CN1488402A - 蛋白酶抑制剂预防和治疗肺部疾病的药物新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了蛋白酶抑制剂在预防和治疗肺泡炎、急性肺功能衰竭、肺纤维化等肺部疾病的应用。本发明用几种蛋白酶抑制剂(PIs)，如BowmanBirk Inhibitor(BBI)、苯甲基磺酰氯(PMSF)、抑肽酶(AP)等蛋白酶抑制剂，以口服、脂质体气雾剂雾化吸入为给药途径，以盐酸博莱霉素引起的肺损伤大鼠为动物模型，研究蛋白酶抑制剂的两种给药途径对急性肺损伤、慢性肺损伤和肺纤维化的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的新用途，特别涉及蛋白酶抑制剂的新用途。
背景技术
蛋白酶抑制剂是预防和治疗各种血栓形成、弥漫性血管内凝血、炎性疾病(胰腺炎、过敏性结膜炎、鼻炎、类风湿关节炎、肾炎等)、抑制肿瘤细胞生长和浸润、自身免疫(哮喘)及相关疾病的有效药物。但目前还没有用蛋白酶抑制剂及其制作成脂质体气雾剂剂型治疗急性肺损伤、急性呼吸衰竭窘迫症和肺纤维化等肺部疾病的报道。
发明内容
本发明目的在于公开蛋白酶抑制剂在预防和治疗肺泡炎、急性肺功能衰竭、肺纤维化等肺部疾病的应用。
本发明所提及的蛋白酶抑制剂不仅包括化学合成的广义的蛋白酶抑制剂，而且还包括从天然植物及中药中提取、分离、纯化的蛋白酶抑制剂。
本发明用几种蛋白酶抑制剂(PIs)，如Bowman Birk Inhibitor(BBI)、豆类蛋白抑制剂苯甲基磺酰氯(PMSF)、抑肽酶(AP)等蛋白酶抑制剂，以口服、脂质体气雾剂雾化吸入为给药途径，以博莱霉素和平阳霉素引起的肺损伤为动物模型，说明蛋白酶抑制剂对急性肺损伤、慢性肺损伤和肺纤维化的治疗作用。
本发明在所防治的诸多肺部疾病中不仅包含了肺泡炎及肺纤维化，而且也拓展到了具有相同病理改变的其它肺部疾病，如哮喘、慢性支气管炎等疾病，扩大了蛋白酶抑制剂治疗肺部疾病应用的范围。
按药剂学方法，可以将蛋白酶抑制剂加入辅料制备成多种临床药物剂型，包括口服制剂或非肠道给药的剂型。所说的口服制剂选自于片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、口服液体制剂中的任何一种；所说的非肠道给药剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂型当中的一种。优选脂质体气雾剂。
所述辅料是指常规的赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂等。
所述脂质体气雾剂的制备方法如下：
蛋白酶抑制剂200-300重量份，卵磷脂450-550重量份，胆固醇200-300重量份，维生素E40-60重量份，抛射剂1210-15重量份，磷酸盐缓冲溶液(Ph7.0～7.5)40-60体积份，乙醚10-25体积份；按处方量分别称取蛋白酶抑制剂、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于乙醚溶液中；用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜；缓慢将磷酸盐缓冲溶液倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液；按处方量加入抛射剂，混匀；将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可。
所述蛋白酶抑制剂为专利中提到的各种Pis；本发明所述重量份/体积份与mg/ml相对应。
本发明蛋白酶抑制剂及其药物制剂的新用途通过以下实验例加以说明。
实验例：
实验目的：观察PMSF、BBI及AP对盐酸博莱霉素所致大鼠急性肺损伤及肺纤维化的治疗作用。方法：治疗组服用BBI口服、雾化吸入两种不同的给药方式、PMSF和AP脂质体气雾剂雾化吸入给药，并设立模型组、正常组及假手术组，治疗7、28天后，取各组动物右上叶标本进行HE染色、Masson染色，根据Szapiel等提供的方法，确定肺泡炎(HE染色)及肺纤维化程度，进行病理学方差分析；观察其对肺组织结构的影响。测定肺组织羟脯氨酸含量，并计算肺组织胶原蛋白的含量。结果：蛋白酶抑制剂(PIs)包括BBI、PMSF、AP均对气管滴注博莱霉素引起的急性肺泡炎(7天后)和间质纤维化(28天后)有预防和治疗作用。病理切片表明肺泡炎程度减轻、肺泡间质水肿及肺泡上皮细胞脱屑减轻。同时其还可减缓博莱霉素引起的肺胶原蛋白增生及肺间质纤维化。
