列和大鼠29x多肽的推测的氨基酸序列分别在图30和SEQ ID NOs：60和61中示出。大鼠29x cDNA编码一种分子量大约为40.4kD的蛋白，其长度为351个氨基酸残基。大鼠25r cDNA的核苷酸序列在图31和SEQ ID NO：62中示出。大鼠25rcDNA编码一种分子量大约为40.4kD的蛋白，其长度为351个氨基酸残基。
大鼠29x能脾脏、肺、肾脏、心脏、脑、睾丸、骨骼肌和肝脏中表达。在脾脏中的表达水平最高，在肝脏中的表达水平最低。
在酵母双杂交测定中，大鼠29x能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，29x不能结合rKv1.1N，这表明29x-Kv4N相互作用是特异性的。
在氨基酸水平上，大鼠29x与Starr R.等(1997)Nature 387：917-921所披露的大鼠S℃S-1(细胞因子信号传递的抑试剂)相同；与Endo T.A.等(1997)Nature 387：921-924所披露的JAB相同；以及与Naka T.等(1997)Nature 387：924-928所披露的SSI-1(STAT诱导的STAT抑试剂-1)相同。所述蛋白的特征是，具有SH2结构域，能结合并抑制JAK激酶，并因此调节细胞因子信号传导。
在本文中，术语“SH2结构域”又被称为Src同源性2结构域，包括长度为大约100个氨基酸的蛋白结构域，该结构域参与磷酸酪氨酸残基的结合，例如，其他蛋白中的磷酸酪氨酸残基的结合。其靶位点被称为SH2-结合位点。SH2结构域具有由2个α螺旋和6-7个β链组成的三维结构。SH2结构域的核心是由连续的β-弯曲构成的，每一个由2个连接的β折叠组成(Kuriyan J.等(1997)Curr.Opin.Struct.Biol.3：828-837)。SH2结构域通过以高亲和性以序列特异性和严格的磷酸化依赖性形式与含有磷酸酪氨酸的靶肽相互作用，起着细胞内信号传递级联的调节元件的作用(Pawson T.(1995)Nature 373：573-580)。某些蛋白包括多个SH2结构域，由此增强了它与磷酸化蛋白的结合力，或者赋予了结合不同磷酸化蛋白的能力。大鼠29x在SEQID NO：61的219-308号氨基酸残基上包括一个SH2结构域。
酪氨酸磷酸化能调节钾通道活性(Prevarskaya N.B.等(1995)J.Biol.Chem.270：24292-24299)。JAK激酶能对蛋白中的酪氨酸进行磷酸化，并且参与通道活性的调节(Prevarskaya N.B.同一上)。因此，根据它与S℃S-1，JAB和SSI-1的同源性，大鼠29x能通过调节JAK激酶活性而调节诸如Kv4的钾通道的活性。
实施例21：大鼠5p的鉴定和表征
在本实施例中披露了编码大鼠5p的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠5p。
大鼠5p cDNA的核苷酸序列和大鼠5p多肽的推测的氨基酸序列分别在图32和SEQ ID NOs：63和64中示出。大鼠5p cDNA编码一种分子量大约为11.1kD的蛋白，其长度为95个氨基酸残基。
在酵母双杂交测定中，大鼠5p能以类似的强度结合rKv4.3N和rKv4.2N。相反，5p不能结合rKv1.1N，这表明5p-Kv4N相互作用是特异性的。
通过northern印迹分析确定，大鼠5p在脾、肺、骨骼肌、心脏、肾脏、脑、肝脏和睾丸中表达。
大鼠5p与Calpactin I轻链或P10(保藏号P05943)相同。P10能结合并诱导膜联蛋白II(p36)的二聚体化。P10可以发挥蛋白磷酸化调节剂的作用，其中，p36单体是酪氨酸特异性激酶的优选的目的物(Masiakowski P.等(1998)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(4)：1277-1281)。
酪氨酸磷酸化能调节钾通道的活性(Prevarskaya N.B.等，同上)。因此，由于它与P10的同一性，大鼠5p可以通过调节酪氨酸特异性激酶的活性而调节诸如Kv4的钾通道的活性。
实施例22：大鼠7q的鉴定和表征
在本实施例中披露了编码大鼠7q的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵，以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离大鼠7q。通过RACE PCR获得全长的大鼠7q。
大鼠7q cDNA的核苷酸序列和大鼠7q多肽的推测的氨基酸序列分别在图33和SEQ ID NOs：65和66中示出。大鼠7q cDNA编码一种分子量大约为23.5kD的蛋白，其长度为212个氨基酸残基。
在酵母双杂交测定中，大鼠7q能以类似的强度结合rKv4.3N和rKv4.2N。相反，7q不能结合rKv1.1N，这表明7q-Kv4N相互作用是特异性的。
通过northern印迹分析确定，大鼠7q是在心脏、脑、脾脏、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸中表达。
在氨基酸水平上大鼠7q与RAB2(大鼠RAS相关蛋白，保藏号P05712)相同。RAB2似乎参与小泡运输和蛋白转运(Touchot N.等(1987)Pr℃.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(23)：8210-8214)。因此，根据它与RAB2的同源性，大鼠7q可能参与诸如Kv4的钾通道的转运。
实施例23：大鼠19r的鉴定和表征
在本实施例中披露了编码大鼠19r的基因的鉴定和表征。用rKv4.3N作诱饵以阳性克隆形式从上述酵母双杂交筛选中分离部分大鼠19r。通过RACE PCR获得全长的大鼠19r。
大鼠19r cDNA的核苷酸序列和大鼠19r多肽的推测的氨基酸序列分别在图34和SEQ ID NOs：67和68中示出。大鼠19r cDNA编码一种分子量大约为31.9kD的蛋白，其长度为271个氨基酸残基。
通过northern印迹分析确定，大鼠19r是在心脏、脑、脾脏、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸中表达。
在酵母双杂交测定中，大鼠19r能结合rKv4.3N和rKv4.2N，对rKv4.3N的结合略有优势。相反，19r不能结合rKv1.1N，这表明19r-Kv4N相互作用是特异性的。
大鼠19r与Dickeson S.K.等(1989)J.Biol.Chem.264：16557-16564所披露的大鼠磷脂酰肌醇(PTDINS)转运蛋白α(PTDINSTP，保藏号M25758或P16446)相同。据信，PTDINSTP与磷酸脂酶C-β(PLC-β)信号传递，磷脂酰肌醇转运蛋白(PTDINSTP)合成，分泌小泡形成，以及磷脂酰肌醇3一激酶(PtdIns 3-激酶)的活性增强相关(Cunningham E.等(1995)Curr.Biol.5(7)：775-783，(1995)Nature 377(6549)：544-547，和Panaretou C.等(1997)J.Biol.Chem.272(4)：2477-2485)。
因此，根据它与PTDINSTP的同源性，大鼠19r可以通过PLC-β信号传导途径和/或PtdIns 3-激酶信号传递途径调节诸如Kv4的信号通道。大鼠P19r还可能参与诸如Kv4的钾通道的运输。
实施例24：人9q的染色体定位
在本实施例中，用放射性杂交组(GB4组)对人PCIP 9q进行染色体作图。h9q作图在染色体10q的一个区域，以前业已证实该区域包括一个与部分癫痫的连锁，即D10S192：10q22-q24(Ottman等(1995)Nature Genetics 10：56-60)(参见图43)。根据这一发现，本发明明确证实了蛋白的9q家族可以作为开发抗癫痫药物的目的物，并且作为癫痫的医学干预的目的物。
另外，h9q作图于染色体10q的一个区域，以前业已证实该区域包括一个与IOSCA的连锁，即D10S192和D10S1265：10q24-Nikali(Genomics 39：185-191(1997))(参见图42和43)。根据这一发现，本发明明确证实了蛋白的9q家族可用作开发抗脊髓小脑共济失调的药物的目的物，以及用作脊髓小脑运动失调的医学干预目的物。
实施例25：KV4/KchIP通道的花生四烯酸调节
AA对Kv4电流的动力学调节是KchIP依赖性的
业已证实花生四烯酸(AA)能抑制重组Kv4电流在爪蟾卵母细胞中的表达(Villarroel，A.和Schwarz，T.L.(1996)J.Neuroscience16：2522-32)。不过，调节作用仅表现在峰电流波幅方面，而AA的存在不会影响电流动力学参数。相反，来自海马神经元的膜片钳记录表明，除了抑制峰电流波幅之外，AA通过Kv4通道改变了A-电流的动力学参数(Keros，S.和McBain，C.J.(1997)J.Neuroscience 17：3476-87)。很显然，灭活时间常数显著缩短(注：灭活时间常数与灭活速度呈负相关)。因此，加快了灭活作用(Keros(1997)同上)。
在本实施例中，研究了KChIPs是造成上述动力学矛盾的丢失的辅助亚基的假说，包括在CHO细胞和爪蟾卵母细胞中单独表达Kv4或者与KchIPs一起表达，并且测定其灭活时间常数(例如，使用披露于以下文献中的已知技术：An等(2000)Nature 403：553-6，Keros，S.和McBain，C.J.(1997)J.Neuroscience 17：3476-87，和Villarroel，A.和Schwarz，T.L.(1996)J.Neuroscience 16：2522-32)。
证实AA对Kv4的动力学调节是KChIP依赖性的(表3)。当Kv4.2在CHO细胞中单独表达时，在没有或有10μM AA的条件下所得到的电流的灭活时间常数不改变(32±3与32±2毫秒(ms)±标准误平均值(SEM))。相反，在与KChIP1共同表达时，Kv4.2电流的灭活时间常数从没有AA时的88±8ms降低到有10μM AA时的37±3ms。在爪蟾卵母细胞中用KChIP1(表4)和KChIP2获得了类似结果。以上结果表明，AA对Kv4电流的动力学调节取决于KchIPs的存在。Kv4/KchIPs在存在AA的条件下的动力学变化与在神经元膜上披露的结果吻合[Keros(1997)同上]，支持了这样的观点，即KchIPs是Kv4潜在电流的内源亚基。
业已发现，AA还能抑制CHO细胞和爪蟾卵母细胞中Kv4/KChIP电流的峰波幅(表3和4)。这表明Kv4电流的峰波幅的调节不依赖于KchIPs。
表3：AA对CHO细胞中Kv4和Kv4/KChIP1电流的调节
Kv4.2 Kv4.2 KV4.2/KChIP1 KV4.2/KChIP1
0μM AA 10μM AA 0μM AA 10μM AA
灭活时间常数(ms±SEM) 32±3 32±2 88±8 37±3
峰波幅(pA±SEM) 620±80 336±82 4539±448 2827±496
同样在存在Kv4和KchIPs的神经元系统(培养的原代小脑粒细胞神经元)中研究了花生四烯酸对A-电流的影响。使用TEA(10mM)阻断小的持续的外向分量。在没有和有10μM花生四烯酸的条件下A电流的灭活时间常数分别为44±5ms和21±3ms(平均值±SEM)。相应的峰波幅从2.0±0.6nA降低到1.2±0.4nA。以上结果证实花生四烯酸能调节天然细胞中的Kv4 A-电流波幅和动力学。
花生四烯酸对Kv4/KChIP电流的调节是浓度依赖性的并且是可逆 的
用爪蟾卵母细胞研究了不同浓度的花生四烯酸对Kv4/KChIP电流的影响。因为花生四烯酸的生理学浓度通常低于10μM(Needleman，等，1986 Annu Rev Bi℃hem 55：69-102，Anderson和Welsh，1990，Pr℃Natl Acad Sci USA 87：7334-8，Meves，1994，Prog Neurobiol43：175-86)，在1-10μM范围内对花生四烯酸进行了实验。Kv4.3电流的峰波幅的浓度依赖性阻断不依赖于KChIP1的存在(参见图64A)。另外，作为浓度增加的函数的波幅减小的斜率在有或没有KchIPs的情况下非常类似。峰电流阻断似乎在10μM仍不饱和。据Villarroel和Schwarz，(1996)J.Neurosci 16：2522-32报导，在卵母细胞中花生四烯酸对Kv4α亚基的IC50为大约8μM。在没有KChIP1的条件下，在所有实验过的花生四烯酸浓度下灭活时间常数都不改变。不过，在有KChIP1的条件下，灭活时间常数以浓度依赖性形式降低(参见图64B)。
由10μM花生四烯酸产生的Kv4.3的KChIP-依赖性灭活加速的开始和KChIP-独立型电流阻断几乎是立即出现的(图65)。至少一部分微弱的延迟(14秒)是由于溶液从储存器向记录室中的转移。随着时间推移波幅阻断逐渐形成(图65A)。KChIP1的存在基本上不会随时间推移改变电流阻断的百分减少量或速度，也不会随时间改变Kv4.3电流波幅的恢复速度(图65A)。与波幅阻断的逐渐形成相反，对Kv4动力学的KChIP1-依赖性影响在灌注花生四烯酸之后出现的要更快一些，并且倾向于更快的趋于平稳(图65B)。当花生四烯酸被洗脱之后，在有KChIP1的条件下Kv4.3电流波幅和灭活时间常数以类似的速度完全恢复(比较图65A和65B)。在图B中单独的Kv4.3的曲线中，两个小的拐点是由于缓冲液改变造成的假象。
通过其他脂肪酸调节Kv4/KChIP电流
以前业已证实某些脂肪酸在Kv4α单独表达时能在爪蟾卵母细胞中模拟花生四烯酸对Kv4电流的作用(Villarroel和Schwarz，JNeurosci 16：2522-32(1996))。因此，研究了在有KchIPs的情况下Kv4电流的脂肪酸选择性。花生四烯酸是20碳脂肪酸，具有4个顺式双键，第一个双键位于C5(20：4 c5)。研究了以下具有不同结构特征的花生四烯酸类似物：γ-亚麻酸(18：3 c9)具有3个顺式双键而不是4个双键，亚油酸(18：2 t9)具有2个反式双键而不是4个顺式双键，5，8，11，14-eicosatetraynoic酸(ETYA，20：4 n5)具有4个三键，而不是花生四烯酸中的双键(n表示第一个三键的位置)，5，8，11-eicosatriynoi c酸(ETI，20：3 n5)具有3个三键。图66A表示与没有脂肪酸的对照相比，10μM的γ-亚麻酸，ETI，ETYA和花生四烯酸能不依赖于KChIP1的存在明显抑制Kv4.3电流的峰波幅。对于所述脂肪酸来说单独的Kv4和Kv4/KChIP的大小的抑制百分比没有明显差别。与相应的对照相比，在有KChIP1而不是没有KChIP1的条件下出现的10μM亚油酸在统计学上显著抑制了Kv4电流大小。不过，与Kv4.3和Kv4.3/KChIP KChIP1相比没有明显的差异。
在没有KChIP1的条件下，实验过的脂肪酸没有一种表现出对Kv4.3灭活时间常数有统计学上的显著作用(图66B)。与KChIP1共同表达时，只有能导致不依赖于KchIPs的持续的大量电流阻断的脂肪酸(γ-亚麻酸，ETI，ETYA和花生四烯酸)能降低Kv4.3灭活时间常数。仅表现出中等KChIP1依赖性Kv4.3电流抑制的亚油酸不影响Kv4.3灭活时间常数(图66B)。因此，某些长链脂肪酸能模仿花生四烯酸以KChIP-依赖性方式调节Kv4电流动力学。一般，在特定脂肪酸抑制峰波幅和改变重构Kv4/KChIP电流的动力学的能力之间存在良好的联系。
花生四烯酸不会破坏Kv4和KChIP的结合
为了进行本实验，使用了以下测定。
体外结合测定
以GST融合体(GST-Kv4.3N)形式表达大鼠Kv4.3的N-末端结构域，并且基本上按照由Amersham Pharmacia Biotech(Piscataway，New Jersey)提供的方法从大肠杆菌中纯化。首先以GST融合体形式表达重组大鼠KChIP1蛋白，并且纯化，然后用PreScission蛋白酶(Amersham Pharmacia Biotech)裂解GST部分，以便得到游离的KCHIP1蛋白。通过对变性的凝胶进行考马斯兰染色估算GST-Kv4.3N和KChIP蛋白的纯度＞95％。体外结合测定是用购自瑞典Uppsala的Biacore AB的Biacore 3000进行的。所述实验是用磷酸缓冲的盐溶液(PBS)，pH7.4中进行的，该溶液含有1mM CaCl2和0.05％polysorbate P-20。通过胺偶联以2000的共振单位(RUs)水平将抗GST抗体(Biacore AB)偶联在CM-5芯片(Biacore AB)的3个流动池中。激活最后一个的流动池，并且用乙醇胺封闭，以便用作参考对照表面。将GST-Kv4.3N末端结构域固定在两个抗GST流动池上，而将GST自身以150Tus的水平结合在第三个抗GST流动池上。然后在有和没有10μM花生四烯酸的条件下，将纯化的KChIP1以1μM的浓度注射到所有四个流动池上。还注射了单独的花生四烯酸(10μM)。数据是作为GST扣除参考的传感图形式示出的。
酵母双杂交菌株和生长测定
按公开方法(An，等，2000)获得含有诱饵(Kv4.3的N-末端结构域或空载体pGBT9)和鱼(KChIP1)质粒的二倍体菌株。为了同步，将菌株生长到饱和，然后以相同的OD600值接种到合成的完全TrpLeuHis drop-out(SC-LH)培养基中，该培养基能筛选相互作用依赖性生长，或接种到5ml SC-WL培养基中，该培养基在有或没有10μM ETYA的条件下都是非选择性的。在所述培养基中添加5mM 3-AT(3-氨基-1，2，4-三唑)，以便抑制Kv4.3 N-末端结构域诱饵的弱的自我激活活性。让培养物在30℃下生长17小时，并且通过分光光度仪读出OD600值。
为了验证花生四烯酸是通过干扰Kv4和KchIPs之间的结合发挥作用这种假设，首先通过表面等离子共振测定(生物传感器)在有和没有花生四烯酸的条件下监测Kv4-KChIP相互作用的缔合项和解离相。以GST融合蛋白(GST-Kv4.3N)形式表达Kv4.3的细胞内N-末端结构域，并且固定在生物传感器芯片的表面上。在有和没有10μM花生四烯酸的条件下将重组KChIP1蛋白涂在芯片表面上。如图67A所示，KChIP1蛋白结合在GST-Kv4.3N表面上，但是在KChIP1和Kv4.3 N-末端结构域缔合的启动和关闭状态下没有出现质的差别。在酵母双杂交系统中进一步证实了所述生物传感器结果，其中，在选择性SC-WLH培养基中Kv4-KChIP依赖性生长不受10μM ETYA的影响(图67B)。在所述实验中用ETYA取代花生四烯酸，因为尽管ETYA和花生四烯酸都能对Kv4电流产生几乎相同的影响，但是ETYA是不可代谢的，并因此更适合该实验。综上所述，以上结果表明，实验过的脂肪酸不会破坏Kv4和KchIPs之间的缔合。
Kv4/KChIP比Kv1.1/Kvβ1对AA调节作用更敏感
离子通道的成孔α亚基，包括钾通道的α亚基通常不能单独工作。它们与辅助亚基缔合，而这些辅助亚基能明显改变通道活性。因此，与其辅助亚基一起研究α亚基更实用，因为生理学相关通道是α辅助亚基的复合体。
单独表达的Kv4重组α亚基与若干其他电压门控的钾通道(例如，Kv1.1)的α亚基相比对AA抑制作用更敏感(Villarroel(1996)同上)。不过，该文献仅研究了所述通道的α亚基的AA调节作用。尚不清楚如果在存在其关联的辅助亚基的条件下测定所有通道时Kv4电流是否仍然比其他通道电流对AA调节作用更敏感。
在本实施例中，通过测定两种α/辅助亚基复合体：Kv4.3/KChIP1和Kv1.1/Kvβ1检验了以上假设(Kvβ1是典型的钾通道β亚基之一，它能明显改变Kv1.1动力学)。分别在爪蟾卵母细胞中表达Kv4.3/KChIP1和Kv1.1/Kvβ1，并且在有或没有10μM AA的条件下记录所产生的电流。结果表明，在有10μM AA的条件下Kv1.1/Kvβ1电流的峰波幅没有明显增加(11±4到14±1μA)，而Kv4.3/KChIP1的峰波幅显著降低(44±10到21±4μA，表4)。在动力学方面，Kv4.3/KChIP1与Kv1.1/Kvβ1相比对AA调节更敏感(表4)。尽管10μMAA不会导致Kv1.1/Kvβ1灭活时间常数的统计学上的显著降低(11±1对9±1ms)，但是相同浓度的AA能显著降低Kv4.3/KChIP1的灭活时间常数(从104±7降低到55±4ms)。以上结果表明，AA更容易调节天然神经元中的Kv4/KchIPs钾电流的动力学和波幅，而对Kv1.1/Kvβ1的动力学和波幅的调节作用较弱。
表4在爪蟾卵母细胞中AA对Kv4，Kv4/KChIP1，Kv1.1，Kv1.1/Kvβ1电流的调节作用
Kv4.3 Kv4.3 KV4.3/KChIP1 KV4.3/KChIP1 Kv1.1 Kv1.1 Kv1.1/Kvβ1 Kv1.1/Kvβ1
0μM AA 10μM AA 0μM AA 10μM AA 0μM AA 10μM AA 0μM AA 10μM AA
灭活时间常数(ms±SEM) 75±7 66±6 104±7 55±4 N.A. N.A. 1±1 9±1
峰波幅(μA±SEM) 30±7 13±1 44±10 21±4 19±2 21±3 11±4 14±1
实施例26：钾通道相互作用蛋白2(KChIP2)剪接变体，染色体组构和定位
在本实施例中，用标准技术鉴定了KChIP2变体及其染色体组构。在氨基酸水平上KChIP2基因在人、大鼠和小鼠之间是高度保守的。通过数据库检索和cDNA文库筛选鉴定了多种人剪接变体。不同的剪接会产生长度不同的N-末端结构域，但是核心C-末端结构域足以缔合并调节Kv4。人KChIP2基因跨越人类10号染色体上的WI-8488和WI-6750之间的q23区中的大约18kb。该区与小鼠19号染色体D19Mit40和D19Mit11之间的区域处于同一染色体。通过数据库检索发现的大鼠变体改变了最后5个氨基酸，但保留了它缔合和调节Kv4的能力。因此，KChIP2的多种变体似乎在Kv4调节方面发挥类似作用。
实施例27：KChIP1L功能和表达
进行RT-PCR，以便检查大鼠KChIP11(KChIP1长)剪接变体的组织表达。来自心脏、脑、肺、脾脏、肝脏、骨骼肌、肾脏和睾丸的PolyA+RNA是从Clontech购买的。用购自Clontech的一步RT-PCR试剂盒进行RT-PCR，使用扩增5’引物GGTACCTTCTCGTCCCTGCAGACCAAACAAAG(SEQ ID NO：104)和3’引物CGGTAAAGGACTTGCAGTTCTCTC(SEQ ID NO：105)，对PCR条件进行改进：50℃1小时，94℃3分钟，50轮次的94℃30秒，65℃30秒和68℃2分钟。5’引物是KChIP1特异性的。可以用相同的引物对扩增KChIP1和KChIP11，产生两种不同大小的PCR产物，这两种产物通过电泳分离成两条带。KChIP11特异性带仅出现在脑中，表明它是在大脑中特异性表达的。相同的反应还在脑中发现了一个强的KChIP1特异性信号，以及在骨骼肌中的一条几乎不可见的带。KChIP1或KChIP11信号没有在检查过的任何其他组织中出现。总之，KChIP11表达是脑特异性的，而KChIP1表达是脑优势性的，在骨骼肌中有非常少量的表达。
还检验了KChIP11在爪蟾卵母细胞中的作用。在用或不用KChIP11cRNA的条件下将Kv4.3 cRNA注射到爪蟾卵母细胞中。与KChIP1类似，KChIP11能将Kv4.3的峰波幅从15±4±提高到55±7μA，并且灭活时间常数从56±4提高到100±8ms(表5)。以上数据表明，与KChIP1类似，KChIP11能在体外调节Kv4电流的峰波幅和动力学。
假设KChIP1和KChIP11的共同的C-末端185个氨基酸决定Kv4.3的结合，很有可能KChIP11在大脑中与Kv4共同缔合。将额外的氨基酸插入KChIP11蛋白对于未知功能来说可能是重要的，并且将编码所述氨基酸的DNA序列用作特异性基因标记，检测这种特定剪接变体的细胞组织和/或细胞类型特异性表达。
大鼠和人之间的对KchI11剪接变体特异的DNA和蛋白序列相同。因此，用一种物种获得的KChIP11分子的功能数据也可应用于来自其他物种的KChIP11分子。
表5.通过KChIP11和KChIP1N调节Kv4.3
与Kv4.3共表达 无 KChIP11 KChIP1 KChIP1N
灭活时间常数(ms±SEM) 56±4 100±8 112±3 1778±136
峰波幅(μA±SEM) 15±4 55±7 59±5 18±3
实施例28：KChIP1N功能和表达
用Taqman技术检查大鼠KChIP1N的表达，使用探针GGCAAAGAAGCGCGATTTT(SEQ ID NO：106)，正向引物TCCCGGGTAGGCAAGCA(SEQ ID NO：107)，和反向引物CCTGCTCAAGCCCAGCACTGCA(SEQ ID NO：108)。所述探针对KChIP1N有特异性。如图68所示，KChIP1N主要是在背根神经节(DRG)中表达的，并且在脊髓和大脑中有低的含量。
还检验了KChIP1N在爪蟾卵母细胞中的功能。在有或没有KChIP1NcRNA的条件下将Kv4.3 cRNA注射到爪蟾卵母细胞中。与KChIP1和KChIP11不同，KChIP1N不影响Kv4.3的峰波幅(在没有或有KChIP1N的条件下分别为15±4和18±3，表5)。令人吃惊的是，与KChIP1或KChIP11相比，KChIP1N能导致Kv4.3的灭活时间常数的更大的提高(KChIP1N提高了32倍，KChIP1或KChIP11提高了大约2倍；表5)。
以上结果表明，KchiP1N能在体外以不同于KChIP1或KChIP11的方式调节Kv4电流。首先，与由KChIP1或KChIP11引起的增加相比，由KChIP1N引起的灭活时间常数的增加明显更大。结果，KChIP1N能够将快速的灭活Kv4.3电流(在200ms内几乎完全灭活)改变到几乎非灭活的500ms+40伏脉冲。其次，在特定的测试浓度下，KChIP1N不影响Kv4的峰波幅。由于所有的KChIP1剪接变体都拥有C-末端196个氨基酸，以上结果表明了KChIP1N的独特的36个氨基酸的N-末端结构域的重要的和独特的功能。
实施例29：KChIP2剪接变体功能
在本实施例中，检验了KChIP2剪接变体大鼠KChIP21，人KChIP2s和大鼠KChIP2C在爪蟾卵母细胞中的功能。来自有关试验的结果归纳在以上的表格中。
表6.KChIP2剪接变体对Kv4电流的调节作用
与Kv4.3共同表达 KChIP21 KChIP2m KChIP2s   KChIP2C   无
峰波幅(μA±SEM) 51±4 40±4 44±3   44±5   14±3
灭活时间常数(ms±SEM) 87±4 70±2 90±3   74±4   55±4
以上结果表明，KChIP2剪接变体以类似于KChIP2m的方式调节Kv4电流(表6)。由于大鼠和人KChIP2s在氨基酸水平上具有极高的同源性(＞95％)，据信，用来自一种物种的KChIP2分子获得的结果类似于来自其他物种的KChIP2分子的结果。
实施例30：KChIP4功能和表达
进行Northern分析，以便确定KChIP4的组织表达。将来自KChIP4的所有N-末端剪接变体所共有的大鼠KChIP4的3’UT区(598-909)的探针用于检测大鼠Clontech MTN Northern印迹。在Northern印迹上所代表的组织中(心脏，脑，肺，脾脏，肝脏，肌肉，肾脏和睾丸)，大约2.4kb的一个优势带只出现在脑中。具有略快一些的迁移率的弱带出现在肾脏中。因此，KChIP4的N-末端剪接变体似乎主要是在大脑中表达，并且以较低的水平在肾脏中表达。
还通过酵母双杂交测定检测了KChIP4与Kv4缔合的能力。通过标准技术以“鱼”形式表达KChIP4的所有N-末端剪接变体所共有的并且与其他KChIPs同源的KChIP4的H结构域(C-末端185个氨基酸)，并且以“诱饵”形式表达Kv4.3，Kv4.2的N-末端结构域(分别为Kv4.3N，Kv4.2N)。在生长测定和β-半乳糖苷酶测定中，KChIP4H与Kv4.3N和Kv4.2N缔合，但不能与Kv1.1N或其他对照诱饵缔合。上述结果表明，KChIP4s以特异性方式结合Kv4通道。
实施例31：KChIP4N2的功能分析
当它们共同注射到爪蟾卵母细胞中时，KChIP4N2与KChIP1，kCHIP2和KChIP3不同，表现出对Kv4.3的峰波幅的剂量依赖性作用。在高浓度下(例如，母液的5倍稀释液)，KChIP4N2能抑制Kv4.3电流波幅，而KChIP4N2的更稀的浓度对Kv4电流波幅具有增强作用或无作用(表7)。
与KChIP1，kCHIP2和KChIP3不同，KChIP4N2在它们同时注射到爪蟾卵母细胞中时对Kv4.3的灭活动力学表现出剂量依赖性作用(表7)。在高浓度下，KChIP4将快速灭活Kv4.3电流转化成几乎非灭活的电流(例如，在母液的5倍稀释浓度下，电流曲线随时间减弱过于缓慢，以至于不能拟合并且获得灭活时间常数)。在注射更稀一些的KChIP4N2 cRNA时，灭活时间常数逐渐降低到在没有KChIP4N2的条件下获得的值。
表7：通过不同浓度的KChIP4N2在爪蟾卵母细胞中调节Kv4.3电流的峰波幅和动力学
  与KChIP4N2共同表达的Kv4.3的稀释倍数(1x-母液)   x   5x   30x   120x   500x   无
  灭活时间常数(ms±SEM)   681±28   193±3   84±5   56±4
  峰波幅(μA±SEM)   0±0   4±1   25±2   16±3   9±4   15±4
KChIP4N2的N-末端结构域是观察到的KChIP4N2的作用所必需的。缺失N-末端结构域基本上破坏了野生型KChIP4N2对峰波幅和Kv4.3灭活时间常数的作用(表8)。
与其他KChIP分子相比，KChIP4N2的N-末端结构域的作用似乎是优势性的。我们制备了一种嵌合分子4N-1H，其中，将KChIP4N2的N-末端结构域融合在KChIP1的C-末端的185个氨基酸的H结构域上(KChIP1H，它与KchIPs同源)。在与Kv4共同表达时，KChIP1H对Kv4电流的调节作用几乎与KChIP1相同，并且能产生一种与由KChIP4N2所产生的曲线明显不同的调节曲线(以前提交，An F.等(2000)Nature403：553-556)。不过，在与Kv4.3共同表达时，4N-1H所产生的调节曲线与KChIP4N2所产生的曲线几乎无法分辨，KChIP1H或KChIP1则不然(表6)。这表明KChIP4N2的N-末端结构域能够作为一种调节剂，并且其调节作用相对其他KChIPs的调节作用而言是占优势的。
表8.KChIP4N2的N-末端结构域是KChIP4N2的作用所必需的，并且相对KChIP1而言是占优势的。
与Kv4.3共表达 KChIP4(稀释30倍) KChIP4H 4N-1H
灭活时间常数(ms±SEM) 681±28 105±4 680±39
峰波幅(μA±SEM) 25±2 19±2 26±3
由于KChIP4和其他KChIPs与Kv4 N-末端结构域缔合(Kv4N)，可以认为KChIPs能缔合Kv4N上的相同位点。如果事实确实如此的话，当它们与Kv4共同表达时，KChIP4N2和KChIP1应当彼此竞争调节Kv4电流。检验了这种假设，并且如图61所示，KChIP4N2和KChIP1确实彼此竞争调节Kv4电流。在注射到爪蟾卵母细胞中的KChIP4 cRNA的浓度保持稳定，而KChIP1 cRNA的浓度逐渐提高的情况下，Kv4.3电流曲线从KChIP4的曲线转变成类似于KChIP1的曲线。相反，在KChIP1cRNA的浓度保持稳定，而将KChIP4 cRNA的浓度逐渐提高的情况下，所述电流曲线从KChIP1的曲线转变成类似于KChIP4的曲线。
以上结果表明，KChIP和KChIP4在功能上彼此竞争，有可能是通过竞争结合Kv4.3N上的相同位点。上述结果还表明，KChIP4N2其他KChIPs的不同组合会产生具有杂交曲线的电流，所述曲线在量和质两方面类似于或不同于亲本曲线。可以认为KChIP4N2和其他KChIPs是在某些类型细胞中体内表达的(例如在脑中)。因此，根据在特定细胞类型中的体内浓度，KChIP4N2和其他KChIPs可以产生十分不同的电流，即使成孔α亚基都是相同的Kv4分子。
对KChIP4N2的上述发现的意义是多方面的。以上结果表明N-末端结构域具有一种优势调节作用，这种作用可以与H结构域的作用分离(正如An等所述，结合Kv4，并且调节Kv4电流波幅和动力学，同上，但是其作用方式不同于KChIP4N2的N-末端结构域的作用方式)。因此，可以认为KChIP4N2的N-末端结构域能够与除了Kv4的N-末端结构域之外的部分钾离子通道相互作用。Kv4上的所述其他位点可能对于通过所述通道控制钾离子的运动来说是重要的，使KChIP4N2对灭活动力学产生明显作用。然后可以将KChIP4N2的N-末端结构域用作工具设计并进行蛋白/肽/化合物筛选，用这种独特的活性作为读数。通过上述筛选测定，可以获得能以KChIP依赖性或独立型形式调节Kv4活性的蛋白/肽/化合物。
如上文所述，KChIP1N和KChIP4N2具有类似的Kv4电流调节特征。这两者都能将快速灭活Kv4电流转化成几乎非灭活电流。它们对Kv4的峰波幅都没有作用。上述特征不同于KChIP1，KChIP2和KChIP3的作用。有趣的是，在比对人KChIP1N和猴KChIP4N2的N-末端结构域时(使用Megalign，DNA Star)，它们表现出显著的同源性(图62)，表明存在支持KChIP1N和KChIP4N2的独特调节作用的蛋白基序。相反，人/大鼠KChIP1和猴KChIP4N2的N-末端结构域十分不同(图62)。
实施例32：KChIP4N1和KChIP4N3的功能分析
将KChIP4N1和KChIP4N3与Kv4.3 cRNA一起注射到爪蟾卵母细胞中。所述蛋白对Kv4.3的调节作用归纳在表9中。这两种蛋白都能提高Kv4.3的灭活时间常数。尽管KChIP4N3能提高Kv4.3的峰波幅，但是KChIP4N1从统计学上讲对Kv4.3波幅大小没有明显作用(ns)。
表9.在爪蟾卵母细胞中通过KChIP4N1和KChIP4N3调节Kv4电流。
与Kv4.3共同表达 KChIP4N1 KChIP4N3 无
峰波幅(μA±SEM) 6±1(ns) 43±4 15±4
灭活时间常数(ms±SEM) 112±7 85±4 56±4
等同方案
本领域技术人员通过常规实验就能够了解或者能够确定本文所披露的本发明特定实施方案的很多等同方案。这些等同方案被认为包括在以下权利要求书的范围内。
                                 序列表
                                 序列表
<110>千年药品公司
<120>钾通道相互作用蛋白及其用途
<130>MNI-070CP5
<140>
<141>
<150>60/110,033
<151>1998-11-25
<150>60/109,333
<151>1998-11-20
<150>60/110,277
<151>1998-11-30
<150>09/298,731
<151>1999-04-23
<150>09/350,614
<151>1999-07-09
<150>09/350,874
<151>1999-07-09
<150>09/399,913
<151>1999-09-21
<150>09/400,492
<151>1999-09-21
<150>PCT/US99/27428
<151>1999-11-19
<150>09/670,756
<151>2000-09-27
<160>109
<170>PatentIn Ver.2.0
<210>1
<211>1463
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(225)..(872)
<400>1
gaatagcccc ctttcacttc tgagtccctg catgtgcggg gctgaagaag gaagccagaa 60
gcctcctagc ctcgcctcca cgtttgctga ataccaagct gcaggcgagc tgccgggcgc 120
ttttctctcc tccaattcag agtagacaaa ccacggggat ttctttccag ggtaggggag 180
gggccgggcc cggggtccca actcgcactc aagtcttcgc tgcc atg ggg gcc gtc  236
                                                 Met Gly Ala Val
                                                   1
atg ggc acc ttc tca tct ctg caa acc aaa caa agg cga ccc tcg aaa   284
Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys
  5                  10                  15                  20
gat aag att gaa gat gag ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg ccc   332
Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro
                 25                  30                  35
gag gga ctg gag cag ctc gag gcc cag acc aac ttc acc aag agg gag   380
Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu
             40                  45                  50
ctg cag gtc ctt tat cga ggc ttc aaa aat gag tgc ccc agt ggt gtg   428
Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val
         55                  60                  65
gtc aac gaa gac aca ttc aag cag atc tat gct cag ttt ttc cct cat   476
Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His
     70                  75                  80
gga gat gcc agc acg tat gcc cat tac ctc ttc aat gcc ttc gac acc   524
Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr
 85                  90                  95                 100
act cag aca ggc tcc gtg aag ttc gag gac ttt gta acc gct ctg tcg   572
Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser
                105                 110                 115
att tta ttg aga gga act gtc cac gag aaa cta agg tgg aca ttt aat   620
Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn
            120                 125                 130
ttg tat gac atc aac aag gac gga tac ata aac aaa gag gag atg atg   668
Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met
        135                 140                 145
gac att gtc aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac aca tat cct   716
Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro
    150                 155                 160
gtg ctc aaa gag gac act cca agg cag cat gtg gac gtc ttc ttc cag   764
Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln
165                 170                 175                 180
aaa atg gac aaa aat aaa gat ggc atc gta act tta gat gaa ttt ctt   812
Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu
                185                 190                 195
gaa tca tgt cag gag gac gac aac atc atg agg tct ctc cag ctg ttt   860
Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe
            200                 205                 210
caa aat gtc atg taactggtga cactcagcca ttcagctctc agagacattg       912
Gln Asn Val Met
        215
tactaaacaa ccaccttaac accctgatct gcccttgttc tgattttaca caccaactct 972
tgggacagaa acacctttta cactttggaa gaattctctg ctgaagactt tcttatggaa 1032
cccagcatca tgtggctcag tctctgattg ccaactcttc ctctttcttc ttcttgagag 1092
agacaagatg aaatttgagt ttgttttgga agcatgctca tctcctcaca ctgctgccct 1152
atggaaggtc cctctgctta agcttaaaca gtagtgcaca aaatatgctg cttacgtgcc 1212
cccagcccac tgcctccaag tcaggcagac cttggtgaat ctggaagcaa gaggacctga 1272
gccagatgca caccatctct gatggcctcc caaaccaatg tgcctgtttc tcttcctttg 1332
gtgggaagaa tgagagttat ccagaacaat taggatctgt catgaccaga ttgggagagc 1392
cagcacctaa catatgtggg ataggactga attattaagc atgacattgt ctgatgaccc 1452
aaactgcccc g                                                      1463
<210>2
<211>216
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>2
Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg
  1               5                  10                  15
Arg Pro Ser Lys Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val
             20                  25                  30
Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe
         35                  40                  45
Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys
     50                  55                  60
Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln
 65                   70                 75                  80
Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn
                 85                  90                  95
Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val
            100                 105                 110
Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg
        115                 120                 125
Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys
    130                 135                 140
Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys
145                 150                 155                 160
Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp
                165                 170                 175
Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu
            180                 185                 190
Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser
        195                 200                 205
Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
    210                 215
<210>3
<211>1856
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(300)..(1034)
<400>3
ggcacacaac ccctggattc ttcggagaat atgccgtgag gtgttgccaa ttattagttc 60
tcttggctag cagatgttta gggactggtt aagcctttgg agaaattacc ttaggaaaac 120
ggggaaataa aagcaaagat taccatgaat tgcaagatta cctagcaatt gcaaggtagg 180
aggagagagg tggagggcgg agtagacagg agggagggag aaagtgagag gaagctaggc 240
tggtggaaat aaccctgcac ttggaacagc ggcaaagaag cgcgattttc cagctttaa  299
atg cct gcc cgc gtt ctg ctt gcc tac ccg gga acg gag atg ttg acc   347
Met Pro Ala Arg Val Leu Leu Ala Tyr Pro Gly Thr Glu Met Leu Thr
  1               5                  10                  15
cag ggc gag tct gaa ggg ctc cag acc ttg ggg ata gta gtg gtc ctg   395
Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val Val Val Leu
             20                  25                  30
tgt tcc tct ctg aaa cta ctg cac tac ctc ggg ctg att gac ttg tcg   443
Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile Asp Leu Ser
         35                  40                  45
gat gac aag atc gag gat gat ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg   491
Asp Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg
     50                  55                  60
cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc aag aga   539
Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg
 65                  70                  75                  80
gaa ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc ccc agt ggt   587
Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
                 85                  90                  95
gtg gtt aac gaa gag aca ttc aag cag atc tac gct cag ttt ttc cct   635
Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro
            100                 105                 110
cat gga gat gcc agc aca tac gca cat tac ctc ttc aat gcc ttc gac   683
His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp
        115                 120                 125
acc acc cag aca ggc tct gta aag ttc gag gac ttt gtg act gct ctg   731
Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu
    130                 135                 140
tcg att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa aaa ctg agg tgg acg ttt   779
Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe
145                 150                 155                 160
aat ttg tae gac atc aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag gag atg   827
Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met
                165                 170                 175
atg gac ata gtg aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac acc tat   875
Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr
            180                 185                 190
cct gtg ctc aaa gag gac act ccc agg cag cac gtg gac gtc ttc ttc   923
Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe
        195                 200                 205
cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gac gaa ttt   971
Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe
    210                 215                 220
ctc gag tcc tgt cag gag gat gac aac atc atg agg tct cta cag ctg   1019
Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu
225                 230                 235                 240
ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat cctgctctca gagacactga   1074
Phe Gln Asn Val Met
                245
caaacacctc aatgccctga tctgcccttg ttccagtttt acacatcaac tctcgggaca 1134
gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa aacctggcac 1194
cgagtggctc agtctctgat tgccaactct tcctccctcc tcctcttgag agggacgagc 1254
tgaaatccga agtttgtttt ggaagcatgc ccatctctcc atgctgctgc tgccctgtgg 1314
aaggcccctc tgcttgagct taaacagtag tgcacagttt tctgcgtata cagatcccca 1374
actcactgcc tctaagtcag gcagaccctg atcaatctga accaaatgtg caccatcctc 1434
cgatggcctc ccaagccaat gtgcctgctt ctcttcctct ggtgggaaga aagaacgctc 1494
tacagagcac ttagagctta ccatgaaaat actgggagag gcagcaccta acacatgtag 1554
aataggactg aattattaag catggtggta tcagatgatg caaacagccc atgtcatttt 1614
tttttccaga ggtagggact aataattctc ccacactagc acctacgatc atagaacaag 1674
tcttttaaca catccaggag ggaaaccgct gcccagtggt ctatcccttc tctccatccc 1734
ctgctcaagc ccagcactgc atgtctctcc cggaaggtcc agaatgcctg tgaaatgctg 1794
taacttttat accctgttat aatcaataaa cagaactatt tcgtacaaaa aaaaaaaaaa 1854
aa                                                                1856
<210>4
<211>245
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>4
Met Pro Ala Arg Val Leu Leu Ala Tyr Pro Gly Thr Glu Met Leu Thr
  1               5                  10                  15
Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val Val Val Leu
             20                  25                  30
Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile Asp Leu Ser
         35                  40                  45
Asp Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg
     50                  55                  60
Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg
 65                  70                  75                  80
Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
                 85                  90                  95
Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro
            100                 105                 110
His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp
        115                 120                 125
Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu
    130                 135                 140
Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe
145                 150                 155                 160
Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met
                165                 170                 175
Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr
            180                 185                 190
Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe
        195                 200                 205
Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe
    210                 215                 220
Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu
225                 230                 235                 240
Phe Gln Asn Val Met
                245
<210>5
<211>1907
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<220>
<221>CDS
<222>(477)..(1124)
<400>5
cggccccctg agatccagcc cgagcgcggg gcggagcggc cgggtggcag caggggcggg 60
cgggcggagc gcagctcccg caccgcacgc ggcgcgggct cggcagcctc ggccgtgcgg 120
gcacgccggc cccgtgtcca acatcaggca ggctttgggg ctcggggctc gggcctcgga 180
gaagccagtg gcccggctgg gtgcccgcac cggggggcgc ctgtgaaggc tcccgcgagc 240
ctctggccct gggagtcagt gcatgtgcct ggctgaagaa ggcagcagcc gcgagctcca 300
ggcgccccgg ccccacgttt tctgaatacc aagctgcagg cgagctgctc ggggcttttt 360
tgctttctcg cttttcctct cctccaattc aaagtgggca atccacaccg atttcttttc 420
aggggaggga agagacaggg cctggggtcc caagacgcac acaagtcttc gctgcc atg 479
                                                              Met
                                                                1
ggg gcc gtc atg ggc act ttc tcc tcc ctg cag acc aaa caa agg cga   527
Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg
              5                  10                  15
ccc tct aaa gac aag att gag gat gag cta gag atg acc atg gtt tgc   575
Pro Ser Lys Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys
         20                  25                  30
cac cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc   623
His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr
     35                  40                  45
aag aga gaa ctg caa gtc ttg tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc cct   671
Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro
 50                  55                  60                  65
agc ggt gtg gtc aat gaa gaa aca ttc aag cag atc tac gct cag ttt   719
Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe
                 70                  75                  80
ttc cct cac gga gat gcc agc aca tat gca cat tac ctc ttc aat gcc   767
Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala
             85                  90                  95
ttc gac acc acc cag aca ggc tct gta aag ttc gag gac ttt gtg act   815
Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr
        100                 105                 110
gct ctg tcg att tta ctg aga ggg aca gtc cat gaa aaa cta agg tgg   863
Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp
    115                 120                 125
acg ttt aat ttg tat gac atc aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag   911
Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu
130                 135                 140                 145
gag atg atg gac ata gtc aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac   959
Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr
                150                 155                 160
acc tat cct gtg ctc aaa gag gac act ccc agg cag cat gtg gat gtc    1007
Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val
            165                 170                 175
ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gat    1055
Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp
        180                 185                 190
gaa ttt ctt gaa tca tgt cag gag gat gac aac atc atg aga tct cta    1103
Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu
    195                 200                 205
cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat tctgctctca       1154
Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
210                 215
gagacactga caaacacctt aatgccctga tctgcccttg ttccaatttt acacaccaac  1214
tcttgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa  1274
aacctggcac cacgtggctc tgtctctgag ggacgagcgg agatccgact ttgttttgga  1334
agcatgccca tctcttcatg ctgctgccct gtggaaggcc cctctgcttg agcttaatca  1394
atagtgcaca gttttatgct tacacatatc cccaactcac tgcctccaag tcaggcagac  1454
tctgatgaat ctgagccaaa tgtgcaccat cctccgatgg cctcccaagc caatgtgcct  1514
gcttctcttc ctctggtggg aagaaagagt gttctacgga acaattagag cttaccatga  1574
aaatattggg agaggcagca cctaacacat gtagaatagg actgaattat taagcatggt  1634
gatatcagat gatgcaaatt gcccatgtca tttttttcaa aggtagggac agatgattct  1694
cccacactag cacctgtggt catagagcaa gtctcttaac atgcccagaa ggggaaccac  1754
tgtccagtgg tctatccctc ctctccatcc cctgctcaaa cccagcactg catgtccctc  1814
caagaaggtc cagaatgcct gcgaaacgct gtacttttat accctgttct aatcaataaa  1874
 cagaactatt tcgtaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                              1907
<210>6
<211>216
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>6
Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg
  1               5                  10                  15
Arg Pro Ser Lys Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val
             20                  25                  30
Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe
         35                  40                  45
Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu TyrArg Gly Phe Lys Asn Glu Cys
     50                  55                  60
Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln
 65                  70                  75                  80
Phe Phe Pro His Gly Asp Ala SerThr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn
                 85                  90                  95
Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val
            100                 105                 110
Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg
        115                 120                 125
Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys
    130                 135                 140
Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys
145                 150                 155                 160
Tyr Thr TyrPro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp
               165                 170                 175
Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu
            180                 185                 190
Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser
        195                 200                 205
Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
    210                 215
<210>7
<211>1534
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(31)..(711)
<400>7
gtcccaagtc gcacacaagt cttcgctgcc atg ggg gcc gtc atg ggt acc ttc  54
                                 Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe
                                   1               5
tcg tcc ctg cag acc aaa caa agg cga ccc tct aaa gac atc gcc tgg   102
Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys Asp Ile Ala Trp
     10                  15                  20
tgg tat tac cag tat cag aga gac aag atc gag gat gat ctg gag atg   150
Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met
 25                  30                  35                  40
acc atg gtt tgc cat cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag   198
Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln
                 45                  50                  55
acg aac ttc acc aag aga gaa ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa   246
Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys
             60                  65                  70
aac gag tgc ccc agt ggt gtg gtt aac gaa gag aca ttc aag cag atc   294
Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile
         75                  80                  85
tac gct cag ttt ttc cct cat gga gat gcc agc aca tac gca cat tac   342
Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr
     90                  95                 100
ctc ttc aat gcc ttc gac acc acc cag aca ggc tct gta aag ttc gag   390
Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu
105                 110                 115                 120
gac ttt gtg act gct ctg tcg att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa   438
Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu
                125                 130                 135
aaa ctg agg tgg acg ttt aat ttg tac gac atc aat aaa gac ggc tac   486
Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr
            140                 145                 150
ata aac aaa gag gag atg atg gac ata gtg aaa gcc atc tat gac atg   534
Ile Asn Lys Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met
        155                 160                 165
atg ggg aaa tac acc tat cct gtg ctc aaa gag gac act ccc agg cag   582
Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln
    170                 175                 180
cac gtg gac gtc ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att   630
His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile
185                 190                 195                 200
gta acg tta gac gaa ttt ctc gag tcc tgt cag gag gat gac aac atc   678
Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile
                205                 210                 215
atg agg tct cta cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat 731
Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
            220                 225
cctgctctca gagacactga caaacacctc aatgccctga tctgcccttg ttccagtttt 791
acacatcaac tctcgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga 851
ctttctacaa aacctggcac cgcgtggctc agtctctgat tgccaactct tcctccctcc 911
tcctcttgag agggacgagc tgaaatccga agtttgtttt ggaagcatgc ccatctctcc 971
atgctgctgc tgccctgtgg aaggcccctc tgcttgagct taaacagtag tgcacagttt 1031
tctgcgtata cagatcccca actcactgcc tctaagtcag gcagaccctg atcaatctga 1091
accaaatgtg caccatcctc cgatggcctc ccaagccaat gtgcctgctt ctcttcctct 1151
ggtgggaaga aagaacgctc tacagagcac ttagagctta ccatgaaaat actgggagag 1211
gcagcaccta acacatgtag aataggactg aattattaag catggtggta tcagatgatg 1271
caaacagccc atgtcatttt ttttccagag gtagggacta ataattctcc cacactagca 1331
cctacgatca tagaacaagt cttttaacac atccaggagg gaaaccgctg cccagtggtc 1391
tatcccttct ctccatcccc tgctcaagcc cagcactgca tgtctctccc ggaaggtcca 1451
gaatgcctgt gaaatgctgt aacttttata ccctgttata atcaataaac agaactattt 1511
cgtacaaaaa aaaaaaaaaa aaa                                         1534
<210>8
<211>227
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>8
Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg
  1               5                  10                  15
Arg Pro Ser Lys Asp Ile Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp
             20                  25                  30
Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu
         35                  40                  45
Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu
     50                  55                  60
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val
 65                  70                  75                  80
Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly
                 85                  90                  95
Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr
            100                 105                 110
Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser Ile
        115                 120                 125
Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu
    130                 135                 140
Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met Asp
145                 150                 155                 160
Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val
                165                 170                 175
Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys
            180                 185                 190
Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu
        195                 200                 205
Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln
    210                 215                 220
Asn Val Met
225
<210>9
<211>1540
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<220>
<22l>CDS
<222>(77)..(757)
<400>9
atccacaccg atttcttttc aggggaggga agagacaggg cctggggtcc caagacgcac 60
acaagtcttc gctgcc atg ggg gcc gtc atg ggc act ttc tcc tcc ctg cag 112
                  Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln
                    1               5                  10
acc aaa caa agg cga ccc tct aaa gac atc gcc tgg tgg tat tac cag   160
Thr Lys Gln Arg Arg Pro Ser Lys Asp Ile Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln
         15                  20                  25
tat cag aga gac aag att gag gat gag cta gag atg acc atg gtt tgc   208
Tyr Gln Arg Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys
     30                  35                  40
cac cgg cct gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc   256
His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr
 45                  50                  55                  60
aag aga gaa ctg caa gtc ttg tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc cct   304
Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro
                 65                  70                  75
agc ggt gtg gtc aat gaa gaa aca ttc aag cag atc tac gct cag ttt   352
Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe
             80                  85                  90
ttc cct cac gga gat gcc agc aca tat gca cat tac ctc ttc aat gcc   400
Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala
         95                 100                 105
ttc gac acc acc cag aca ggc tct gta aag ttc gag gac ttt gtg act   448
Phe Asp Thr Thr Gln Tnr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr
    110                 115                 120
gct ctg tcg att tta ctg aga ggg aca gtc cat gaa aaa cta agg tgg   496
Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp
125                 130                 135                 140
acg ttt aat ttg tat gac atc aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag   544
Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu
                145                 150                 155
gag atg atg gac ata gtc aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac   592
Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr
            160                 165                 170
acc tat cct gtg ctc aaa gag gac act ccc agg cag cat gtg gat gtc   640
Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val
        175                 180                 185
ttc ttc cag aaa atg gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gat   688
Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp
    190                 195                 200
gaa ttt ctt gaa tca tgt cag gag gat gac aac atc atg aga tct cta   736
Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu
205                 210                 215                 220
cag ctg ttc caa aat gtc atg taactgagga cactggccat tctgctctca      787
Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
                225
gagacactga caaacacctt aatgccctga tctgcccttg ttccaatttt acacaccaac 847
tcttgggaca gaaatacctt ttacactttg gaagaattct ctgctgaaga ctttctacaa 907
aacctggcac cacgtggctc tgtctctgag ggacgagcgg agatccgact ttgttttgga 967
agcatgccca tctcttcatg ctgctgccct gtggaaggcc cctctgcttg agcttaatca 1027
atagtgcaca gttttatgct tacacatatc cccaactcac tgcctccaag tcaggcagac 1087
tctgatgaat ctgagccaaa tgtgcaccat cctccgatgg cctcccaagc caatgtgcct 1147
gcttctcttc ctctggtggg aagaaagagt gttctacgga acaattagag cttaccatga 1207
aaatattggg agaggcagca cctaacacat gtagaatagg actgaattat taagcatggt 1267
gatatcagat gatgcaaatt gcccatgtca tttttttcaa aggtagggac aaatgattct 1327
cccacactag cacctgtggt catagagcaa gtctcttaac atgcccagaa ggggaaccac 1387
