CN106902353A - 肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂或其组合物在治疗肺部疾病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂,能有效治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病。所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂为包括二肽或三肽的肽硼酸酯类抑制剂,具体为硼替佐米或CEP-18770中的一种。这类抑制剂能减少炎性细胞的浸润,降低血管内皮的通透性,减少肺组织的氧化应激损伤,显著改善肺部气体交换功能;此外,这类抑制剂还能抑制NF-κB的表达,抑制TNF-α诱导肺泡上皮细胞凋亡,显著减轻急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病的炎症反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的新用途,具体是一种肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂的新用途。
背景技术
急性肺损伤(ALI)是指在严重感染、休克、创伤及烧伤等由心源性以外的直接和间接致伤因素导致的致肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞损伤,造成弥散性肺间质及肺泡内水肿、肺不张,导致急性进行性呼吸困难和低氧血症,其发展至严重阶段(氧合指数<200)被称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
根据1994年欧美联席会议提出的ALI/ARDS诊断标准,2005年美国ALI,ARDS发病率分别在每年79/10万和59/10万。病因不同,ARDS发病率也不同。严重感染时ALI/ARDS发病率可高达25%~50%,大量输血可达40%,多发性创伤达到11%~25%。同时存在2个或3个危险因素时,ALI/ARDS发病率进一步升高。另外,危险因素持续作用时间越长,ALI/ARDS的发病率越高,危险因素持续24、48及72h小时,ARDS患病率分别为76%,85%和93%。虽然不同研究对ALI/ARDS病死率的报道差异较大(15~72%),总体来说目前ARDS的病死率仍较高。对1994-2006年国际上正式发表的72个ARDS临床研究进行荟萃分析,11426例ALI/ARDS病人的病死率为43%。我国上海市15家成人ICU 2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高达68.5%。近来,Ritesh A等的荟萃分析,提示肺内因素与肺外因素所致的ALI在病死率上无差异。
目前,急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的临床治疗主要是根据其病理生理改变和临床表现进行针对性或支持性治疗。主要治疗原则为积极治疗原发病,控制感染,改善通气和组织供氧,防止进一步的肺损伤和肺水肿。国内外已试图针对其主要发病环节,进行药物治疗,以减轻肺和全身炎症。
1、非皮质醇类抗炎药物:此类药物主要包括前列腺素代谢的脂氧合酶和环氧合酶通路抑制剂,如布洛芬等。但是,这类药物须在早期的时候应用,才有效果。
2、糖皮质激素:糖皮质激素的抗炎机制主要是与GR结合形成GC-GR复合体形式与DNA的顺式元件或核转录因子(NF-κB、AP-1 等)结合,从而调节基因的表达,或者通过“非基因组效应”途径发挥抗炎作用。糖皮质激素治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征的效果理论上是可行的,但是其用药时机、剂量、疗程以及并发症都有待进一步的研究。
3、氧自由基清除剂和抗氧化剂:此类药物有维生素E、超氧化物歧化酶(SOD)等,但是,目前临床上应用的经验不多。
综上所述,目前,亟需一种临床有效的药物来对急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征进行治疗。
发明内容
本发明提供一种肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂或其组合物,在治疗急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病药物中的应用。
本发明所提及的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂不仅包括化学合成的广义的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂,而且还包括从天然植物及中药中提取、分离、纯化得到的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂。
本发明所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂包括二肽或三肽的肽硼酸酯类抑制剂。
本发明所述的肽硼酸酯类抑制剂为硼替佐米、CEP-18770等二肽或三肽的肽硼酸酯类抑制剂的一种或几种的组合。
按药剂学方法,可以将肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂加入辅料制成临床有效的剂型,包括注射给药、吸入给药等起效快、效果好的给药方式。优选注射给药形式,例如注射剂、冻干粉针剂或输液剂型;或吸入给药形式,例如脂质体给药。