1.材料与方法
1.1主要药品和试剂
BBI：本实验室提纯；PMSF与AP购自SIGMA公司；三种蛋白酶抑制剂分别由本实验室制作成脂质体气雾剂；醋酸强的松(在本实验中作为阳性药)：广东华南制药厂生产，批号011201；注射用盐酸博莱霉素：日本化药株式会社制造，批号X12100。
1.2实验动物：
健康SD雄性大鼠160只，体重200±12g，购自北京维通利化实验动物技术有限公司，二级动物。动物饲养在二级动物房，室温维持在25±2℃。
1.3动物的分组与造模方法：
实验时将大鼠随机分为正常组(A组)、假手术组(B组)、模型组(C组)、阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等8个组，每组10只。用1.5％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后将大鼠固定，颈部消毒，切开颈部皮肤，逐层剥离，暴露气管，然后向气管内注入0.3ml博莱霉素生理盐水溶液(7.5mg/kg)，注射后立即将动物直立并左右旋转，使药液在肺内均匀分布。其中B组大鼠肺部注入等体积的生理盐水，A组大鼠不做任何处理。以上各组动物分笼饲养，给予普通颗粒饲料，实验期间动物自由饮水。严格按照药理学实验方法饲养大鼠。
1.4实验用药：
所用蛋白酶抑制剂包括PMSF与AP，BBI，给药途径为口服及雾化吸入。
口服给药途径：用生理盐水溶解或加0.5％CMC溶液将药物溶解，经口灌喂100mg/kg，每日一次。
雾化吸入给药途径：蛋白酶抑制剂脂质体气雾剂，经鼻及口腔吸入100mg/kg，每日分两次吸入。
具体用药方法见表一：
表1实验动物分组和用药
| 分组 | 数量(n) | 用药 | 剂量 | 用药时间(天) | 用药时间(天) |
| 正常组 | 20 | 9％生理盐水 | 100ml/kg | 7 | 28 |
| 假手术组 | 20 | 9％生理盐水 | 100ml/kg | 7 | 28 |
| 模型组 | 20 | 9％生理盐水 | 100ml/kg | 7 | 28 |
| 阳性药物组 | 20 | 强的松 | 5.6mg/kg | 7 | 28 |
| BBI口服组 | 20 | 液体 | 200mg/kg | 7 | 28 |
| BBI雾化吸入组 | 20 | 脂质体气雾剂 | 100mg/kg | 7 | 28 |
| PMSF雾化吸入组 | 20 | 脂质体气雾剂 | 100mg/kg | 7 | 28 |
| AP雾化吸入组 | 20 | 脂质体气雾剂 | 100mg/kg | 7 | 28 |
1.5检查项目
1.5.1一般情况实验期间观察大鼠精神状况、活动度、皮毛色泽、摄食量及体重等。
1.5.2肺脏观察质地、颜色、外观、大小等。
1.5.3肺组织光镜观察HE、Masson染色。
1.5.4Szapissel肺泡炎分级及肺间质纤维化分级
1.5.5肺组织匀浆胶原蛋白含量测定
1.5.6细支气管与肺泡灌洗液细胞计数及分类与蛋白含量测定，
2实验结果：
2.1一般情况
实验期间，正常组动物呼吸正常，反应敏捷，皮毛致密，整齐而有光泽，生长、进食及活动情况均无明显异常，体重逐渐增加。造模组动物第三天后明显呼吸急促、可直接听到呼吸时肺部发出锣音，营养不良，精神萎糜，行动迟缓，食欲不振，皮毛蓬松，枯槁无光泽。其中以模型组最为明显，阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)均不同程度好于模型组。
2.2肺脏大体形态学检查
正常组(A组)和假手术组(B组)双肺色泽正常，表面光滑弹性好；模型组(C组)肺颜色暗红，表明粗糙不平，质地较硬，触之有橡胶感，仔细观看双肺可发现有点块状病变灶，色浅黄褐色病灶大小为0.3×0.3mm2，每只大鼠肺部大约有5～6处。阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等5个组肺表面颜色略暗，粗糙程度明显低于模型组，斑块状病灶的数量明显减少，每只大鼠肺部仅见1～2处，触之肺弹性接近于正常组(A组)。显示PIs组动物有明显改善博莱霉素所导致的肺脏组织结构改变的功能。
2.3肺组织光镜检查
显微镜下观察可见：正常大鼠的肺支气管、终末性细支气管结构正常。终末性细支气管上皮为单层柱状上皮，大部分上皮可见纤毛，固有膜外有完整的环形平滑肌。呼吸性细支气管可见单层柱状或立方状上皮，管壁可见少许肺泡开口，肺泡隔末端成球形膨胀，肺泡壁上I、II型肺泡细胞数量和结构正常。