tgtccagtgg tctatccctc ctctccatcc cctgctcaaa cccagcactg catgtccctc 1447
caagaaggtc cagaatgcct gcgaaacgct gtacttttat accctgttct aatcaataaa 1507
cagaactatt tcgtacaaaa aaaaaaaaaa aaa                              1540
<210>10
<211>227
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>10
Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg
  1               5                  10                  15
Arg Pro Ser Lys Asp Ile Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp
             20                  25                  30
Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu
         35                  40                  45
Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu
     50                  55                  60
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val
 65                  70                  75                  80
Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly
                 85                  90                  95
Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr
            100                 105                 110
Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser Ile
        115                 120                 125
Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu
    130                 135                 140
Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met Asp
145                 150                 155                 160
Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val
                165                 170                 175
Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys
            180                 185                 190
Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu
        195                 200                 205
Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln
    210                 215                 220
Asn Val Met
225
<210>11
<211>955
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(345)..(953)
<220>
<223>相应氨基酸序列的第92位的Xaa可以是任意氨基酸
<400>11
gtccgggcac acaacccctg gattcttcgg agaatatgcc gtgacggtgt tgccaattat 60
tagttctctt ggctagcaga tgtttaggga ctggttaagc ctttggagaa attaccttag 120
gaaaacgggg aaataaaagc aaagattacc atgaattgca agattaccta gcaattgcaa 180
ggtaggagga gagaggtgga gggcggagta gacaggaggg agggagaaag tgagaggaag 240
ctaggctggt ggaaataacc ctgcacttgg aacagcggca aagaagcgcg attttccagc 300
tttaaatgcc tgcccgcgtt ctgcttgcct acccgggaac ggag atg ttg acc cag  356
                                                 Met Leu Thr Gln
                                                   1
ggc gag tct gaa ggg ctc cag acc ttg ggg ata gta gtg gtc ctg tgt   404
Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val Val Val Leu Cys
  5                  10                  15                  20
tcc tct ctg aaa cta ctg cac tac ctc ggg ctg att gac ttg tcg gat   452
Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile Asp Leu Ser Asp
                 25                  30                  35
gac aag atc gag gat gat ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg cct   500
Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro
             40                  45                  50
gag gga ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc aag aga gaa  548
Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu
         55                  60                  65
ctg caa gtc ctt tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc ccc agt ggt gtg  596
Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val
     70                  75                  80
gtt aac gaa gag aca ttc aag cng atc tac gct cag ttt ttc cct cat  644
Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Xaa Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His
 85                  90                  95                 100
gga gat gcc agc aca tac gca cat tac ctc ttc aat gcc ttc gac acc  692
Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr
                105                 110                 115
acc cag aca ggc tct gta aag ttc gag gac ttt gtg act gct ctg tcg  740
Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser
            120                 125                 130
att tta ctg aga gga acg gtc cat gaa aaa ctg aag tgg acg ttt aat  788
Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Thr Phe Asn
        135                 140                 145
ttg tac gac atc aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag gag atg atg  836
Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met
    150                 155                 160
gac ata gtg aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac acc tat ctt  884
Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Leu
165                 170                 175                 180
gtg ctc aaa gag gac act tcc agg cag cac gtg gac gtc ttc ttc cag  932
Val Leu Lys Glu Asp Thr Ser Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln
                185                 190                 195
aaa atg gat aaa aat aaa gat gg                                   955
Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp
            200
<210>12
<211>203
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>12
Met Leu Thr Gln Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val
  1               5                  10                  15
Val Val Leu Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile
             20                  25                  30
Asp Leu Ser Asp Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val
         35                  40                  45
Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe
     50                  55                  60
Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys
 65                  70                  75                  80
Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Xaa Ile Tyr Ala Gln
                 85                  90                  95
Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn
            100                 105                 110
Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val
        115                 120                 125
Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys
    130                 135                 140
Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys
145                 150                 155                 160
Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys
                165                 170                 175
Tyr Thr Tyr Leu Val Leu Lys Glu Asp Thr Ser Arg Gln His Val Asp
            180                 185                 190
Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp
        195                 200
<210>13
<211>2009
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(207)..(1016)
<400>13
ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc 60
cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg 120
ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc 180
cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt  233
                             Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser
                               1               5
ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag ctc acg ggc   281
Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly
 10                  15                  20                  25
cac cct cca ggg ccc act aaa aaa gcg ctg aag cag cga ttc ctc aag   329
His Pro Pro Gly Pro Thr Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys
                 30                  35                  40
ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aca   377
Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr
             45                  50                  55
tta gcc gcc cca gcc tcc ctc cgc ccc cac aga ccc cgc ctg ctg gac   425
Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Leu Leu Asp
         60                  65                  70
cca gac agc gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cac cgg   473
Pro Asp Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg
     75                  80                  85
cct gag ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag   521
Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys
 90                  95                 100                 105
gag ttg cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc agc gga   569
Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
                110                 115                 120
att gtc aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct   617
Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro
            125                 130                 135
caa gga gac tcc agc acc tat gcc act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac   665
Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp
        140                 145                 150
acc aac cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg   713
Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu
    155                 160                 165
tcc gtg att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc   761
Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe
170                 175                 180                 185
aac ctg tat gac ctt aac aag gac ggc tgc atc acc aag gag gaa atg   809
Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met
                190                 195                 200
ctt gac atc atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac acg tac   857
Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr
            205                 210                 215
cct gca ctc cgg gag gag gcc cca agg gaa cac gtg gag agc ttc ttc   905
Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe
        220                 225                 230
cag aag atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc   953
Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe
    235                 240                 245
att gag tct tgt caa aag gat gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc   1001
Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu
250                 255                 260                 265
ttt gac aat gtc atc tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc   1056
Phe Asp Asn Val Ile
                270
atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 1116
acgcctccct gggggctgga gggatccaag agcttgggga ttcagtagtc cagatctctg 1176
gagctgaagg ggccagagag tgggcagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1236
agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1296
agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1356
gtgcttcccc catccctgac ctcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1416
tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1476
ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggtg 1536
ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca gattatgatt gctcaggcat accaggttat 1596
agctccaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1656
cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1716
tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1776
tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg ggggatgtcc tggctgatgc 1836
ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1896
agtttttgtt tcccatgttc tctatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1956
tccccacagt ggatgcctta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat agc        2009
<210>14
<211>270
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>14
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Thr Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu
     50                  55                  60
Arg Pro His Arg Pro Arg Leu Leu Asp Pro Asp Ser Val Asp Asp Glu
 65                  70                  75                  80
Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu
                 85                  90                  95
Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg
            100                 105                 110
Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe
        115                 120                 125
Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr
    130                 135                 140
Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val
145                 150                 155                 160
Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr
                165                 170                 175
Val Asp Asp Arg Leu Ash Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys
            180                 185                 190
Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile
        195                 200                 205
Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala
    210                 215                 220
Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys
225                 230                 235                 240
Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp
                245                 250                 255
Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
            260                 265                 270
<210>15
<211>1247
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(772)
<400>15
c cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc cac cct cca ggg 49
  Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly
    1               5                  10                  15
ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc ctc aag ctg ctg ccg tgc   97
Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys
                 20                  25                  30
tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aca tta gct gcc cca   14
Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro
             35                  40                  45
gcc tcc ctc cgc ccc cac aga ccc cgc ccg ctg gac cca gac agc gta   193
Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val
     50                  55                  60
gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga cct gag ggc ctg   241
Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
 65                  70                  75                  80
gaa caa ctc cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga gag ctg cag gtc   289
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val
                 85                 90                  95
ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc aac gag   337
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
            100                 105                 110
gag aac ttc aag cag att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc   385
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
        115                 120                 125
agc aac tat gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cac gat   433
Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
    130                 135                 140
ggc tct gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg att ctt   481
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
145                 150                 155                 160
cgg ggg acc ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc aac tta tat gac   529
Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
                165                 170                 175
ctc aac aag gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg ctt gac att atg   577
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
            180                 185                 190
aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gcc ctc cgg   625
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
        195                 200                 205
gag gag gcc cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag atg gac   673
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
    210                 215                 220
agg aac aag gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc atc gag tct tgt   721
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
225                 230                 235                 240
caa cag gac gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gat aat gtc   769
Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
                245                 250                 255
atc tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac caggctgtag        822
Ile
tcctagtcca gacgaaccta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt acctgtaccc 882
tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct gagctaagtc 942
acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc cgacagctct 1002
caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga ccaagtggtt 1062
ctccaccttc tagtcccact ctagaaacca cattagacag aaggtctcct gctatggtgc 1122
tttccccatc cctaatctct tagattttcc tcaagactcc cttctcagag aacacgctct 1182
gtccatgtcc ccagctgggg acatggacag agcgtgttct ctagttctag atcgcgagcg 1242
gccgc                                                             1247
<210>16
<211>257
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>16
Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly
  1               5                  10                  15
Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys
             20                  25                  30
Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro
         35                  40                  45
Ala Ser Leu Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val
     50                  55                  60
Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
 65                  70                  75                  80
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val
                 85                  90                  95
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
            100                 105                 110
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
        115                 120                 125
Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
    130                 135                 140
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
145                 150                 155                 160
Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
                165                 170                 175
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
            180                 185                 190
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
        195                 200                 205
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
    210                 215                 220
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
225                 230                 235                 240
Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
                245                 250                 255
Ile
<210>17
<211>2343
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<220>
<221>CDS
<222>(181)..(990)
<400>17
cgggactctg aggtgggccc taaaatccag cgctccccag agaaaagcct tgccagcccc 60
tactcccggc ccccagcccc agcaggtcgc tgcgccgcca gggggcactg tgtgagcgcc 120
ctatcctggc cacccggcgc cccctcccac ggcccaggcg ggagcggggc gccgggggcc 180
atg cgg ggc caa ggc cga aag gag agt ttg tcc gaa tcc cga gat ttg   228
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc cac cct cca ggg ccc agt aaa   276
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
aaa gcc ctg aag cag cgt ttc ctc aag ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc   324
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aca tta gct gcc cca gcc tcc ctc   372
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu
     50                  55                  60
cgc ccc cac aga ccc cgc ccg ctg gac cca gac agc gtg gag gat gag   420
Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu
 65                  70                  75                  80
ttt gaa cta tcc acg gtg tgc cac cgg cct gag ggt ctg gaa caa ctc   468
Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu
                 85                  90                  95
cag gaa caa acc aag ttc aca cgc aga gag ttg cag gtc ctg tac aga   516
Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg
            100                 105                 110
ggc ttc aag aac gaa tgt ccc agc gga att gtc aac gag gag aac ttc   564
Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe
        115                 120                 125
aag caa att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc agc aac tac   612
Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr
    130                 135                 140
gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cat gat ggc tct gtc   660
Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val
145                 150                 155                 160
agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tca gtg att ctt cgg gga acc   708
Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr
                165                 170                 175
ata gat gat aga ctg aac tgg gct ttc aac tta tat gac ctc aac aag   756
Ile Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys
            180                 185                 190
gat ggc tgt atc acg aag gag gaa atg ctc gac atc atg aag tcc atc   804
Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile
        195                 200                 205
tat gac atg atg ggc aag tac acc tac cct gcc ctc cgg gag gag gcc   852
Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala
    210                 215                 220
ccg agg gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag atg gac aga aac aag   900
Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys
225                 230                 235                 240
gac ggc gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag tct tgt caa cag gac   948
Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp
                245                 250                 255
gag aac atc atg agg tcc atg caa ctc ttt gat aat gtc atc           990
Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
            260                 265                 270
tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ccagggtaac catgctgtag ccctagtcca 1050
ggcaaaccta accctcctct ccccgggtct gtcctcatcc tacctgtacc ctgggggctg 1110
tagggattca acatcctggc gcttcagtag tccagatccc tgagctaagt ggcgagagta 1170
ggcaagctaa gtctttggag ggtgggtggg ggcgcgcaga ttcccaaccc ccgacgactc 1230
tcaccccttt ctcgactgat acccagtgct gaggctaccc ctggtgtcgg gaacgaccaa 1290
agtggttctc tgcctcccca gcccactcta gagacccaca ctagacggga atatctcctg 1350
ctatggtgct ttccccatcc ctgaccgcag attttcctcc taagactccc ttctcagaga 1410
atatgctttt gtcccttgtc cctggctggc ttttcagcct agcctttgag gaccctgtgg 1470
gaggggagaa taagaaagca gacaaaatct tggccctgag ccagtggtta ggtcctagga 1530
atcaggctgg agtggagacc agaaagcctg ggcaggctat gagagcccca ggttggcttg 1590
tcaccgccag gttccacagg gctgctgctc tgggtcagca gagtatgagt ttccagactt 1650
tccagaaggc cttatgtcct tagcaatgtc ccagaaattc accatacact tctcagtgtc 1710
ttaggatcca gatgtccggt ccatccctga aacctctccc tcctccttgc tcctatggtg 1770
ggagtggtgg ccaggggacg atgagtgagc cggtgtcctg gatgatgcct gtcaaggtcc 1830
cacctaccct ccggctgtca agccgttctg gtgaccctgt ttgattctcc atgacccctg 1890
tctagatgta gaggtgtgga gtgagtctag tggcagcctt aggggaatgg gaagaacgag 1950
aggggcactc catctgaacc cagtgtgggg gcatccattc gaatctttgc ctggctcccc 2010
acaatgccct aggatcctct agggtcccca cccccactct ttagtctacc cagagatgct 2070
ccagagctca cctagagggc agggaccata ggatccaggt ccaacctgtc atcagcatcc 2130
ggccatgctg ctgctgctta ttaataaacc tgcttgtcgt tcagcgcccc ttcccagtca 2190
gccagggtct gaggggaagg cccccacttt cccgcctcct gtcagacatt gttgactgct 2250
ttgcattttg ggctcttcta cctatatttt gtataataag aaagacacca gatccaataa 2310
aacacatggc tatgcacaaa aaaaaaaaaa aaa                              2343
<210>18
<211>270
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>18
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu
     50                  55                  60
Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu
 65                  70                  75                  80
Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu
                 85                  90                  95
Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg
            100                 105                 110
Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe
        115                 120                125
Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr
    130                 135                 140
Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val
145                 150                 155                 160
Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr
                165                 170                 175
Ile Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys
            180                 185                 190
Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile
        195                 200                 205
Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala
    210                 215                 220
Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys
225                 230                 235                 240
Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp
                245                 250                 255
Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
            260                 265                 270
<210>19
<211>1955
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(207)..(962)
<400>19
ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc 60
cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg 120
ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc 180
cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt  233
                             Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser
                               1               5
ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag ctc acg ggc   281
Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly
 10                  15                  20                  25
cac cct cca ggg ccc act aaa aaa gcg ctg aag cag cga ttc ctc aag   329
His Pro Pro Gly Pro Thr Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys
                 30                  35                  40
ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac   377
Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn
             45                  50                  55
agc gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cac cgg cct gag   425
Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu
         60                  65                  70
ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg   473
Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu
     75                  80                  85
cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc agc gga att gtc   521
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val
 90                  95                 100                 105
aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga   569
Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly
                110                 115                 120
gac tcc agc acc tat gcc act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac   617
Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Ash
            125                 130                 135
cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg   665
His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val
        140                 145                 150
att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ctg   713
Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu
    155                 160                 165
tat gac ctt aac aag gac ggc tgc atc acc aag gag gaa atg ctt gac   761
Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp
170                 175                 180                 185
atc atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac acg tac cct gca   809
Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala
                190                 195                 200
ctc cgg gag gag gcc cca agg gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag   857
Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys
            205                 210                 215
atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag   905
Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu
        220                 225                 230
tct tgt caa aag gat gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gac   953
Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp
    235                 240                 245
aat gtc atc tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc           1002
Asn Val Ile
250
atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 1062
acgcctccct gggggctgga gggatccaag agcttgggga ttcagtagtc cagatctctg 1122
gagctgaagg ggccagagag tgggcagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1182
agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1242
agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1302
gtgcttcccc catccctgac ctcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1362
tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1422
ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggtg 1482
ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca gattatgatt gctcaggcat accaggttat 1542
agctccaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1602
cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1662
tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1722
tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg ggggatgtcc tggctgatgc 1782
ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1842
agtttttgtt tcccatgttc tctatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1902
tccccacagt ggatgcctta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat agc        1955
<210>20
<211>252
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>20
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Thr Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu
     50                  55                  60
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
 65                  70                  75                  80
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
                 85                  90                  95
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
            100                 105                 110
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr
        115                 120                 125
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
    130                 135                 140
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp
145                 150                 155                 160
Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
                165                 170                 175
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
            180                 185                 190
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
        195                 200                 205
Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
    210                 215                 220
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn
225                 230                 235                 240
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
                245                 250
<210>21
<211>2300
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(214)..(969)
<400>21
ctcacttgct gcccaaggct cctgctcctg ccccaggact ctgaggtggg ccctaaaacc  60
cagcgctctc taaagaaaag ccttgccagc ccctactccc ggcccccaac cccagcaggt  120
cgctgcgccg ccagggggcg ctgtgtgagc gccctattct ggccacccgg cgccccctcc  180
cacggcccag gcgggagcgg ggcgccgggg gcc atg cgg ggc caa ggc aga aag   234
                                     Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys
                                       1               5
gag agt ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt    282
Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu
         10                  15                  20
acg ggc cac cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc    330
Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe
     25                  30                  35
ctc aag ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt    378
Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser
 40                  45                  50                  55
gaa aac agc gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga    426
Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg
                 60                  65                  70
cct gag ggc ctg gaa caa ctc cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga   474
Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg
             75                  80                  85
gag ctg cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg   522
Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
         90                  95                 100
att gtc aac gag gag aac ttc aag cag att tat tct cag ttc ttt ccc   570
Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro
    105                 110                 115
caa gga gac tcc agc aac tat gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac   618
Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp
120                 125                 130                 135
acc aac cac gat ggc tct gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg   666
Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu
                140                 145                 150
tcg gtg att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc   714
Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe
            155                 160                 165
aac tta tat gac ctc aac aag gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg   762
Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met
        170                 175                 180
ctt gac att atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac   810
Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr
    185                 190                 195
cct gcc ctc cgg gag gag gcc cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc   858
Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe
200                 205                 210                 215
cag aag atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc   906
Gln Lys Met Asp Arg Ash Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe
                220                 225                 230
atc gag tct tgt caa cag gac gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc   954
Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu
            235                 240                 245
ttt gat aat gtc atc tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac   1009
Phe Asp Asn Val Ile
        250
caggctgtag tcctagtcca gacgaaccta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt 1069
acctgtaccc tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct 1129
gagctaagtc acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc 1189
cgacagctct caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga 1249
ccaagtggtt ctccaccttc tagtcccact ctagaaacca cattagacag aaggtctcct 1309
gctatggtgc tttccccatc cctaatctct tagattttcc tcaagactcc cttctcagag 1369
aacacgctct gtccatgtcc ccagctggct tctcagccta gcctttgagg gccctgtggg 1429
gaggcgggga caagaaagca gaaaagtctt ggccccgagc cagtggttag gtcctaggaa 1489
ttggctggag tggaggccag aaagcctggg cagatgatga gagcccagct gggctgtcac 1549
tgcaggttcc ggggcctaca gccctgggtc agcagagtat gagttcccag actttccaga 1609
aggtccttag caatgtccca gaaattcacc gtacacttct cagtgtctta ggagggcccg 1669
ggatccagat gtctggttca tccctgaatc ctctccctcc ttcttgctcg tatggtggga 1729
gtggtggcca ggggaagatg agtggtgtcc cggatgatgc ctgtcaaggt cccacctccc 1789
ctccggctgt tctcatgaca gctgtttggt tctccatgac ccctatctag atgtagaggc 1849
atggagtgag tcagggattt cccgaacttg agttttacca ctcctcctag tggctgcctt 1909
aggggaatgg gaagaaccca gtgtgggggc acccattaga atctttgccc ggctcctcac 1969
aatgccctag ggtcccctag ggtacccgct ccctctgttt agtctaccca gagatgctcc 2029
tgagctcacc tagagggtag ggacggtagg ctccaggtcc aacctctcca ggtcagcacc 2089
ctgccatgct gctgctcctc attaacaaac ctgcttgtct cctcctgcgc cccttctcag 2149
tcagccaggg tctgagggga agggcctccc gtttccccat ccgtcagaca tggttgactg 2209
ctttgcattt tgggctcttc tatctatttt gtaaaataag acatcagatc caataaaaca 2269
cacggctatg cacaaaaaaa aaaaaaaaaa a                                2300
<210>22
<211>252
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>22
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu
     50                  55                  60
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
 65                  70                  75                  80
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
                 85                  90                  95
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
            100                 105                 110
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr
        115                 120                 125
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
    130                 135                 140
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp
145                 150                 155                 160
Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
                165                 170                 175
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
            180                 185                 190
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
        195                 200                 205
Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
    210                 215                 220
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn
225                 230                 235                 240
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
                245                 250
<210>23
<211>1859
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(207)..(866)
<400>23
ctcacctgct gcctagtgtt ccctctcctg ctccaggacc tccgggtaga cctcagaccc  60
cgggcccatt cccagactca gcctcagccc ggacttcccc agccccgaca gcacagtagg  120
ccgccagggg gcgccgtgtg agcgccctat cccggccacc cggcgccccc tcccacggcc  180
cgggcgggag cggggcgccg ggggcc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt   233
                             Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser
                               1               5
ttg tcc gat tcc cga gac ctg gac ggc tcc tac gac cag ctc acg gac    281
Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp
 10                  15                  20                  25
agc gtg gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cac cgg cct gag    329
Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu
                 30                  35                  40
ggt ctg gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg    377
Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu
             45                  50                  55
cag gtc ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc agc gga att gtc    425
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val
         60                  65                  70
aat gag gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga    473
Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly
     75                  80                  85
gac tcc agc acc tat gcc act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac    521
Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn
 90                  95                 100                 105
cat gat ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg   569
His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val
                110                 115                 120
att ctt cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ctg   617
Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu
            125                 130                 135
tat gac ctt aac aag gac ggc tgc atc acc aag gag gaa atg ctt gac   665
Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp
        140                 145                 150
atc atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac acg tac cct gca   713
Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala
    155                 160                 165
ctc cgg gag gag gcc cca agg gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag   761
Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys
170                 175                 180                 185
atg gac aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag   809
Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu
                190                 195                 200
tct tgt caa aag gat gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gac   857
Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp
            205                 210                 215
aat gtc atc tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc           906
Asn Val Ile
        220
atgctctaac cctagtccag gcggacctca cccttctctt cccaggtcta tcctcatcct 966
acgcctccct gggggctgga gggatccaag agcttgggga ttcagtagtc cagatctctg 1026
gagctgaagg ggccagagag tgggcagagt gcatctcggg gggtgttccc aactcccacc 1086
agctctcacc cccttcctgc ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaattg 1146
agcggttccc cacctcctac cctactctag aaacacacta gagcgatgtc tcctgctatg 1206
gtgcttcccc catccctgac ctcataaaca tttcccctaa gactcccctc tcagagagaa 1266
tgctccattc ttggcactgg ctggcttctc agaccagcca ttgagagccc tgtgggaggg 1326
ggacaagaat gtatagggag aaatcttggg cctgagtcaa tggataggtc ctaggaggtg 1386
ggtggggttg agaatagaag ggcctggaca gattatgatt gctcaggcat accaggttat 1446
agctccaagt tccacaggtc tgctaccaca ggccatcaaa atataagttt ccaggctttg 1506
cagaagacct tgtctcctta gaaatgcccc agaaattttc cacaccctcc tcggtatcca 1566
tggagagcct ggggccagat atctggctca tctctggcat tgcttcctct ccttccttcc 1626
tgcatgtgtt ggtggtggtt gtggtggggg aatgtggatg ggggatgtcc tggctgatgc 1686
ctgccaaaat ttcatcccac cctccttgct tatcgtccct gttttgaggg ctatgacttg 1746
agtttttgtt tcccatgttc tctatagact tgggaccttc ctgaacttgg ggcctatcac 1806