优选的,本发明中肽硼酸酯类抑制剂相关剂型中有效成分的质量百分比为0.5%-99%,辅料的质量百分比为1%-99%。其中辅料选择为本领域制剂中的常规选择。
本发明所述的肺部疾病,不仅包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征,也包括具有相同病理改变的其他肺部疾病,如哮喘、慢性支气管炎等疾病。
本发明还以硼替佐米在急性肺损伤中的应用为例,来进一步探讨肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂在肺部疾病中的应用的可能机理:对硼替佐米等硼酸酯类蛋白酶抑制剂在急性肺损伤中的动物实验的研究表明,这类抑制剂能减少炎性细胞的浸润,降低前沿性介质的释放,减少炎性细胞在肺组织的活化与聚集,使肺上皮细胞及肺毛细血管内皮受损减轻,降低血管内皮的通透性,减少肺组织的氧化应激损伤,显著改善肺部气体交换功能;此外,这类抑制剂还能抑制NF-κB的表达,抑制TNF-α诱导肺泡上皮细胞凋亡,显著减轻急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病的炎症反应,从而显著提高急性肺损伤动物的生存率。
而上述机理的发现,同样可能是硼酸酯类蛋白酶抑制剂可以对急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征等肺部疾病进行临床有效的治疗,改善患者的病情,并提高患者的生存率的作用机理。
附图说明
图1是各实验组各时间点肺组织湿/干重比的测定结果;
图2是各实验组各时间点BALF蛋白含量结果;
图3是各实验组NF-κB的DNA结合活性的测定结果。
具体实施方式
下面用具体实施方式对发明作进一步说明。
实施例1 硼替佐米对急性肺损伤大鼠的保护作用
1、实验动物及分组
实验动物为SD大鼠,随机将大鼠分成4组,分别为:假手术组(sham)30只;模型对照组(control)30只;溶媒干预组(vehicle)30只;硼替佐米干预组(bort)30只。
A组:sham组,开腹后,取出盲肠,然后回纳关腹。
B组:control组,也称CLP组,盲肠结扎穿刺术(CLP术)。
C组:Vehicle组,盲肠结扎穿刺后经腹腔注射生理盐水。
D组:Bort组,盲肠结扎穿刺后经腹腔注射1mg/kg硼替佐米+生理盐水。
2、给药方法
CLP术后2h给予Bort组腹腔注射1mg/kg硼替佐米+生理盐水,Vehicle组给予同样体积的生理盐水。
3、确定取样时间点
给药之后4h、8h、12h时间点取A、B、C、D组各8只动物,处死,对相关指标进行测定。
4.1 肺水含量的测定
通过计算肺组织湿/干重比值来反映肺组织含水量。取右上肺,用滤纸吸干表面的渗液和血迹称湿重,置入80℃烘箱内烘24h,再称重获得干重,计算肺组织湿重/干重来评价组织水肿。
4.2、支气管肺泡灌洗液(BALF)蛋白含量测定
用BCA法测蛋白含量,先绘制蛋白标准曲线,再根据标准曲线测定565nm样品蛋白含量。蛋白含量用mg蛋白/ml BALF表示。
5、实验结果:
5.1肺水含量的测定结果
实验各组各时间点肺水含量用肺湿干重比表示,结果如图1所示(注:**:control组与sham组相比,p<0.01;##:Bort干预组与Vehicle组相比,p<0.01),各时间点CLP组肺湿干重比均高于Sham组,差异有统计学意义(p<0.01);各时间点硼替佐米干预组肺湿干重均低于CLP组,差异有统计学意义(p<0.05)。
5.2支气管肺泡灌洗液蛋白含量结果
实验各组各时间点BALF蛋白含量结果如图2(注:**:control组与sham组相比,p<0.01;##:Bort干预组与Vehicle组相比,p<0.01)所示,各时间点CLP组的BALF蛋白含量均高于Sham组,差异有统计学意义(p<0.01);各时间点的Bort的干预组的BALF含量均明显降低,差异有统计学意义(p<0.01)。
6、实验结论
ALI时肺毛细血管通透性增高,大量蛋白质和水分渗入肺泡和肺间质,所以肺部炎症反应的病例特征主要表现为肺水肿和肺透明膜的形成,导致换其功能障碍,引起严重的急性呼吸衰竭。
本研究中,肺脏组织的湿重/干重比值(代表肺水含量)被作为肺水肿的指标进行评价,而水肿是炎症的典型表现。结果表示硼替佐米能够显著降低CLP组的肺水含量,表明硼替佐米能防止液体向肺泡和肺间质的严重渗漏。
支气管肺泡灌洗液里的蛋白含量被作为肺-毛细血管渗透性的指标而测定,结果显示CLP组大鼠支气管肺泡灌洗液的蛋白含量指标上调,硼替佐米治疗组支气管肺泡灌洗液内蛋白含量降低,说明急性肺损伤存在肺高渗透性,而硼替佐米可以降低这种渗透性。
综上所述,硼替佐米能抑制肺部的炎性反应、减少肺组织的氧化应激损伤,从而减轻CLP致ALI大鼠肺部微血管内皮细胞、肺泡上皮细胞损伤,改善肺部气体交换功能,最终显著提高大鼠的生存率。
实施例2 硼替佐米对急性肺损伤大鼠的保护作用
1、实验动物及分组
实验动物为SD大鼠,随机将大鼠分成4组,分别为:假手术组(sham)30只;模型对照组(control)30只;溶媒干预组(vehicle)30只;硼替佐米干预组(bort)30只。
A组:sham组,开腹后,取出盲肠,然后回纳关腹。
B组:control组,也称CLP组,盲肠结扎穿刺术(CLP术)。
C组:Vehicle组,盲肠结扎穿刺后经腹腔注射生理盐水。
D组:Bort组,盲肠结扎穿刺后经腹腔注射1mg/kg硼替佐米+生理盐水。
2、给药方法
CLP术后2h给予Bort组腹腔注射1mg/kg硼替佐米+生理盐水,Vehicle组给予同样体积的生理盐水。