7天时模型组(C组)大鼠肺脏可明显看到：肺下叶及支气管树周围有弥漫性的肺泡炎区，并有大量的炎性渗出与细胞浸润(如多型核粒细胞与巨噬细胞等)，肺泡壁显著水肿增厚，肺泡结构紊乱，部分肺泡腔扩张呈囊状，肺泡壁断裂，部分肺泡腔萎陷，腔内可见渗出物与细胞淤积。Masson染色显示肺间质胶原纤维增多。阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等5个组病变程度较轻或接近于正常组(A组)，假手术组(B组)和正常组(A组)无明显差异，表明PIs有明显改善盐酸博莱霉素所导致的肺脏急性肺泡炎症病理改变的功能。
28天时模型组(C组)大鼠肺脏仍有一定数量的炎性细胞浸润(如巨噬细胞、淋巴细胞等)，肺泡壁显著增厚，肺II型上皮细胞增生，肺泡结构紊乱，部分肺泡腔扩张呈囊状，肺泡壁断裂，部分肺泡腔萎陷，腔内仍可见未吸收的渗出物淤积，并可见到大量肺泡细胞脱屑.部分肺泡间质与沿终末性细支气管、细支气管周边可见大量纤维增生。Masson染色显示胶原纤维增多，有明显的肺间质纤维化。阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等5个组病变程度较轻接近于正常组(A组)，假手术组(B组)和正常组(A组)无明显差异，表明PIs有明显减弱盐酸博莱霉素所导致的肺慢性炎症，增强肺泡内渗出物的吸收，减轻肺泡上皮细胞脱屑和肺泡间隔纤维积聚，抗肺间质纤维化作用。
2.4肺泡炎分级及肺间质纤维化分级病理半定量结果(见表2)
表2肺泡炎分级及肺间质纤维化分级病理半定量结果
| 组别 n 肺泡炎分级 肺间质纤维化分级 |
| 0 1 2 3 0 1 2 3 |
| 正常组 20 20 0 0 0 20 0 0 0强的松对照组1周 10 0 5 4 1 7 3 0 0强的松对照组4周 10 2 4 3 1 2 3 2 3模型组1周 10 0 0 2 8 5 4 1 0模型组4周 10 0 4 5 1 0 0 3 7 |
| BBI口服组1周 10 1 4 4 1 6 3 1 0BBI口服组4周 10 2 5 3 0 1 4 2 3 |
| BBI雾化吸入组1周 10 2 3 4 1 7 2 1 0BBI雾化吸入组4周 10 3 3 4 0 1 5 2 2 |
| PMSF雾化吸入组1周 10 2 3 3 2 7 1 2 0PMSF雾化吸入组4周 10 3 4 3 0 1 5 1 3 |
| 抑肽酶雾化吸入组1周10 1 3 4 2 6 2 2 0抑肽酶雾化吸入组1周10 2 4 2 0 1 4 3 2 |
2.5细支气管与肺泡灌洗液细胞计数及蛋白含量测定
7天、28天模型组(C组)大鼠肺脏可明显观察到肺泡灌洗液中有大量的炎性渗出与细胞浸润(见表2)和蛋白含量明显增高(表3)。阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等5个治疗组病变程度较轻几乎接近于正常组(A组)，假手术组(B组)和正常组(A组)无显著性差异，结果表明PIs有明显改善盐酸博莱霉素所导致的肺脏急性肺泡炎症和纤维异常增生等病理改变的功能。
表3博莱霉素气管滴注7、28天各组动物肺泡灌洗液细胞计数比较结果
☆表示与假手术组比较P＜0.05，★表示与假手术组比较P＜0.01△表示与模型组比较P＜0.05，▲表示与模型组比较P＜0.01
| 分组 | n | 7天肺泡细胞计数(104/ml) | n | 28天肺泡细胞计数(104/ml) |
| 正常组假手术组模型组强的松口服组BBI口服组BBI雾化吸入组PMSF雾化吸入组AP雾化吸入组 | 101010101010101010 | 14.88±2.0115.56±2.0983.86±4.02★21.06±2.28▲72.14±1.78△★51.46±1.96▲★46.86±2.30▲★48.64±2.75▲★ | 101010101010101010 | 15.76±3.2114.34±2.7466.90±5.82★25.96±6.34▲27.11±3.85△★23.69±3.81▲★26.19±5.92▲★34.89±5.86▲★ |
表4博莱霉素气管滴注7、28天各组动物肺泡灌洗液蛋白含量的测定结果
△表示与模型组比较P＜0.05，▲表示与模型组比较P＜0.01☆表示与假手术组比较P＜0.05，★表示与模型组比较P＜0.01
| 分组 | n | 7天肺泡液蛋白含量(mg/ml) | n | 28天肺泡液蛋白含量(mg/ml) |