tccccacagt ggatgcctta gaagggagag ggaaggaggg aggcaggcat agc        1859
<210>24
<211>220
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>24
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Asp Asp Glu Phe Glu
             20                  25                  30
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
         35                  40                  45
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
     50                  55                  60
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
 65                  70                  75                  80
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr
                 85                  90                  95
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
            100                 105                 110
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp
        115                  120                  125
Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
    130                 135                 140
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
145                 150                 155                 160
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
                165                 170                 175
Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
            180                 185                 190
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn
        195                 200                 205
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
    210                 215                 220
<210>25
<211>2191
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(133)..(792)
<400>25
cccacgcgtc cgcccacgcg tccgcggacg cgtggggtgc actaggccgc cagggggcgc 60
cgtgtgagcg ccctatcccg gccacccggc gccccctccc acggaccggg cgggagcggg 120
gcgccggggg cc atg cgg ggc cag ggc cgc aag gag agt ttg tcc gat tcc 171
              Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser
                1               5                  10
cga gac ctg gac gga tcc tac gac cag ctc acg gac agc gtg gag gat   219
Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Glu Asp
     15                  20                  25
gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cac cgg cct gag ggt ctg gag cag   267
Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln
 30                  35                  40                  45
ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg cag gtc ctg tac   315
Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr
                 50                  55                  60
cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccg agc gga att gtc aat gag gag aac   363
Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn
            65                   70                  75
ttc aag caa att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga gac tcc agc acc   411
Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr
         80                  85                  90
tat gcc act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cat gat ggc tcg   459
Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser
     95                 100                 105
gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg att ctt cgg gga   507
Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly
110                 115                 120                 125
act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ttg tat gac ctc aac   555
Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn
                130                 135                 140
aag gac ggc tgc atc acc aag gag gaa atg ctt gac atc atg aag tcc   603
Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser
            145                 150                 155
atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gca ctc cgg gag gag   651
Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu
        160                 165                 170
gcc cca agg gaa cat gtg gag aac ttc ttc cag aag atg gac aga aac   699
Ala Pro Arg Glu His Val Glu Asn Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn
    175                 180                 185
aag gat ggc gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag tct tgt caa aag   747
Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys
190                 195                 200                 205
gat gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gac aat gtc atc       792
Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
                210                 215                 220
tagcccccag gagagggggt cagtgtttcc tggggggacc atgctctaac cctagtccag 852
gtggacctca cccttctctt cccaggtcta tccttgtcct aggcctccct gggggctgga 912
gggatccaag agcttgggga ttcagtagtc cagatctctg gagctgaagg ggccagagag 972
tgggcagagt gcatcttggg gggtgttccc aactcccacc agctttcacc cgcttcctgc 1032
ctgacaccca gtgttgagag tgcccctcct gtaggaactg agtggttccc cacctcctac 1092
ccccactcta gaaacacact agacagatgt ctcctgctat ggtgcttccc ccatccctga 1152
cttcataaac atttccccta aaactccctt ctcagagaga atgctccatt cttggcactg 1212
gctggcttct cagaccagcc tttgagagcc ctgtgggagg gggacaagaa tgtatagggg 1272
agaaatcttg ggcctgagtc aatggatagg tcctaggagg tggctggggt tgagaataga 1332
aaggcctgga cacaatgtga ttgctcaggc ataccaagtt atagctccaa gttccacagg 1392
tctgctacca caggccatca aaatataagt ttccaggctt tgcagaagac cttgtctcct 1452
tggaaatgcc ccagatattt tccataccct cctcgatatc catggagagc ctggggctag 1512
atatctggca tatccctggc attgcttcct ctccttcctt cctgcatgtg ttggtggtgg 1572
ttgtggcagg ggaatgtgga taggagatgt cctggcagat gcctgccaaa gtttcatccc 1632
accctccctg ctcatcgccc ctgttttgag ggctgtgact tgagtttttg tttcccatgt 1692
tctctataga cttgggacct tcctgaactt ggggcctatc actccccaca gtggatgcct 1752
tagaagggag agggaaggag ggaggcaggc atagcatctg aacccagtgt gggggcattc 1812
actaggatct tcaatcaacc cgggctctcc ccaacccccc agataacctc ctcagttccc 1872
tagagtctcc tcttgctcta ctcaatctac ccagagatgc cccttagcac actcagaggg 1932
cagggaccat aggacccagg ttccaacccc attgtcagca ccccagccat gctgccatcc 1992
cttagcacac ctgctcgtcc cattcagctt accctcccag tcagccagaa tctgagggga 2052
gggcccccag agagccccct tccccatcag aagactgttg actgctttgc attttgggct 2112
cttctatata ttttgtaaaa taagaactat accagatcta ataaaacaca atggctatgc 2172
aaaaaaaaaa aaaaaaaaa                                              2191
<210>26
<211>220
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>26
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Asp Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Asp Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu
             20                  25                  30
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
         35                  40                  45
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
     50                  55                  60
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
 65                  70                  75                  80
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Thr Tyr Ala Thr
                 85                  90                  95
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
            100                 105                 110
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Val Asp
        115                 120                 125
Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
     130                135                 140
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
145                 150                 155                 160
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
                165                 170                 175
Glu His Val Glu Asn Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
            180                 185                 190
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn
        195                 200                 205
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
    210                 215                 220
<210>27
<211>2057
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(208)..(963)
<400>27
tgctgcccaa ggctcctgct cctgccccag gactctgagg tgggccctaa aacccagcgc 60
tctctaaaga aaagccttgc cagcccctac tcccggcccc caaccccagc aggtcgctgc 120
gccgccaggg ggcgctgtgt gagcgcccta ttctggccac ccggcgcccc ctcccacggc 180
ccaggcggga gcggggcgcc gggggcc atg cgg ggc caa ggc aga aag gag agt 234
                              Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser
                                1               5
ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc   282
Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly
 10                  15                  20                  25
cac cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc ctc aag   330
His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys
                 30                  35                  40
ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac   378
Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn
             45                  50                  55
agc gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga cct gag   426
Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu
         60                  65                  70
ggc ctg gaa caa ctc cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga gag ctg   474
Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu
     75                  80                  85
cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc   522
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val
 90                  95                 100                 105
aac gag gag aac ttc aag cag att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga   570
Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly
                110                 115                 120
gac tcc agc aac tat gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac   618
Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn
            125                 130                 135
cac gat ggc tct gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg   666
His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val
        140                 145                 150
att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc aac tta   714
Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu
    155                 160                 165
tat gac ctc aac aag gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg ctt gac   762
Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp
170                 175                 180                 185
att atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gcc   810
Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala
                190                 195                 200
ctc cgg gag gag gcc cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag   858
Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys
            205                 210                 215
atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc atc gag   906
Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu
        220                 225                 230
tct tgt caa cag gac gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc tca ccc   954
Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro
    235                 240                 245
ctt ctc aac tgatacctag tgctgaggac acccctggtg tagggaccaa           1003
Leu Leu Asn
250
gtggttctcc accttctagt cccactctag aaaccacatt agacagaagg tctcctgcta 1063
tggtgctttc cccatcccta atctcttaga ttttcctcaa gactcccttc tcagagaaca 1123
cgctctgtcc atgtccccag ctggcttctc agcctagcct ttgagggccc tgtggggagg 1183
cggggacaag aaagcagaaa agtcttggcc ccgagccagt ggttaggtcc taggaattgg 1243
ctggagtgga ggccagaaag cctgggcaga tgatgagagc ccagctgggc tgtcactgca 1303
ggttccgggg cctacagccc tgggtcagca gagtatgagt tcccagactt tccagaaggt 1363
ccttagcaat gtcccagaaa ttcaccgtac acttctcagt gtcttaggag ggcccgggat 1423
ccagatgtct ggttcatccc tgaatcctct ccctccttct tgctcgtatg gtgggagtgg  1483
tggccagggg aagatgagtg gtgtcccgga tgatgcctgt caaggtccca cctcccctcc  1543
ggctgttctc atgacagctg tttggttctc catgacccct atctagatgt agaggcatgg  1603
agtgagtcag ggatttcccg aacttgagtt ttaccactcc tcctagtggc tgccttaggg  1663
gaatgggaag aacccagtgt gggggcaccc attagaatct ttgcccggct cctcacaatg  1723
ccctagggtc ccctagggta cccgctccct ctgtttagtc tacccagaga tgctcctgag  1783
ctcacctaga gggtagggac ggtaggctcc aggtccaacc tctccaggtc agcaccctgc  1843
catgctgctg ctcctcatta acaaacctgc ttgtctcctc ctgcgcccct tctcagtcag  1903
ccagggtctg aggggaaggg cctcccgttt ccccatccgt cagacatggt tgactgcttt  1963
gcattttggg ctcttctatc tattttgtaa aataagacat cagatccaat aaaacacacg  2023
gctatgcaca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa                              2057
<210>28
<211>252
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>28
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                 15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu
     50                  55                  60
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
 65                  70                  75                  80
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
                 85                  90                  95
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
            100                 105                 110
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Set Asn Tyr Ala Thr
        115                 120                 125
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
    130                 135                 140
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp
145                 150                 155                 160
Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
                165                 170                 175
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
            180                 185                 190
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
        195                 200                 205
Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
    210                 215                 220
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn
225                 230                 235                 240
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro Leu Leu Asn
                245                 250
<210>29
<211>1904
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(675)
<400>29
atg aac cac tgc cct cgc agg tgc cgg agc ccg ttg ggg cag gca gct  48
Met Asn His Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala
  1               5                  10                  15
cga tct ctc tac cag ttg gta act ggg tcg ctg tcg cca gac agc gta  96
Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val
             20                  25                  30
gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga cct gag ggc ctg    144
Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
         35                  40                  45
gaa caa ctc cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga gag ctg cag gtc    192
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val
     50                  55                  60
ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc aac gag    240
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
 65                  70                  75                  80
gag aac ttc aag cag att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc    288
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
                 85                  90                  95
agc aac tat gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cac gat    336
Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
            100                 105                 110
ggc tct gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg att ctt    384
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
        115                 120                 125
cgg ggg acc ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc aac tta tat gac    432
Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
    130                 135                 140
ctc aac aag gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg ctt gac att atg    480
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
145                 150                 155                 160
aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gcc ctc cgg    528
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
                165                 170                 175
gag gag gcc cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag atg gac    576
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
            180                 185                 190
agg aac aag gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc atc gag tct tgt    624
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
        195                 200                 205
caa cag gac gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gat aat gtc    672
Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
    210                 215                 220
atc tagctcccca gggagagggg ttagtgtgtc ctagggtgac caggctgtag         725
Ile
225
tcctagtcca gacgaaccta accctctctc tccaggcctg tcctcatctt  acctgtaccc 785
tgggggctgt agggattcaa tatcctgggg cttcagtagt ccagatccct gagctaagtc  845
acaaaagtag gcaagagtag gcaagctaaa tctgggggct tcccaacccc cgacagctct  905
caccccttct caactgatac ctagtgctga ggacacccct ggtgtaggga ccaagtggtt  965
ctccaccttc tagtcccact ctagaaacca cattagacag aaggtctcct gctatggtgc  1025
tttccccatc cctaatctct tagattttcc tcaagactcc cttctcagag aacacgctct  1085
gtccatgtcc ccagctggct tctcagccta gcctttgagg gccctgtggg gaggcgggga  1145
caagaaagca gaaaagtctt ggccccgagc tagtggttag gtcctaggaa ttggctggag  1205
tggaggccag aaagcctggg cagatgatga gagcccagct gggctgtcac tgcaggttcc  1265
agggcctaca gccctgggtc agcagagtat gagttcccag actttccaga aggtccttag  1325
caatgtccca gaaattcacc atacacttct cagtgtcccg gatgatgcct gtcaaggtcc  1385
cacctcccct ccggctgttc tcatgacagc tgtttggttc tccatgaccc ctatctagat  1445
gtagaggcat ggagtgagtc agggatttcc cgaacttgag ttttaccact cctcctagtg  1505
gctgccttag gggaatggga agaacccagt gtgggggcac ccattagaat ctttgcccgg  1565
ttcctcacaa tgccctaggg tcccctaggg tacccgctcc ctctgtttag tctacccaga  1625
gatgctcctg agctcaccta gagggtaggg acggtaggct ccaggtccaa cctctccagg  1685
tcagcaccct gccatgctgc tgctcctcat taacaaacct gcttgtctcc tcctgcgccc  1745
cttctcagtc agccagggtc tgaggggaag ggcctcccgt ttccccatcc gtcagacatg  1805
gttgactgct ttgcattttg ggctcttcta tctattttgt aaaataagac atcagatcca  1865
ataaaacaca cggctatgca caaaaaaaaa aaaaaaaaa                         1904
<210>30
<211>225
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>30
Met Asn His Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala
  1               5                  10                  15
Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val
             20                  25                  30
Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
         35                  40                  45
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val
     50                  55                  60
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
 65                  70                  75                  80
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
                 85                  90                  95
Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
            100                 105                 110
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
        115                 120                 125
Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
    130                 135                 140
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
145                 150                 155                 160
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
                165                 170                 175
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
            180                 185                 190
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
        195                 200                 205
Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
    210                 215                 220
Ile
225
<210>31
<211>2841
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(768)
<400>31
atg cag ccg gct aag gaa gtg aca aag gcg tcg gac ggc agc ctc ctg  48
Met Gln PTo Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp Gly Ser Leu Leu
  1               5                  10                  15
ggg gac ctc ggg cac aca cca ctt agc aag aag gag ggt atc aag tgg  96
Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu Gly Ile Lys Trp
             20                  25                  30
cag agg ccg agg ctc agc cgc cag gct ttg atg aga tgc tgc ctg gtc  144
Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Val
         35                  40                  45
aag tgg atc ctg tcc agc aca gcc cca cag ggc tca gat agc agc gac  192
Lys Trp Ile Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp
     50                  55                  60
agt gag ctg gag ctg tcc acg gtg cgc cac cag cca gag ggg ctg gac  240
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
 65                  70                  75                  80
cag ctg cag gcc cag acc aag ttc acc aag aag gag ctg cag tct ctc  288
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
                 85                  90                  95
tac agg ggc ttt aag aat gag tgt ccc acg ggc ctg gtg gac gaa gac  336
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
            100                 105                 110
acc ttc aaa ctc att tac gcg cag ttc ttc cct cag gga gat gcc acc  384
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
        115                 120                 125
acc tat gca cac ttc ctc ttc aac gcc ttt gat gcg gac ggg aac ggg  432
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
    130                 135                 140
gcc atc cac ttt gag gac ttt gtg gtt ggc ctc tcc atc ctg ctg cgg    480
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
145                 150                 155                 160
ggc aca gtc cac gag aag ctc aag tgg gcc ttt aat cte tac gac att    528
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
                165                 170                 175
aac aag gat ggc tac atc acc aaa gag gag atg ctg gcc atc atg aag    576
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
            180                 185                 190
tcc atc tat gac atg atg ggc cgc cac acc tac ccc atc ctg cgg gag    624
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
        195                 200                 205
gac gcg ccg gcg gag cac gtg gag agg ttc ttc gag aaa atg gac cgg    672
Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg
    210                 215                 220
aac cag gat ggg gta gtg acc att gaa gag ttc ctg gag gcc tgt cag    720
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln
225                 230                 235                 240
aag gat gag aac atc atg agc tcc atg cag ctg ttt gag aat gtc atc    768
Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250                 255
taggacacgt ccaaaggagt gcatggccac agccacctcc acccccaaga aacctccatc  828
ctgccaggag cagcctccaa gaaactttta aaaaatagat ttgcaaaaag tgaacagatt  888
gctacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca cacagccatt catctgggct  948
ggcagagggg acagagttca gggaggggct gagtctggct aggggccgag tccaggagcc  1008
ccagccagcc cttcccaggc cagcgaggcg aggctgcctc tgggtgagtg gctgacagag  1068
caggtctgca ggccaccagc tgctggatgt caccaagaag gggctcgagt gcccctgcag  1128
gggagggtcc aatctccggt gtgagcccac ctcgtcccgt tctccattct gctttcttgc  1188
cacacagtgg gccggcccca ggctcccctg gtctcctccc cgtagccact ctctgcccac  1248
tacctatgct tctagaaagc ccctcacctc aggaccccag agggaccagc tggggggcag  1308
gggggagagg gggtaatgga ggccaagcct gcagctttct ggaaattctt ccctgggggt 1368
cccaggatcc cctgctactc cactgacctg gaagagctgg gtaccaggcc acccactgtg 1428
gggcaagcct gagtggtgag gggccactgg gccccattct ccctccatgg caggaaggcg 1488
ggggatttca agtttaggga ttgggtcgtg gtggagaatc tgagggcact ctctgccagc 1548
tccacagggt gggatgagcc tctccttgcc ccagtcctgg ttcagtggga atgcagtggg 1608
tggggctgta cacaccctcc agcacagact gttccctcca aggtcctctt aggtcccggg 1668
aggaacgtgg ttcagagact ggcagccagg gagcccgggg cagagctcag aggagtctgg 1728
gaaggggcgt gtccctcctc ttcctgtagt gcccctccca tggcccagca gcttggctga 1788
gccccctctc ctgaagcagt gtcgccgtcc ctctgccttg cacaaaaagc acaagcattc 1848
cttagcagct caggcgcagc cctagtggga gcccagcaca ctgcttctcg gaggccaggc 1908
cctcctgctg gctgaggctt gggcccagta gccccaatat ggtggccctg gggaagaggc 1968
cttgggggtc tgctctgtgc ctgggatcag tggggcccca aagcccagcc cggctgacca 2028
acattcaaaa gcacaaaccc tggggactct gcttggctgt cccctccatc tggggatgga 2088
gaatgccagc ccaaagctgg agccaatggt gagggctgag agggctgtgg ctgggtggtc 2148
agcagaaacc cccaggagga gagagatgct gctcccgcct gattggggcc tcacccagaa 2208
ggaacccggt cccaggccgc atggcccctc caggaacatt cccacataat acattccatc 2268
acagccagcc cagctccact cagggctggc ccggggagtc cccgtgtgcc ccaagaggct 2328
agccccaggg tgagcagggc cctcagagga aaggcagtat ggcggaggcc atgggggccc 2388
ctcggcattc acacacagcc tggcctcccc tgcggagctg catggacgcc tggctccagg 2448
ctccaggctg actgggggcc tctgcctcca ggagggcatc agctttccct ggctcaggga 2508
tcttctccct cccctcaccc gctgcccagc cctcccagct ggtgtcactc tgcctctaag 2568
gccaaggcct caggagagca tcaccaccac acccctgccg gccttggcct tggggccaga 2628
ctggctgcac agcccaacca ggaggggtct gcctcccacg ctgggacaca gaccggccgc 2688
atgtctgcat ggcagaagcg tctcccttgg ccacggcctg ggagggtggt tcctgttctc 2748
agcatccact aatattcagt cctgtatatt ttaataaaat aaacttgaca aaggaaaaaa 2808
aaaaaaaaaa aattcctgcg gccgcgttct cca                              2841
<210>32
<211>256
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>32
Met Gln Pro Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp Gly Ser Leu Leu
  1               5                  10                  15
Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu Gly Ile Lys Trp
             20                  25                  30
Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Val
         35                  40                  45
Lys Trp Ile Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp
     50                  55                  60
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
 65                  70                  75                  80
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
                 85                  90                  95
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
            100                 105                 110
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
        115                 120                 125
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
    130                 135                 140
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
145                 150                 155                 160
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
                165                 170                 175
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
            180                 185                 190
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
        195                 200                 205
Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg
    210                 215                 220
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln
225                 230                 235                 240
Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250                 255
<210>33
<211>442
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>GDS
<222>(1)..(327)
<400>33
ttt gag gac ttt gtg gtt ggg ctc tcc atc ctg ctt cga ggg acc gtc  48
Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Set Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val
  1               5                  10                  15
cat gag aag ctc aag tgg gcc ttc aat ctc tac gac atc aac aag gac  96
His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp
             20                  25                  30
ggt tac atc acc aaa gag gag atg ctg gcc atc atg aag tcc atc tac  144
Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys Ser Ile Tyr
         35                  40                  45
gac atg atg ggc cgc cac acc tac cct atc ctg cgg gag gac gca cct  192
Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu Asp Ala Pro
     50                  55                  60
ctg gag cat gtg gag agg ttc ttc cag aaa atg gac agg aac cag gat  240
Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp
 65                  70                  75                  80
gga gta gtg act att gat gaa ttt ctg gag act tgt cag aag gac gag  288
Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln Lys Asp Glu
                 85                  90                  95
aac atc atg agc tcc atg cag ctg ttt gag aac gtc atc taggacatgt   337
Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
           100                   105
aggaggggac cctgggtggc catgggttct caacccagag aagcctcaat cctgacagga   397
gaagcctcta tgagaaacat ttttctaata tatttgcaaa aagtg                   442
<210>34
<211>109
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>34
Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Ara Gly Thr Val
  1               5                  10                  15
His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp
             20                  25                  30
Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Gtu Met Leu Ala Ile Met Lys Ser Ile Tyr
         35                  40                  45
Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu Asp Ala Pro
     50                  55                  60
Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp
 65                  70                  75                  80
Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln Lys Asp Glu
                 85                  90                  95
Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
            100                 105
<210>35
<211>2644
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<220>
<221>CDS
<222>(49)..(816)
<400>35
cgggctgcaa agcgggaaga ttagtgacgg tccctttcag cagcagag atg cag agg 57
                                                     Met Gln Arg
                                                      1
acc aag gaa gcc gtg aag gca tca gat ggc aac ctc ctg gga gat cct     105
Thr Lys Glu Ala Val Lys Ala Ser Asp Gly Asn Leu Leu Gly Asp Pro
      5                  10                  15
ggg cgc ata cca ctg agc aag agg gaa agc atc aag tgg caa agg cca     153
Gly Arg Ile Pro Leu Ser Lys Arg Glu Ser Ile Lys Trp Gln Arg Pro
 20                  25                  30                  35
cgg ttc acc cgc cag gcc ctg atg cgt tgc tgc tta atc aag tgg atc    201
Arg Phe Thr Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Ile Lys Trp Ile
                 40                  45                  50
ctg tcc agt gct gcc cca caa ggc tca gac agc agt gac agt gaa ctg    249
Leu Ser Ser Ala Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp Ser Glu Leu
             55                  60                  65
gag tta tcc acg gtg cgc cat cag cca gag ggc ttg gac cag cta caa    297
Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp Gln Leu Gln
         70                  75                  80
gct cag acc aag ttc acc aag aag gag ctg cag tcc ctt tac cga ggc    345
Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu Tyr Arg Gly
     85                  90                  95
ttc aag aat gag tgt ccc aca ggc ctg gtg gat gaa gac acc ttc aaa    393
Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp Thr Phe Lys
100                 105                 110                 115
ctc att tat tcc cag ttc ttc cct cag gga gat gcc acc acc tat gca    441
Leu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr Thr Tyr Ala
                120                 125                 130
cac ttc ctc ttc aat gcc ttt gat gct gat ggg aac ggg gcc atc cac    489
His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly Ala Ile His
            135                 140                 145
ttt gag gac ttt gtg gtt ggg ctc tcc atc ctg ctt cga ggg acg gtc    537
Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val
        150                 155                 160
cat gag aag ctc aag tgg gcc ttc aat ctc tat gac att aac aag gat    585
His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp
    165                 170                 175
ggt tgc atc acc aag gag gag atg ctg gcc atc atg aag tcc atc tac    633
Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys Ser Ile Tyr
180                 185                 190                 195
gac atg atg ggc cgc cac acc tac ccc atc ctg cgg gag gat gca ccc    681
Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu Asp Ala Pro
                200                 205                 210
ctg gag cat gtg gag agg ttc ttt cag aaa atg gac agg aac cag gat    729
Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp
            215                 220                 225
gga gtg gtg acc att gat gaa ttt ctg gag act tgt cag aag gat gag    777
Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln Lys Asp Glu
        230                 235                 240
aac atc atg aac tcc atg cag ctg ttt gag aac gtc atc taggacatgt     826
Asn Ile Met Asn Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
    245                 250                 255
gggaggggac cccagtggtc attgcttctc aacccagaga agcctcaatc ctgacaggag  886
aagcctctat gagaaacatt tttctaatat atttgcaaaa agtgagcagt ttacttccaa  946
gacacagcca ccgtcacaca cagacacaga catacagaca cacacacaca cacacacaca  1006
tggttcctct ggcttggcca aggaagtggc agccagaagg cacccccgcc tattcctagg  1066
tcaataaaaa aggctgcctc tgggatggcc agccctggct agatgttacc cacaaggaac  1126
tcagagatcg agaggaccag gtctacaaag ctaaggtccc tgtgtctttt ctaccactcg  1186
ggagatcaaa ctactccctg cctatggacc catgctctta ggaagctccc agaaactcca  1246
aggggacaaa gaggggagag gtctatagga agaaatggtt ttggaagctg ggcttgcagc  1306
cttatgctaa tgatcacctg gggtcctgga acccgagtgc caggctacct actatgccgt  1366
gagcttagat agtgaggggc cattggacta agacctcctg taagagtggg gcaggattga  1426
ggtttttgga gaaactgagg aaacaatttg tccataccac tgggtgaaga ctgctggcca  1486
gtgggaatgt ggctggtgga gatttcccaa cttccagcac caggatggcc tctccaaggt  1546
cctctttgat tccctgggga gatcacctgg ctcatagact gacaaccagg gaactgggct  1606
gaaatgggag gtctggtagg gggcatcccc ctccttttcc ctggccactt gccacccagt  1666
tccttaacac agtggatcgg ccacacctct gtggctgccc ttgaacagac tcatcccgac  1726
caagacaaaa aagcacaaac tcctagcagc tcaggccaag cccacaaggg aaggcctggg 1786
tccctgcagc cctgattcag tggccgagga agacgctcag acatccatcc tgtacctcgg 1846
agccttgggg gtctcacagc cctttcccag cccagctcgc caacattcta aagcacaaac 1906
ctgcggattc tgcttgcttg ggctgcgccc tggggattga aggccactgt taaccctaag 1966
ctggagctag ccctgagggc tggggacctg tgaccaggca acaggtcagc agaccctcag 2026
gaggagagag agctgttcct gcctccccag gcctcgccca gaaggaacag tgtcccaaga 2086
agcatgtttc ctggaggaac atccccacaa aagtacattc catcatctga agcccggtct 2146
ctgctcaggc ctgcctctga aagtccacgt gtgttcccca gaaggccagc cccaagatga 2206
gggaggtcct tagaggaagg acagggtgac aacaccccta tacacaggtg gaccccccct 2266
ctgaggactg tactgacccc atctccatcc tgaccggggc cttcctttac ccgatctaca 2326
gaccaccagt tctccctggc tcagggaccc cctgtccccc agtctgactc ttcccatcga 2386
ggtccctgtc ttgtgaaaag ccaaggccac gggaaaaggc caccactcta acctgctgca 2446
tcccttagcc tctggctgca cgcccaacct ggaggggtct gtcccctttg cagggacaca 2506
gactggccgc atgtccgcat ggcagaagcg tctcccttgg gtgcagcctg gaagggtggt 2566
ttctgtctca gcgcccacca atattcagtc ctatatattt taataaaaga aacttgacaa 2626
aggaaaaaaa aaaaaaaa                                               2644
<210>36
<211>256
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>36
Met Gln Arg Thr Lys Glu Ala Val Lys Ala Ser Asp Gly Asn Leu Leu
  1               5                  10                  15
Gly Asp Pro Gly Arg Ile Pro Leu Ser Lys Arg Glu Ser Ile Lys Trp
             20                  25                  30
Gln Arg Pro Arg Phe Thr Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Ile
         35                  40                  45
Lys Trp Ile Leu Ser Ser Ala Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp
     50                  55                  60
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
 65                  70                  75                  80
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
                 85                  90                  95
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
            100                 105                 110
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
        115                 120                 125
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
    130                 135                 140
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
145                 150                 155                 160
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
                165                 170                 175
Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
            180                 185                 190
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
        195                 200                 205
Asp Ala Pro Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg
    210                 215                 220
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln
225                 230                 235                 240
Lys Asp Glu Asn Ile Met Asn Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250                 255
<210>37
<21l>531
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(336)
<220>
<223>在第495位，n＝任意氨基酸
<400>37
cac gag gtg gaa agc att tcg gct cag crg gag gag gcc agc tct aca   48
His Glu Val Glu Ser Ile Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala Ser Ser Thr
  1               5                  10                  15
ggc ggt ttc ctg tac gct cag aac agc acc aag cgc agc att aaa gag   96
Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser Ile Lys Glu
             20                  25                  30
cgg ctc atg aag ctc ttg ccc tgc tca gct gcc aaa acg tcg tct cct   144
Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro
         35                  40                  45
gct att caa aac agc gtg gaa gat gaa ctg gag atg gcc acc gtc agg   192
Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg
     50                  55                  60
cat cgg ccc gaa gcc ctt gag ctt ctg gaa gcc cag agc aaa ttt acc   240
His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr
 65                  70                  75                  80
aag aaa gag ctt cag atc ctt tac aga gga ttt aag aac gta aga act   288
Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Val Arg Thr
                 85                  90                  95
ttc ttt ttg act tta cct tca cac aat tcc cag agg agc att gag aaa   336
Phe Phe Leu Thr Leu Pro Ser His Asn Ser Gln Arg ger Ile Glu Lys
            100                 105                 110
tgagaggaaa agggggaaaa tatcccattc tatgagaagc cccatcatat gtatatttca 396
tactgatcct tcccagatag gaatataatc agtatctgtg gactttgaat ctctgtggca 456
cacccatgct ggcatactgt aattgcccat taaacaaana gtttttgaga aaaaaaaaaa 516
aaaaaaaaaa aaaaa                                                  531
<210>38
<211>112
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>38
His Glu Val Glu Ser Ile Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala Ser Ser Thr
  1               5                  10                  15
Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser Ile Lys Glu
             20                  25                  30
Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro
         35                  40                  45
Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg
     50                  55                  60
His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr
 65                  70                  75                  80
Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Val Arg Thr
                 85                  90                  95
Phe Phe Leu Thr Leu Pro Ser His Asn Ser Gln Arg Ser Ile Glu Lys
            100                 105                 110
<210>39
<211>2176
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(124)
<400>39
t gaa agg ttc ttc gag gaa atg gac cgg aac cag gat ggg gta gtg acc  49
  Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp Gly Val Val Thr
    1               5                  10                  15
att gaa gag ttc ctg gag gcc tgt cag aag gat gag aac atc atg agc    97
Ile Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser
             20                  25                  30
tcc atg cag ctg ttt gag aat gtc atc taggacacgt ccaaaggagt          144
Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
         35                  40
gcatggccac agccacctcc acccccaaga aacctccatc  ctgccaggag cagcctccaa 204
gaaactttta aaaaatagat ttgcaaaaag tgaacagatt gctacacaca cacacacaca 264
cacacacaca cacacacaca cacagccatt catctgggct ggcagagggg acagagttca 324
gggaggggct gagtctggct aggggccgag tccaggagcc ccagccagcc cttcccaggc 384
cagcgaggcg aggctgcctc tgggtgagtg gctgacagag caggtctgca ggccaccagc 444
tgctggatgt caccaagaag gggctcgagt gcccctgcag gggagggtcc aatctccggt 504
gtgagcccac ctcgtcccgt tctccattct gctttcttgc cacacagtgg gccggcccca 564
ggctcccctg gtctcctccc cgtagccact ctctgcccac tacctatgct tctagaaagc 624
ccctcacctc aggaccccag agggaccagc tggggggcag gggggagagg gggtaatgga 684
ggccaagcct gcagctttct ggaaattctt ccctgggggt cccaggatcc cctgctactc 744
cactgacctg gaagagctgg gtaccaggcc acccactgtg gggcaagcct gagtggtgag 804
gggccactgg gccccattct ccctccatgg caggaaggcg ggggatttca agtttaggga 864
ttgggtcgtg gtggagaatc tgagggcact ctctgccagc tccacagggt gggatgagcc 924
tctccttgcc ccagtcctgg ttcagtggga atgcagtggg tggggctgta cacaccctcc 984
agcacagact gttccctcca aggtcctctt aggtcccggg aggaacgtgg ttcagagact 1044
ggcagccagg gagcccgggg cagagctcag aggagtctgg gaaggggcgt gtccctcctc 1104
ttcctgtagt gcccctccca tggcccagca gcttggctga gccccctctc ctgaagcagt 1164
gtcgccgtcc ctctgccttg cacaaaaagc acaagcattc cttagcagct caggcgcagc 1224
cctagtggga gcccagcaca ctgcttctcg gaggccaggc cctcctgctg gctgaggctt 1284
gggcccagta gccccaatat ggtggccctg gggaagaggc cttgggggtc tgctctgtgc 1344
ctgggatcag tggggcccca aagcccagcc cggctgacca acattcaaaa gcacaaaccc 1404
