CN1493363A

CN1493363A - 超饱和溶解型经皮给药组合基质

Info

Publication number: CN1493363A
Application number: CNA021325138A
Authority: CN
Inventors: 晴汪; 汪晴
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-07-02
Filing date: 2002-07-02
Publication date: 2004-05-05

Abstract

一种超饱和溶解型经皮给药组合基质，属于医药类中的敷料，本发明是一种同时含有化学促进剂和结晶抑制剂的压敏胶组合基质，该组合基质可使药物超饱和溶解并改善药物对皮肤的透过性，对药物经皮透过产生协同促进作用，可显著提高药物经皮透过性能，增加药物有效利用度，本组合基质可使压敏胶基质粘性保持不变，并减轻皮肤的过敏反应，本组合基质及使用该基质制成的经皮给药制剂，制备工艺比较简单，成本比较低廉，本发明的组合基质适用于多种药物制备成超饱和溶解型经皮给药制剂。

Description

超饱和溶解型经皮给药组合基质

技术领域

本发明属于医药类中的敷料，系指可保持药物超饱和溶解的同时含有化学促进剂和结晶抑制剂的压敏胶组合基质。

背景技术

经皮给药系统(TTS)可避免肝脏对药物的首过效应，提高药物的生物学利用度，是一种先进有效的给药途径。由于皮肤角质层对药物透过的阻碍作用，许多药物难以达到产生治疗效果的皮肤透过速度，限制了经皮给药的药物种类。为了克服皮肤角质层这一障碍，人们使用了包括化学促进剂，超声波，离子导入，电流致孔等多种物理化学手段来改变皮肤结构，改善药物在角质层中的溶解性和流动性以增加皮肤对药物的透过。但是这种途径被皮肤本身和人们的心理承受能力所限制。

药物溶解在压敏胶中的基质型经皮给药制剂，通常情况下，由于在压敏胶基质和药物间可能存在的分子间较强的范德华引力，极性相互作用或者氢键作用，在制剂制作完成后，高浓度药物处于超临界溶解状态，溶解的药物会缓慢结晶出来。这一再结晶过程降低了药物的利用度。另外，在现有的压敏胶中加入某些化学促进剂可使压敏胶产生稀释现象，压敏胶的粘性会丧失。

发明内容

针对现有的经皮给药压敏胶基质的缺点，本发明提供超饱和溶解型经皮给药压敏胶组合基质。本发明目的是要制备一种超饱和溶解型经皮给药压敏胶组合基质。该基质是指在压敏胶基质中同时含有化学促进剂和结晶抑制剂，使药物超饱和溶解并能长期保持稳定的组合基质。该基质可与多种药物组合，通过增加基质中药物的热力学活度和皮肤中药物的透过性，以达到对药物经皮透过的协同促进作用，可显著提高药物的利用度。还可使压敏胶基质粘性保持不变，并可减轻皮肤对药物的过敏反应。

本发明的主要组成部分为

1.本发明所述药物超饱和溶解的基质是指丙烯酸及其酯类压敏胶和含有丙烯酸及其酯类成分的共聚物压敏胶。这些压敏胶可单一使用或者几种压敏胶混合使用。

2.通过对压敏胶基质中超饱和溶解药物的再结晶过程进行有效的抑制以达到促进药物经皮透过的协同促进作用。本发明的组合基质是同时含有化学促进剂和药物结晶抑制剂的压敏胶基质。结晶抑制剂在基质中含量按重量百分比为5-50％，优选含量为40％以下，这是由于含量在40％以上较难保持压敏胶的粘性。结晶抑制剂是指聚羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，和含有吡咯烷酮基的聚合物以及它们之间的混合物。平均分子量使用范围在5000-2000000。

3.本发明中化学促进剂在制剂中含量按重量百分比为5-40％。优选含量为30％以下，这是由于含量在30％以上较难保持制剂的形态。化学促进剂不作特别指定。优选促进剂是指亚砜类，吡咯酮类，脂肪酸类，萜烯类，表面活性剂以及它们的混合物。

4.使用上述几种结晶抑制剂，无论在药物的超饱和溶解还是非超饱和溶解制剂中，均可解决由于化学促进剂而产生的压敏胶“稀释化”现象，保持压敏胶基质的形态和正常粘性不变。并可减轻压敏胶对皮肤的刺激性。

5.使用通常的压敏胶涂膏技术，将已配制好的基质溶液以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后，用没有被硅树脂处理过的表面压膜覆盖，制成0.1-1mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。制成的制剂冲压成型，密封保存在室温或冷柜中。

本发明是对影响药物经皮透过相对独立作用的两个因子1)基质中药物的热力学活度(超饱和溶解)；2)皮肤透过性(包括药物在角质层中的溶解度、分配系数和扩散系数)同时进行改善，协同促进药物经皮透过的技术。