3、确定取样时间点
将术后12h确定为取样的时间点。
4、标本处理
CLP术后12h,手术切取右肺叶于液氮中保存待测。
5、肺组织细胞核中NF-κB的DNA结合活性测定
5.1 肺组织细胞核蛋白的制备
(1)液氮保存的肺组织样品用研钵捣碎,称取2g,加Bufffer A 3ml溶解,冰浴中制成匀浆,转移入15ml离心管;
(2)2000rpm,4℃离心1min,取上清液入另一离心管,冰浴10min;
(3)5000rpm,4℃离心10min,留取核蛋白沉淀物;
(4)加入1ml Buffer B重悬核蛋白沉淀物,冰浴2min,震荡;
(5)12000rpm,4℃离心20min,吸取上层核蛋白提取液,装入离心管中,保存于-80℃冰箱。
5.2 NF-κB探针标记
(1)按以下方法一次加入各成分,经过离心,震荡,再离心,致使反应液集中于离心管底部来标记NF-κB探针。
(2)NF-κB探针标记反应体系:
1.75pmol/μ 1NF-κB探针 | 2ml |
T4多核苷酸激酶10×缓冲液 | 1ml |
370MBq/ml [γ32P]ATP | 1ml |
5-10U/μ 1T4多核苷酸激酶 | 1ml |
无核酸酶水 | 5ml |
(6)12000rpm 4℃离心10min,倒去上清液,保留离心后的沉淀物,使用TE溶液0.1ml将沉淀物溶解。使用标记的寡核苷酸10μl行闪烁计数(5万-20万cpm的探针)。标记了的寡核苷酸-20℃保存。
5.3凝胶电泳迁移率实验
(1)探针和核蛋白的结合反应体系
核蛋白液 | 4 ml |
5×结合缓冲液 | 1 ml |
NF-κB探针 | 1 ml |
无核酸酶水 | 14 ml |
(2)37℃孵育30min,加2μl 10×电泳缓冲液,混匀,电泳分析;
(3)7%非解离聚丙烯酰氨凝胶制备
TEMED | 0.016 ml |
双蒸水 | 13.13 ml |
30%丙烯酰胺 | 4.67 ml |
5×电泳缓冲液 | 2.01 ml |
10%过硫酸铵 | 0.2 ml |
(4)将制备好的凝胶倾倒入垂直电泳槽的玻璃间,再将样品梳子插好,等待一段时间,凝胶聚合后,轻轻将梳子从电泳槽中拔出来。之后用双蒸水将样品孔进行反复冲洗,一般洗5次左右,直至样品孔被冲洗干净,然后用滤纸拭干样品孔中的水分;再在样品孔内加入20μl结合反应体系,在电泳槽内加1×EMSA电泳缓冲液,然后4℃冷室电泳,电泳时间大约为2h,电压梯度12V/cm;
(5)电泳过程结束后,把凝胶放进盛有30%冰醋酸的容器内固定5min,然后又用双蒸水来进行充分的漂洗,漂洗后把凝胶的一面用滤纸覆盖,而另一面则用保鲜膜覆盖。滤纸-凝胶-保鲜膜的三层结构在凝胶真空干燥仪内干燥,共90min;
(6)放射自显影:取出制备好的凝胶,到暗室中将其放进X光片盒内,在保鲜膜上放置一张X光片,然后于-70℃放射自显影,时间48-72h;
(7)结果分析:在电脑内输入图像用凝胶成像分析系统,然后使用电脑软件做结果分析,电泳区带结果使用积分光密度值表达。
6、实验结果
实验组各组大鼠肺组织细胞核内NF-κB的DNA结合活性如图3所示(注:**:CLP组与Sham组相比,p<0.01;#:Bort干预组与CLP组相比,p<0.05),CLP组及硼替佐米干预组肺组织细胞核内NF-κB的DNA结合活性均显著高于Sham组,差异有统计学意义(p<0.01);硼替佐米干预能显著降低肺损伤大鼠肺组织细胞核内NF-κB的DNA结合活性,差异有统计学意义(p<0.05)。
7、实验结论
NF-κB是调控炎症反应强弱的关键点,它受各种刺激如生物及理化因子激活,激活后的NF-κB能诱导并调控多种炎症相关因子的基因表达,介导了脓毒症ALI/ARDS瀑布式炎症级联反应的形成、发展及恶化。实验表明。硼替佐米能明显抑制NF-κB活化,最终减少促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子的表达和释放而对急性肺损伤起到有效保护作用,从而有效降低急性肺损伤大鼠的死亡率。
Claims (8)
1.肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂或其组合物在治疗肺部疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述的肺部疾病为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征。
3.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂为二肽或三肽类的肽硼酸酯类抑制剂。
4.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂为硼替佐米或CEP-18770。
5.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂的给药方式为注射给药或者吸入给药。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的注射给药方式为注射剂、冻干粉针剂或输液剂型中的一种。
7.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述的吸入给药为脂质体给药、喷雾给药中的一种。
8.根据权利要求1或2所述的应用,其特征在于,所述的肽硼酸酯类蛋白酶抑制剂组合物,其中有效成分的质量百分比为0.5%-99%,辅料的质量百分比为1%-99%。
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