tggggactct gcttggctgt cccctccatc tggggatgga gaatgccagc ccaaagctgg 1464
agccaatggt gagggctgag agggctgtgg ctgggtggtc agcagaaacc cccaggagga 1524
gagagatgct gctcccgcct gattggggcc tcacccagaa ggaacccggt cccaggccgc 1584
atggcccctc caggaacatt cccacataat acattccatc acagccagcc cagctccact 1644
cagggctggc ccggggagtc cccgtgtgcc ccaagaggct agccccaggg tgagcagggc 1704
cctcagagga aaggcagtat ggcggaggcc atgggggccc ctcggcattc acacacagcc 1764
tggcctcccc tgcggagctg catggacgcc tggctccagg ctccaggctg actgggggcc 1824
tctgcctcca ggagggcatc agctttccct ggctcaggga tcttctccct cccctcaccc 1884
gctgcccagc cctcccagct ggtgtcactc tgcctctaag gccaaggcct caggagagca 1944
tcaccaccac acccctgccg gccttggcct tggggccaga ctggctgcac agcccaacca 2004
ggaggggtct gcctcccacg ctgggacaca gaccggccgc atgtctgcat ggcagaagcg 2064
tctcccttgg ccacggcctg ggagggtggt tcctgttctc agcatccact aatattcagt 2124
cctgtatatt ttaataaaat aaacttgaca aaggaaaaaa aaaaaaaaaa aa         2176
<210>40
<211>41
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>40
Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp Gly Val Val Thr
  1               5                  10                  15
Ile Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser
             20                  25                  30
Set Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
         35                  40
<210>41
<211>2057
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(208)..(963)
<400>41
tgctgcccaa ggctcctgct cctgccccag gactctgagg tgggccctaa aacccagcgc  60
tctctaaaga aaagccttgc cagcccctac tcccggcccc caaccccagc aggtcgctgc  120
gccgccaggg ggcgctgtgt gagcgcccta ttctggccac ccggcgcccc ctcccacggc  180
ccaggcggga gcggggcgcc gggggcc atg cgg ggc caa ggc aga aag gag agt  234
                              Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser
                                1               5
ttg tcc gaa tcc cga gat ctg gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc    282
Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly
 10                  15                  20                  25
cac cct cca ggg ccc agt aaa aaa gcc ctg aag cag cgt ttc ctc aag    330
His Pro Pro Gly Pro Ser Lys Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys
                 30                  35                  40
ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aac    378
Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn
             45                  50                  55
agc gta gag gat gag ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga cct gag    426
Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu
         60                  65                  70
ggc ctg gaa caa ctc cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga gag ctg    474
Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu
     75                  80                  85
cag gtc ctg tac cga ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc    522
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val
 90                  95                 100                 105
aac gag gag aac ttc aag eag att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga    570
Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly
                110                 115                 120
gac tcc agc aac tat gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac    618
Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn
            125                 130                 135
cac gat ggc tct gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg    666
His Asp Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val
        140                 145                 150
att ctt cgg ggg acc ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc aac tta    714
Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu
    155                 160                 165
tat gac ctc aac aag gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg ctt gac    762
Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp
170                 175                 180                 185
att atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gcc    810
Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala
                190                 195                 200
ctc cgg gag gag gcc cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag    858
Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys
            205                 210                 215
atg gac agg aac aag gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc atc gag    906
Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu
        220                 225                 230
tct tgt caa cag gac gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc tca ccc    954
Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Ser Pro
    235                 240                 245
ctt ctc aac tgatacctag tgctgaggac acccctggtg tagggaccaa            1003
Leu Leu Asn
250
gtggttctcc accttctagt cccactctag aaaccacatt agacagaagg tctcctgcta  1063
tggtgctttc cccatcccta atctcttaga ttttcctcaa gactcccttc tcagagaaca  1123
cgctctgtcc atgtccccag ctggcttctc agcctagcct ttgagggccc tgtggggagg  1183
cggggacaag aaagcagaaa agtcttggcc ccgagccagt ggttaggtcc taggaattgg  1243
ctggagtgga ggccagaaag cctgggcaga tgatgagagc ccagctgggc tgtcactgca  1303
ggttccgggg cctacagccc tgggtcagca gagtatgagt tcccagactt tccagaaggt  1363
ccttagcaat gtcccagaaa ttcaccgtac acttctcagt gtcttaggag ggcccgggat  1423
ccagatgtct ggttcatccc tgaatcctct ccctccttct tgctcgtatg gtgggagtgg  1483
tggccagggg aagatgagtg gtgtcccgga tgatgcctgt caaggtccca cctcccctcc  1543
ggctgttctc atgacagctg tttggttctc catgacccct atctagatgt agaggcatgg  1603
agtgagtcag ggatttcccg aacttgagtt ttaccactcc tcctagtggc tgccttaggg  1663
gaatgggaag aacccagtgt gggggcaccc attagaatct ttgcccggct cctcacaatg  1723
ccctagggtc ccctagggta cccgctccct ctgtttagtc tacccagaga tgctcctgag  1783
ctcacctaga gggtagggac ggtaggctcc aggtccaacc tctccaggtc agcaccctgc  1843
catgctgctg ctcctcatta acaaacctgc ttgtctcctc ctgcgcccct tctcagtcag  1903
ccagggtctg aggggaaggg cctcccgttt ccccatccgt cagacatggt tgactgcttt  1963
gcattttggg ctcttctatc tattttgtaa aataagacat cagatccaat aaaacacacg  2023
gctatgcaca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaa                              2057
<210>42
<211>252
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>42
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Asn Ser Val Glu Asp Glu Phe Glu
     50                  55                  60
Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Gln Glu
 65                  70                  75                  80
Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe
                 85                  90                  95
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe Lys Gln
            100                 105                 110
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr Ala Thr
        115                 120                 125
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val Ser Phe
    130                 135                 140
Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr Ile Asp
145                 150                 155                160
Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys Asp Gly
                165                 170                 175
Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp
            180                 185                 190
Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala Pro Arg
        195                 200                 205
Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys Asp Gly
    210                 215                 220
Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp Glu Asn
225                 230                 235                 240
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu SerPro Leu Leu Asn
                245                250
<210>43
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>第2，5，6，9，17，25和26位的Xaas可以是Ile，Leu，Val或Met
<220>
<223>第3，4，7，8，16，18-20，23和24位的Xaas可以是任意氨基酸
<220>
<223>人工序列说明：共有基序
<400>43
Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Lys Asp Gly Asp Gly Xaa
  1               5                  10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Phe Xaa Xaa Xaa Xaa
             20                  25
<210>44
<211>40
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>44
taatacgact cactataggg actggccatc ctgctctcag                        40
<210>45
<211>40
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>45
attaaccctc actaaaggga cactactgtt taagctcaag                        40
<210>46
<211>40
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>46
taatacgact cactataggg cacctcccct ccggctgttc                        40
<210>47
<211>40
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>47
attaaccctc actaaaggga gagcagcagc atggcagggt                        40
<210>48
<211>2413
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(265)..(963)
<400>48
gtcgacccac gcgtccggtg cgctgtggtt gcggggggga gccccgccag ccaaatgcca  60
ggatcagcat gagaggctgg actttagtcc aggtctgtcc tcaccccggg ggaccgccgg  120
ctttgcaggg tgcagctgcg aggaactgct cacttttttc cccttgcaag tctttgttcc  180
aagcctgacg ttgctacgat tctgtaatta actccctcca ctccaaaggg gtctggaggc  240
tgggatgctc tgccagctca gagg atg ttg act ctg gag tgg gag tcc gaa     291
                           Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu
                             1               5
gga ctg caa aca gtg ggt att gtt gtg att ata tgt gca tct ctg aag    339
Gly Leu Gln Thr Val Gly Ile Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys
 10                  15                  20                  25
ctg ctt cat ttg ctg gga ctg att gat ttt tcg gaa gac agc gtg gaa    387
Leu Leu His Leu Leu Gly Leu Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu
                 30                  35                  40
gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cat cgg cct gag gcc ctt gag    435
Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu
             45                  50                  55
ctt ctg gaa gcc cag agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc ctt    483
Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu
         60                  65                  70
tac aga gga ttt aag aac gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa    531
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu
     75                  80                  85
acc ttc aaa gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct aca    579
Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr
 90                  95                 100                 105
aca tat gca cat ttt ctg ttc aat gcg ttt gat acg gac cac aat gga    627
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly
                110                 115                 120
gct gtg agt ttc gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg    675
Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
            125                 130                 135
ggg aca gta caa gaa aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gat ata    723
Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
        140                 145                 150
aat aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa    771
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys
    155                 160                 165
gca ata tac gac atg atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa    819
Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu
170                 175                 180                 185
gat gca ccc aga caa cac gtc gaa aca ttt ttt cag aaa atg gac aaa    867
Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys
                190                 195                 200
aat aaa gat ggg gtt gtt acc ata gat gag ttc att gaa agc tgc caa    915
Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln
            205                 210                 215
aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg att    963
Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
        220                 225                 230
taacttgtca actagatcct gaatccaaca gacaaatgtg aactattcta ccacccttaa  1023
agtcggagct accactttta gcatagattg ctcagcttga cactgaagca tattatgcaa  1083
acaagctttg ttttaatata aagcaatccc caaaagattt gagtttctca gttataaatt  1143
tgcatccttt ccataatgcc actgagttca tgggatgttc taactcattt catactctgt  1203
gaatattcaa aagtaataga atctggcata tagttttatt gattccttag ccatgggatt  1263
attgaggctt tcacatatca gtgattttaa aataccagtg ttttttgctc tcatttgtat  1323
gtattcagtc ctaggatttt gaatggtttt ctaatatact gacatctgca tttaatttcc  1383
agaaattaaa ttaattttca tgtctgaatg ctgtaattcc atttatatac tttaagtaaa  1443
caaataagat tactacaatt aaacacatag ttccagtttc tatggccttc ccttcccacc  1503
ttctattata aattaatttt atctggtatt tttaaacatt taaaaattta tcatcagata  1563
tcagcatatg cctaattatg cctaatgaaa cttaataagc atttaatttt ccatcataca  1623
ttatagccaa ggcctatata ctatatataa ttttggattt gtttaatctt acaggctgtt  1683
ttccattgta tcatcaagtg gaagttcaag acggcatcaa acaaaacaag gatgtttaca  1743
gacatatgca aagggtcagg atatctatcc tccagtatat gttaatgctt aataacaagt  1803
aatcctaaca gcattaaagg ccaaatctgt cctctttccc ctgacttcct tacagcatgt  1863
ttatattaca agccattcag ggacaaagaa accttgacta ccccactgtc tactaggaac  1923
aaacaaacag caagcaaaat tcactttgaa agcaccagtg gttccattac attgacaact  1983
actaccaaga ttcagtagaa aataagtgct caacaactaa tccagattac aatatgattt  2043
agtgcatcat aaaattccaa caattcagat tatttttaat catctcagcc acaactgtaa  2103
agttgccaca ttactaaaga cacacacatc gtccctgttt tgtagaaata tcacaaagac  2163
caagaggcta cagaaggagg aaatttgcaa ctgtctttgc aacaataaat caggtatcta  2223
ttctggtgta gagataggat gttgaaagct gccctgctat caccagtgta gaaattaaga  2283
gtagtacaat acatgtacac tgaaatttgc catcgcgtgt ttgtgtaaac tcaatgtgca  2343
cattttgtat ttcaaaaaga aaaaataaaa gcaaaataaa atgttwawaa mwmwaaaaaa  2403
aaaaaaaaaa                                                         2413
<210>49
<211>233
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>49
Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val Gly Ile
  1               5                  10                  15
Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu Gly Leu
             20                  25                  30
Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr
         35                  40                  45
Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys
     50                  55                  60
Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu
 65                  70                  75                  80
Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser
                 85                  90                  95
Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe
            100                 105                 110
Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe
        115                 l20                 l25
Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu
    130                 135                 140
Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr
145                 150                 155                 160
Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly
                165                 170                 175
Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val
            180                 185                 190
Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr
        195                 200                 205
Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg
    210                 215                 220
Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
225                 230
<210>50
<211>1591
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(265)..(963)
<400>50
gtcgacccac gcgtccggtg cgctgtggtt gcggggggga gccccgccag ccaaatgcca  60
ggatcagcat gagaggctgg actttagtcc aggtctgtcc tcaccccggg ggaccgccgg  120
ctttgcaggg tgcagctgcg aggaactgct cacttttttc cccttgcaag tctttgttcc  180
aagcctgacg ttgctacgat tctgtaatta actccctcca ctccaaaggg gtctggaggc  240
tgggatgctc tgccagctca gagg atg ttg act ctg gag tgg gag tcc gaa     291
                           Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu
                             1               5
gga ctg caa aca gtg ggt att gtt gtg att ata tgt gca tct ctg aag    339
Gly Leu Gln Thr Val Gly Ile Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys
 10                  15                  20                  25
ctg ctt cat ttg ctg gga ctg att gat ttt tcg gaa gac agc gtg gaa    387
Leu Leu His Leu Leu Gly Leu Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu
                 30                  35                  40
gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cat cgg cct gag gcc ctt gag    435
Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu
             45                  50                  55
ctt ctg gaa gcc cag agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc ctt    483
Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu
         60                  65                  70
tac aga gga ttt aag aac gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa    531
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu
     75                  80                  85
acc ttc aaa gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct aca    579
Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr
 90                  95                 100                 105
aca tat gca cat ttt ctg ttc aat gcg ttt gat acg gac cac aat gga    627
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly
                110                 115                 120
gct gtg agt ttc gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg    675
Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
            125                 130                 135
ggg aca gta caa gaa aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gat ata    723
Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
        140                 145                 150
aat aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa    771
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys
    155                 160                 165
gca ata tac gac atg atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa    819
Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu
170                 175                 180                 185
gat gca ccc aga caa cac gtc gaa aca ttt ttt cag gct gtt ttc cat    867
Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His
                190                 195                 200
tgt atc atc aag tgg aag ttc aag acg gca tca aac aaa aca agg atg    915
Gys Ile Ile Lys Trp Lys Phe Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met
            205                 210                 215
ttt aca gac ata tgc aaa ggg tca gga tat cta tcc tcc agt ata tgt    963
Phe Thr Asp Ile Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Ser Ile Cys
        220                 225                 230
taatgcttaa taacaagtaa tcctaacagc attaaaggcc aaatctgtcc tctttcccct 1023
gacttcctta cagcatgttt atattacaag ccattcaggg acaaagaaac cttgactacc 1083
ccactgtcta ctaggaacaa acaaacagca agcaaaattc actttgaaag caccagtggt 1143
tccattacat tgacaactac taccaagatt cagtagaaaa taagtgctca acaactaatc 1203
cagattacaa tatgatttag tgcatcataa aattccaaca attcagatta tttttaatca 1263
tctcagccac aactgtaaag ttgccacatt actaaagaca cacacatcgt ccctgttttg 1323
tagaaatatc acaaagacca agaggctaca gaaggaggaa atttgcaact gtctttgcaa 1383
caataaatca ggtatctatt ctggtgtaga gataggatgt tgaaagctgc cctgctatca 1443
ccagtgtaga aattaagagt agtacaatac atgtacactg aaatttgcca tcgcgtgttt 1503
gtgtaaactc aatgtgcaca ttttgtattt caaaaagaaa aaataaaagc aaaataaaat 1563
gttwawaamw mwaaaaaaaa aaaaaaaa                                    1591
<210>51
<211>233
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>51
Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val Gly Ile
  1               5                  10                  15
Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu Gly Leu
             20                  25                  30
Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr
         35                  40                  45
Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys
     50                  55                  60
Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu
 65                  70                  75                  80
Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser
                 85                  90                  95
Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe
            100                 105                 110
Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Set Phe Glu Asp Phe
        115                 120                 125
Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu
    130                 135                 140
Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr
145                 150                 155                 160
Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly
                165                 170                 175
Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val
            180                 185                 190
Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His Cys Ile Ile Lys Trp Lys Phe
        195                 200                 205
Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met Phe Thr Asp Ile Cys Lys Gly
    210                 215                 220
Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Set Ile Cys
225                 230
<210>52
<211>2051
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(85)..(1305)
<400>52
ggtggagcta agcactcact gcggtgctgc cctgcgtctg cagagaacaa ggaaagcttc 60
tctgcagggc tgtcagctgc caaa atg aac ggc gtg gaa ggg aac aac gag    111
                           Met Asn Gly Val Glu Gly Asn Asn Glu
                             1               5
ctc cct ctc gct aac acc tcg acc tcc gcc ctt gtc ccg gaa gat ctg   159
Leu Pro Leu Ala Asn Thr Ser Thr Ser Ala Leu Val Pro Glu Asp Leu
 10                  15                  20                  25
gat ctg aag caa gac cag ccg ctc agc gag gaa act gac acg gtg cgg    207
Asp Leu Lys Gln Asp Gln Pro Leu Ser Glu Glu Thr Asp Thr Val Arg
                 30                  35                  40
gag atg gag gct gca ggt gag gcc ggt gcg gag gga ggc gcg tcc ccc    255
Glu Met Glu Ala Ala Gly Glu Ala Gly Ala Glu Gly Gly Ala Ser Pro
             45                  50                  55
gat tcg gag cac tgc gac ccc cag ctc tgc ctc cga gtg gct gag aat    303
Asp Ser Glu His Cys Asp Pro Gln Leu Cys Leu Arg Val Ala Glu Asn
         60                  65                  70
ggc tgt gct gcc gca gcg gga gag ggg ctg gag gat ggt ctg tct tca    351
Gly Cys Ala Ala Ala Ala Gly Glu Gly Leu Glu Asp Gly Leu Ser Ser
     75                  80                  85
tca aag tgt ggg gac gca ccc ttg gcg tct gtg gca gcc aac gac agc    399
Ser Lys Cys Gly Asp Ala Pro Leu Ala Ser Val Ala Ala Asn Asp Ser
 90                  95                 100                 105
aat aaa aat ggc tgt cag ctt gca ggg ccg ctc agc cct gct aag cca    447
Asn Lys Asn Gly Cys Gln Leu Ala Gly Pro Leu Ser Pro Ala Lys Pro
                110                 115                 120
aaa act ctg gaa gcc agt ggt gca gtg ggc ctg ggg tcg cag atg atg    495
Lys Thr Leu Glu Ala Ser Gly Ala Val Gly Leu Gly Ser Gln Met Met
            125                 130                 135
cca ggg ccg aag aag acc aag gta atg act acc aag ggc gcc atc tct    543
Pro Gly Pro Lys Lys Thr Lys Val Met Thr Thr Lys Gly Ala Ile Ser
        140                 145                 150
gcg act aca ggc aag gaa gga gaa gea ggg gcg gca atg cag gaa aag    591
Ala Thr Thr Gly Lys Glu Gly Glu Ala Gly Ala Ala Met Gln Glu Lys
    155                 160                 165
aag ggg gtg cag aaa gaa aaa aag gca gct gga gga ggg aaa gac gag    639
Lys Gly Val Gln Lys Glu Lys Lys Ala Ala Gly Gly Gly Lys Asp Glu
170                 175                 180                 185
act cgt cct aga gcc cct aag atc aat aac tgc atg gac tcc ctg gaa    687
Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys Ile Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu
                190                 195                 200
gcc atc gat caa gag ctg tca aat gta aat gcg caa gct gac agg gcc    735
Ala Ile Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala
            205                 210                 215
ttc ctc cag ctg gaa cgc aaa ttt ggg cgg atg aga agg ctc cac atg    783
Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met
        220                 225                 230
cag cgc cga agt ttc atc atc caa aac atc cca ggt ttc tgg gtc aca    831
Gln Arg Arg Ser Phe Ile Ile Gln Asn Ile Pro Gly Phe Trp Val Thr
    235                 240                 245
gcg ttt cgg aac cac ccg caa ctg tca ccg atg atc agt ggc caa gat    879
Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser Pro Met Ile Ser Gly Gln Asp
250                 255                 260                 265
gaa gac atg atg agg tac atg atc aat tta gag gtg gag gag ctt aag    927
Glu Asp Met Met Arg Tyr Met Ile Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys
                270                 275                 280
cac cca aga gca ggg tgc aaa ttt aag ttc atc ttc caa agc aac ccc    975
His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys Phe Ile Phe Gln Ser Asn Pro
            285                 290                 295
tac ttc cga aat gag ggg ctg gtc aaa gag tac gag cgc aga tcc tca    1023
Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser
        300                 305                 310
ggt cga gtg gtg tcg ctc tct acg cca atc cgc tgg cac cgg ggt caa    1071
Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro Ile Arg Trp His Arg Gly Gln
    315                 320                 325
gaa ccc cag gcc cat atc cac agg aat aga gag ggg aac acg att ccc    1119
Glu Pro Gln Ala His Ile His Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr Ile Pro
330                 335                 340                 345
agt ttc ttc aat tgg ttc tca gac cac agc ctc cta gaa ttc gac aga    1167
Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg
                350                 355                 360
ata gct gaa att atc aaa ggg gag ctt tgg tcc aat ccc cta caa tac    1215
Ile Ala Glu Ile Ile Lys Gly Glu Leu Trp Ser Asn Pro Leu Gln Tyr
            365                 370                 375
tac ctg atg ggc gat ggg cca cgc aga gga gtt cga gtc cca cca agg    1263
Tyr Leu Met Gly Asp Gly Pro Arg Arg Gly Val Arg Val pro pro Arg
        380                 385                 390
cag cca gtg gag agt ccc agg tcc ttc agg ttc cag tct ggc            1305
Gln Pro Val Glu Ser Pro Arg Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly
    395                 400                 405
taagctctgc cGtcgtgaga agctcttaca gaagagtcct taccaccttc tcagcttggc  1365
tagcagcatg cagccttctg tctgctttct cttccttgga ttgtgtcctt tggttcttct  1425
aagtctccgg tagtttcaag gttgtggctt ccaagtcttt gctcttcttt ctcttggcca  1485
tcacgatgtc ctgcatagtg ttaatggtgt tccaagtgca tggcctccaa actgcttcta  1545
tgccaagctc acgtgctgta gtttgtactg cttttctttg catggcttgg ttcctgtctg  1605
tgatcttcta ggttttttgt tttctttttt aaaagtggtt ctctatcaaa agaaagcttg  1665
acatatcctt accaagaact agccagattt catactgtgt tcccgatatc tatgtactgt  1725
gaagaactgt gagtttcgcc actgcaagat gggactgtat cccaatccag ccatcagccc  1785
aacaggacat tccaagctgt caccaactga tcctagctgt cttcctgggc ctttgccatt  1845
taccctgctt tttatctata gaatgagcag gtggctggta ggtgactact aggtaagagt  1905
gaagtattag gtgaggagtg ttttctgtca ccacattgtt cttgtaccaa tgcatcatga  1965
tcagcttgga tcagctactg actgtctgat atttctaacc cccaacacaa aaaaaaaaaa  2025
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa                                       2051
<210>53
<211>407
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>53
Met Asn Gly Val Glu Gly Asn Asn Glu Leu Pro Leu Ala Asn Thr Ser
  1               5                  10                  15
Thr Ser Ala Leu Val Pro Glu Asp Leu Asp Leu Lys Gln Asp Gln Pro
             20                  25                  30
Leu Ser Glu Glu Thr Asp Thr Val Arg Glu Met Glu Ala Ala Gly Glu
         35                  40                  45
Ala Gly Ala Glu Gly Gly Ala Ser Pro Asp Ser Glu His Cys Asp Pro
     50                  55                  60
Gln Leu Cys Leu Arg Val Ala Glu Asn Gly Cys Ala Ala Ala Ala Gly
 65                  70                  75                  80
Glu Gly Leu Glu Asp Gly Leu Ser Ser Ser Lys Cys Gly Asp Ala Pro
                 85                  90                  95
Leu Ala Ser Val Ala Ala Asn Asp Ser Asn Lys Asn Gly Cys Gln Leu
            100                 105                 110
Ala Gly Pro Leu Ser Pro Ala Lys Pro Lys Thr Leu Glu Ala Ser Gly
        115                 120                 125
Ala Val Gly Leu Gly Ser Gln Met Met Pro Gly Pro Lys Lys Thr Lys
    130                 135                 140
Val Met Thr Thr Lys Gly Ala Ile Ser Ala Thr Thr Gly Lys Glu Gly
145                 150                 155                 160
Glu Ala Gly Ala Ala Met Gln Glu Lys Lys Gly Val Gln Lys Glu Lys
                165                 170                 175
Lys Ala Ala Gly Gly Gly Lys Asp Glu Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys
            180                 185                 190
Ile Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu Ala Ile Asp Gln Glu Leu Ser
        195                 200                 205
Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys
    210                 215                 220
Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met Gln Arg Arg Ser Phe Ile Ile
225                 230                 235                 240
Gln Asn Ile Pro Gly Phe Trp Val Thr Ala Phe Arg Asn His Pro Gln
                245                 250                 255
Leu Ser Pro Met Ile Ser Gly Gln Asp Glu Asp Met Met Arg Tyr Met
            260                 265                 270
Ile Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys His Pro Arg Ala Gly Cys Lys
        275                 280                 285
Phe Lys Phe Ile Phe Gln Ser Asn Pro Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu
    290                 295                 300
Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser Gly Arg Val Val Ser Leu Ser
305                 310                 315                 320
Thr Pro Ile Arg Trp His Arg Gly Gln Glu Pro Gln Ala His Ile His
                325                 330                 335
Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr Ile Pro Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser
            340                 345                 350
Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg Ile Ala Glu Ile Ile Lys Gly
        355                 360                 365
Glu Leu Trp Ser Asn Pro Leu Gln Tyr Tyr Leu Met Gly Asp Gly Pro
    370                 375                 380
Arg Arg Gly Val Arg Val Pro Pro Arg Gln Pro Val Glu Ser Pro Arg
385                 390                 395                 400
Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly
                405
<210>54
<211>4148
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(88)..(1329)
<400>54
ggggtggtgc tagacgtttc gggcagagct cggccgctgc ggaggacaag gaactctccc  60
tctcccacta gtctgacttc ttccaaa atg agc ggc ctg gat ggg ggc aac aag  114
                              Met Ser Gly Leu Asp Gly Gly Asn Lys
                                1               5
ctc cct ctc gcc caa acc ggc ggc ctg gct gct ccc gac cat gcc tca    162
Leu Pro Leu Ala Gln Thr Gly Gly Leu Ala Ala Pro Asp His Ala Ser
 10                  15                  20                  25
gga gat ccg gac cta gac cag tgc caa ggg ctc cgt gaa gaa acc gag    210
Gly Asp Pro Asp Leu Asp Gln Cys Gln Gly Leu Arg Glu Glu Thr Glu
                 30                  35                  40
gcg aca cag gtg atg gcg asc aca ggt ggg ggc agc ctg gag acc gtt    258
Ala Thr Gln Val Met Ala Asn Thr Gly Gly Gly Ser Leu Glu Thr Val
             45                  50                  55
gcg gag ggg ggt gca tcc cag gat cct gtc gac tgt ggc ccc gcg ctc    306
Ala Glu Gly Gly Ala Ser Gln Asp Pro Val Asp Cys Gly Pro Ala Leu
         60                  65                  70
cgc gtc cca gtt gcc ggg agt cgc ggc ggt gca gcg acc aaa gcc ggg    354
Arg Val Pro Val Ala Gly Ser Arg Gly Gly Ala Ala Thr Lys Ala Gly
     75                  80                  85
cag gag gat gct cca cct tct acg aaa ggt ctg gaa gca gcc tct gcc    402
Gln Glu Asp Ala Pro Pro Ser Thr Lys Gly Leu Glu Ala Ala Ser Ala
 90                  95                 100                 105
gcc gag gct gct gac agc agc cag aaa aat ggc tgt cag ctt gga gag    450
Ala Glu Ala Ala Asp Ser Ser Gln Lys Asn Gly Cys Gln Leu Gly Glu
                110                 115                 120
ccc cgt ggc cct gct ggg cag aag gct cta gaa gcc tgt ggc gca ggg    498
Pro Arg Gly Pro Ala Gly Gln Lys Ala Leu Glu Ala Cys Gly Ala Gly
            125                 130                 135
ggc ttg ggg tct cag atg ata ccg ggg aag aag gcc aag gaa gtg acg    546
Gly Leu Gly Ser Gln Met Ile Pro Gly Lys Lys Ala Lys Glu Val Thr
        140                 145                 150
act aaa aaa cgc gcc atc tcg gca gca gtg gaa aag gag gga gaa gca    594
Thr Lys Lys Arg Ala Ile Ser Ala Ala Val Glu Lys Glu Gly Glu Ala
    155                 160                 165
ggg gcg gcg atg gag gaa aag aag gta gtg cag aag gaa aaa aag gtg    642
Gly Ala Ala Met Glu Glu Lys Lys Val Val Gln Lys Glu Lys Lys Val
170                 175                 180                 185
gca gga ggg gtg aaa gag gag aca cgg ccc agg gcc ccg aag atc aat    690
Ala Gly Gly Val Lys Glu Glu Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys Ile Asn
                190                 195                 200
aac tgc atg gac tca ctg gag gcc atc gat caa gag ttg tca aac gta    738
Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu Ala Ile Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val
            205                 210                 215
aat gcc cag gct gac agg gcc ttc ctt cag ctt gag cgc aag ttt ggc    786
Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly
        220                 225                 230
cgc atg cga agg ctc cac atg cag cgc aga agt ttc att atc cag aat    834
Arg Met Arg Arg Leu His Met Gln Arg Arg Ser Phe Ile Ile Gln Asn
    235                 240                 245
atc cca ggt ttc tgg gtt act gcc ttt cga aac cac ccc cag ctg tca    882
Ile Pro Gly Phe Trp Val Thr Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser
250                 255                 260                 265
cct atg atc agt ggc caa gat gaa gac atg ctg agg tac atg atc aat    930
Pro Met Ile Ser Gly Gln Asp Glu Asp Met Leu Arg Tyr Met Ile Asn
                270                 275                 280
ttg gag gtg gag gag ctt aaa cac ccc aga gca ggc tgc aaa ttc aag    978
Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys
            285                 290                 295
ttc atc ttt cag ggc aac ccc tac ttc cga aat gag ggg ctt gtc aag    1026
Phe Ile Phe Gln Gly Asn Pro Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys
        300                 305                 310
gaa tat gaa cgc aga tcc tct ggc cgg gtg gtg tct ctt tcc act cca    1074
Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro
    315                 320                 325
atc cgc tgg cac cga ggc caa gac ccc cag gct cat atc cac aga aac    1122
Ile Arg Trp His Arg Gly Gln Asp Pro Gln Ala His Ile His Arg Asn
330                 335                 340                 345
cgg gaa ggg aac act atc cct agt ttc ttc aac tgg ttt tca gac cac    1170
Arg Glu Gly Asn Thr Ile Pro Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His
                350                 355                 360
agc ctt cta gaa ttc gac aga att gca gag att atc aaa gga gaa ctg    1218
Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg Ile Ala Glu Ile Ile Lys Gly Glu Leu
            365                 370                 375
tgg ccc aat ccc cta caa tac tac ctg atg ggt gaa ggg ccc cgt aga    1266
Trp Pro Asn Pro Leu Gln Tyr Tyr Leu Met Gly Glu Gly Pro Arg Arg
        380                 385                 390
gga att cga ggc cca cca agg cag cca gtg gag agc gcc aga tcc ttc    1314
Gly Ile Arg Gly Pro Pro Arg Gln Pro Val Glu Ser Ala Arg Ser Phe
    395                 400                 405
agg ttc cag tct ggc taatctctgt cctgtgagaa gcttctgcac aagtttcctt    1369
Arg Phe Gln Ser Gly
410
accacctcct cttggaccta tgcttggcca acagcatgca gtcttccatc tgctttctct  1429
tcatactgtg gattatcttt tcctttggtt ctaaatcttc agtaatcggt tgcaagattg  1489
ttggcttacc tgcctgtgcc attcttcctc tgggccttca tgcttttctg cattgtgtta 1549
acatgtttca agtgcatggc cttctacggc ttctatgcca agcgtatgat actatagata 1609
tagtgtacca tactgccttt ctttgcatgg cttggaccct atctgtgacc atgctcttct 1669
cccaatttaa gtggttctgt accacaaaga atcttgatac attttcacaa ataactgatt 1729
gggcttcata ctttatgctg gctgtgtcct gatacccatg tacttatggt aagctatttg 1789
ggtattacca ctgcaagaca aaactgatat cttaacccgg ccatcaaccc aaattggaca 1849
ttccagacta ccaccaactg gatcccagct gccttcctgg gcttgtgcca tccaccctac 1909
tggttatctg atagaacaag ctggtggctg atgggtgact gctaggcgtg actgaggtaa 1969
tagatgaaaa gtgttctatg ttatcacatt ggttttcctg tacctttggt tactctacgt 2029
catgaccagc tgctggtgag tatgaagcct gtgctatagc ccacccctac tcactctcac 2089
cttctggttg aactttgctt aggccaccat tgtctgcctc atcaggaact atctgtagac 2149
gtagctccca gggagctcac agcaacaccc cctaccacca ggatgggcag taatatgtga 2209
cagagcccaa agcaaggctg gaacgcagtc ccttccagct tagtctttct gactcctagc 2269
caacaaacca tccttaatgt gagcaacttc tttaggcatt tcctcttttc cccgcctgca 2329
cccactctga acatgacaaa agttgccaga gttggggcat tgaggaagag atatttctgg 2389
aatgtgagac ttgttatgcc tctgtctctt tctctccctc cccctcccct ctccctcccc 2449
ctctccctcc catccctttt cttccctttc actctgaagc agttttagct tattaacaga 2509
aaacaaaact ggcaaagcag gctttttgtt taatttgctc tttccctgat tgtgttcaga 2569
gagaaaggtt atgattaaat gggctccaga tctcttattg cccttattcc tccaccccac 2629
ttcttttagc aaggtctgaa agtttcaaag ggagacctat aggttaattg tttagttata 2689
ggcagtgtta aattaggcag attttgacat atttatcttt ttaccccatc cattctacca 2749
aaacctgtgt atttcttgag tttttagttt gagaagctgg aaagagagag aagggcctca 2809
cagtgatggg ttcaggacgg gtcaaaggca aaggcctttg tgatgtgagc aaaggcaacc 2869
aaaacttagc ctcactccac ttttctaaag atggaaattc ttttttgggc cttggactgc 2929
ttctagggta gcattttgta ggtcactctt ctcctttgta ctattttgtt tctgccctga 2989
tgtcccttgg gtctccatcc tactgcctgg ctttcttggc cctcatttct cagcttctgc 3049
atttccttcc ctgctcctaa caaatgaaga agcaggctgc agcctgcatt gtggaagatc 3109
tccagcctcc ttgtagggga taaggggatg tgtagcatct gtgtggattt tcacggacaa 3169
gttccagtag gtgggacagt gatgccgtca aggcttagtt atgatcatgt gtggtgataa 3229
agaccatcca ccatcaccct tttccccttt ggttttgaag gccttgccct aagctacctg 3289
agggtttagg aggtctgaac acacacagtg gagaggttaa tctaggttgg gaaactgagt 3349
aaaagtccag agcaggaatg agcctgctgt ggcgtgggtt tggaaaggct cacaggaaag 3409
aacctgcagg atcaggggtg ggaggggagg cccctgaggt gctctccagg gaagaggggc 3469
tggggtttaa atagcatgct tggaggaaga ttttccttca atttttccta agtccttgaa 3529
ttcaccagta gatttttgta aacaaaatgt aagtcgatgt tttctctcaa ttatcctagg 3589
agtgaccttt atatgtgtgg aagattaatg gtatatgctc cttatgtcac tgtttttgag 3649
taaaatccat ttcctttctc tgtttcagcc tatgacaaaa ttgatgttta caggcctgct 3709
ttttgcttat aattgacaac atgtgcaaaa ataccaaatt tgtgtcctgt gcagtatgaa 3769
gaattcagtg aatattcatt aatgtattag cttgttttgc tctctgttca tatatggctc 3829
tattcttaga aatataattt gaatgtgatc tttcaatagt ctgaatattt tacaaattat 3889
agctatgtct tgtgaaaata acctcaaaaa gaaaaatacg actctgttgt cttacttgat 3949
atttcttgcc ctagtaatgt acttgacatt tatgttccta agcagtgtaa gtaccagtag 4009
aatttctctg tcaaactcaa tgatcattta gtacttttgt cttctcccat gtgcttgaag 4069
gaaaaataaa gtgtcactac cgtatttctt gttttcatca aaaaataaaa ataatttaaa 4129
aaacaagaaa aaaaaaaaa                                              4148
<210>55
<211>414
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>55
Met Ser G1y Leu Asp Gly Gly Asn Lys Leu Pro Leu Ala Gln Thr Gly
  1               5                  10                  15
Gly Leu Ala Ala Pro Asp His Ala Ser Gly Asp Pro Asp Leu Asp Gln
             20                  25                  30
Cys Gln Gly Leu Arg Glu Glu Thr Glu Ala Thr Gln Val Met Ala Asn
         35                  40                  45
Thr Gly Gly Gly Ser Leu Glu Thr Val Ala Glu Gly Gly Ala Ser Gln
     50                  55                  60
Asp Pro Val Asp Cys Gly Pro Ala Leu Arg Val Pro Val Ala Gly Ser
 65                  70                  75                  80
Arg Gly Gly Ala Ala Thr Lys Ala Gly Gln Glu Asp Ala Pro Pro Ser
                 85                  90                  95
Thr Lys Gly Leu Glu Ala Ala Ser Ala Ala Glu Ala Ala Asp Ser Ser
            100                 105                 110
Gln Lys Asn Gly Cys Gln Leu Gly Glu Pro Arg Gly Pro Ala Gly Gln
        115                 120                 125
Lys Ala Leu Glu Ala Cys Gly Ala Gly Gly Leu Gly Ser Gln Met Ile
    130                 135                 140
Pro Gly Lys Lys Ala Lys Glu Val Thr Thr Lys Lys Arg Ala Ile Ser
145                 150                 155                 160
Ala Ala Val Glu Lys Glu Gly Glu Ala Gly Ala Ala Met Glu Glu Lys
                165                 170                 175
Lys Val Val Gln Lys Glu Lys Lys Val Ala Gly Gly Val Lys Glu Glu
            180                 185                 190
Thr Arg Pro Arg Ala Pro Lys Ile Asn Asn Cys Met Asp Ser Leu Glu
        195                 200                 205
Ala Ile Asp Gln Glu Leu Ser Asn Val Asn Ala Gln Ala Asp Arg Ala
    210                 215                  220
Phe Leu Gln Leu Glu Arg Lys Phe Gly Arg Met Arg Arg Leu His Met
225                 230                 235                 240
Gln Arg Arg Ser Phe Ile Ile Gln Asn Ile Pro Gly Phe Trp Val Thr
                245                 250                 255
Ala Phe Arg Asn His Pro Gln Leu Ser Pro Met Ile Ser Gly Gln Asp
            260                 265                 270
Glu Asp Met Leu Arg Tyr Met Ile Asn Leu Glu Val Glu Glu Leu Lys
        275                 280                 285
His Pro Arg Ala Gly Cys Lys Phe Lys Phe Ile Phe Gln Gly Asn Pro
    290                 295                 300
Tyr Phe Arg Asn Glu Gly Leu Val Lys Glu Tyr Glu Arg Arg Ser Ser
305                 310                 315                 320