| 正常组假手术组模型组强的松口服组BBI口服组BBI雾化吸入组PMSF雾化吸入组AP雾化吸入组 | 101010101010101010 | 0.68±0.060.73±0.072.35±0.23★1.31±0.11▲★1.72±0.06▲★1.81±0.09△★1.59±0.12▲★1.76±0.08△★ | 101010101010101010 | 0.57±0.080.64±0.092.78±0.51★1.12±0.23▲★1.09±0.15▲★1.83±0.10△★1.22±0.31▲★1.91±0.18▲★ |
2.6肺组织匀浆胶原蛋白含量测定
7天、28天模型组(C组)大鼠肺脏匀浆胶原蛋白含量均明显增高(表4)，表明气管滴注博莱霉素可引起大鼠肺纤维化改变。阳性药物组(D组)、BBI口服组(E组)、BBI雾化组(F组)、PMSF雾化组(G组)、AP雾化组(H组)等5个组病变程度明显减轻，表明PIs有明显改善盐酸博莱霉素所导致的肺脏纤维异常增生的病理改变的功能。
表5博莱霉素气管滴注7、28天各组动物肺匀浆胶原蛋白含量的测定结果
△表示与模型组比较P＜0.05，▲表示与模型组比较P＜0.01☆表示与假手术组比较P＜0.05，★表示与模型组比较P＜0.01
| 分组 | n | 7天肺组织匀浆胶原蛋白含量(mg/ml) | n | 28天肺组织匀浆胶原蛋白含量(mg/ml) |
| 正常组假手术组模型组强的松口服组BBI口服组BBI雾化吸入组PMSF雾化吸入组AP雾化吸入组 | 101010101010101010 | 28.28±24.8026.19±18.6534.08±11.88★20.66±8.36▲★25.34±9.64▲★26.81±10.3△★29.59±0.12▲★27.76±0.08△★ | 101010101010101010 | 27.32±21.0928.52±19.8650.96±28.22★21.63±4.01▲★26.59±8.34▲★27.59±9.02△★28.22±0.31▲★31.91±0.18▲★ |
经过以上实验结果可以得出结论，PIs治疗急性肺损伤及肺纤维化有较好的疗效。同时，结果表明雾化吸入脂质体气雾剂在预防和治疗肺纤维化方面有更好的疗效。
3、结论：
3.1PIs对急性肺损伤的影响
本发明提示，PIs有减轻急性肺泡炎、减缓炎性细胞聚集、减少炎性渗出、消退间质水肿等抗炎作用，并能减轻肺胶原纤维的生成。同样可以发现PIs有延缓肺纤维化进程的作用。延缓肺弥漫性肺泡炎进程的作用机制，主要在于减轻肺间质的炎性细胞浸润及减少细胞因子的不良作用，改善肺脏的气体交换功能，从而达到治疗肺急性炎症和急性肺功能衰竭的病理过程。
3.2PIs对大鼠肺纤维化肺脏病理改变的影响
大鼠经气管滴注盐酸博莱霉素可导致肺脏呼吸功能的的改变，引起肺活量降低、二氧化碳扩散容积、动脉内氧气分压等指标的改变，最终会引起肺纤维化和硬化。在实验中发明人发现，PIs组大鼠的肺脏呼吸功能较为正常，而实验模型组大鼠的肺脏明显硬化。病理切片HE染色证明PIs组大鼠肺脏的病变程度低于模型对照组，以上结果提示，PIs具有减轻肺组织的病理改变，减弱肺脏的急性肺泡炎和纤维化，从而达到了预防和治疗急性肺损伤及肺纤维化的作用。临床使用可有效改善急性肺功能衰竭及肺纤维化患者的呼吸功能，降低肺脏的纤维化和硬化程度。
常用的蛋白酶抑制剂品种较多，其中包括杆菌肽、抑肽酶、胰蛋白酶抑制剂、1，10-邻二杂氮菲、对羟基脲基苯甲酸、有机磷化合物(DFP)及嘌呤霉素等。其中应用最广、效果较好的是抑肽酶。但抑肽酶因其成本较高，故其应用受到一定的限制。文献报道：天然植物和中药中也存在大量的多种蛋白酶抑制剂，其来源广泛、成本低廉，故有广泛的利用开发前景。
天然植物蛋白酶抑制剂是一类来源于植物的蛋白酶抑制剂，包括BBI、绿豆蛋白酶抑制剂、玉米巯基蛋白酶抑制剂(CPIs)、小麦巯基蛋白酶抑制剂、抑肽酶(AP)、苦荞蛋白酶抑制剂等。它们与本实验所用BBI有许多相同之处。因此本实验结果可以拓展为上述天然植物蛋白酶抑制剂的应用。
以下通过实施例来进一步说明本发明，应该指出的是，这些实施例仅用于说明的目的，不构成对本发明的范围的限制。本领域的技术人员清楚，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以做出一些变化和改良，这些均包括在本发明的范畴内。
实施例1 BBT脂质体气雾剂治疗肺泡炎
【处方】BBI250mg，卵磷脂500mg，胆固醇250mg，维生素E50mg，抛射剂1212.5mg，磷酸盐缓冲溶液(Ph7.2)50ml，乙醚15ml.