在药物超饱和溶解的压敏胶基质中仅加入某些化学促进剂可促使基质中超饱和溶解药物的再结晶，使得基质中溶解的药物浓度下降。同时，一些化学促进剂又可使压敏胶的粘性丧失。本发明在加入化学促进剂的同时又加入了结晶抑制剂，抑制了基质中药物的再结晶，保持了基质中药物的超饱和溶解状态。也就是说，利用化学促进剂提高药物的皮肤透过性，利用结晶抑制剂保持药物在基质中的超饱和溶解，达到对药物经皮透过成倍增加的协同促进作用。并可保持压敏胶基质的正常粘性不变。

本发明由于在制剂中药物完全溶解，从而增加了药物的有效利用度；化学促进剂及结晶抑制剂的适量使用，减少了制剂对人体皮肤的刺激作用；本组合基质及使用该基质制成的经皮给药制剂，制备工艺比较简单，成本比较低廉；本组合基质适合多种药物制备经皮给药制剂。

具体实施方式

实施例1

现有的雌二醇经皮给药压敏胶制剂，压敏胶中雌二醇的浓度一般在基质含量按重量百分比为1-2％，主要是担心在压敏胶中产生药物的结晶，而对于基质中含有化学促进剂的制剂，雌二醇的浓度一般都在1％以下。本实施例采用了4％的高浓度，化学促进剂选用最常用的肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。人体皮肤过敏实验表明，20％IPM不会对皮肤产生任何不良影响和后遗症。

成分重量百分比

基质聚丙烯酸酯类压敏胶 66％

雌二醇 4％

肉豆蔻酸异丙酯 20％

结晶抑制剂 10％

使用通常的涂膏技术，将已配制好的基质母液涂布在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后，制作成厚约100μm的压敏胶基质型制剂。

无毛小白鼠腹部皮肤透过试管实验(in vitro)结果表明，应用本技术制备的雌二醇(Estradiol)经皮制剂24小时透过量超过日本久光制药株式会社同类型制剂ェストラ-ナ(ESTRANA)的1倍多。比其他一些相同或更高填载药物浓度的非溶解型制剂也有大幅度的提高(见表1)。制剂的稳定性实验显示，室温条件下，保存2年的制剂和新制剂的透过量没有明显差别(p＜0.05)。

本发明属于经皮给药制剂的组合基质。基质是指同时含有化学促进剂和结晶抑制剂的压敏胶组合基质。该组合基质不只针对雌二醇药物，对于其他药物的使用不作特别的限定。

实施例2

成分重量百分比

基质聚丙烯酸酯类压敏胶 44％

氢化波尼松 4％

油酸 20％

肉豆蔻酸异丙酯 20％

结晶抑制剂 12％

实施例3

成分重量百分比

基质聚丙烯酸酯类压敏胶 76％

褪黑素(melatonin) 4％

油酸(Polyethenosy oleyl alcoho1) 10％

结晶抑制剂 10％

表1(重量百分比)

基质/制剂	雌二醇	促進剂	促進剂濃度	24小时累积透过量(μg/cm²)	标准偏差(SD)	结晶抑制剤剂
基质/制剂	雌二醇	促進剂	促進剂濃度	24小时累积透过量(μg/cm²)	标准偏差(SD)	结晶抑制剤剂	丙烯酸类粘结剂，分散型制剂(对比实验)	6％	EA09905+IPM	20％+10％	33.44	1.53	不含有
同上(对比实验)	4％	IPM	20％	15.01	0.45	不含有	丙烯酸类粘结剂，分散型制剂(对比实验)	6％	EA09905+IPM	20％+10％	33.44	1.53	不含有
同上(对比实验)	4％	IPM	20％	15.01	0.45	不含有	ェストラ-ナ(ESTRANA)(市售产品)	0.72mg/枚			31.6	6.61	不含有
丙烯酸类粘结剂(实施例)	4％	IPM	20％	66.67	3.4	含有	ェストラ-ナ(ESTRANA)(市售产品)	0.72mg/枚			31.6	6.61	不含有

Claims

1.一种超饱和溶解型经皮给药的组合基质，其特征在于是同时含有化学促进剂和结晶抑制剂的压敏胶组合基质，该组合基质对影响药物经皮透过的两个因素：药物的热力学活度和皮肤透过性同时进行改善，对药物经皮透过产生协同促进作用，可显著提高药物经皮透过性能，同时，可使压敏胶基质粘性保持不变，降低基质对皮肤的刺激作用。

2.根据权利要求1所说的超饱和溶解型基质，其特征在于是由丙烯酸及其酯类压敏胶或含有丙烯酸及其酯类成分的共聚物压敏胶构成，这些压敏胶单一使用或几种压敏胶混合使用来制作基质。

3.根据权利要求1所说的化学促进剂不作特别指定。优选促进剂是指亚砜类，吡咯酮类，脂肪酸类，萜烯类，表面活性剂以及它们的混合物，化学促进剂在基质中的含量为5-40％(重量比)，以30％(重量比)以下为佳。

4.根据权利要求1所说的结晶抑制剂，其特征在于使用聚羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，甲基纤维素(MC)，和含有吡咯烷酮基的聚合物以及它们之间的混合物，平均分子量使用范围在5000-2000000，结晶抑制剂在基质中的含量为5-50％(重量比)，以40％(重量比)以下为佳。