Gly Arg Val Val Ser Leu Ser Thr Pro Ile Arg Trp His Arg Gly Gln
                325                 330                 335
Asp Pro Gln Ala His Ile His Arg Asn Arg Glu Gly Asn Thr Ile Pro
            340                 345                 350
Ser Phe Phe Asn Trp Phe Ser Asp His Ser Leu Leu Glu Phe Asp Arg
        355                 360                 365
Ile Ala Glu Ile Ile Lys Gly Glu Leu Trp Pro Asn Pro Leu Gln Tyr
    370                 375                 380
Tyr Leu Met Gly Glu Gly Pro Arg Arg Gly Ile Arg Gly Pro Pro Arg
385                 390                 395                 400
Gln Pro Val Glu Ser Ala Arg Ser Phe Arg Phe Gln Ser Gly
                405                 410
<210>56
<211>2643
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(801)
<400>56
ctg aaa ggg gcg agg ccc agg gtg gtg aac tcc acc tgc agt gac ttc  48
Leu Lys Gly Ala Arg Pro Arg Val Val Asn Ser Thr Cys Ser Asp Phe
  1               5                  10                  15
aac cat ggc tca gct ctg cac atc gct gcc tcg aat ctg tgc ctg ggc  96
Asn His Gly Ser Ala Leu His Ile Ala Ala Ser Asn Leu Cys Leu Gly
             20                  25                  30
gcc gcc aaa tgt tta ctg gag cat ggt gcc aac cca gcg ctg agg aat    144
Ala Ala Lys Cys Leu Leu Glu His Gly Ala Asn Pro Ala Leu Arg Asn
         35                  40                  45
cga aaa gga cag gta cca gcg gaa gtg gtc cca gac ccc atg gac atg    192
Arg Lys Gly Gln Val Pro Ala Glu Val Val Pro Asp Pro Met Asp Met
     50                  55                  60
tcc ctt gac aag gca gag gca gcc ctg gtg gcc aag gaa ttg cgg acg    240
Ser Leu Asp Lys Ala Glu Ala Ala Leu Val Ala Lys Glu Leu Arg Thr
 65                  70                  75                  80
ctg cta gaa gag gct gtg cca ctg tcc tgc acc ctt cct aaa gtc aca    288
Leu Leu Glu Glu Ala Val Pro Leu Ser Cys Thr Leu Pro Lys Val Thr
                 85                  90                  95
cta ccc aac tat gac aac gtc cca ggc aat ctc atg ctc agc gcg ctg    336
Leu Pro Asn Tyr Asp Asn Val Pro Gly Asn Leu Met Leu Ser Ala Leu
            100                 105                 110
ggc ctg cgt cta gga gac cga gtg ctc ctc gat ggc cag aag acg ggc    384
Gly Leu Arg Leu Gly Asp Arg Val Leu Leu Asp Gly Gln Lys Thr Gly
        115                 120                 125
acg ctg agg ttc tgc ggg acc acc gag ttc gcc agt ggc cag tgg gtg    432
Thr Leu Arg Phe Cys Gly Thr Thr Glu Phe Ala Ser Gly Gln Trp Val
    130                 135                 140
ggc gtg gag cta gat gaa ccg gaa ggc aag aac gac ggc agc gtt ggg    480
Gly Val Glu Leu Asp Glu Pro Glu Gly Lys Asn Asp Gly Ser Val Gly
145                 150                 155                 160
ggt gtc cgg tac ttc atc tgc cct ccc aag cag ggt ctc ttt gca tct    528
Gly Val Arg Tyr Phe Ile Cys Pro Pro Lys Gln Gly Leu Phe Ala Ser
                165                 170                 175
gtg tcc aag gtc tcc aag gca gtg gat gca ccc ccc tca tct gtt acc    576
Val Ser Lys Val Ser Lys Ala Val Asp Ala Pro Pro Ser Ser Val Thr
            180                 185                 190
tcc acg ccc cgc act ccc cgg atg gac ttc tcc cgt gta acg ggc aaa    624
Ser Thr Pro Arg Thr Pro Arg Met Asp Phe Ser Arg Val Thr Gly Lys
        195                 200                 205
ggc cgg agg gaa cac aaa ggg aag aag aag tcc cca tct tcc cca tct    672
Gly Arg Arg Glu His Lys Gly Lys Lys Lys Ser Pro Ser Ser Pro Ser
    210                 215                 220
ctg ggc agc ctg cag cag cgt gaa ggg gcc aaa gct gaa gtt gga gac    720
Leu Gly Ser Leu Gln Gln Arg Glu Gly Ala Lys Ala Glu Val Gly Asp
225                 230                 235                 240
caa gtc ctt gtg gca ggc cag aac agg gat tgt gcg ttt cta tgg gaa    768
Gln Val Leu Val Ala Gly Gln Asn Arg Asp Cys Ala Phe Leu Trp Glu
                245                 250                 255
gac aga ctt tgc tcc agg tta ctg gta tgg cat tgaactggac cagcccacgg  821
Asp Arg Leu Cys Ser Arg Leu Leu Val Trp His
            260                 265
gcaagcatga cggctctgtg ttcggtgtcc ggtactttac ctgtgccccg aggcacgggg  881
tctttgcacc agcatctcgt atccagagga ttggtggatc cactgatccc cctggagaca  941
gtgttggagc aaaaaaagtg catcaagtga caatgacaca gcccaaacgc accttcacaa  1001
cagtccggac cccaaaggac attgcatcag agaactctat ctccaggtta ctcttctgct  1061
gctggtttcc ttggatgctg agggcggaga tgcagtctta gagacctgga tacctgacac  1121
agagacagag tcccctctag catctcctga cacaaggaga ccccagtcac cctaagatag  1181
agattcccag tgacacctcc agaatagaaa ccccgttagc cagccctcga ttactgaggt  1241
cccattatta acagatctcc catgacgact cccccaaata cagacctcat gttaccccaa  1301
aagagattcc ctgagtagca ccttcaggct agtccctgtc ccctacccct cagagcagat  1361
ttcccccaat aaacattttc cacatcaccc aagggatgct gaccctctcc acgacaggac  1421
gttcttgagt taccagtgga ttagagtccc atgaatgaag acccccccca ccccggttct  1481
ccttaagcat aggtcatacc tccagaatag ccagccacat cactatcccc atgtaacatc  1541
agtctcctca aaatggcgtg aggtcactag aaagacctta tactctcctc tccttctcag  1601
agatgccctc cattcactta agtccctgtt ctcacccctg aacaagacac ctaattaacc  1661
ggcccactca cctcaattac aaacaccaaa atcgtcctgg aagcatgaat tacaggacag  1721
caagtcttcc tgccctctgc acccttgaga aacccccagt gccttgtatg aagcccaccc  1781
cacatggccc acagtccctg tgctggccaa ggctcccaga aaattctcta ttttttaaag  1841
taataacttc cccccctttg gggggatccc caaatttgga gaccccattc tagaacactg  1901
gggagttcaa attccagaga gaatatatat tatatataat ccccaattcc ccatgcttcc  1961
aagccctaca atctctagaa gaccccaaat ttctaattcc caggacttcc cctacccaag  2021
tcacagaatc ttcaaatccc cagggaatcc caaacttaag ataccaatcc caaaccctca  2081
ggaaatcccc caacacaagg tccttaggac cgggaggaag gaacctgttg ccaggagaac  2141
atcccaggct ctcagggcat ctcaaacctg actcccaggc accaggagac cccaaacaga  2201
aagtcccatc tttggaacaa ggataggact ctaataccct tagtccatgg atctttaatt  2261
tcccaacctc caaactccat gggccccacc ctcaagggaa cccccaagat ccaaatctct  2321
gataactaat atgtgcaggg ccccagggct ctaacaggac cccaaatcat ggagtcccta  2381
cttcaatcta ccttctggtc acaggtccaa gacactaaat ctgagtcatt ggccccaaag  2441
gacttcacag cacctgggcc agactaacag cctgagggag aacctgaggg ccccgtgggt  2501
ccagagcaga cctggggccc tgaccaccaa ggacagctca cgactgcccc ttcactgcat  2561
gtccctaaac tcagcatgac tcctgtcctc ttcaataaag acgtttctat ggcaaaaaaa  2621
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aa                                           2643
<210>57
<211>267
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>57
Leu Lys Gly Ala Arg Pro Arg Val Val Asn Ser Thr Cys Ser Asp Phe
  1               5                  10                  15
Asn His Gly Ser Ala Leu His Ile Ala Ala Ser Asn Leu Cys Leu Gly
             20                  25                  30
Ala Ala Lys Cys Leu Leu Glu His Gly Ala Asn Pro Ala Leu Arg Asn
         35                  40                  45
Arg Lys Gly Gln Val Pro Ala Glu Val Val Pro Asp Pro Met Asp Met
     50                  55                  60
Ser Leu Asp Lys Ala Glu Ala Ala Leu Val Ala Lys Glu Leu Arg Thr
 65                  70                  75                  80
Leu Leu Glu Glu Ala Val Pro Leu Ser Cys Thr Leu Pro Lys Val Thr
                 85                  90                  95
Leu Pro Asn Tyr Asp Asn Val Pro Gly Asn Leu Met Leu Ser Ala Leu
            100                 105                 110
Gly Leu Arg Leu Gly Asp Arg Val Leu Leu Asp Gly Gln Lys Thr Gly
        115                 120                 125
Thr Leu Arg Phe Cys Gly Thr Thr Glu Phe Ala Ser Gly Gln Trp Val
    130                 135                 140
Gly Val Glu Leu Asp Glu Pro Glu Gly Lys Asn Asp Gly Ser Val Gly
145                 150                 155                 160
Gly Val Arg Tyr Phe Ile Cys Pro Pro Lys Gln Gly Leu Phe Ala Ser
                165                 170                 175
Val Ser Lys Val Ser Lys Ala Val Asp Ala Pro Pro Ser Ser Val Thr
            180                 185                 190
Ser Thr Pro Arg Thr Pro Arg Met Asp Phe Ser Arg Val Thr Gly Lys
        195                 200                 205
Gly Arg Arg Glu His Lys Gly Lys Lys Lys Ser Pro Ser Ser Pro Ser
    210                 215                 220
Leu Gly Ser Leu Gln Gln Arg Glu Gly Ala Lys Ala Glu Val Gly Asp
225                 230                 235                 240
Gln Val Leu Val Ala Gly Gln Asn Arg Asp Cys Ala Phe Leu Trp Glu
                245                 250                 255
Asp Arg Leu Cys Ser Arg Leu Leu Val Trp His
            260                 265
<210>58
<211>2929
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(810)
<400>58
gct gac tct acc tct aga tgg gct gag gcc ctc aga gaa atc tct ggt    48
Ala Asp Ser Thr Ser Arg Trp Ala Glu Ala Leu Arg Glu Ile Ser Gly
  1               5                  10                  15
cgc tta gct gaa atg cct gca gat agt gga tac cct gca tac ctt ggt    96
Arg Leu Ala Glu Met Pro Ala Asp Ser Gly Tyr Pro Ala Tyr Leu Gly
             20                  25                  30
gcc cga ctg gct tct ttc tat gag cga gca ggc aga gtg aaa tgt ctt    144
Ala Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Glu Arg Ala Gly Arg Val Lys Cys Leu
         35                  40                  45
gga aac cct gag aga gaa ggg agt gtc agc att gta gga gca gtt tct    192
Gly Asn Pro Glu Arg Glu Gly Ser Val Ser Ile Val Gly Ala Val Ser
     50                  55                  60
cca cct ggt ggt gat ttt tct gat cca gtc aca tct gct act ctg ggt    240
Pro Pro Gly Gly Asp Phe Ser Asp Pro Val Thr Ser Ala Thr Leu Gly
 65                  70                  75                  80
att gtt cag gtg ttc tgg ggc ttg gat aag aag cta gct cag cgc aag    288
Ile Val Gln Val Phe Trp Gly Leu Asp Lys Lys Leu Ala Gln Arg Lys
                 85                  90                  95
cac ttc ccg tcc gtc aac tgg ctc att agc tac agc aag tac atg cgc    336
His Phe Pro Ser Val Asn Trp Leu Ile Ser Tyr Ser Lys Tyr Met Arg
            100                 105                 110
gcc ctg gac gag tac tat gac aaa cac ttc aca gag ttc gtg cct ctg    384
Ala Leu Asp Glu Tyr Tyr Asp Lys His Phe Thr Glu Phe Val Pro Leu
        115                 120                 125
agg acc aaa gct aag gag att ctg cag gaa gag gag gat ctg gcg gaa    432
Arg Thr Lys Ala Lys Glu Ile Leu Gln Glu Glu Glu Asp Leu Ala Glu
    130                 135                 140
atc gtg cag ctc gtg gga aag gcg tct tta gca gag aca gat aaa atc    480
Ile Val Gln Leu Val Gly Lys Ala Ser Leu Ala Glu Thr Asp Lys Ile
145                 150                 155                 160
acc ctg gag gta gca aaa ctt atc aaa gat gac ttc cta caa caa aat    528
Thr Leu Glu Val Ala Lys Leu Ile Lys Asp Asp Phe Leu Gln Gln Asn
                165                 170                 175
ggg tac act cct tat gac agg ttc tgt cca ttc tat aag acg gtg ggg    576
Gly Tyr Thr Pro Tyr Asp Arg Phe Cys Pro Phe Tyr Lys Thr Val Gly
            180                 185                 190
atg ctg tcc aac atg att tca ttc tat gat atg gcc cgc cgg gct gtg    624
Met Leu Ser Asn Met Ile Ser Phe Tyr Asp Met Ala Arg Arg Ala Val
        195                 200                 205
gag acc acc gcc cag agt gac aat aag atc aca tgg tcc att atc cgt    672
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    210                 215                 220
gag cac atg ggg gag att ctc tat aaa ctt tcc tcc atg aaa ttc aag    720
Glu His Met Gly Glu Ile Leu Tyr Lys Leu Ser Ser Met Lys Phe Lys
225                 230                 235                 240
gat cca gtg aag gat ggc gag gca aag atc aag gcc gac tac gca cag    768
Asp Pro Val Lys Asp Gly Glu Ala Lys Ile Lys Ala Asp Tyr Ala Gln
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ctt ctt gaa gat atg cag aac gca ttc cgt agc ctg gaa gat            810
Leu Leu Glu Asp Met Gln Asr Ala Phe Arg Ser Leu Glu Asp
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tagaactgtg acttctctcc tcctcttccg cagctcatat gtgtatattt tcctgaattt  870
ctcatctcca accctttgct tccatattgt gcagctttga gactagtgcc tcgtgcgttc  930
tcgttcattt tgctgtttct ttggtaggtc ttataaaaca cacattcctg tgctccgctg  990
tctgaaggag ctcctgacct ttgtctgaag tggtgaatgt agtgcatatg atacacagtg  1050
taacatacac attgtaacat atacgttctg taaacttgta tgtaaggtga ctaccccttc  1110
cctcctctcc agtaaactgt aaacaggact actgcatgtg ctctattggg gatggaaggc  1170
cagatctcca taccgtggac aggtacataa ggaaactaga ccacttgcaa cttagtgttt  1230
gttgagtaac cattttgcag gaagtatttc catttaaaaa acaaaagatt aatgttccaa  1290
ttatttgtag cttccccagt atcaatcagg actgtttgtg gcgcacttgg gaactatttt  1350
gttttcctaa cagacgtttg caaggctgaa cgtaatagat aaatcagttc cctctgaaag  1410
tgtgaaagta aaaagagagc taggtggtca gacttaaatt gacatcgtct tgtttaagca  1470
tattttattt cactgagaga tttaatatca aggactttta tatactcaat tactaggaaa  1530
tcttttttta agtacaattt aaaaatcatt gaaaatgtga tccacatcat agccattttc  1590
cttatattta gtcagatgag ctcagagtgg ggagggtgtg ggttagaata ccacaaggac  1650
acgcagcagt gcctgcaggc agtgtggccg ggggccagag cggcattgtt ttcacgaggt  1710
acgtgtgtgg cgtgtgtgtt tgcttgttga cactctgaaa acagcaagct taccagttcc  1770
aggaaatatt ttgttttctt tcactggctc agaaagctcc tcaaagtacc tggtccctga  1830
agcttcctat ctgttaatag agacgagaga ggttcttaaa tttaactggt gacaaaacaa  1890
aaagaaaaaa aagatcgatt tttgtcttgc tgttttggtg tgtttaaata ataattccat  1950
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gttaaacaag tttcatatgt atttttccag tgttaaatct catacctatg ccctttggaa  2790
agctccatcc tgaacaatga atagaagagg ctatataaat tgcctcctta tccttaagat  2850
ttcactatct ttatgttaag agtaatgtat aattattaaa atctatgaaa aataaaaagt  2910
ggatttaaat taagagatc                                               2929
<210>59
<211>270
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>59
Ala Asp Ser Thr Ser Arg Trp Ala Glu Ala Leu Arg Glu Ile Ser Gly
  1               5                  10                  15
Arg Leu Ala Glu Met Pro Ala Asp Ser Gly Tyr Pro Ala Tyr Leu Gly
             20                  25                  30
Ala Arg Leu Ala Ser Phe Tyr Glu Arg Ala Gly Arg Val Lys Cys Leu
         35                  40                  45
Gly Asn Pro Glu Arg Glu Gly Ser Val Ser Ile Val Gly Ala Val Ser
     50                  55                  60
Pro Pro Gly Gly Asp Phe Ser Asp Pro Val Thr Ser Ala Thr Leu Gly
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Ile Val Gln Val Phe Trp Gly Leu Asp Lya Lys Leu Ala Gln Arg Lys
                 85                  90                  95
His Phe Pro Ser Val Asn Trp Leu Ile Ser Tyr Ser Lys Tyr Met Arg
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Ala Leu Asp Glu Tyr Tyr Asp Lys His Phe Thr Glu Phe Val Pro Leu
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Arg Thr Lys Ala Lys Glu Ile Leu Gln Glu Glu Glu Asp Leu Ala Glu
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            180                 185                 190
Met Leu Ser Asn Met Ile Ser Phe Tyr Asp Met Ala Arg Arg Ala Val
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                245                 250                 255
Leu Leu Glu Asp Met Gln Asn Ala Phe Arg Ser Leu Glu Asp
            260                 265                 270
<210>60
<211>1489
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(1053)
<400>60
gca cgg ctc ccg gcc ccg gag cat gcg cga cag cag ccc ctc ctc tcc  48
Ala Arg Leu Pro Ala Pro Glu His Ala Arg Gln Gln Pro Leu Leu Ser
  1               5                  10                  15
ggc cct gag ccc gga tcg tcc gcc cgg gtt cca gtt ccc ggc gtg gcc  96
Gly Pro Glu Pro Gly Ser Ser Ala Arg Val Pro Val Pro Gly Val Ala
             20                  25                  30
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Glu Ser Gly Pro Ser Pro Arg Pro Leu Leu His Ala Arg Gly Glu Ala
     50                  55                  60
ggg ctc cac cgc cag tct gga agg gtt cca cat aca gga acg gcc tac  240
Gly Leu His Arg Gln Ser Gly Arg Val Pro His Thr Gly Thr Ala Tyr
 65                  70                  75                  80
ttc gca gat gag ccc acc gag gct cag gct ccg ggc gga ttc tgc gtg  288
Phe Ala Asp Glu Pro Thr Glu Ala Gln Ala Pro Gly Gly Phe Cys Val
             85                  90                  95
tca ccc tcg ctc ctt ggg gtc cgc tgg ccg gcc tgt gcc acc cgg acg  336
Ser Pro Ser Leu Leu Gly Val Arg Trp Pro Ala Cys Ala Thr Arg Thr
            100                 105                 110
ccc ggc tca ctg cct ctg tct ccc cca tca gcg cag ccc cgg acg cta    384
Pro Gly Ser Leu Pro Leu Ser Pro Pro Ser Ala Gln Pro Arg Thr Leu
        115                 120                 125
tgg ccc acc cct cca gct ggc ccc tcg agt agg atg gta gca cgt aac    432
Trp Pro Thr Pro Pro Ala Gly Pro Ser Ser Arg Met Val Ala Arg Asn
    130                 135                 140
cag gtg gca gcc gac aat gcg atc tcc ccg gca tca gag ccc cga cgg    480
Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala Ile Ser Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg
145                 150                 155                 160
cgg cca gag cca tcc tcg tcc tcg tct tcg tcc tcg ccg gcg gcc ccg    528
Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro
                165                 170                 175
gcg cgt ccc cgg ccc tgc ccg gtg gtc ccg gcc ccg gct ccg ggc gac    576
Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp
            180                 185                 190
act cac ttc cgc acc ttc cgc tcc cac tct gat tac cgg cgc atc acg    624
Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp Tyr Arg Arg Ile Thr
        195                 200                 205
cgg acc agc gct ctc ctg gac gcc tgc ggc ttc tac tgg gga ccc ctg    672
Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu
    210                 215                 220
agc gtg cat ggg gcg cac gaa cgg ctg cgt gcc gag ccc gtg ggc acc    720
Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr
225                 230                 235                 240
ttc ttg gtg cgc gac agt cgc cag cgg aac tgc ttc ttc gcg ctc agc    768
Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser
                245                 250                 255
gtg aag atg gct tcg ggc ccc acg agc att cgt gtg cac ttc cag gcc    816
Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser Ile Arg Val His Phe Gln Ala
            260                 265                 270
ggc cgc ttc cac ctg gac ggc agc cgc gag acc ttc gac tgc ctc ttc    864
Gly Arg Phe Hi5 Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe
        275                 280                 285
gag ctg ctg gag cac tac gtg gcg gcg ccg cgc cgc atg ttg ggg gcc   912
Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala
    290                 295                 300
cca ctg cgc cag cgc cgc gtg cgg ccg ctg cag gag ctg tgt cgc cag   960
Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln
305                 310                 315                 320
cgc atc gtg gcc gcc gtg ggt cgc gag aac ctg gca cgc atc cct ctt   1008
Arg Ile Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu Ala Arg Ile Pro Leu
                325                 330                 335
aac ccg gta ctc cgt gac tac ctg agt tcc ttc ccc ttc cag atc       1053
Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe Pro Phe Gln Ile
            340                 345                 350
tgaccggctg ccgccgtgcc cgcagcatta agtgggagcg ccttattatt tcttattatt 1113
aattattatt atttttctgg aaccacgtgg gagccctccc cgcctaggtc ggagggagtg 1173
ggtgtggagg gtgagatgcc tcccacttct ggctggagac cttatcccgc ctctcggggg 1233
gcctcccctc ctggtgctcc ctcccggtcc ccctggttgt agcagcttgt gtctggggcc 1293
aggacctgaa ctccacgcct acctctccat gtttacatgt tcccagtatc tttgcacaaa 1353
ccaggggtgg gggagggtct ctggcttcat ttttctgctg tgcagaatat tctattttat 1413
atttttacat ccagtttaga taataaactt tattatgaaa gttttttttt taaagaaaaa 1473
aaaaaaaaaa aaaaaa                                                 1489
<210>61
<211>351
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>61
Ala Arg Leu Pro Ala Pro Glu His Ala Arg Gln Gln Pro Leu Leu Ser
  1               5                  10                  15
Gly Pro Glu Pro Gly Ser Ser Ala Arg Val Pro Val Pro Gly Val Ala
             20                  25                  30
Ser Arg Arg Gln Pro Arg Gly Gly Lys Pro Pro Ser Gly Asp Gly Leu
         35                  40                  45
Glu Ser Gly Pro Ser Pro Arg Pro Leu Leu His Ala Arg Gly Glu Ala
     50                  55                  60
Gly Leu His Arg Gln Ser Gly Arg Val Pro His Thr Gly Thr Ala Tyr
 65                  70                  75                  80
Phe Ala Asp Glu Pro Thr Glu Ala Gln Ala Pro Gly Gly Phe Cys Val
                 85                  90                  95
Ser Pro Ser Leu Leu Gly Val Arg Trp Pro Ala Cys Ala Thr Arg Thr
            100                 105                 110
Pro Gly Ser Leu Pro Leu Ser Pro Pro Ser Ala Gln Pro Arg Thr Leu
        115                 120                 125
Trp Pro Thr Pro Pro Ala Gly Pro Ser Ser Arg Met Val Ala Arg Asn
    130                 135                 140
Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala Ile Ser Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg
145                 150                 155                 160
Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro
                165                 170                 175
Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp
            180                 185                 190
Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp Tyr Arg Arg Ile Thr
        195                 200                 205
Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu
    210                 215                 220
Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr
225                 230                 235                 240
Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser
                245                 250                 255
Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser Ile Arg Val His Phe Gln Ala
            260                 265                 270
Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe
        275                 280                 285
Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala
    290                 295                 300
Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln
305                 310                 315                 320
Arg Ile Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu Ala Arg Ile Pro Leu
                325                 330                 335
Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe Pro Phe Gln Ile
            340                 345                 350
<210>62
<211>1194
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(130)..(765)
<400>62
ggcacggctc ccggccccgg agcatgcgcg acagcagccc cggaaccccc agccgcggcg 60
ccccgcgtcc cgccgccagc gcagccccgg acgctatggc ccacccctcc agetggcccc 120
tcgagtagg atg gta gca cgt aac cag gtg gea gcc gae aat gcg atc tcc 171
          Met Val Ala Arg Asn Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala Ile Ser
            1               5                  10
ccg gca tca gag ccc cga cgg cgg cca gag cca tcc tcg tcc tcg tct   219
Pro Ala Ser Glu Pro Arg Arg Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser
 15                  20                  25                  30
tcg tcc tcg ccg gcg gcc ccg gcg cgt ccc cgg ccc tgc ccg gtg gtc   267
Ser Ser Ser Pro Ala Ala Pro Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val
                 35                  40                  45
ccg gcc ccg gct ccg ggc gac act cac ttc cgc acc ttc cgc tcc cac   315
Pro Ala Pro Ala Pro Gly Asp Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His
             50                  55                  60
tct gat tac cgg cgc atc acg cgg acc agc gct ctc ctg gac gcc tgc   363
Ser Asp Tyr Arg Arg Ile Thr Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys
         65                  70                  75
ggc ttc tac tgg gga ccc ctg agc gtg cat ggg gcg cac gaa cgg ctg   411
Gly Phe Tyr Trp Gly Pro Leu Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu
     80                  85                  90
cgt gcc gag ccc gtg ggc acc ttc ttg gtg cgc gac agt cgc cag cgg    459
Arg Ala Glu Pro Val Gly Thr Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg
 95                 100                 105                 110
aac tgc ttc ttc gcg ctc agc gtg aag atg gct tcg ggc ccc acg agc    507
Asn Cys Phe Phe Ala Leu Ser Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser
                115                 120                 125
att cgt gtg cac ttc cag gcc ggc cgc ttc cac ctg gac ggc agc cgc    555
Ile Arg Val His Phe Gln Ala Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg
            130                 135                 140
gag acc ttc gac tgc ctc ttc gag ctg ctg gag cac tac gtg gcg gcg    603
Glu Thr Phe Asp Cys Leu Phe Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala
        145                 150                 155
ccg cgc cgc atg ttg ggg gcc cca ctg cgc cag cgc cgc gtg cgg ccg    651
Pro Arg Arg Met Leu Gly Ala Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro
    160                 165                 170
ctg cag gag ctg tgt cgc cag cgc atc gtg gcc gcc gtg ggt cgc gag    699
Leu Gln Glu Leu Cys Arg Gln Arg Ile Val Ala Ala Val Gly Arg Glu
175                 180                 185                 190
aac ctg gca cgc atc cct ctt aac ccg gta ctc cgt gac tac ctg agt    747
Asn Leu Ala Arg Ile Pro Leu Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser
                195                 200                 205
tcc ttc ccc ttc cag atc tgaccggctg ccgccgtgcc cgcagcatta           795
Ser Phe Pro Phe Gln Ile
            210
agtgggagcg ccttattatt tcttattatt aattattatt atttttctgg aaccacgtgg  855
gagccctccc cgcctaggtc ggagggagtg ggtgtggagg gtgagatgcc tcccacttct  915
ggctggagac cttatcccgc ctctcggggg gcctcccctc ctggtgctcc ctcccggtcc  975
ccctggttgt agcagcttgt gtctggggcc aggacctgaa ctccacgcct acctctccat  1035
gtttacatgt tcccagtatc tttgcacaaa ccaggggtgg gggagggtct ctggcttcat  1095
ttttctgctg tgcagaatat tctattttat atttttacat ccagtttaga taataaactt  1155
tattatgaaa gttttttttt taaaaaaaaa aaaaaaaaa                          1194
<210>63
<211>212
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>63
Met Val Ala Arg Asn Gln Val Ala Ala Asp Asn Ala Ile Ser Pro Ala
  1               5                  10                  15
Ser Glu Pro Arg Arg Arg Pro Glu Pro Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
             20                  25                  30
Ser Pro Ala Ala Pro Ala Arg Pro Arg Pro Cys Pro Val Val Pro Ala
         35                  40                  45
Pro Ala Pro Gly Asp Thr His Phe Arg Thr Phe Arg Ser His Ser Asp
     50                  55                  60
Tyr Arg Arg Ile Thr Arg Thr Ser Ala Leu Leu Asp Ala Cys Gly Phe
 65                  70                  75                  80
Tyr Trp Gly Pro Leu Ser Val His Gly Ala His Glu Arg Leu Arg Ala
                 85                  90                  95
Glu Pro Val Gly Thr Phe Leu Val Arg Asp Ser Arg Gln Arg Asn Cys
            100                 105                 110
Phe Phe Ala Leu Ser Val Lys Met Ala Ser Gly Pro Thr Ser Ile Arg
        115                 120                 125
Val His Phe Gln Ala Gly Arg Phe His Leu Asp Gly Ser Arg Glu Thr
    130                 135                 140
Phe Asp Cys Leu Phe Glu Leu Leu Glu His Tyr Val Ala Ala Pro Arg
145                 150                 155                 160
Arg Met Leu Gly Ala Pro Leu Arg Gln Arg Arg Val Arg Pro Leu Gln
                165                 170                 175
Glu Leu Cys Arg Gln Arg Ile Val Ala Ala Val Gly Arg Glu Asn Leu
            180                 185                 190
Ala Arg Ile Pro Leu Asn Pro Val Leu Arg Asp Tyr Leu Ser Ser Phe
        195                 200                 205
Pro Phe Gln Ile
    210
<210>64
<211>600
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(52)..(336)
<400>64
cttccaaaga ctgcagcgcc tcagggccca ggtttcaaca gattcttcaa a atg cca   57
                                                         Met Pro
                                                           1
tcc caa atg gag cat gcc atg gaa acc atg atg ctt aca ttt cac agg    105
Ser Gln Met Glu His Ala Met Glu Thr Met Met Leu Thr Phe His Arg
          5                  10                  15
ttt gca ggg gaa aaa aac tac ttg aca aag gag gac ctg aga gtg ctc    153
Phe Ala Gly Glu Lys Asn Tyr Leu Thr Lys Glu Asp Leu Arg Val Leu
     20                  25                  30
atg gaa agg gag ttc cct ggg ttt ttg gaa aat caa aag gac cct ctg    201
Met Glu Arg Glu Phe Pro Gly Phe Leu Glu Asn Gln Lys Asp Pro Leu
 35                  40                  45                  50
gct gtg gac aaa ata atg aaa gac ctg gac cag tgc cga gat gga aaa    249
Ala Val Asp Lys Ile Met Lys Asp Leu Asp Gln Cys Arg Asp Gly Lys
                 55                  60                  65
gtg ggc ttc cag agc ttt cta tca cta gtg gcg ggg ctc atc att gca    297
Val Gly Phe Gln Ser Phe Leu Ser Leu Val Ala Gly Leu Ile Ile Ala
             70                  75                  80
tgc aat gac tat ttt gta gta cac atg aag cag aag aag taggccaact    346
Cys Asn Asp Tyr Phe Val Val His Met Lys Gln Lys Lys
         85                  90                  95
ggagccctgg tacccacacc ttgatgcgtc ctctcccatg gggtcaactg aggaatctgc  406
cccactgctt cctgtgagca gatcaggacc cttaggaaat gtgcaaataa catccaactc  466
caattcgaca agcagagaaa gaaaagttaa tcoaatgaca gaggagcttt cgagttttat  526
attgtttgca tccggttgcc ctcaataaag aaagtctttt tttttaagtt ccgaaaaaaa  586
aaaaaaaaaa aaaa                                                    600
<210>65
<211>95
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>65
Met Pro Ser Gln Met Glu His Ala Met Glu Thr Met Met Leu Thr Phe
  1               5                  10                  15
His Arg Phe Ala Gly Glu Lys Asn Tyr Leu Thr Lys Glu Asp Leu Arg
             20                  25                  30
Val Leu Met Glu Arg Glu Phe Pro Gly Phe Leu Glu Asn Gln Lys Asp
         35                  40                  45
Pro Leu Ala Val Asp Lys Ile Met Lys Asp Leu Asp Gln Cys Arg Asp
     50                  55                  60
Gly Lys Val Gly Phe Gln Ser Phe Leu Ser Leu Val Ala Gly Leu Ile
 65                  70                  75                  80
Ile Ala Cys Asn Asp Tyr Phe Val Val His Met Lys Gln Lys Lys
                 85                  90                  95
<210>66
<211>639
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(636)
<400>66
atg gcg tac gcc tat ctc ttc aag tac atc atc atc ggc gac aca ggt  48
Met Ala Tyr Ala Tyr Leu Phe Lys Tyr Ile Ile IIe Gly Asp Thr Gly
  1               5                  10                  15
gtt ggt aaa tcg tgc tta ttg cta cag ttt aca gac aag agg ttt cag  96
Val Gly Lys Ser Cys Leu Leu Leu Gln Phe Thr Asp Lys Arg Phe Gln
             20                  25                  30
ccg gtg cat gac ctc aca att ggt gta gag ttt ggt gct cga atg ata    144
Pro Val His Asp Leu Thr Ile Gly Val Glu Phe Gly Ala Arg Met Ile
         35                  40                  45
acc att gat ggg aaa cag ata aaa ctc cag atc tgg gat aca gca ggg    192
Thr Ile Asp Gly Lys Gln Ile Lys Leu Gln Ile Trp Asp Thr Ala Gly
     50                  55                  60
cag gag tcc ttt cgt tct atc aca agg tca tat tac aga ggt gca gcg    240
Gln Glu Ser Phe Arg Ser Ile Thr Arg Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Ala
 65                  70                  75                  80
ggg gct tta cta gtg tat gat att aca agg aga gac acg ttc aac cac    288
Gly Ala Leu Leu Val Tyr Asp Ile Thr Arg Arg Asp Thr Phe Asn His
                 85                  90                  95
ttg aca acc tgg tta gaa gac gcc cgt cag cat tcc aat tcc aac atg    336
Leu Thr Thr Trp Leu Glu Asp Ala Arg Gln His Ser Asn Ser Asn Met
            100                 105                 110
gtc atc atg ctt att gga aat aaa agt gac tta gaa tct agg aga gaa    384
Val Ile Met Leu Ile Gly Asn Lys Ser Asp Leu Glu Ser Arg Arg Glu
        115                 120                 125
gtg aaa aag gaa gaa ggt gaa gct ttt gca cga gag cat gga ctt atc    432
Val Lys Lys Glu Glu Gly Glu Ala Phe Ala Arg Glu His Gly Leu Ile
    130                 135                 140
ttc atg gaa act tct gcc aag act gct tct aat gta gag gag gca ttt    480
Phe Met Glu Thr Ser Ala Lys Thr Ala Ser Asn Val Glu Glu Ala Phe
145                 150                 155                 160
att aac aca gca aaa gaa att tat gaa aaa atc caa gaa ggg gtc ttt    528
Ile Asn Thr Ala Lys Glu Ile Tyr Glu Lys Ile Gln Glu Gly Val Phe
                165                 170                 175
gac att aat aat gag gca aac ggc atc aaa att ggc cct cag cat gct    576
Asp Ile Asn Asn Glu Ala Asn Gly Ile Lys Ile Gly Pro Gln His Ala
            180                 185                 190
gct acc aat gca tct cac gga ggc aac caa gga ggg cag cag gca ggg    624
Ala Thr Asn Ala Ser His Gly Gly Asn Gln Gly Gly Gln Gln Ala Gly
        195                 200                 205
gga ggc tgc tgc tga                                               639
Gly Gly Cys Cys
    210
<210>67
<211>212
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>67
Met Ala Tyr Ala Tyr Leu Phe Lys Tyr Ile Ile Ile Gly Asp Thr Gly
  1               5                  10                  15
Val Gly Lys Ser Cys Leu Leu Leu Gln Phe Thr Asp Lys Arg Phe Gln
             20                  25                  30
Pro Val His Asp Leu Thr Ile Gly Val Glu Phe Gly Ala Arg Met Ile
         35                  40                  45
Thr Ile Asp Gly Lys Gln Ile Lys Leu Gln Ile Trp Asp Thr Ala Gly
     50                  55                  60
Gln Glu Ser Phe Arg Ser Ile Thr Arg Ser Tyr Tyr Arg Gly Ala Ala
 65                  70                  75                  80
Gly Ala Leu Leu Val Tyr Asp Ile Thr Arg Arg Asp Thr Phe Asn His
                 85                  90                  95
Leu Thr Thr Trp Leu Glu Asp Ala Arg Gln His Ser Asn Ser Asn Met
            100                 105                 110
Val Ile Met Leu Ile Gly Asn Lys Ser Asp Leu Glu Ser Arg Arg Glu
        115                 120                 125
Val Lys Lys Glu Glu Gly Glu Ala Phe Ala Arg Glu His Gly Leu Ile
    130                 135                 140
Phe Met Glu ThT Ser Ala Lys Thr Ala Ser Asn Val Glu Glu Ala Phe
145                 150                 155                 160
Ile Asn Thr Ala Lys Glu Ile Tyr Glu Lys Ile Gln Glu Gly Val Phe
                165                 170                 175
Asp Ile Asn Asn Glu Ala Asn Gly Ile Lys Ile Gly Pro Gln His Ala
            180                 185                 190
Ala Thr Asn Ala Ser His Gly Gly Asn Gln Gly Gly Gln Gln Ala Gly
        195                 200                 205
Gly Gly Cys Cys
    210
<210>68
<211>816
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(813)
<400>68
atg gtg ctg ctc aag gaa tat cgg gtc arc ctg cct gtg tct gta gat  48
Met Val Leu Leu Lys Glu Tyr Arg Val Ile Leu Pro Val Ser Val Asp
  1               5                  10                  15
gag tat caa gtg ggg cag ctg tac tct gtg gct gaa gcc agt aaa aat  96
Glu Tyr Gln Val Gly Gln Leu Tyr Ser Val Ala Glu Ala Ser Lys Asn
             20                  25                  30
gaa act ggt ggt ggg gaa ggt gtg gag gtc ctg gtg aac gag ccc tac  144
Glu Thr Gly Gly Gly Glu Gly Val Glu Val Leu Val Asn Glu Pro Tyr
         35                  40                  45
gag aag gat gat ggc gag aaa ggc cag tac aca cac aag atc tac cac  192
Glu Lys Asp Asp Gly Glu Lys Gly Gln Tyr Thr His Lys Ile Tyr His
     50                  55                  60
tta cag agc aaa gtt ccc acg ttt gtt cga atg ctg gcc cca gaa ggc  240
Leu Gln Ser Lys Val Pro Thr Phe Val Arg Met Leu Ala Pro Glu Gly
 65                  70                  75                  80
gcc ctg aat ata cat gag aaa gcc tgg aat gcc tac cct tac tgc aga  288
Ala Leu Asn Ile His Glu Lys Ala Trp Asn Ala Tyr Pro Tyr Cys Arg
                 85                  90                  95
acc gtt att aca aat gag tac atg aag gaa gac ttt ctc att aaa att  336
Thr Val Ile Thr Asn Glu Tyr Met Lys Glu Asp Phe Leu Ile Lys Ile
            100                 105                 110
gaa acc tgg cac aag cca gac ctt ggc acc cag gag eat gtg cat aaa  384
Glu Thr Trp His Lys Pro Asp Leu Gly Thr Gln Glu Asn Val His Lys
        115                 120                 125
ctg gag cct gag gca tgg aaa cat gtg gaa get ata tat ata gac atc  432
Leu Glu Pro Glu Ala Trp Lys His Val Glu Ala Ile Tyr Ile Asp Ile
    130                 135                 140
gct gat cga agc caa gta ctt agc aag gat tac aag gca gag gaa gac  480
Ala Asp Arg Ser Gln Val Leu Ser Lys Asp Tyr Lys Ala Glu Glu Asp
145                 150                 155                 160
cca gca aaa ttt aaa tct atc aaa aca gga cga gga cca ttg ggc ccg  528
Pro Ala Lys Phe Lys Ser Ile Lys Thr Gly Arg Gly Pro Leu Gly Pro
                165                 170                 175
aat tgg aag caa gaa ctt gtc aat cag aag gac tgc cca tat atg tgt  576
Asn Trp Lys Gln Glu Leu Val Asn Gln Lys Asp Cys Pro Tyr Met Cys
            180                 185                 190
gca tac aaa ctg gtt act gtc aag ttc aag tgg tgg ggc ttg cag aac  624
Ala Tyr Lys Leu Val Thr Val Lys Phe Lys Trp Trp Gly Leu Gln Asn
        195                 200                 205
aaa gtg gaa aac ttt ata cat aag caa gag aag cgt ctg ttt aca aac  672
Lys Val Glu Asn Phe Ile His Lys Gln Glu Lys Arg Leu Phe Thr Asn
    210                 215                 220
ttt cac agg cag ctg ttc tgt tgg ctt gat aaa tgg gtt gat ctg act  720
Phe His Arg Gln Leu Phe Cys Trp Leu Asp Lys Trp Val Asp Leu Thr
225                 230                 235                 240
atg gat gac att cgg agg atg gaa gaa gag acg aag aga cag ctg gat  768
Met Asp Asp Ile Arg Arg Met Glu Glu Glu Thr Lys Arg Gln Leu Asp
                245                 250                 255
gag atg aga caa aag gac ccc gtg aaa gga atg aca gca gat gac tag  816
Glu Met Arg Gln Lys Asp Pro Val Lys Gly Met Thr Ala Asp Asp
            260                 265                 270
<210>69
<211>2263
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<400>69
cgctctcctc ctcccctttc tctagcagta gccttcttaa tgtagtttaa tggctttaca 60
aagaaagcca ggcagaggag cacttctcag tggctgtggt cggaccatga cctagctgac 120
catgaacttg gaagggcttg aaatgatagc agttctgatc gtcattgtgc tttttgttaa 180
attattggaa cagtttgggc tgattgaagc aggtttagaa gacagcgtgg aagatgaact 240
ggagatggcc actgtcaggc atcggcctga ggcccttgag cttctggaag cccagagcaa 300
atttaccaag aaagagcttc agatccttta cagaggattt aagaacgaat gccccagtgg 360
tgttgttaat gaagaaacct tcaaagagat ttactcgcag ttctttccac agggagactc 420
tacaacatat gcacattttc tgttcaatgc gtttgatacg gaccacaatg gagctgtgag 480
tttcgaggat ttcatcaaag gtctttccat tttgctccgg gggacagtac aagaaaaact 540
caattgggca tttaatctgt atgatataaa taaagatggc tacatcacta aagaggaaat 600
gcttgatata atgaaagcaa tatacgacat gatgggtaaa tgtacatatc ctgtcctcaa 660
agaagatgca cccagacaac acgtcgaaac attttttcag aaaatggaca aaaataaaga 720
tggggttgtt accatagatg agttcattga aagctgccaa aaagatgaaa acataatgcg 780
ctccatgcag ctctttgaaa atgtgattta acttgtcaac tagatcctga atccaacaga 840
caaatgtgaa ctattctacc acccttaaag tcggagctac cacttttagc atagattgct 900
cagcttgaca ctgaagcata ttatgcaaac aagctttgtt ttaatataaa gcaatcccca 960
aaagatttga gtttctcagt tataaatttg catcctttcc ataatgccac tgagttcatg 1020
ggatgttcta actcatttca tactctgtga atattcaaaa gtaatagaat ctggcatata 1080
gttttattga ttccttagcc atgggattat tgaggctttc acatatcagt gattttaaaa 1140
taccagtgtt ttttgctact catttgtatg tattcagtcc taggattttg aatggttttc 1200
taatatactg acatctgcat ttaatttcca gaaattaaat taattttcat gtctgaatgc 1260
tgtaattcca tttatatact ttaagtaaac aaataagatt actacaatta aacacatagt 1320
tccagtttct atggccttca cttcccacct tctattagaa attaatttta tctggtattt 1380
ttaaacattt aaaaatttat catcagatat cagcatatgc ctaattatgc ctaatgaaac 1440
ttaataagca tttaattttc catcatacat tatagtcaag gcctatatac tatatataat 1500
tttggatttg tttaatctta caggctgttt tccattgtat catcaagtgg aagttcaaga 1560
cggcatcaaa caaaacaagg atgtttacag acatatgcaa agggtcagga tatctatcct 1620
ccagtatatg ttaatgctta ataacaagta atcctaacag cattaaaggc caaatctgtc 1680
ctctttcccc tgacttcctt acagcatgtt tatattacaa gccattcagg gacaaagaaa 1740
ccttgactac cccactgtct actaggaaca aacaaacagc aagcaaaatt cactttgaaa 1800
gcaccagtgg ttccattaca ttgacaacta ctaccaagat tcagtagaaa ataagtgctc 1860
aacaactaat ccagattaca atatgattta gtgcatcata aaattccaac aattcagatt 1920
atttttaatc acctcagcca caactgtaaa gttgccacat tactaaagac acacacatcg 1980
tccctgtttt gtagaaatat cacaaagacc aagaggctac agaaggagga aatttgcaac 2040
tgtctttgca acaataaatc aggtatctat tctggtgtag agataggatg ttgaaagctg 2100
ccctgctatc accagtgtag aaattaagag tagtacaata catgtacact gaaatttgcc 2160
atcgcgtgtt tgtgtaaact caatgtgcac attttgtatt tcaaaaagaa aaaataaaag 2220
caaaataaaa tgtttataac tctaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa                   2263
<210>70
<211>229
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>70
Met Asn Leu Glu Gly Leu Glu Met Ile A1a Val Leu Ile Val Ile Val
  1               5                  10                  15
Leu Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln Phe Gly Leu Ile Glu Ala Gly Leu
             20                  25                  30
Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg
         35                  40                  45
Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys
     50                  55                      60
Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
 65                  70                  75                  80
Val Val Asn Glu Glu Thr phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln phe phe Pro
                 85                  90                  95
Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp
            100                 105                 110
Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu
        115                 120                 125
Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe
    130                 135                 140
Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met
145                 150                 155                 160
Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr
                165                 170                 175
Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe
            180                 185                 190
Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe
        195                 200                 205
Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu
    210                 215                 220
Phe Glu Asn Val Ile
225
<210>71
<211>2259
<212>DNA
<213>猿(Simian sp.)