【制法】按处方量分别称取BBI、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于15ml乙醚溶液中。用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜。缓慢将磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液。按处方量加入抛射剂，混匀。将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可，200mg～500mg/日。
实施例2、PMSF脂质体气雾剂治疗急性肺功能衰竭
【处方】PMSF250mg，卵磷脂500mg，胆固醇250mg，维生素E50mg，抛射剂1212.5mg，磷酸盐缓冲溶液(Ph7.2)50ml，乙醚15ml。
【制法】按处方量分别称取PMSF、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于15ml乙醚溶液中。用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜。缓慢将磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液。按处方量加入抛射剂，混匀。将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可，200mg～500mg/日。
实施例3、AP脂质体气雾剂治疗肺纤维化
【处方】AP250mg，卵磷脂500mg，胆固醇250mg，维生素E50mg，抛射剂1212.5mg，磷酸盐缓冲溶液(Ph7.2)50ml，乙醚15ml.
【制法】按处方量分别称取AP、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于15ml乙醚溶液中。用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜。缓慢将磷酸盐缓冲溶液(pH7.2)倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液。按处方量加入抛射剂，混匀。将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可。
以上实施例中卵磷脂，胆固醇，维生素E购自中国医药公司；抛射剂12购自SIGMA公司。
压缩雾化吸入机为百瑞压缩雾化吸入机，德国百瑞有限公司制造。
Claims (8)
1、蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗具有肺泡炎和/或肺间质纤维化病理特征的疾病的药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗肺泡炎药物中的应用。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗急性肺功能衰竭药物中的应用。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
5、如权利要求1所述的应用，其特征在于蛋白酶抑制剂在制备预防或治疗哮喘或慢性支气管炎疾病药物中的应用。
6、如权利要求1所述的应用，其特征在于蛋白酶抑制剂为化学合成的蛋白酶抑制剂和/或从天然植物及中药中提取、分离富有蛋白酶抑制剂的植物提取浓缩物及纯化的蛋白酶抑制剂。
7.一种蛋白酶抑制剂脂质体气雾剂，其特征在于是由如下方法制备的：蛋白酶抑制剂200-300重量份，卵磷脂450-550重量份，胆固醇200-300重量份，维生素E40-60重量份，抛射剂1210-15重量份，酸碱度值为7.0～7.5的磷酸盐缓冲溶液40-60体积份，乙醚10-25体积份；按处方量分别称取蛋白酶抑制剂、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于乙醚溶液中；用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜；缓慢将磷酸盐缓冲溶液倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液；按处方量加入抛射剂，混匀；将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可。
8.如权利要求7所述的蛋白酶抑制剂脂质体气雾剂，其特征在于是由如下方法制备的：蛋白酶抑制剂250重量份，卵磷脂500重量份，胆固醇250重量份，维生素E50重量份，抛射剂1212.5重量份，Ph7.2磷酸盐缓冲溶液50体积份，乙醚15体积份，按处方量分别称取蛋白酶抑制剂、卵磷脂、胆固醇、维生素E，完全溶解于15ml乙醚溶液中；用旋转蒸发器抽净残余的乙醚溶液，并使溶质在容器内壁形成一层均一薄膜；缓慢将磷酸盐缓冲溶液倒入附着溶质薄膜的容器中，并用超声波粉碎仪充分震荡搅拌溶液，直至溶质与磷酸盐缓冲溶液形成均一的混悬液；按处方量加入抛射剂，混匀；将溶液加入压缩雾化吸入机雾化，即可。
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