<400>71
gtcgacagac gcccctggcc ggtggactcc tgagtcttac tcctgcaccc tgcgtcccca 60
gacatgaatg tgaggagagt ggaaagcatt tcggctcagc tggaggaggc cagctccaca 120
ggcggtttcc tgtatgctca gaacagcacc aagcgcagca ttaaagagcg gctcatgaag 180
ctcttgccct gctcagctgc caaaacatcg tctcctgcta ttcaaaacag cgtggaagat 240
gaactggaga tggccactgt caggcatcgg cctgaggccc ttgagcttct ggaagcccag 300
agcaaattta ccaagaaaga gcttcagatc ctttacagag gatttaagaa cgaatgcccc 360
agtggtgttg ttaatgaaga aaccttcaaa gagatttact cgcagttctt tccacaggga 420
gactctacaa catatgcaca ttttctgttc aatgcgtttg atacggacca caatggagct 480
gtgagtttcg aggatttcat caaaggtctt tccattttgc tccgggggac agtacaagaa 540
aaactcaatt gggcatttaa tctgtatgat ataaataaag atggctacat cactaaagag 600
gaaatgcttg atataatgaa agcaatatac gacatgatgg gtaaatgtac atatcctgtc 660
ctcaaagaag atgcacccag acaacacgtc gaaacatttt ttcagaaaat ggacaaaaat 720
aaagatgggg ttgttaccat agatgagttc attgaaagct gccaaaaaga tgaaaacata 780
atgcgctcca tgcagctctt tgaaaatgtg atttaacttg tcaactagat cctgaatcca 840
acagacaaat gtgaactatt ctaccaccct taaagtcgga gctaccactt ttagcataga 900
ttgctcagct tgacactgaa gcatattatg caaacaagct ttgttttaat ataaagcaat 960
ccccaaaaga tttgagtttc tcagttataa atttgcatcc tttccataat gccactgagt 1020
tcatgggatg ttctgactca tttcatactc tgtgaatatt caaaagtaat agaatctggc 1080
atatagtttt attgattcct tagccatggg attattgagg ctttcacata tcagtgattt 1140
taaaatacca gtgttttttg ctactcattt gtatgtattc agtcctagga ttttgaatgg 1200
ttttctaata tactgacatc tgcatttaat ttccagaaat taaattaatt ttcatgtctg 1260
aatgctgtaa ttccatttat atactttaag taaacaaata agattactac aattaaacac 1320
atagttccag tttctatggc cttcacttcc caccttctat tagaaattaa ttttatctgg 1380
tatttttaaa catttaaaaa tttatcatca gatatcagca tatgcctaat tatgcctaat 1440
gaaacttaat aagcatttaa ttttccatca tacattatag tcaaggccta tatactatat 1500
ataattttgg atttgtttaa tcttacaggc tgttttccat tgtatcatca agtggaagtt 1560
caagacggca tcaaacaaaa caaggatgtt tacagacata tgcaaagggt caggatatct 1620
atcctccagt atatgttaat gcttaataac aagtaatcct aacagcatta aaggccaaat 1680
ctgtcctctt tcccctgact tccttacagc atgtttatat tacaagccat tcagggacaa 1740
agaaaccttg actaccccac tgtctactag gaacaaacaa acagcaagca aaattcactt 1800
tgaaagcacc agtggttcca ttacattgac aactactacc aagattcagt agaaaataag 1860
tgctcaacaa ctaatccaga ttacaatatg atttagtgca tcataaaatt ccaacaattc 1920
agattatttt taatcacctc agccacaact gtaaagttgc cacattacta aagacacaca 1980
catcgtccct gttttgtaga aatatcacaa agaccaagag gctacagaag gaggaaattt 2040
gcaactgtct ttgcaacaat aaatcaggta tctattctgg tgtagagata ggatgttgaa 2100
agctgccctg ctatcaccag tgtagaaatt aagagtagta caatacatgt acactgaaat 2160
ttgccatcgc gtgtttgtgt aaactcaatg tgcacatttt gtatttcaaa aagaaaaaat 2220
aaaagcaaaa taaaatgtta aaaaaaaaaa aaaaaaaaa                        2259
<210>72
<211>250
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>72
Met Asn Val Arg Arg Val Glu Ser Ile Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala
  1               5                  10                  15
Ser Ser Thr Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser
             20                  25                  30
Ile Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr
         35                  40                  45
Ser Ser Pro Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala
     50                  55                  60
Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser
 65                  70                  75                  80
Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn
                 85                  90                  95
Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr
            100                 105                 110
Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu
        115                 120                 125
Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp
    130                 135                 140
Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys
145                 150                 155                 160
Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile
                165                 170                 175
Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met
            180                 185                 190
Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His
        195                 200                 205
Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val
    210                 215                 220
Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met
225                 230                 235                 240
Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250
<210>73
<211>10
<212>PRT
<213>猿(Simian sp.)
<400>73
Ser Asn Ala Lys Ala Val Glu Thr Asp Val
  1               5                  10
<210>74
<211>17803
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>74
gcgctcacct gctgcctagt gttccctctc ctgctccagg acctccgggt agacctcaga 60
ccccgggccc attcccagac tcagcctcag cccggacttc cccagccccg acagcacagt 120
aggccgccag ggggcgccgt gtgagcgccc tatcccggcc acccggcgcc ccctcccacg 180
gcccgggcgg gagcggggcg ccgggggcca tgcggggcca gggccgcaag gagagtttgt 240
ccgattcccg agacctggac ggctcctacg accagctcac gggtgagtca gtgacgtggg 300
ggtcgcggga gggagggtgg attccattcc tccagaccct tccgcctctc cgaccccggc 360
ctggcccgca cccacactct gccccattcc caggcactct tatggccggt ctgggcggca 420
ggacactggg ggttcaaagc cttgggtccc gcaggggttg gggaggaaca gaagaggcag 480
gtgtggagag gcagcaggtg tgggcgtatg tgacacaggg ctgagagggt gtctggagtg 540
ggaggtgtta cgtgcgtgag cacctgtcat tctgtgtgtg tgtgtgtgtg tgcgcgcgca 600
cctcccacag ctggttgcca tgtgccctgg gcttggtgac agctagggtg agtgtgattg 660
tatgtggcag tgcaattgta tggtctcgtc agatgtttga gtttgcgtag gaccctggtt 720
gtactgatga agttgttttg accatgtgtc tctatgtgca acgatgtgtt gtgagtgtgt 780
aattctgtat gaagtggtgt gtaactacca gaatgtgtca gggctctact ttagggtggc 840
ttgtctcttt gtaagccttc atgaccataa gccctctggg caagaatttg ttaaagtagg 900
ttgtgttgtg ttttgtggtt gtgagattag tgttcagtgc tagttgtgta ctttcatgtg 960
gtgatgtctg cagcggggct ctgtgagtgt ctatgacgtg tctcatccct gctgcctctc 1020
tggcttcctg gtacagatag gggtctttag tacaccccac tccttcacca atttttccac 1080
aaatagccca ggtggaccca aggagggact ttagtgttca gctgcccagt ctggtttcca 1140
agagacctta tggctccagc acctggcccc tgtagggagg ctttagttag tgctgggtca 1200
gccctctctc cccacaccaa atcatgtact gagattattc ttacaactga atccttcaac 1260
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ctccagagac agagctagaa gctctaggcc tgggaagtgc catgtggtgt cctgcatgtc 1380
caccaaacca cttggctgcc cgggcatcct ctctttccca catggggagg tatgtgaggc 1440
cagtacatct gtgcatgtgc atgttcctgg gtttggtagg aagagccatg tgtttgtgta 1500
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ctgctctaga aagccagcag agtgggagga gggaggctgt ctccctgagg ccaaaacaaa 1620
gctggggagg tggagggagg ccatgatcct tgtccttcct gaggggagtg agattgagac 1680
ctgggaaggg ggaggggact aggatgaggt gccttgagca tgtgtcttcc cccatccccc 1740
atcactgtcc ctagggaggc cctagtcagg atcaggggag ccactcaggc tggccccaga 1800
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ctcttccatg aattctgttc ccatcaccag cttaggattc ttgagagtag taagggccta 1920
ggggccttca atagtatcac attagtcagt gtttgcttcc agctttaatg ggttctcacc 1980
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ttgtatttgg agatgccctg ccccagttca gtcaggaatg gaagtgtacc agctatgtga 2100
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caagatttgc ccagagttag gaggtcattc tcaccactta aatgtagggt tttcaaccaa 3060
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cccaggtatg atgaggaagg gaagggaggg gcaggatcct tcaaaaagtg agcgaagtgg 4080
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ccagaaggaa aaaaccctga gatgggccta gaccaacatg aactcagcta gcaagttcat 4500
acatgacatg ggactgatag acttgtgtgg cttaaggatt gtatgtctct gttttctctc 4560
tctctgggag tgtgtattaa tgggattgtg cattactaag ttgtgcatca ctgggctatg 4620
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gtatccactt gagcccctgg agtatagata gggcctgtgg cctctccttg ccatctgtcc 5040
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tctagggagg tcattaatca ctcgatgcag ctgggggctg cagtgtcttt ggcctagctg 5280
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gataggaata tctctgtggt aagatttgag ggatctgggg aaggcccacc tcatgcctcg 5520
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acctctgtga caggtgcaca gtcacgtgta agcacacaaa gacacacata agaggagaca 8880
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ccaggaatct ggatgcagtg cagctgggag acacagacac acacacacac acacacacac 11460
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ggtgtgtgta tgagagaggt gttcttaccc aggcaatcct tgggttggac atcatcctga 12300
gaggtccagc catggcactt gagccaaggg tactaggtca gcaaagacac tgaggccact 12360
gccacctcat ccttgccgcc tcgctgtcac cggccacgtc ccattaaacc aagtgcctga 12420
gcctcacctc tatggactca ctgggctccc ctaacccgat tccaaccacc cttgccattc 12480
ctttcctccc cttaattcct cccccagccc ggtccccaga tggggttgat ttgtgactgg 12540
cggggagggg acagggaaca gagggacaat gggagttaat gtgccttcct ggggtcttct 12600
ctcttcccag gccaccctcc agggcccact aaaaaagcgc tgaagcagcg attcctcaag 12660
ctgctgccgt gctgcgggcc ccaagccctg ccctcagtca gtgaaagcaa gtgcctctca 12720
tgtgcttccg ggggcggggc tcgatgtgtg cgtgcgtgtc tgtgcatgag tgtgtgcgcg 12780
tgtgccccag gcctgcgagt gtgcgcatgc tccaggcctg catgtgtggg ggggcgtgcc 12840
ccaggcctgc gtgtgtgggg gtggggcctg ccccaggcct gtgcgtgtgt atgtgtgtgc 12900
atgtgcgcgc gagcgtgccc caggccggcg tgtgtgtgtg ggggggcgtg ccctacccct 12960
gcatgtgtgt ggagggcgtg ccccaggccc gcgcgcgtgt gtgtgtgtat ggggaggcgt 13020
gccgcacgcc tgcgtgtggg ggaggggcgt gccccaggcc tgcgtgcgtg tgtgtgtgtg 13080
tgtgtgtgtg tgtgtgggcg tgaccagcgt ggcgagggcg ggtgctggca aggctggagc 13140
ataagggggc gtggctactg tgtgcgtgtg cggctgaagc cagcgtgtgt gggcgtggtc 13200
agttgggagc gggtgtgtgt caccgctccc gcaaaactgt gggacccgag agtgtgggtg 13260
tgaccattgt gaccaggctg aggcctgagc ctgtgtagct gtggcggcct gtgtagacca 13320
ggcggccgtg agggtctgta tgtggcttag ctgggttagt gtcttcaact ccgtgcggcc 13380
gcccccttcc ccaccgtgtt ttggacccct gatgtgtgtt gcctatgccc cgacaggatg 13440
gtgacaggtg tagaggatgg cgcctgccct cctccagacg ccagggtatt tgggttttct 13500
gtgccagcct ggtcccctgc tgagtgatct ccagttgagt gacctcgctt tgtctctagg 13560
tctccatttc ctcagttggg ccttgcccac ctcataggat catactgcat tttgcaaacc 13620
ataaaggccc gctttgtagt tatttgagca tgctgttgtg ttggacttag atgggtccca 13680
cacgggggtg gattcggaaa aggacaggcg tgagtcccgc aagcttgtgt gcatggggtc 13740
cgtttcgtgt gtgtctgtgc tggttgggtg tgcctttgca cgggctgggt tgtgaggttt 13800
gctctgagtg tgaggggcca ggtgtgtgtc tgcagttggc cgggtcttcc gctttctcgg 13860
tgacagttcg ctcccttcag cattagccgc cccagcctcc ctccgccccc acagaccccg 13920
cctgctggac ccaggtgact tacgctcctg gtgggggcgg ggcggggcag ggcggctttg 13980
ccatcttggg gtggggggca cttgcctggg ggctggacgt tgggggcggg gcaggattga 14040
gatggggccg ggggtggggt ctggatggag gttggctgag ctgggcgggg catggctcag 14100
gcatggctgg gatagatggg gctgggcggg gcgaggggag gggctgggtg ggacgagggg 14160
agggtttggg cggggcaagg ctggggctgg gcggatctga gttggtcccc gaaggcccgg 14220
agctctgacc ctcagacgcc ccctcttgaa ctggcttttc ccactcctcc ctttctaaaa 14280
cgaagatgcg gctgggggcc ttcccctcca acgagggatc gagggccgcg gggcgagcac 14340
tgagtcggat ccctggctct ggggccaggc caggccttgg cccgctgata gacctcgaag 14400
atggccatca tcttttctcc ttacctcagt gtccttggct cggggcccag ggaactggca 14460
gcctggtctc cggcatcgga tgggaccggg gggcggggag ggggtgaatg gggcagtgat 14520
ttgaagaggg gtcgcggagg ctgggcctga ggcgcggctg tcctcaccgc tcccgcagac 14580
agcgtggacg atgaatttga attgtccacc gtgtgtcacc ggcctgaggg tctggagcag 14640
ctgcaggagc aaaccaaatt cacgcgcaag gagttgcagg tcctgtaccg gggcttcaag 14700
aacgtgagtg caaggcgagg ccaaactcag cgagggtggg acaggaggac ccaagccggt 14760
ccacagcttc ccagaaagca tggcttggat gcttgaggtg tgggcggaag ggaggcaagg 14820
ccctgagact gaacttctag ctggaggttc tggggcgggg ccagaacgga agtggcgcct 14880
gtagactgtc agtttcgttc catgtttttt atttgtgcac tgggaaagaa gtcttccctc 14940
ccatcacatg agccacgtgg tgagtcctct ggaggcttga agattatccc cctccctggg 15000
agtcttgggc catggagggt gggggcggtg aacggaaggg gattttgtct ctgccctcag 15060
cctggtgccc tctccttcca ggaatgtccc agcggaattg tcaatgagga gaacttcaag 15120
cagatttact cccagttctt tcctcaagga ggtgagggga caaggcccaa ggggaagcag 15180
ttgtccttct ctaggctgag ggagggaggg attctggagg agctgggaat gccaaggtga 15240
tggggggtat ggggagctcc ttagagggag gaagtcctct cctgtgtgga agccaacttc 15300
tccacactca ccctgcagac tccagcacct atgccacttt tctcttcaat gcctttgaca 15360
ccaaccatga tggctcggtc agttttgagg tgagctgggc gaggtgggcc agggaagcct 15420
gtttcctgga gttcagggcc aggatctcca ggccaaaccc agagaaggag ttgggtgaag 15480
agtacccgag gacacagctc cctcctgcct ccttcccagg actttgtggc tggtttgtcc 15540
gtgattcttc ggggaactgt agatgacagg cttaattggg ccttcaacct gtatgacctt 15600
aacaaggacg gctgcatcac caaggaggtg cagggcaact gaagggctgg gggtctgtgg 15660
cggtgatggg ggtggcgtgc agagggtgat gggagggaaa tatgacccac atatgcccac 15720
aagcaaggga tcaagggagg ctggaggctc tgaggaagga tcctcttctc tcttggccta 15780
acaggaaatg cttgacatca tgaagtccat ctatgacatg atgggcaagt acacgtaccc 15840
tgcactccgg gaggaggccc caagggaaca cgtggagagc ttcttccagg tacttgggag 15900
tgggtaggct ggagggccct ggagtgaagg gaagaaggcc aagaaccagc agggaactca 15960
cctgacttct gtctgcctct ctcttgccat ccctcctgtt ctccctgcct gaccaccttc 16020
ttgcagaaga tggacagaaa caaggatggt gtggtgacca ttgaggaatt cattgagtct 16080
tgtcaaaagg tacagctccc tgccctctac attaccctga cctggactca ggcctgattt 16140
agtaatgcag ggaaaagctt ctttgggaag aataccacct tcccacctca cccccatatt 16200
tcaatcctat tcctttgtgg gaggcttacc ccttccctac ctcaggtctc tctgggcatc 16260
tccttcctct gtgcttttga atgtccccgt ctgtgactca gtgtccctct cactgtctct 16320
gataagctcc ttctctttct ctctcttcaa tctgcctcgc tcacatcatg gccacaggat 16380
gagaacatca tgaggtccat gcagctcttt gacaatgtca tctagccccc aggagagggg 16440
gtcagtgttt cctgggggga ccatgctcta accctagtcc aggcggacct cacccttctc 16500
ttcccaggtc tatcctcatc ctacgcctcc ctgggggctg gagggatcca agagcttggg 16560
gattcagtag tccagatctc tggagctgaa ggggccagag agtgggcaga gtgcatctcg 16620
gggggtgttc ccaactccca ccagctctca cccccttcct gcctgacacc cagtgttgag 16680
agtgcccctc ctgtaggaat tgagcggttc cccacctcct acccctactc tagaaacaca 16740
ctagacagat gtctcctgct atggtgcttc ccccatccct gacctcataa acatttcccc 16800
taagactccc ctctcagaga gaatgctcca ttcttggcac tggctggctt ctcagaccag 16860
ccattgagag ccctgtggga gggggacaag aatgtatagg gagaaatctt gggcctgagt 16920
caatggatag gtcctaggag gtggctgggg ttgagaatag aagggcctgg acagattatg 16980
attgctcagg cataccaggt tatagctcca agttccacag gtctgctacc acaggccatc 17040
aaaatataag tttccaggct ttgcagaaga ccttgtctcc ttagaaatgc cccagaaatt 17100
ttccacaccc tcctcggtat ccatggagag cctggggcca gatatctggc tcatctctgg 17160
cattgcttcc tctccttcct tcctgcatgt gttggtggtg gttgtggtgg gggaatgtgg 17220
atgggggatg tcctggctga tgcctgccaa aatttcatcc caccctcctt gcttatcgtc 17280
cctgttttga gggctatgac ttgagttttt gtttcccatg ttctctatag acttgggacc 17340
ttcctgaact tggggcctat cactccccac agtggatgcc ttagaaggga gagggaagga 17400
gggaggcagg catagcatct gaacccagtg tgggggcatt cactagaatc ttcaatcaac 17460
ctgggctctc cccaccccac cccagataac ctcctcagtt ccctagggtc tcttcttgct 17520
tgactcaatc tacccagaga tgccccttag cacacctaga gggcagggac cataggaccc 17580
aggttccaac cccattgtca gcaccccagc catgcggcca ccccttagca cacctgctcg 17640
tcccatttag cttaccctcc cagttggcca gaatctgagg ggagagcccc cagagagccc 17700
ccttccccat cagaagactg ttgactgctt tgcattttgg gctcttctat atattttgta 17760
aagtaagaaa tataccagat ctaataaaac acaatggcta tgc                   17803
<210>75
<211>1285
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(813)
<400>75
atg cgg ggc caa ggc aga aag gag agt ttg tcc gaa tcc cga gat ctg    48
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
gac ggc tcc tat gac cag ctt acg ggc cac cct cca ggg ccc agt aaa    96
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
aaa gcc ctg aag cag cgt ttc ctc aag ctg ctg ccg tgc tgc ggg ccc    144
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
caa gcc ctg ccc tca gtc agt gaa aca tta gct gcc cca gcc tcc ctc    192
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu
     50                  55                  60
cgc ccc cac aga ccc cgc ccg ctg gac cca gac agc gta gag gat gag    240
Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu
 65                  70                  75                  80
ttt gaa tta tcc acg gtg tgt cac cga cct gag ggc ctg gaa caa ctc    288
Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu
                 85                  90                  95
cag gaa cag acc aag ttc aca cgc aga gag ctg cag gtc ctg tac cga    336
Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg
            100                 105                 110
ggc ttc aag aac gaa tgc ccc agt ggg att gtc aac gag gag aac ttc    384
Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe
        115                 120                 125
aag cag att tat tct cag ttc ttt ccc caa gga gac tcc agc aac tat    432
Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr
    130                 135                 140
gct act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cac gat ggc tct gtc    480
Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val
145                 150                 155                 160
agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcg gtg att ctt cgg ggg acc    528
Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr
                165                 170                 175
ata gat gat aga ctg agc tgg gct ttc aac tta tat gac ctc aac aag    576
Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys
            180                 185                 190
gac ggc tgt atc aca aag gag gaa atg ctt gac att atg aag tcc atc    624
Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile
        195                 200                 205
tat gac atg atg ggc aag tac aca tac cct gcc ctc cgg gag gag gcc    672
Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala
    210                 215                 220
cca aga gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag atg gac agg aac aag    720
Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys
225                 230                 235                 240
gac ggc gtg gtg acc atc gag gaa ttc atc gag tct tgt caa cag gac    768
Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp
                245                 250                 255
gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gat aat gtc atc tag        813
Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
            260                 265                 270
ctccccaggg agaggggtta gtgtgtccta gggtgaccag gctgtagtcc tagtccagac  873
gaacctaacc ctctctctcc aggcctgtcc tcatcttacc tgtaccctgg gggctgtagg  933
gattcaatat cctggggctt cagtagtcca gatccctgag ctaagtcaca aaagtaggca  993
agagtaggca agctaaatct gggggcttcc caacccccga cagctctcac cccttctcaa  1053
ctgataccta gtgctgagga cacccctggt gtagggacca agtggttctc caccttctag  1113
tcccactcta gaaaccacat tagacagaag gtctcctgct atggtgcttt ccccatccct  1173
aatctcttag attttcctca agactccctt ctcagagaac acgctctgtc catgtcccca  1233
gctggggaca tggacagagc gtgttctcta gttctagatc gcgagcggcc gc          1285
<210>76
<211>270
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>76
Met Arg Gly Gln Gly Arg Lys Glu Ser Leu Ser Glu Ser Arg Asp Leu
  1               5                  10                  15
Asp Gly Ser Tyr Asp Gln Leu Thr Gly His Pro Pro Gly Pro Ser Lys
             20                  25                  30
Lys Ala Leu Lys Gln Arg Phe Leu Lys Leu Leu Pro Cys Cys Gly Pro
         35                  40                  45
Gln Ala Leu Pro Ser Val Ser Glu Thr Leu Ala Ala Pro Ala Ser Leu
     50                  55                  60
Arg Pro His Arg Pro Arg Pro Leu Asp Pro Asp Ser Val Glu Asp Glu
 65                  70                  75                  80
Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Ara Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu
                 85                  90                  95
Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg
            100                 105                 110
Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu Glu Asn Phe
        115                 120                 125
Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Ser Asn Tyr
    130                 135                 140
Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp Gly Ser Val
145                 150                 155                 160
Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu Arg Gly Thr
                165                 170                 175
Ile Asp Asp Arg Leu Ser Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Leu Asn Lys
            180                 185                 190
Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ser Ile
        195                 200                 205
Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg Glu Glu Ala
    210                 215                 220
Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg Asn Lys
225                 230                 235                 240
Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Gln Asp
                245                 250                 255
Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val Ile
            260                 265                 270
<210>77
<211>2076
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(678)
<400>77
atg aac cga tgc ccc cgc agg tgc cgg agc ccg ctg ggg cag gca gcg  48
Met Asn Arg Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala
  1               5                  10                  15
cga tcc ctc tac cag ctg gtg act ggg tcg ctg tcc cca gac agc gtg  96
Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val
             20                  25                  30
gac gat gaa ttt gaa ttg tcc acc gtg tgt cac cgg cct gag ggt ctg  144
Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
         35                  40                  45
gag cag ctg cag gag caa acc aaa ttc acg cgc aag gag ttg cag gtc  192
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val
     50                  55                  60
ctg tac cgg ggc ttc aag aac gaa tgt ccc agc gga att gtc aat gag  240
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
 65                  70                  75                  80
gag aac ttc aag cag att tac tcc cag ttc ttt cct caa gga gac tcc    288
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
                 85                  90                  95
agc acc tat gcc act ttt ctc ttc aat gcc ttt gac acc aac cat gat    336
Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
            100                 105                 110
ggc tcg gtc agt ttt gag gac ttt gtg gct ggt ttg tcc gtg att ctt    384
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
        115                 120                 125
cgg gga act gta gat gac agg ctt aat tgg gcc ttc aac ctg tat gac    432
Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
    130                 135                 140
ctt aac aag gac ggc tgc atc acc aag gag gaa atg ctt gac atc atg    480
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
145                 150                 155                 160
aag tcc atc tat gac atg atg ggc aag tac acg tac cct gca ctc cgg    528
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
                165                 170                 175
gag gag gcc cca agg gaa cac gtg gag agc ttc ttc cag aag atg gac    576
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
            180                 185                 190
aga aac aag gat ggt gtg gtg acc att gag gaa ttc att gag tct tgt    624
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
        195                 200                 205
caa aag gat gag aac atc atg agg tcc atg cag ctc ttt gac aat gtc    672
Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
    210                 215                 220
atc tag cccccaggag agggggtcag tgtttcctgg ggggaccatg ctctaaccct     728
Ile
225
agtccaggcg gacctcaccc ttctcttccc aggtctatcc tcatcctacg cctccctggg  788
ggctggaggg atccaagagc ttggggattc agtagtccag atctctggag ctgaaggggc  848
cagagagtgg gcagagtgca tctcgggggg tgttcccaac tcccaccagc tctcaccccc  908
ttcctgcctg acacccagtg ttgagagtgc ccctcctgta ggaattgagc ggttccccac  968
ctcctacccc tactctagaa acacactaga cagatgtctc ctgctatggt gcttccccca  1028
tccctgacct cataaacatt tcccctaaga ctcccctctc agagagaatg ctccattctt  1088
ggcactggct ggcttctcag accagccatt gagagccctg tgggaggggg acaagaatgt  1148
atagggagaa atcttgggcc tgagtcaatg gataggtcct aggaggtggc tggggttgag  1208
aatagaaggg cctggacaga ttatgattgc tcaggcatac caggttatag ctccaagttc  1268
cacaggtctg ctaccacagg ccatcaaaat ataagtttcc aggctttgca gaagaccttg  1328
tctccttaga aatgccccag aaattttcca caccctcctc ggtatccatg gagagcctgg  1388
ggccagatat ctggctcatc tctggcattg cttcctctcc ttccttcctg catgtgttgg  1448
tggtggttgt ggtgggggaa tgtggatggg ggatgtcctg gctgatgcct gccaaaattt  1508
catcccaccc tccttgctta tcgtccctgt tttgagggct atgacttgag tttttgtttc  1568
ccatgttctc tatagacttg ggaccttcct gaacttgggg cctatcactc cccacagtgg  1628
atgccttaaa agggagaggg aaggagggag gcaggcatag catctgaacc cagtgtgggg  1688
gcattcacta gaatcttcaa tcaacctggg ctctccccac cccaccccag ataacctcct  1748
cagttcccta gggtctcttc ttgcttgact caatctaccc agagatgccc cttagcacac  1808
ctagagggca gggaccatag gacccaggtt ccaaccccat tgtcagcacc ccagccatgc  1868
ggccacccct tagcacacct gctcgtccca tttagcttac cctcccagtt ggccagaatc  1928
tgaggggaga gcccccagag agcccccttc cccatcagaa gactgttgac tgctttgcat  1988
tttgggctct tctatatatt ttgtaaagta agaaatatac cagatctaat aaaacacaat  2048
ggctatgcac agaaaaaaaa aaaaaaaa                                     2076
<210>78
<211>225
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>78
Met Asn Arg Cys Pro Arg Arg Cys Arg Ser Pro Leu Gly Gln Ala Ala
  1               5                  10                  15
Arg Ser Leu Tyr Gln Leu Val Thr Gly Ser Leu Ser Pro Asp Ser Val
             20                  25                  30
Asp Asp Glu Phe Glu Leu Ser Thr Val Cys His Arg Pro Glu Gly Leu
         35                  40                  45
Glu Gln Leu Gln Glu Gln Thr Lys Phe Thr Arg Lys Glu Leu Gln Val
     50                  55                  60
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Ile Val Asn Glu
 65                  70                  75                  80
Glu Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
                 85                  90                  95
Ser Thr Tyr Ala Thr Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asn His Asp
            100                 105                 110
Gly Ser Val Ser Phe Glu Asp Phe Val Ala Gly Leu Ser Val Ile Leu
        115                 120                 125
Arg Gly Thr Val Asp Asp Arg Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
    130                 135                 140
Leu Asn Lys Asp Gly Cys Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
145                 150                 155                 160
Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Ala Leu Arg
                165                 170                 175
Glu Glu Ala Pro Arg Glu His Val Glu Ser Phe Phe Gln Lys Met Asp
            180                 185                 190
Arg Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Ile Glu Ser Cys
        195                 200                 205
Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Asp Asn Val
    210                 215                 220
Ile
225
<210>79
<211>1477
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>79
ctgagtccct gcatgtgcgg ggctgaagaa ggaagccaga agcctcctag cctcgcctcc 60
acgtttgctg aataccaagc tgcaggcgag ctgccgggcg cttttctctc ctccaattca 120
gagtagacaa accacgggga tttctttcca gggtagggga ggggccgggc ccggggtccc 180
aactcgcact caagtcttcg ctgccatggg ggccgtcatg ggcaccttct catctctgca 240
aaccaaacaa aggcgaccct cgaaagacat cgcctggtgg tattaccagt atcagagaga 300
taagattgaa gatgagctgg agatgaccat ggtttgccat cggcccgagg gactggagca 360
gctcgaggcc cagaccaact tcaccaagag ggagctgcag gtcctttatc gaggcttcaa 420
aaatgagtgc cccagtggtg tggtcaacga agacacattc aagcagatct atgctcagtt 480
tttccctcat ggagatgcca gcacgtatgc ccattacctc ttcaatgcct tcgacaccac 540
tcagacaggc tccgtgaagt tcgaggactt tgtaaccgct ctgtcgattt tattgagagg 600
aactgtccac gagaaactaa ggtggacatt taatttgtat gacatcaaca aggacggata 660
cataaacaaa gaggagatga tggacattgt caaagccatc tatgacatga tggggaaata 720
cacatatcct gtgctcaaag aggacactcc aaggcagcat gtggacgtct tcttccagaa 780
aatggacaaa aataaagatg gcatcgtaac tttagatgaa tttcttgaat catgtcagga 840
ggacgacaac atcatgaggt ctctccagct gtttcaaaat gtcatgtaac tggtgacact 900
cagccattca gctctcagag acattgtact aaacaaccac cttaacaccc tgatctgccc 960
ttgttctgat tttacacacc aactcttggg acagaaacac cttttacact ttggaagaat 1020
tctctgctga agactttctt atggaaccca gcatcatgtg gctcagtctc tgattgccaa 1080
ctcttcctct ttcttcttct tgagagagac aagatgaaat ttgagtttgt tttggaagca 1140
tgctcatctc ctcacactgc tgccctatgg aaggtccctc tgcttaagct taaacagtag 1200
tgcacaaaat atgctgctta cgtgccccca gcccactgcc tccaagtcag gcagaccttg 1260
gtgaatctgg aagcaagagg acctgagcca gatgcacacc atctctgatg gcctcccaaa 1320
ccaatgtgcc tgtttctctt cctttggtgg gaagaatgag agttatccag aacaattagg 1380
atctgtcatg accagattgg gagagccagc acctaacata tgtgggatag gactgaatta 1440
ttaagcatga cattgtctga tgacccaaac tgccccg                          1477
<210>80
<211>1639
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(353)..(1051)
<400>80
cacacgtttt ctctgagctg ccgagagaat atgccatgag atgttgccag tgatggttac 60
actcagctag cagaagatta gggactggtt aaacctttgg agaaattgcc ttgggaaaag 120
aggaaataaa agcaaatatt actatgaaac atagagatta ccaggtagga ggaggagaga 180
ggtggaggga ggggtaggag tggaaggaag ggagggaggc agaaagagga aggcagactg 240
gtggaaaata aaccgtgcac tttagaacag caggaaggga ggcttggaag cctggttttc 300
tggctttgaa tgaccgccta gcgcttgccg gtgcgccagg gatgctgtga gg atg tgg 358
                                                          Met Trp
                                                            1
gca gag ggc gag tcc gaa ggg ctc cag aca ctg gga ata gtg gtg gtc   406
Ala Glu Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val Val Val
          5                  10                  15
gtg tgc tcc tcc ctg aaa ctt ttg cac tac ctc gga ctg att gac ttg   454
Val Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile Asp Leu
     20                  25                  30
tca gac gat aag att gaa gat gag ctg gag atg acc atg gtt tgc cat   502
Ser Asp Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His
 35                  40                  45                  50
cgg ccc gag gga ctg gag cag ctc gag gcc cag acc aac ttc acc aag   550
Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys
                 55                  60                  65
agg gag ctg cag gtc ctt tat cga ggc ttc aaa aat gag tgc ccc agt   598
Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser
             70                  75                  80
ggt gtg gtc aac gaa gac aca ttc aag cag atc tat gct cag ttt ttc   646
Gly Val Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe
         85                  90                  95
cct cat gga gat gcc agc acg tat gcc cat tac ctc ttc aat gcc ttc   694
Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe
    100                 105                 110
gac acc act cag aca ggc tcc gtg aag ttc gag gac ttt gta acc gct   742
Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala
115                 120                 125                 130
ctg tcg att tta ttg aga gga act gtc cac gag aaa cta agg tgg aca   790
Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr
                135                 140                 145
ttt aat ttg tat gac atc aac aag gac gga tac ata aac aaa gag gag   838
Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu
            150                 155                 160
atg atg gac att gtc aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac aca   886
Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr
        165                 170                 175
tat cct gtg ctc aaa gag gac act cca agg cag cat gtg gac gtc ttc   934
Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe
    180                 185                 190
ttc cag aaa atg gac aaa aat aaa gat ggc atc gta act tta gat gaa   982
Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu
195                 200                 205                 210
ttt ctt gaa tca tgt cag gag gac gac aac atc atg agg tct ctc cag   1030
Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln
                215                 220                 225
ctg ttt caa aat gtc atg taa ctggtgacac tcagccattc agctctcaga      1081
Leu Phe Gln Asn Val Met
            230
gacattgtac taaacaacca ccttaacacc ctgatctgcc cttgttctga ttttacacac 1141
caactcttgg gacagaaaca ccttttacac tttggaagaa ttctctgctg aagactttct 1201
tatggaaccc agcatcatgt ggctcagtct ctgattgcca actcttcctc tttcttcttc 1261
ttgagagaga caagatgaaa tttgagtttg ttttggaagc atgctcatct cctcacactg 1321
ctgccctatg gaaggtccct ctgcttaagc ttaaacagta gtgcacaaaa tatgctgctt 1381
acgtgccccc agcccactgc ctccaagtca ggcagacctt ggtgaatctg gaagcaagag 1441
gacctgagcc agatgcacac catctctgat ggcctcccaa accaatgtgc ctgtttctct 1501
tcctttggtg ggaagaatga gagttatcca gaacaattag gatctgtcat gaccagattg 1561
ggagagccag cacctaacat atgtgggata ggactgaatt attaagcatg acattgtctg 1621
atgacccaaa ctgccccg                                               1639
<210>81
<211>232
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>81
Met Trp Ala Glu Gly Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val
  1               5                  10                  15
Val Val Val Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile
             20                  25                  30
Asp Leu Ser Asp Asp Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val
         35                  40                  45
Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe
     50                  55                  60
Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys
 65                  70                  75                  80
Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln
                 85                  90                  95
Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn
            100                 105                 110
Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val
        115                 120                 125
Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg
    130                 135                 140
Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys
145                 150                 155                 160
Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys
                165                 170                 175
Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp
            180                 185                 190
Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu
        195                 200                 205
Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser
    210                 215                 220
Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
225                 230
<210>82
<211>2835
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(16)..(783)
<400>82
tctagagccg ccacc atg cag ccg gct aag gaa gtg aca aag gcg tcg gac  51
                 Met Gln Pro Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp
                   1               5                  10
ggc agc ctc ctg ggg gac ctc ggg cac aca cca ctt agc aag aag gag   99
Gly Ser Leu Leu Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu
             15              20                  25
ggt atc aag tgg cag agg ccg agg ctc agc cgc cag gct ttg atg aga   147
Gly Ile Lys Trp Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg
         30              35                  40
tgc tgc ctg gtc aag tgg atc ctg tcc agc aca gcc cca cag ggc tca   195
Cys Cys Leu Val Lys Trp Ile Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser
 45                  50                  55                  60
gat agc agc gac agt gag ctg gag ctg tcc acg gtg cgc cac cag cca   243
Asp Ser Ser Asp Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln pro
                 65                  70                  75
gag ggg ctg gac cag ctg cag gcc cag acc aag ttc acc aag aag gag    291
Glu Gly Leu Asp Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu
             80                  85                  90
ctg cag tct ctc tac agg ggc ttt aag aat gag tgt ccc acg ggc ctg    339
Leu Gln Ser Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu
         95                 100                 105
gtg gac gaa gac acc ttc aaa ctc att tac gcg cag ttc ttc cct cag    387
Val Asp Glu Asp Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln
    110                 115                 120
gga gat gcc aec acc tat gca cac ttc ctc ttc aac gcc ttt gat gcg    435
Gly Asp Ala Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala
125                 130                 135                 140
gac ggg aac ggg gcc atc cac ttt gag gac ttt gtg gtt ggc ctc tec    483
Asp Gly Asn Gly Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser
                145                 150                 155
atc ctg ctg cgg ggc aca gtc cac gag aag ctc aag tgg gcc ttt aat    531
Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn
            160                 165                 170
ctc tac gac att aac aag gat ggc tac atc acc aaa gag gag atg ctg    579
Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu
        175                 180                 185
gcc atc atg aag tcc atc tat gac atg atg ggc cgc cac acc tac ccc    627
Ala Ile Met Lys Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro
    190                 195                 200
atc ctg cgg gag gac gcg ccg gcg gag cac gtg gag agg ttc ttc gag    675
Ile Leu Arg Glu Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu
205                 210                 215                 220
aaa atg gac cgg aac cag gat ggg gta gtg acc att gaa gag ttc ctg    723
Lys Met Asp Arg Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Leu
                225                 230                 235
gag gcc tgt cag aag gat gag aac atc atg agc tcc atg cag ctg ttt    771
Glu Ala Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe
            240                 245                 250
gag aat gtc atc taggacacgt ccaaaggagt gcatggccac agccacctcc        823
Glu Asn Val Ile
        255
acccccaaga aacctccatc ctgccaggag cagcctccaa gaaactttta aaaaatagat 883
ttgcaaaaag tgaacagatt gctacacaca cacacacaca cacacacaca cacacacaca 943
cacagccatt catctgggct ggcagagggg acagagttca gggaggggct gagtctggct 1003
aggggccgag tccaggagcc ccagccagcc cttcccaggc cagcgaggcg aggctgcctc 1063
tgggtgagtg gctgacagag caggtctgca ggccaccagc tgctggatgt caccaagaag 1123
gggctcgagt gcccctgcag gggagggtcc aatctccggt gtgagcccac ctcgtcccgt 1183
tctccattct gctttcttgc cacacagtgg gccggcccca ggctcccctg gtctcctccc 1243
cgtagccact ctctgcccac tacctatgct tctagaaagc ccctcacctc aggaccccag 1303
agggaccagc tggggggcag gggggagagg gggtaatgga ggccaagcct gcagctttct 1363
ggaaattctt ccctgggggt cccaggatcc cctgctactc cactgacctg gaagagctgg 1423
gtaccaggcc acccactgtg gggcaagcct gagtggtgag gggccactgg gccccattct 1483
ccctccatgg caggaaggcg ggggatttca agtttaggga ttgggtcgtg gtggagaatc 1543
tgagggcact ctctgccagc tccacagggt gggatgagcc tctccttgcc ccagtcctgg 1603
ttcagtggga atgcagtggg tggggctgta cacaccctcc agcacagact gttccctcca 1663
aggtcctctt aggtcccggg aggaacgtgg ttcagagact ggcagccagg gagcccgggg 1723
cagagctcag aggagtctgg gaaggggcgt gtccctcctc ttcctgtagt gcccctccca 1783
tggcccagca gcttggctga gccccctctc ctgaagcagt gtcgccgtcc ctctgccttg 1843
cacaaaaagc acaagcattc cttagcagct caggcgcagc cctagtggga gcccagcaca 1903
ctgcttctcg gaggccaggc cctcctgctg gctgaggctt gggcccagta gccccaatat 1963
ggtggccctg gggaagaggc cttgggggtc tgctctgtgc ctgggatcag tggggcccca 2023
aagcccagcc cggctgacca acattcaaaa gcacaaaccc tggggactct gcttggctgt 2083
cccctccatc tggggatgga gaatgccagc ccaaagctgg agccaatggt gagggctgag 2143
agggctgtgg ctgggtggtc agcagaaacc cccaggagga gagagatgct gctcccgcct 2203
gattggggcc tcacccagaa ggaacccggt cccaggccgc atggcccctc caggaacatt 2263
cccacataat acattccatc acagccagcc cagctccact cagggctggc ccggggagtc 2323
cccgtgtgcc ccaagaggct agccccaggg tgagcagggc cctcagagga aaggcagtat 2383
ggcggaggcc atgggggccc ctcggcattc acacacagcc tggcctcccc tgcggagctg 2443
catggacgcc tggctccagg ctccaggctg actgggggcc tctgcctcca ggagggcatc 2503
agctttccct ggctcaggga tcttctccct cccctcaccc gctgcccagc cctcccagct 2563
ggtgtcactc tgcctctaag gccaaggcct caggagagca tcaccaccac acccctgccg 2623
gccttggcct tggggccaga ctggctgcac agcccaacca ggaggggtct gcctcccacg 2683
ctgggacaca gaccggccgc atgtctgcat ggcagaagcg tctcccttgg ccacggcctg 2743
ggagggtggt tcctgttctc agcatccact aatattcagt cctgtatatt ttaataaaat 2803
aaacttgaca aaggaaaaaa aaaaaaaaaa aa                               2835
<210>83
<211>256
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>83
Met Gln Pro Ala Lys Glu Val Thr Lys Ala Ser Asp Gly Ser Leu Leu
  1               5                  10                  15
Gly Asp Leu Gly His Thr Pro Leu Ser Lys Lys Glu Gly Ile Lys Trp
             20                  25                  30
Gln Arg Pro Arg Leu Ser Arg Gln Ala Leu Met Arg Cys Cys Leu Val
         35                  40                  45
Lys Trp Ile Leu Ser Ser Thr Ala Pro Gln Gly Ser Asp Ser Ser Asp
     50                  55                  60
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
 65                  70                  75                  80
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
                 85                  90                  95
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
            100                 105                 110
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
        115                 120                 125
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
    130                 135                 140
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
145                 150                 155                 160
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
                165                 170                 175
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
            180                 185                 190
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
        195                 200                 205
Asp Ala Pro Ala Glu His Val Glu Arg Phe Phe Glu Lys Met Asp Arg
    210                 215                 220
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Glu Glu Phe Leu Glu Ala Cys Gln
225                 230                 235                 240
Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250                 255
<210>84
<211>2414
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(579)
<400>84
agt gaa ctg gag ttg tcc acg gtg cgc cat cag cca gag ggc ttg gac  48
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
  1               5                  10                  15
cag cta cag gcc caa acc aag ttc acc aag aag gag ctg cag tcc ctg  96
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
             20                  25                  30
tac cga ggc ttc aag aac gaa tgt ccc acg ggc ctg gtc gat gaa gat  144
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
         35                  40                  45
acc ttc aaa ctc att tat tcc cag ttc ttc ccc cag gga gat gcc acc    192
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
     50                  55                  60
acc tat gca cac ttc ctc ttc aat gcc ttc gat gct gat ggg aac ggg    240
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
 65                  70                  75                  80
gcc atc cac ttt gag gac ttt gtg gtt ggg ctc tcc atc ctg ctt cga    288
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
                 85                  90                  95
ggg acc gtc cat gag aag ctc aag tgg gcc ttc aat ctc tac gac atc    336
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
            100                 105                 110
aac aag gac ggt tac atc acc aaa gag gag atg ctg gcc atc atg aag    384
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
        115                 120                 125
tcc atc tac gac atg atg ggc cgc cac acc tac cct atc ctg cgg gag    432
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
    130                 135                 140
gac gca cct ctg gag cat gtg gag agg ttc ttc cag aaa atg gac agg    480
Asp Ala Pro Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg
145                 150                 155                 160
aac cag gat gga gta gtg act att gat gaa ttt ctg gag act tgt cag    528
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln
                165                 170                 175
aag gac gag aac atc atg agc tcc atg cag ctg ttt gag aac gtc atc    576
Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
            180                 185                 190
tag gacatgtagg aggggaccct gggtggccat gggttctcaa cccagagaag         629
cctcaatcct gacaggagaa gcctctatga gaaacatttt tctaatatat ttgcaaaaag  689
tgagcagttt acttccaaga cacagacaca gtcacacaca cacacacaca cacacacaca  749
cacacacaca cacacacaca cacacacggt tcctctaact tggtaattga agtggcagcc  809
tggaggcacc cccagctatt cccaggtcct ctgggatggc cagcccaggc tagatgttac  869
gcacaaggag ctcagagccc aagagggcca gttaaacaaa gataaggtcc ctgtgtcttt  929
tctaccactt gggggatcaa actactccct gcccatggac ccatgctcct agggagctcc  989
cagaaacttc tcaggggcca ggaggggaga ggtctggtag ggagaagtgg tgttggaagc  1049
tgagtctgca gccttatgct aatgcttacc tgggaccctg gaaccccagc atcaggatag  1109
ctagtggggg tgaacttagt gaggggccac tgggttatgc tctcctttaa gagtagggaa  1169
ggattgaggg ttttggggaa accaagagaa caatttgtcc ataccatcgg atgaagactg  1229
ctggccaatg ggaatgtgac tggtggagat ctcccaactt ccagcaccag gctggccttt  1289
ccagggtccc ctttggtctt ctcgggagat cacccggctc agggactgat aaccagggag  1349
ctagactgaa atgggagagg tctggtaggg ggcatccccc tctttctccc tggccacttg  1409
ccacccagtt ccttaacatg gcaaatcggc cagccacacc tctgcagctg tccttgaaca  1469
ggttcatccc aacccagaca aaaagcacaa acatcctagc agctcaggcc atgcccaccg  1529
ggggaggcag gggggccctg ggtgggatgg ggggttgggt ccatgcagcc ctgatccagt  1589
gttcggggaa gatgctcaga aatccatcct gtacctcgga gccttgggat ctcacagacc  1649
tttcccagcc tagctcgcca acattctaaa gcacaaacct gtggactctg cttgcctggg  1709
ctgcaccccg gggatcggtg tctgtgttag ccctaagctg gagctagccc tgagggctgg  1769
ggacttgtga ccaggcagca ggtcaacaga gcctcaggaa gagagagagc tgttcctgcc  1829
tccccagaag ggacagtgac ccaggcagca tcttcctgga ggaacaatcc cacgaaagta  1889
cattccatca cctgcagccc ggtctctgct caggcttgct ctgagagtcc atgcgtgttc  1949
cccagaaggc cagccccagg ttaagggagg tccttagagg aagaacgggg tgacagtgcc  2009
cctacacaca ggtgggcccc cctctcaggg ctgcactgac cccatctcca tcctgactgg  2069
ggcctccctt gaccctgtca acagaccatc agctctccct ggctcaggga cctcccctac  2129
cccagcctgg ctctccccat tgaggttcct atcctgtgag aagccaaggc cacgggaaaa  2189
ggctatcact cgaaacctac tgcgcccctt agcctctggc tgcacgc6ca acctggaggg  2249
gtctgtcccc ttggcaggga cccagacggg ccgcatgtct gcatggcaga agcgtctccc  2309
ttgggtgcgg cctggaaggg tggttcctgt ctcggcgccc accaatattc agtcctatat  2369
attttaataa aagaaacttg acaaaggaaa aaaaaaaaaa aaaaa                  2414
<210>85
<211>192
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>85
Ser Glu Leu Glu Leu Ser Thr Val Arg His Gln Pro Glu Gly Leu Asp
  1               5                  10                  15
Gln Leu Gln Ala Gln Thr Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ser Leu
             20                  25                  30
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Thr Gly Leu Val Asp Glu Asp
         35                  40                  45
Thr Phe Lys Leu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ala Thr
     50                  55                  60
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Ala Asp Gly Asn Gly
 65                  70                  75                  80
Ala Ile His Phe Glu Asp Phe Val Val Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
                 85                  90                  95
Gly Thr Val His Glu Lys Leu Lys Trp Ala Phe Ash Leu Tyr Asp Ile
            100                 105                 110
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Ala Ile Met Lys
        115                 120                 125
Ser Ile Tyr Asp Met Met Gly Arg His Thr Tyr Pro Ile Leu Arg Glu
    130                 135                 140
Asp Ala Pro Leu Glu His Val Glu Arg Phe Phe Gln Lys Met Asp Arg
145                 150                 155                 160
Asn Gln Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Leu Glu Thr Cys Gln
                165                 170                 175
Lys Asp Glu Asn Ile Met Ser Ser Met Gln Leu phe Glu Asn Val Ile
            180                 185                 190
<210>86
<211>1005
<212>DNA
<213>猕猴(Macaca sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(2)..(385)
<400>86
a tat gca cat ttt ctg ttc aat gcg ttt gat acg gac cac aat gga gct 49
  Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala
    1               5                  10                  15
gtg agt ttc gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg ggg   97
Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly
             20                  25                  30
aca gta caa gaa aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gat ara aat   145
Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn
         35                  40                  45
aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa gca   193
Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala
     50                  55                  60
ata tac gac atg atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa gat   241
Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp
 65                  70                  75                  80
gca ccc aga caa cac gtc gaa aca ttt ttt cag gct gtt ttc cat tgt   289
Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His Cys
                 85                  90                  95
atc atc aag tgg aag ttc aag acg gca tca aac aaa aca agg atg ttt   337
Ile Ile Lys Trp Lys Phe Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met Phe
            100                 105                 110
aca gac ata tgc aaa ggg tca gga tat cta tcc tcc agt ata tgt taa   385
Thr Asp Ile Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Ser Ile Cys
        115                 120                 125
tgcttaataa caagtaatcc taacagcatt aaaggccaaa tctgtcctct ttcccctgac 445
ttccttacag catgtttata ttacaagcca ttcagggaca aagaaacctt gactacccca 505
ctgtctacta ggaacaaaca aacagcaagc aaaattcact ttgaaagcac cagtggttcc 565
attacattga caactactac caagattcag tagaaaataa gtgctcaaca actaatccag 625
attacaatat gatttagtgc atcataaaat tccaacaatt cagattattt ttaatcatct 685
cagccacaac tgtaaagttg ccacattact aaagacacac acatcgtccc tgttttgtag 745
aaatatcaca aagaccaaga ggctacagaa ggaggaaatt tgcaactgtc tttgcaacaa 805
taaatcaggt atctattctg gtgtagagat aggatgttga aagctgccct gctatcacca 865
gtgtagaaat taagagtagt acaatacatg tacactgaaa tttgccatcg cgtgtttgtg 925
taaactcaat gtgcacattt tgtatttcaa aaagaaaaaa taaaagcaaa ataaaatgtt 985
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa                                             1005
<210>87
<211>127
<212>PRT
<213>猕猴(Macaca sp.)
<400>87
Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala
  1               5                  10                  15
Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly
             20                  25                  30
Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn
         35                  40                  45
Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala
     50                  55                  60
Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp
 65                  70                  75                  80
Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Ala Val Phe His Cys
                 85                  90                  95
Ile Ile Lys Trp Lys Phe Lys Thr Ala Ser Asn Lys Thr Arg Met Phe
            100                 105                 110
Thr Asp Ile Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Leu Ser Ser Ser Ile Cys
       115                 120                 125
<210>88
<211>2181
<212>DNA
<213>小鼠(Mus musculus)
<220>
<221>CDS
<222>(56)..(745)
<400>88
gccagggtga ggagcgcttc tcagtggctg tggctggacc atgacctagc tgacc atg   58
                                                             Met
                                                               1
aac ttg gag ggg ctt gaa atg ata gca gtt ctg atc gtc att gtg ctt    106
Asn Leu Glu Gly Leu Glu Met Ile Ala Val Leu Ile Val Ile Val Leu
              5                  10                  15
ttt gtt aaa tta ttg gaa cag ttt ggg ctg att gaa gca ggt tta gaa    154
Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln Phe Gly Leu Ile Glu Ala Gly Leu Glu
         20                  25                  30
gac agc gtg gaa gat gag ctg gag atg gct act gtc agg cat cgg cct    202
Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro
     35                  40                  45
gaa gcc ctg gag ctg ctg gag gcc cag agc aaa ttc acc aag aaa gag    250
Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu
 50                  55                  60                  65
ctt cag att ctt tac aga gga ttt aag aat gaa tgc ccc agt ggt gtt    298
Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val
                 70                  75                  80
gtt aat gaa gaa act ttc aag gag att tac tca cag ttc ttt cca cag    346
Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln
             85                  90                  95
gga gac tcc acc aca tat gca cat ttt ctc ttc aat gca ttc gac acg    394
Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr
        100                 105                 110
gac cac aat gga gct gtg agc ttt gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc    442
Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser
    115                 120                 125
att ttg ctt cga ggg aca gta caa gaa aaa ctc aac tgg gca ttt aat    490
Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn
130                 135                 140                 145
ttg tat gac ata aac aaa gat ggc tac atc act aaa gaa gaa atg ctg    538
Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu
                150                 155                 160
gac ata atg aaa gca atc tac gac atg atg ggg aaa tgc aca tac ccg    586
Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro
            165                 170                 175
gtc ctc aag gaa gat gct ccc cga cag cat gtg gag acg ttc ttc cag    634
Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln
        180                 185                 190
aag atg gac aaa aat aaa gat ggt gtc gtt acc ata gat gag ttc att    682
Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile
    195                 200                 205
gaa agt tgc caa aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag ctc ttt    730
Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe
210                 215                 220                 225
gaa aat gtg atc tag aatgtcagca cctcctcgac cgaagaggca aatgtgaacg    785
Glu Asn Val Ile
                230
actacacaca agttgaagcc cccacttgta gcatagatag ctcagcttta cactgaggca 845
gattatgcaa acagctttgt tttaataaaa agcaacccac caccaccacc aaaattaagt 905
tttccagtta caaatctgca tccatgtcac cggggtcatg aaatgtgcta acttatttca 965
tactcaaaag gcacagaatc tggaatagct ttgatcctta gccacgttat tattgaggtt 1025
tttacagttc agtgatttta aaacaccagt gggttttcct acttgtttgt atgtattcag 1085
ccctgggttt taaatggttt tctaaaatac ttacatctgc atttaacttc cagaaagtca 1145
atgaactttc attaaattcg actcatgtaa cactgaaaaa tgaaacaaag attactacaa 1205
tttaaataga ccaaaaacac agtcccaatt tctatggctt ctccacctgc tgttaaagat 1265
attaatgtat ttggcatttt tttaaaagga cacttaaaaa attagtttat tatcagatgt 1325
tagcatatac ctaataaaat tattttagta tttgttaatt ttccatactc aagccaaggc 1385
tctatataat ccatgaaact ttggacctgt tcaatcttac atgtagactg ttttgtattg 1445
tgttatgaag tagaaattca aagtgtcaaa caaaccaagg atgtttacag acttgccaag 1505
ggtccggatg tctgtcctgc aatgcctagt gacgcttatt aacaagtaac cctaacagca 1565
gtaaagggca gttcttgcca ccctccaagc cccttaatgt tttcacagca tgtttatcat 1625
acataagcca ttcaggaaca gagaatcctt gacgccccaa agcctactag gaataatgat 1685
caagtaacat actctttgag aacacccgtg attctatagt attggaaatt atacacaaga 1745
atgtatagaa aatgactgca aacactgacg gttcatctga aatgcattat gatttagcac 1805
atcatatagc tcaaaggatt catagtcctt tcagtggtct taagccaaaa ctgtagagtt 1865
gccacaacag tactatagag atacacatct tccctgttgc gcagaaatac aagaaccaag 1925
aggatacagg aggagaaaat ttacgactgt ctgcaacaat aaatcaggta tctattctgg 1985
tgtagagata ggatgttgaa agctgccctg ctatcaccag tgtaggaatt aagagtagta 2045
cagtacatgt acagaaatct gccatcgcgt gtttgtgtaa actcaatgtg cacattttgt 2105
atctcaaaac ggaaaaataa aagcaaaata aagtgtttat tactctaaaa aaaaaaaaaa 2165
aaaaaaaaaa aaaaaa                                                 2181
<210>89
<211>229
<212>PRT
<213>小鼠(Mus musculus)
<400>89
Met Asn Leu Glu Gly Leu Glu Met Ile Ala Val Leu Ile Val Ile Val
  1               5                  10                  15
Leu Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln Phe Gly Leu Ile Glu Ala Gly Leu
             20                  25                  30
Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg
         35                  40                  45
Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys phe Thr Lys Lys
     50                  55                  60
Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
 65                  70                  75                  80
Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro
                 85                  90                  95
Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp
            100                 105                 110
Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu
        115                 120                 125
Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe
    130                 135                 140
Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met
145                 150                 155                 160
Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr
                165                 170                 175
Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe
            180                 185                 190
Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe
        195                 200                 205
Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu
    210                 215                 220
Phe Glu Asn Val Ile
225
<210>90
<211>2022
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(1)..(597)
<400>90
tta gaa gac agt gtg gaa gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cac  48
Leu Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His
  1               5                  10                  15
cgg cct gaa gcc ctg gag ctg ctg gag gcc cag agc aaa ttc acc aag    96
Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys
             20                  25                  30
aaa gag ctt cag atc ctt tac aga gga ttt aag aat gaa tgc ccc agt    144
Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser
         35                  40                  45
ggt gtt gtt aat gaa gaa acc ttc aag gag att tac tcg cag ttc ttc    192
Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe
     50                  55                  60
cca cag gga gac tcc acc aca tat gca cat ttt ctc ttc aat gca ttc    240
Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe
 65                  70                  75                  80
gac acg gac cac aat gga gct gtg agc ttt gag gat ttc atc aaa ggt    288
Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly
                 85                  90                  95
ctt tcc att ttg ctt cga ggg aca gta caa gaa aaa ctg aac tgg gca    336
Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala
            100                 105                 110
ttt aat ttg tat gac ata aac aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa    384
Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu
        115                 120                 125
atg ctg gac ata atg aaa gca att tac gac atg atg ggg aaa tgc aca    432
Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr
    130                 135                 140
tac cct gtc ctc aag gaa gat gct ccc cga cag cac gtg gag aca ttt    480
Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe
145                 150                 155                 160
ttc cag aag atg gac aag aat aaa gat ggt gtc gtt acc ata gac gag    528
Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu
                165                 170                 175
ttc att gaa agt tgc caa aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag    576
Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln
            180                 185                 190
ctc ttt gaa aat gtg atc tag actgtcggtg ccttgaccgg aggcaaatgt       627
Leu Phe Glu Asn Val Ile
        195
ggacgactac acacgagttg aagccaccat ttctagcata gattgctcag ctttacactg 687
aggcatatta tgcaaacagc tttgttttaa tataaagacc cccgcgccca aatttaagtt 747
ttccagttac aaatccgcat ccacgtcact ggggtcccga aatgtgctca cttatttcat 807
actctgagaa cactcaaaag gcacagaatc tggaacagct ttgatcctca gccacgtgtt 867
acgggggctt ttacagatga gtgattttaa aacaccagtg ggttttccta cttgtttgta 927
ttcagccctg gattttaagt ggttttctaa aatatttaca tctgcattta acttccagaa 987
agccaatgac cttttcattt aactcaattc atgtaatact gaaaaaagga acaaagatta 1047
ttacaattaa aaaagaccaa aaacacagtc ccgatttcta tagcttctcc acctgctgtt 1107
aaagacagtc atgtatttgg cttttttttt ttttttaaaa agaacactta aaaaattagt 1167
ttattatcag atgttagcat atacctaata aaattatttt agtatttgtt aattttccat 1227
attcaagcca aggctctata taatccatgt aactttggac ctgttcaatc ttacatgtag 1287
actgttttgt attgtgttct gaagtagaag ttcaaagtgt caaacaaacc aaggatgttt 1347
acagacttgc aaagggtcca gatgtctgtc ctgcaatgcc tagtgacgct tattaaccag 1407
taacctgaag agcagtaact ggcaattcta gccaccaccc ctccccaagc cccttcatgt 1467
tctcacagca tgtttatcac acacaagcca ttcagggaca gagaatcctt gactgcccca 1527
aagcctacta ggaataaaga tcaagcaaaa tcttctttga aaacaccagt gattctatca 1587
tattggaaat atacataaga gtgtatagaa aacgaatgta gacattggac agttcatccg 1647
aattgcatta tgatttagca catcatgtag ttcaaaggat tcacattcct ttccgtgatc 1707
ttaagccaaa actgtagaat tgccacaaca gtactagata tacacacatt ccctgtttcg 1767
tggaaatcca agaaccaaga ggatacggga agagaaaatt tgcgactgtc tgcaacaata 1827
aatcaggtat ctattctggt gtagagatag gatgttgaga gccgccctgc tatcaccagt 1887
gtaggaatta agagtagtac agtacatgta cagaaatctg ccatcgcgtg tttgtgtaaa 1947
ctcaatgtgc acattttgta tctcaaaaag gaaaaataaa gcaaaataaa gtgttaaaaa 2007
aaaaaaaaaa aaaaa                                                  2022
<210>91
<211>198
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>91
Leu Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His
  1               5                  10                  15
Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys
             20                  25                  30
Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser
         35                  40                  45
Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe
     50                  55                  60
Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe
 65                  70                  75                  80
Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly
                 85                  90                  95
Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala
            100                 105                 110
Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu
        115                 120                 125
Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr
    130                 135                 140
Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe
145                 150                 155                 160
Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu
                165                 170                 175
Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln
            180                 185                 190
Leu Phe Glu Asn Val Ile
        195
<210>92
<211>2366
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(319)..(885)
<400>92
gagaggtccg tgcgctgtgg tagcaggggg gaagccccgc cagccaaatg ccaggatcag 60
catgagaagc tggactttag cccaggtctg tcctcacccc ggggggccgc cggctttgca 120
gggtgcatct gccaggagct gctcactttt tccccttgca agtctttgtt ccaagcctga 180
cgttgctacg attctgtaat taactccctc cactccaaag gggtctggag gctgggatgc 240
tctgccagct cagaggatgt tgactctgga gtgggagtcc gaaggactgc aaacaacagc 300
gtggaagatg aactggag atg gcc acc gtc agg cat cgg ccc gaa gcc ctt   351
                    Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu
                      1               5                  10
gag ctt ctg gaa gcc cag agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc   399
Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile
             15                  20                  25
ctt tac aga gga ttt aag aac gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa   447
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu
         30                  35                  40
gaa acc ttc aaa gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct   495
Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
     45                  50                  55
aca aca tat gca cat ttt ctg ttc aat gca ttt gat aca gac cac aat   543
Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn
 60                  65                  70                  75
gga gct gtg agt ttc gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc   591
Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu
                 80                  85                  90
cgg ggg aca gta caa gaa aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gac   639
Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
             95                 100                 105
ata aat aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg   687
Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
        110                 115                 120
aaa gca ata tac gat atg atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa   735
Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys
    125                 130                 135
gaa gat gct ccc aga caa cac gtt gaa aca ttt ttt cag aaa atg gac   783
Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp
140                 145                 150                 155
aaa aat aaa gat ggg gtt gtt acc ata gat gag ttc att gaa agc tgc   831
Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys
                160                 165                 170
caa aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg   879
Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val
            175                 180                 185
att taa cttgtcaaat agatcctgaa tccaacagac aaatgtgaac tattctacca    935
Ile
cccttaaagt tggagctacc acttttagca tagattgctc agcttgacac tgaagcatat 995
tatgcaaaca agctttgttt taatataaag caatccccaa aagatttgag ctttcagtta 1055
taaatttgca tccttttcat aatgccactg agttcagggg atggtctaac tcatttcata 1115
ctctgtgaat attcaaaagt aatagaatct ggcatatagt tttattggtt ccttagccat 1175
gggattattg aggctttcac atatcagtga ttttaaaata tcagtgtttt ttgctactca 1235
tttgtatgta ttcagtccta ggattttgaa tggttttcta atatagtgac atctgcattt 1295
aatttccaga aattaaatta attttcatgt ttgaatgctg taattccatt taaattccat 1355
ttatatactt taaggaaaca agattacaac aattaaaaaa acacatagtt ccagtttcta 1415
tggccttccc accttctgtt agaaattagt tttatctggc atttttaaac atttaaaaat 1475
tattaaacat ttaaaaatta gtttattatc agatatcagc atatgcctaa taaaacttat 1535
tttaataagc atttaatttt ccatagtatg ttacagccaa ggcctatata ataattttgg 1595
atttgttcaa tctttcttac aggctgtttt ctattgtatc aatcattagt atcaatcatt 1655
aagtggaagt tgaagaaggc atcaaacaaa acaaggatgt ttacagacat atgcaaaggg 1715
tcaggatatc tatcctccag tatatagtaa tgcttaataa caagtaatcc taacagcatt 1775
aaaggccaaa tctgtcctct ttcccctgac ttccttacag catgtttatt tatattacaa 1835
gccattcagg gacaaagaaa gaaaccttga ctaccccact gtctactaag aacaaacagc 1895
aagcaaaatt agcaagcaaa attcactttg aaagcaccag tggttccatt acattgacaa 1955
ctactaccaa gatttagtag aaaataagtg ctcaacaact aatccagatt acagtatgat 2015
ttagctcatc ataattcaga ttatttttaa tcatcttagc caaaactgta aagttgccac 2075
attactaaag ccacacacat cgtccctgtt ttgtagaaat atcacaaaga ccaagaggct 2135
acagaaggag gaaatttgca actgtctttg caacaataaa tcaggtatct attctggtgt 2195
agagatagga tgttgaaagc tgccctgcta tcaccagtgt agaaattaag agtagtacaa 2255
tacatgtaca ctgaaatttg ccatcacgtg tttgtgtaaa ctcaatgtgc acattttgta 2315
tttcaaaaag aaaaaataaa agcaaaataa aatgttaaaa aaaaaaaaaa a          2366
<210>93
<211>188
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>93
Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala
  1               5                  10                  15
Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe
             20                  25                  30
Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu
         35                  40                  45
Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His
     50                  55                  60
Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe
 65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu 5er Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln
                 85                  90                  95
Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly
            100                 105                 110
Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp
        115                 120                 125
Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg
    130                 135                 140
Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly
145                 150                 155                 160
Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn
                165                 170                 175
Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
            180                 185
<210>94
<211>2431
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(248)..(949)
<400>94
gtgcgctgtg gtagcagggg ggaagccccg ccagccaaat gccaggatca gcatgagaag 60
ctggacttta gcccaggtct gtcctcaccc cggggggccg ccggctttgc agggtgcatc 120
tgccaggagc tgctcacttt ttccccttgc aagtctttgt tccaagcctg acgttgctac 180
gattctgtaa ttaactccct ccactccaaa ggggtctgga ggctgggatg ctctgccagc 240
tcagagg atg ttg act ctg gag tgg gag tcc gaa gga ctg caa aca gtg   289
        Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val
          1               5                  10
ggt att gtt gtg att ata tgt gca tct ctg aag ctt ctt cat ttg ctg   337
Gly Ile Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu
 15                  20                  25                  30
gga ctg att gat ttt tcg gaa gac agc gtg gaa gat gaa ctg gag atg   385
Gly Leu Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met
                 35                  40                  45
gcc acc gtc agg cat cgg cct gaa gcc ctt gag ctt ctg gaa gcc cag    433
Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln
             50                  55                  60
agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc ctt tac aga gga ttt aag    481
Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys
         65                  70                  75
aat gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa acc ttc aaa gag att    529
Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile
     80                  85                  90
tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct aca aca tat gca cat ttt    577
Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe
 95                 100                 105                 110
ctg ttc aat gca ttt gat aca gac cac aat gga gct gtg agt ttc gag    625
Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu
                115                 120                 125
gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg ggg aca gta caa gaa    673
Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu
            130                 135                 140
aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gac ata aat aaa gat ggc tac    721
Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr
        145                 150                 155
atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa gca ata tac gat atg    769
Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met
    160                 165                 170
atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa gat gct ccc aga caa    817
Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln
175                 180                 185                 190
cac gtt gaa aca ttt ttt cag aaa atg gac aaa aat aaa gat ggg gtt    865
His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val
                195                 200                 205
gtt acc ata gat gag ttc att gaa agc tgc caa aaa gat gaa aac ata    913
Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile
            210                 215                 220
atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg att taa cttgtcaaat         959
Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
        225                 230
agatcctgaa tccaacagac aaatgtgaac tattctacca cccttaaagt tggagctacc 1019
acttttagca tagattgctc agcttgacac tgaagcatat tatgcaaaca agctttgttt 1079
taatataaag caatccccaa aagatttgag ctttcagtta taaatttgca tccttttcat 1139
aatgccactg agttcagggg atggtctaac tcatttcata ctctgtgaat attcaaaagt 1199
aatagaatct ggcatatagt tttattggtt ccttagccat gggattattg aggctttcac 1259
atatcagtga ttttaaaata tcagtgtttt ttgctactca tttgtatgta ttcagtccta 1319
ggattttgaa tggttttcta atatagtgac atctgcattt aatttccaga aattaaatta 1379
attttcatgt ttgaatgctg taattccatt taaattccat ttatatactt taaggaaaca 1439
agattacaac aattaaaaaa acacatagtt ccagtttcta tggccttccc accttctgtt 1499
agaaattagt tttatctggc atttttaaac atttaaaaat tattaaacat ttaaaaatta 1559
gtttattatc agatatcagc atatgcctaa taaaacttat tttaataagc atttaatttt 1619
ccataatatg ttacagccaa ggcctatata ataattttgg atttgttcaa tctttcttac 1679
aggctgtttt ctattgtatc aatcattagt atcaatcatt aagtggaagt tgaagaaggc 1739
atcaaacaaa acaaggatgt ttacagacat atgcaaaggg tcaggatatc tatcctccag 1799
tatatagtaa tgcttaataa caagtaatcc taacagcatt aaaggccaaa tctgtcctct 1859
ttcccctgac ttccttacag catgtttatt tatattacaa gccattcagg gacaaagaaa 1919
gaaaccttga ctaccccact gtctactaag aacaaacagc aagcaaaatt agcaagcaaa 1979
attcactttg aaagcaccag tggttccatt acattgacaa ctactaccaa gatttagtag 2039
aaaataagtg ctcaacaact aatccagatt acagtatgat ttagctcatc ataattcaga 2099
ttatttttaa tcatcttagc caaaactgta aagttgccac attactaaag ccacacacat 2159
cgtccctgtt ttgtagaaat atcacaaaga ccaagaggct acagaaggag gaaatttgca 2219
actgtctttg caacaataaa tcaggtatct attctggtgt agagatagga tgttgaaagc 2279
tgccctgcta tcaccagtgt agaaattaag agtagtacaa tacatgtaca ctgaaatttg 2339
ccatcacgtg tttgtgtaaa ctcaatgtgc acattttgta tttcaaaaag aaaaaataaa 2399
agcaaaataa aatgttaaaa aaaaaaaaaa aa                                2431
<210>95
<211>233
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>95
Met Leu Thr Leu Glu Trp Glu Ser Glu Gly Leu Gln Thr Val Gly Ile
  1               5                  10                  15
Val Val Ile Ile Cys Ala Ser Leu Lys Leu Leu His Leu Leu Gly Leu
             20                  25                  30
Ile Asp Phe Ser Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr
         35                  40                  45
Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys
     50                  55                  60
Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu
 65                  70                  75                  80
Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser
                 85                  90                  95
Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe
            100                 105                 110
Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe
        115                 120                 125
Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu
    130                 135                 140
Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr
145                 150                 155                 160
Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly
                165                 170                 175
Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val
            180                 185                 190
Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr
        195                 200                 205
Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg
    210                 215                 220
Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
225                 230
<210>96
<211>2261
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(90)..(779)
<400>96
ccttcttaag gaggtttaag gccttccaaa gaaagccagg cagagaggca cttctcagtg  60
getgtggtcg gaccatgacc tagctgacc atg aac ttg gaa ggg ctt gaa atg    113
                                Met Asn Leu Glu Gly Leu Glu Met
                                  1               5
ata gca gtt ctg atc gtc att gtg ctt ttt gtt aaa tta ttg gaa cag    161
Ile Ala Val Leu Ile Val Ile Val Leu Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln
     10                  15                  20
ttt ggg ctg att gaa gca ggt tta gaa gac agc gtg gaa gat gaa ctg    209
Phe Gly Leu Ile Glu Ala Gly Leu Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu
 25                  30                  35                  40
gag atg gcc acc gtc agg cat cgg cct gaa gcc ctt gag ctt ctg gaa    257
Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu
                 45                  50                  55
gcc cag agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc ctt tac aga gga    305
Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly
             60                  65                  70
ttt aag aat gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa acc ttc aaa    353
Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys
         75                  80                  85
gag att tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct aca aca tat gca    40l
Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala
     90                  95                 100
cat ttt ctg ttc aat gca ttt gat aca gac cac aat gga gct gtg agt    449
His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser
105                 110                 115                 120
ttc gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg ggg aca gta    497
Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val
                125                 130                 135
caa gaa aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gac ata aat aaa gat    545
Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp
            140                 145                 150
ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa gca ata tac    593
Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr
        155                 160                 165
gat atg atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa gat gct ccc    641
Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro
    170                 175                 180
aga caa cac gtt gaa aca ttt ttt cag aaa atg gac aaa aat aaa gat    689
Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp
185                 190                 195                 200
ggg gtt gtt acc ata gat gag ttc att gaa agc tgc caa aaa gat gaa    737
Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu
                205                 210                 215
aac ata atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg att taa            779
Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
            220                 225                 230
cttgtcaaat agatcctgaa tccaacagac aaatgtgaac tattctacca cccttaaagt 839
tggagctacc acttttagca tagattgctc agcttgacac tgaagcatat tatgcaaaca 899
agctttgttt taatataaag caatccccaa aagatttgag ctttcagtta taaatttgca 959
tccttttcat aatgccactg agttcagggg atggtctaac tcatttcata ctctgtgaat 1019
attcaaaagt aatagaatct ggcatatagt tttattggtt ccttagccat gggattattg 1079
aggctttcac atatcagtga ttttaaaata tcagtgtttt ttgctactca tttgtatgta 1139
ttcagtccta ggattttgaa tggttttcta atatagtgac atctgcattt aatttccaga 1199
aattaaatta attttcatgt ttgaatgctg taattccatt taaattccat ttatatactt 1259
taaggaaaca agattacaac aattaaaaaa acacatagtt ccagtttcta tggccttccc 1319
accttctgtt agaaattagt tttatctggc atttttaaac atttaaaaat tattaaacat 1379
ttaaaaatta gtttattatc agatatcagc atatgcctaa taaaacttat tttaataagc 1439
atttaatttt ccataatatg ttacagccaa ggcctatata ataattttgg atttgttcaa 1499
tctttcttac aggctgtttt ctattgtatc aatcattagt atcaatcatt aagtggaagt 1559
tgaagaaggc atcaaacaaa acaaggatgt ttacagacat atgcaaaggg tcaggatatc 1619
tatcctccag tatatagtaa tgcttaataa caagtaatcc taacagcatt aaaggccaaa 1679
tctgtcctct ttcccctgac ttccttacag catgtttatt tatattacaa gccattcagg 1739
gacaaagaaa gaaaccttga ctaccccact gtctactaag aacaaacagc aagcaaaatt 1799
agcaagcaaa attcactttg aaagcaccag tggttccatt acattgacaa ctactaccaa 1859
gatttagtag aaaataagtg ctcaacaact aatccagatt acagtatgat ttagctcatc 1919
ataattcaga ttatttttaa tcatcttagc caaaactgta aagttgccac attactaaag 1979
ccacacacat cgtccctgtt ttgtagaaat atcacaaaga ccaagaggct acagaaggag 2039
gaaatttgca actgtctttg caacaataaa tcaggtatct attctggtgt agagatagga 2099
tgttgaaagc tgccctgcta tcaccagtgt agaaattaag agtagtacaa tacatgtaca 2159
ctgaaatttg ccatcacgtg tttgtgtaaa ctcaatgtgc acattttgta tttcaaaaag 2219
aaaaaataaa agcaaaataa aatgttaaaa aaaaaaaaaa aa                    2261
<210>97
<211>229
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>97
Met Asn Leu Glu Gly Leu Glu Met Ile Ala Val Leu Ile Val Ile Val
  1               5                  10                  15
Leu Phe Val Lys Leu Leu Glu Gln Phe Gly Leu Ile G1u Ala Gly Leu
             20                  25                  30
Glu Asp Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg
         35                  40                  45
Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys
     50                  55                  60
Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly
 65                  70                  75                  80
Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro
                 85                  90                  95
Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp
            100                 105                 110
Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu
        115                 120                 125
Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe
    130                 135                 140
Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met
145                 150                 155                 160
Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr
                165                 170                 175
Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe
            180                 185                 190
Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe
        195                 200                 205
Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu
    210                 215                 220
Phe Glu Asn Val Ile
225
<210>98
<211>2299
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<220>
<221>CDS
<222>(65)..(817)
<400>98
gtggacagac gcnccctggc ggtggacttc tcgagtctcg cttctgcacc ctgcgtcccc 60
agac atg aat gtg agg agg gtg gag agc att tcg gct cag ctg gag gag  109
     Met Asn Val Arg Arg Val Glu Ser Ile Ser Ala Gln Leu Glu Glu
       1               5                  10                  15
gcc agc tct aca ggc ggt ttc ctg tac gct cag aac agc acc aag cgc    157
Ala Ser Ser Thr Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg
                 20                  25                  30
agc att aaa gag cgg ctc atg aag ctc ttg ccc tgc tca gct gcc aaa    205
Ser Ile Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys
             35                  40                  45
acg tcg tct cct gct att caa aac agc gtg gaa gat gaa ctg gag atg    253
Thr Ser Ser Pro Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met
         50                  55                  60
gcc acc gtc agg cat cgg cct gaa gcc ctt gag ctt ctg gaa gcc cag    301
Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln
     65                  70                  75
agc aaa ttt acc aag aaa gag ctt cag atc ctt tac aga gga ttt aag    349
Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys
 80                  85                  90                  95
aat gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa gaa acc ttc aaa gag att    397
Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile
                100                 105                 110
tac tcg cag ttc ttt cca cag gga gac tct aca aca tat gca cat ttt    445
Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe
            115                 120                 125
ctg ttc aat gca ttt gat aca gac cac aat gga gct gtg agt ttc gag    493
Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu
        130                 135                 140
gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctc cgg ggg aca gta caa gaa    541
Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu
    145                 150                 155
aaa ctc aat tgg gca ttt aat ctg tat gac ata aat aaa gat ggc tac    589
Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr
160                 165                 170                 175
atc act aaa gag gaa atg ctt gat ata atg aaa gca ata tac gat atg    637
Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met
                180                 185                 190
atg ggt aaa tgt aca tat cct gtc ctc aaa gaa gat gct ccc aga caa    685
Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln
            195                 200                 205
cac gtt gaa aca ttt ttt cag aaa atg gac aaa aat aaa gat ggg gtt    733
His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Val
        210                 215                 220
gtt acc ata gat gag ttc att gaa agc tgc caa aaa gat gaa aac ata    781
Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile
    225                 230                 235
atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg att taa cttgtcaaat         827
Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
240                 245                 250
agatcctgaa tccaacagac aaatgtgaac tattctacca cccttaaagt tggagctacc 887
acttttagca tagattgctc agcttgacac tgaagcatat tatgcaaaca agctttgttt 947
taatataaag caatccccaa aagatttgag ctttcagtta taaatttgca tccttttcat 1007
aatgccactg agttcagggg atggtctaac tcatttcata ctctgtgaat attcaaaagt 1067
aatagaatct ggcatatagt tttattggtt ccttagccat gggattattg aggctttcac 1127
atatcagtga ttttaaaata tcagtgtttt ttgctactca tttgtatgta ttcagtccta 1187
ggattttgaa tggttttcta atatagtgac atctgcattt aatttccaga aattaaatta 1247
attttcatgt ttgaatgctg taattccatt taaattccat ttatatactt taaggaaaca 1307
agattacaac aattaaaaaa acacatagtt ccagtttcta tggccttccc accttctgtt 1367
agaaattagt tttatctggc atttttaaac atttaaaaat tattaaacat ttaaaaatta 1427
gtttattatc agatatcagc atatgcctaa taaaacttat tttaataagc atttaatttt 1487
ccataatatg ttacagccaa ggcctatata ataattttgg atttgttcaa tctttcttac 1547
aggctgtttt ctattgtatc aatcattagt atcaatcatt aagtggaagt tgaagaaggc 1607
atcaaacaaa acaaggatgt ttacagacat atgcaaaggg tcaggatatc tatcctccag 1667
tatatagtaa tgcttaataa caagtaatcc taacagcatt aaaggccaaa tctgtcctct 1727
ttcccctgac ttccttacag catgtttatt tatattacaa gccattcagg gacaaagaaa 1787
gaaaccttga ctaccccact gtctactaag aacaaacagc aagcaaaatt agcaagcaaa 1847
attcactttg aaagcaccag tggttccatt acattgacaa ctactaccaa gatttagtag 1907
aaaataagtg ctcgacaact aatccagatt acagtatgat ttagctcatc ataattcaga 1967
ttatttttaa tcatcttagc caaaactgta aagttgccac attactaaag ccacacacat 2027
cgtccctgtt ttgtagaaat atcacaaaga ccaagaggct acagaaggag gaaatttgca 2087
actgtctttg caacaataaa tcaggtatct attctggtgt agagatagga tgttgaaagc 2147
tgccctgcta tcaccagtgt agaaattaag agtagtacaa tacatgtaca ctgaaatttg 2207
ccatcacgtg tttgtgtaaa ctcaatgtgc acattttgta tttcaaaaag aaaaaataaa 2267
agcaaaataa aatgttaaaa aaaaaaaaaa aa                               2299
<210>99
<211>250
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>99
Met Asn Val Arg Arg Val Glu Ser Ile Ser Ala Gln Leu Glu Glu Ala
  1               5                  10                  15
Ser Ser Thr Gly Gly Phe Leu Tyr Ala Gln Asn Ser Thr Lys Arg Ser
             20                  25                  30
Ile Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr
         35                  40                  45
Ser Ser Pro Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala
     50                  55                  60
Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser
 65                  70                  75                  80
Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn
                 85                  90                  95
Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr
            100                 105                 110
Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu
        115                 120                 125
Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp
    130                 135                 140
Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys
145                 150                 155                 160
Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile
                165                 170                 175
Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met
            180                 185                 190
Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Ala Pro Arg Gln His
        195                 200                 205
Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys ASn Lys Asp Gly Val Val
    210                 215                 220
Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met
225                 230                 235                 240
Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
                245                 250
<210>100
<211>2246
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(3)..(821)
<400>100
cc cct cgc cag acg ccc ctg ggt caa gtg gac tct aag agt gtc gct   47
   Pro Arg Gln Thr Pro Leu Gly Gln Val Asp Ser Lys Ser Val Ala
     1               5                  10                  15
cca gca tct atc atc cct aaa gat gaa cgt gag aag ggt gga aag cat  95
Pro Ala Ser Ile Ile Pro Lya Asp Glu Arg Glu Lya Gly Gly Lys His
                 20                  25                  30
ctc ggc tca gct gga gga ggc gag ctc cac agg cgg ttt cct cta cct    143
Leu Gly Ser Ala Gly Gly Gly Glu Leu His Arg Arg Phe Pro Leu Pro
             35                  40                  45
cag aac aac acc aag cgc agc att aaa gag cgg ctc atg aag ctc ttg    191
Gln Asn Asn Thr Lys Arg Ser Ile Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu
         50                  55                  60
ccc tgc tca gct gcc aaa acg tcg tct cct gct ata caa aac agt gtg    239
Pro Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro Ala Ile Gln Asn Ser Val
     65                  70                  75
gaa gat gaa ctg gag atg gcc act gtc agg cac cgg cct gaa gcc ctg    287
Glu Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu
 80                  85                  90                  95
gag ctg ctg gag gcc cag agc aaa ttc acc aag aaa gag ctt cag atc    335
Glu Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile
                100                 105                 110
ctt tac aga gga ttt aag aat gaa tgc ccc agt ggt gtt gtt aat gaa    383
Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu
            115                 120                 125
gaa acc ttc aag gag att tac tcg cag ttc ttc cca cag gga gac tcc    431
Glu Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser
        130                 135                 140
acc aca tat gca cat ttt ctc ttc aat gca ttc gac acg gac cac aat    479
Thr Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn
    145                 150                 155
gga gct gtg agc ttt gag gat ttc atc aaa ggt ctt tcc att ttg ctt    527
Gly Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu
160                 165                 170                 175
cga ggg aca gta caa gaa aaa ctg aac tgg gca ttt aat ttg tat gac    575
Arg Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp
                180                 185                 190
ata aac aaa gat ggc tac atc act aaa gag gaa atg ctg gac ata atg    623
Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met
            195                 200                 205
aaa gca att tac gac atg atg ggg aaa tgc aca tac cct gtc ctc aag    671
Lys Ala Ile Tyr AsP Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys
        210                 215                 220
gaa gat gct ccc cga cag cac gtg gag aca ttt ttc cag aag atg gac    719
Glu Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp
    225                 230                 235
aag aat aaa gat ggt gtc gtt acc ata gac gag ttc att gaa agt tgc    767
Lys Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys
240                 245                 250                 255
caa aaa gat gaa aac ata atg cgc tcc atg cag ctc ttt gaa aat gtg    815
Gln Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val
                260                 265                 270
atc tag actgtcggtg ccttgaccgg aggcaaatgt ggacgactac acacgagttg     871
Ile
aagccaccat ttctagcata gattgctcag ctttacactg aggcatatta tgcaaacagc  931
tttgttttaa tataaagacc cccgcgccca aatttaagtt ttccagttac aaatccgcat  991
ccacgtcact ggggtcccga aatgtgctca cttatttcat actctgagaa cactcaaaag  1051
gcacagaatc tggaacagct ttgatcctca gccacgtgtt acgggggctt ttacagatga  1111
gtgattttaa aacaccagtg ggttttccta cttgtttgta ttcagccctg gattttaagt  1171
ggttttctaa aatatttaca tctgcattta acttccagaa agccaatgac cttttcattt  1231
aactcaattc atgtaatact gaaaaaagga acaaagatta ttacaattaa aaaagaccaa  1291
aaacacagtc ccgatttcta tagcttctcc acctgctgtt aaagacagtc atgtatttgg  1351
cttttttttt ttttttaaaa agaacactta aaaaattagt ttattatcag atgttagcat  1411
atacctaata aaattatttt agtatttgtt aattttccat attcaagcca aggctctata  1471
taatccatgt aactttggac ctgttcaatc ttacatgtag actgttttgt attgtgttct  1531
gaagtagaag ttcaaagtgt caaacaaacc aaggatgttt acagacttgc aaagggtcca  1591
gatgtctgtc ctgcaatgcc tagtgacgct tattaaccag taacctgaag agcagtaact  1651
ggcaattcta gccaccaccc ctccccaagc cccttcatgt tctcacagca tgtttatcac  1711
acacaagcca ttcagggaca gagaatcctt gactgcccca aagcctacta ggaataaaga  1771
tcaagcaaaa tcttctttga aaacaccagt gattctatca tattggaaat atacataaga  1831
gtgtatagaa aacgaatgta gacattggac agttcatccg aattgcatta tgatttagca  1891
catcatgtag ttcaaaggat tcacattcct ttccgtgatc ttaagccaaa actgtagaat  1951
tgccacaaca gtactagata tacacacatt ccctgtttcg tggaaatcca agaaccaaga  2011
ggatacggga agagaaaatt tgcgactgtc tgcaacaata aatcaggtat ctattctggt  2071
gtagagatag gatgttgaga gccgccctgc tatcaccagt gtaggaatta agagtagtac  2131
agtacatgta cagaaatctg ccatcgcgtg tttgtgtaaa ctcaatgtgc acattttgta  2191
tctcaaaaag gaaaaataaa gcaaaataaa gtgttaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa       2246
<210>101
<211>272
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>101
Pro Arg Gln Thr Pro Leu Gly Gln Val Asp Ser Lys Ser Val Ala Pro
  1               5                  10                  15
Ala Ser Ile Ile Pro Lys Asp Glu Arg Glu Lys Gly Gly Lys His Leu
             20                  25                  30
Gly Ser Ala Gly Gly Gly Glu Leu His Arg Arg Phe Pro Leu Pro Gln
         35                  40                  45
Asn Asn Thr Lys Arg Ser IIe Lys Glu Arg Leu Met Lys Leu Leu Pro
     50                  55                  60
Cys Ser Ala Ala Lys Thr Ser Ser Pro Ala Ile Gln Asn Ser Val Glu
 65                  70                  75                  80
Asp Glu Leu Glu Met Ala Thr Val Arg His Arg Pro Glu Ala Leu Glu
                 85                  90                  95
Leu Leu Glu Ala Gln Ser Lys Phe Thr Lys Lys Glu Leu Gln Ile Leu
            100                 105                 110
Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu
        115                 120                 125
Thr Phe Lys Glu Ile Tyr Ser Gln Phe Phe Pro Gln Gly Asp Ser Thr
    130                 135                 140
Thr Tyr Ala His Phe Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Asp His Asn Gly
145                 150                 155                 160
Ala Val Ser Phe Glu Asp Phe Ile Lys Gly Leu Ser Ile Leu Leu Arg
                165                 170                 175
Gly Thr Val Gln Glu Lys Leu Asn Trp Ala Phe Asn Leu Tyr Asp Ile
            180                 185                 190
Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Thr Lys Glu Glu Met Leu Asp Ile Met Lys
        195                 200                 205
Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Cys Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu
    210                 215                 220
Asp Ala Pro Arg Gln His Val Glu Thr Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys
225                 230                 235                 240
Asn Lys Asp Gly Val Val Thr Ile Asp Glu Phe Ile Glu Ser Cys Gln
                245                 250                 255
Lys Asp Glu Asn Ile Met Arg Ser Met Gln Leu Phe Glu Asn Val Ile
            260                 265                 270
<210>102
<211>1856
<212>DNA
<213>大鼠(Rattus sp.)
<220>
<221>CDS
<222>(339)..(1037)
<400>102
ggcacacaac ccctggattc ttcggagaat atgccgtgag gtgttgccaa ttattagttc 60
tcttggctag cagatgttta gggactggtt aagcctttgg agaaattacc ttaggaaaac 120
ggggaaataa aagcaaagat taccatgaat tgcaagatta cctagcaatt gcaaggtagg 180
aggagagagg tggagggcgg agtagacagg agggagggag aaagtgagag gaagctaggc 240
tggtggaaat aaccctgcac ttggaacagc ggcaaagaag cgcgattttc cagctttaaa 300
tgcctgcccg cgttctgctt gcctacccgg gaacggag atg ttg acc cag ggc gag 356
                                          Met Leu Thr Gln Gly Glu
                                            1               5
tct gaa ggg ctc cag acc ttg ggg ata gta gtg gtc ctg tgt tcc tct    404
Ser Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val Val Val Leu Cys Ser Ser
             10                  15                  20
ctg aaa cta ctg cac tac ctc ggg ctg att gac ttg tcg gat gac aag    452
Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile Asp Leu Ser Asp Asp Lys
         25                  30                  35
atc gag gat gat ctg gag atg acc atg gtt tgc cat cgg cct gag gga    500
Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu Gly
     40                  45                  50
ctg gag cag ctt gag gca cag acg aac ttc acc aag aga gaa ctg caa    548
Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu Gln
 55                  60                  65                  70
gtc ctt tac cgg gga ttc aaa aac gag tgc ccc agt ggt gtg gtt aac    596
Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val Asn
                 75                  80                  85
gaa gag aca ttc aag cag atc tac gct cag ttt ttc cct cat gga gat    644
Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly Asp
             90                  95                 100
gcc agc aca tac gca cat tac ctc ttc aat gcc ttc gac acc acc cag    692
Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr Gln
        105                 110                 115
aca ggc tct gta aag ttc gag gac ttt gtg act gct ctg tcg att tta    740
Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser Ile Leu
    120                 125                 130
ctg aga gga acg gtc cat gaa aaa ctg agg tgg acg ttt aat ttg tac    788
Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu Tyr
135                 140                 145                 150
gac atc aat aaa gac ggc tac ata aac aaa gag gag atg atg gac ata    836
Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met Asp Ile
                155                 160                 165
gtg aaa gcc atc tat gac atg atg ggg aaa tac acc tat cct gtg ctc    884
Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val Leu
            170                 175                 180
aaa gag gac act ccc agg cag cac gtg gac gtc ttc ttc cag aaa atg    932
Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val AsP Val Phe Phe Gln Lys Met
        185                 190                 195
gat aaa aat aaa gat ggc att gta acg tta gac gaa ttt ctc gag tcc   980
Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu Ser
    200                 205                 210
tgt cag gag gat gac aac atc atg agg tct cta cag ctg ttc caa aat   1028
Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln Asn
215                 220                 225                 230
gtc atg taa ctgaggacac tggccatcct gctctcagag acactgacaa           1077
Val Met
acacctcaat gccctgatct gcccttgttc cagttttaca catcaactct cgggacagaa 1137
atacctttta cactttggaa gaattctctg ctgaagactt tctacaaaac ctggcaccga 1197
gtggctcagt ctctgattgc caactcttcc tccctcctcc tcttgagagg gacgagctga 1257
aatccgaagt ttgttttgga agcatgccca tctctccatg ctgctgctgc cctgtggaag 1317
gcccctctgc ttgagcttaa acagtagtgc acagttttct gcgtatacag atccccaact 1377
cactgcctct aagtcaggca gaccctgatc aatctgaacc aaatgtgcac catcctccga 1437
tggcctccca agccaatgtg cctgcttctc ttcctctggt gggaagaaag aacgctctac 1497
agagcactta gagcttacca tgaaaatact gggagaggca gcacctaaca catgtagaat 1557
aggactgaat tattaagcat ggtggtatca gatgatgcaa acagcccatg tcattttttt 1617
ttccagaggt agggactaat aattctccca cactagcacc tacgatcata gaacaagtct 1677
tttaacacat ccaggaggga aaccgctgcc cagtggtcta tcccttctct ccatcccctg 1737
ctcaagccca gcactgcatg tctctcccgg aaggtccaga atgcctgtga aatgctgtaa 1797
cttttatacc ctgttataat caataaacag aactatttcg tacaaaaaaa aaaaaaaaa  1856
<210>103
<211>232
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus sp.)
<400>103
Met Leu Thr Gln Gly Glu Set Glu Gly Leu Gln Thr Leu Gly Ile Val
  1               5                  10                  15
Val Val Leu Cys Ser Ser Leu Lys Leu Leu His Tyr Leu Gly Leu Ile
             20                  25                  30
Asp Leu Ser Asp Asp Lys Ile Glu Asp Asp Leu Glu Met Thr Met Val
         35                  40                  45
Cys His Arg Pro Glu Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe
     50                  55                  60
Thr Lys Arg Glu Leu Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys
 65                  70                  75                  80
Pro Ser Gly Val Val Asn Glu Glu Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln
                 85                  90                  95
Phe Phe Pro His Gly Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn
            100                 105                 110
Ala Phe Asp Thr Thr Gln Thr Gly Set Val Lys Phe Glu Asp Phe Val
        115                 120                 125
Thr Ala Leu Ser Ile Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg
    130                 135                 140
Trp Thr Phe Asn Leu Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys
145                 150                 155                 160
Glu Glu Met Met Asp Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys
                165                 170                 175
Tyr Thr Tyr Pro Val Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp
            180                 185                 190
Val Phe Phe Gln Lys Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu
        195                 200                 205
Asp Glu Phe Leu Glu Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Set
    210                 215                 220
Leu Gln Leu Phe Gln Asn Val Met
225                 230
<210>104
<211>32
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列说明：引物
<400>104
ggtaccttct cgtccctgca gaccaaacaa ag                                32
<210>105
<211>24
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>人工序列说明：引物
<400>105
cggtaaagga cttgcagttc tctc                                        24
<210>106
<211>19
<212>DNA
<213>人(Hono sapiens)
<400>106
ggcaaagaag cgcgatttt                                              19
<210>107
<211>17
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>107
tcccgggtag gcaagca                                                17
<210>108
<211>22
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>108
cctgctcaag cccagcactg ca                                          22
<210>109
<211>227
<212>PRT
<213>人(Homo sapiens)
<400>109
Met Gly Ala Val Met Gly Thr Phe Ser Ser Leu Gln Thr Lys Gln Arg
  1               5                  10                  15
Arg Pro Ser Lys Asp Ile Ala Trp Trp Tyr Tyr Gln Tyr Gln Arg Asp
             20                  25                  30
Lys Ile Glu Asp Glu Leu Glu Met Thr Met Val Cys His Arg Pro Glu
         35                  40                  45
Gly Leu Glu Gln Leu Glu Ala Gln Thr Asn Phe Thr Lys Arg Glu Leu
     50                  55                  60
Gln Val Leu Tyr Arg Gly Phe Lys Asn Glu Cys Pro Ser Gly Val Val
 65                  70                  75                  80
Asn Glu Asp Thr Phe Lys Gln Ile Tyr Ala Gln Phe Phe Pro His Gly
                 85                  90                  95
Asp Ala Ser Thr Tyr Ala His Tyr Leu Phe Asn Ala Phe Asp Thr Thr
            100                 105                 110
Gln Thr Gly Ser Val Lys Phe Glu Asp Phe Val Thr Ala Leu Ser Ile
        115                 120                 125
Leu Leu Arg Gly Thr Val His Glu Lys Leu Arg Trp Thr Phe Asn Leu
    130                 135                 140
Tyr Asp Ile Asn Lys Asp Gly Tyr Ile Asn Lys Glu Glu Met Met Asp
145                 150                 155                 160
Ile Val Lys Ala Ile Tyr Asp Met Met Gly Lys Tyr Thr Tyr Pro Val
                165                 170                 175
Leu Lys Glu Asp Thr Pro Arg Gln His Val Asp Val Phe Phe Gln Lys
            180                 185                 190
Met Asp Lys Asn Lys Asp Gly Ile Val Thr Leu Asp Glu Phe Leu Glu
        195                 200                 205
Ser Cys Gln Glu Asp Asp Asn Ile Met Arg Ser Leu Gln Leu Phe Gln
    210                 215                 220
Asn Val Met
225

Claims (53)

1.选自下列一组的分离的核酸分子：
a)含有一种核苷酸序列的核酸分子，该核苷酸序列至少60％同一于SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ IDNO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100，或SEQ ID NO：102，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；
b)一种核酸分子，包含一种核酸的至少583个核苷酸的片段，所述核酸含有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102，由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；
c)一种核酸分子，它编码的多肽所含有的氨基酸序列至少60％同一于SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列
d)一种核酸分子，它编码一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ IDNO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸残基；和
e)一种核酸分子，它编码一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述核酸分子能在严格条件下与含有SEQ IDNO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交。
2.如权利要求1的分离的核酸分子，它选自下列一组：
a)一种核酸分子，它含有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ IDNO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102，或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段，或其互补体的核苷酸序列；和
b)一种核酸分子，它所编码的多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ IDNO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段编码的氨基酸序列。
3.如权利要求1的核酸分子，还包含载体核酸序列。
4.如权利要求1的核酸分子，还包含编码一种异源多肽的核酸序列。
5.一种宿主细胞，它包含权利要求1的核酸分子。
6.如权利要求5的宿主细胞，它是哺乳动物宿主细胞。
7.一种非人哺乳动物宿主细胞，含有权利要求1的核酸分子。
8.一种选自下列一组的分离的多肽：
a)一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ IDNO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，989 38，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103，或SEQ ID NO：109或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸；
b)一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述多肽是由能在严格条件下与含有SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交的核酸分子所编码的；和
c)由一种核酸分子编码的多肽，所述核酸分子所含有的核苷酸序列至少60％同一于含有以下核苷酸序列的核酸：SEQ ID NO：1，SEQ IDNO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ ID NO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核苷酸序列；
d)一种多肽，它所包含的氨基酸序列至少60％同一于SEQ IDNO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列。
9.如权利要求8的分离的多肽，它含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列。
10.如权利要求8的多肽，还包含异源氨基酸序列。
11.一种能选择性地结合权利要求8的多肽的抗体。
12.一种用于生产选自下列一组的多肽的方法：
a)一种多肽，含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列；
b)一种多肽的一个片段，所述多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ IDNO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述片段含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103，或SEQ ID NO：109或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列的至少15个连续的氨基酸；和
c)一种多肽的天然存在的等位变体，该多肽含有SEQ ID NO：2，SEQ ID NO：4，SEQ ID NO：6，SEQ ID NO：8，SEQ ID NO：10，SEQ ID NO：12，SEQ ID NO：14，SEQ ID NO：16，SEQ ID NO：18，SEQ ID NO：20，SEQ ID NO：22，SEQ ID NO：24，SEQ ID NO：26，SEQ ID NO：28，SEQ ID NO：30，SEQ ID NO：32，SEQ ID NO：34，SEQ ID NO：36，SEQ ID NO：38，SEQ ID NO：40，SEQ ID NO：49，SEQ ID NO：51，SEQ ID NO：53，SEQ ID NO：55，SEQ ID NO：57，SEQ ID NO：59，SEQ ID NO：70，SEQ ID NO：72，SEQ ID NO：76，SEQ ID NO：78，SEQ ID NO：81，SEQ ID NO：83，SEQ ID NO：85，SEQ ID NO：87，SEQ ID NO：89，SEQ ID NO：91，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：95，SEQ ID NO：97，SEQ ID NO：99，SEQ ID NO：101，SEQ ID NO：103或SEQ ID NO：109的氨基酸序列或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段所编码的氨基酸序列，其中，所述多肽是由一种能在严格条件下与含有SEQ ID NO：1，SEQ ID NO：3，SEQ ID NO：5，SEQ ID NO：7，SEQ ID NO：9，SEQ IDNO：11，SEQ ID NO：13，SEQ ID NO：15，SEQ ID NO：17，SEQ ID NO：19，SEQ ID NO：21，SEQ ID NO：23，SEQ ID NO：25，SEQ ID NO：27，SEQ ID NO：29，SEQ ID NO：31，SEQ ID NO：33，SEQ ID NO：35，SEQ ID NO：37，SEQ ID NO：39，SEQ ID NO：48，SEQ ID NO：50，SEQ ID NO：52，SEQ ID NO：54，SEQ ID NO：56，SEQ ID NO：58，SEQ ID NO：69，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：74，SEQ ID NO：75，SEQ ID NO：77，SEQ ID NO：79，SEQ ID NO：80，SEQ ID NO：82，SEQ ID NO：84，SEQ ID NO：86，SEQ ID NO：88，SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：92，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：96，SEQ ID NO：98，SEQ ID NO：100或SEQ ID NO：102或由ATCC保藏的保藏号为98936，98937，98938，98939，98940，98941，98942，98943，98944，98945，98946，98947，98948，98949，98950，98951，98991，98993，98994，或PTA-316的质粒的DNA插入片段的核酸分子杂交的核酸分子编码的；
包括在能表达所述核酸分子的条件下培养权利要求5的宿主细胞。
13.一种用于检测权利要求8的多肽在样品中存在的方法，包括
a)让所述样品与一种选择性地结合所述多肽的化合物接触；和
b)确定所述化合物是否结合样品中的多肽，以便检测权利要求8的多肽在样品中的存在。
14.如权利要求13的方法，其中，结合所述多肽的化合物是一种抗体。
15.一种试剂盒，含有选择性地结合权利要求8的多肽的化合物以及使用说明书。
16.一种用于检测权利要求1的核酸分子在样品中存在的方法，包括：
a)让所述样品与选择性地和所述核酸分子杂交的核酸探针或引物接触；和
b)确定所述核酸探针或引物是否结合样品中的核酸分子，以便检测权利要求1的核酸分子在样品中的存在。
17.如权利要求16的方法，其中，所述样品含有mRNA分子，并且与一种核酸探针接触。
18.一种试剂盒，含有一种选择性地与权利要求1的核酸分子杂交的化合物和使用说明书。
19.一种用于鉴定结合权利要求8的多肽的化合物的方法，包括：
a)让所述多肽或表达所述多肽的细胞与一种测试化合物接触；和
b)确定所述多肽是否结合所述测试化合物。
20.如权利要求19的方法，其中，所述测试化合物与所述多肽的结合是通过选自下列一组的方法检测的：
a)通过直接检测测试化合物/多肽结合而检测结合；
b)采用竞争结合测定检测结合；和
c)采用PCIP活性测定检测结合。
21.一种用于调节权利要求8的多肽的活性的方法，包括让所述多肽或表达所述多肽的细胞与一种化合物接触，该化合物以足够的浓度结合所述多肽，以便调节所述多肽的活性。
22.一种用于鉴定调节权利要求8的多肽的活性的化合物的方法，包括：
a)让权利要求8的多肽与一种测试化合物接触；和
b)确定所述测试化合物对所述多肽活性的影响，以便鉴定调节所述多肽活性的化合物。
23.一种用于鉴定能够治疗以异常PCIP核酸表达或PCIP蛋白活性为特征的疾病的化合物的方法，包括测定所述化合物或试剂调节权利要求1的PCIP核酸分子表达或调节权利要求8的PCIP多肽活性的能力，以便鉴定能治疗以异常PCIP核酸表达或PCIP蛋白活性为特征的疾病的化合物。
24.如权利要求23的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。
25.如权利要求24的方法，其中，所述疾病是癫痫。
27.如权利要求24的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。
28.如权利要求23的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。
29.如权利要求28的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
30.一种用于确定受试者是否具有发生以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的风险的方法，包括在来自所述受试者的细胞样品中检测一种遗传学病变的存在或缺乏，其中，所述遗传学病变以影响编码权利要求8的PCIP多肽的基因的完整性或权利要求1的PCIP核酸分子错误表达的改变为特征。
31.如权利要求30的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。
32.如权利要求31的方法，其中，所述疾病是癫痫。
33.如权利要求31的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。
34.如权利要求30的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。
35.如权利要求34的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
36.一种用于鉴定患有以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的受试者的方法，包括从所述受试者获得生物学样品，并且检测该样品中一种遗传学病变的存在或缺乏，其中，所述遗传学病变以影响编码权利要求8的PCIP多肽的基因的完整性或权利要求1的PCIP核酸分子错误表达的改变为特征，从而鉴定患有以异常或不正常PCIP核酸表达和/或PCIP蛋白活性为特征的疾病的受试者。
37.如权利要求36的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。
38.如权利要求37的方法，其中，所述疾病是癫痫。
39.如权利要求37的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。
40.如权利要求36的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。
41.如权利要求40的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
42.一种用于治疗患有钾通道相关疾病的受试者的方法，包括给所述受试者施用权利要求8的PCIP蛋白或其部分，以便进行治疗。
43.如权利要求42的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。
44.如权利要求43的方法，其中，所述疾病是癫痫。
45.如权利要求43的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。
46.如权利要求42的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。
47.如权利要求46的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
48.一种用于治疗患有钾通道相关的疾病的受试者的方法，包括给所述受试者施用编码权利要求8的PCIP多肽或其部分的核酸，以便进行治疗。
49.如权利要求48的方法，其中，所述疾病是CNS疾病。
50.如权利要求49的方法，其中，所述疾病是癫痫。
51.如权利要求49的方法，其中，所述疾病是脊髓小脑共济失调。
52.如权利要求48的方法，其中，所述疾病是心血管疾病。
53.如权利要求52的方法，其中，所述心血管疾病与异常Ito电流相关。
54.权利要求23的方法鉴定的化合物在治疗钾通道相关疾病中的用途。
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