CN1481245A - 用于治疗单纯疱疹病毒的2－氨基苯并噁嗪酮 - Google Patents

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Abstract

用于治疗单纯疱疹病毒的抗病毒剂和方法。

Description

用于治疗单纯疱疹病毒的2-氨基苯并噁嗪酮
发明领域
本发明属于抗病毒剂领域，具体涉及用于治疗单纯疱疹病毒的化合物、组合物和方法。
发明背景
在治疗病毒性疾病方面，对新的治疗方法有很大的需求。虽然在开发各种细菌感染的治疗方法方面已经取得了很大的进展，但是对于病毒的治疗还鲜有可行的治疗方法。齐多夫定是已经得到认可的用于治疗人类免疫缺损病毒的主要品种。目前使用更昔洛韦、阿昔洛韦和膦甲酸来治疗疱疹病毒感染。然而，由于这些治疗方法损害宿主细胞DNA的复制或者只对有限数量的病毒感染发生作用，因而具有相当大的副作用。另外，已知病毒能发展出对治疗的抗性，使得治疗效果日益下降。
可以根据病毒能否掺入RNA或DNA而把它们分成几大类。属于DNA类型的重要病毒家族包括腺病毒科、痘病毒科、乳多空病毒科和疱疹病毒科。
疱疹病毒科是一族DNA病毒，包括单纯疱疹病毒-1型(HSV-1)、单纯疱疹病毒-2型(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人类疱疹病毒-6(HHV6)、人类疱疹病毒-7(HHV7)、人类疱疹病毒-8(HHV8)、假狂犬病毒和鼻气管炎病毒等。
已知疱疹病毒通过指导由宿主细胞中的疱疹病毒编码的多种蛋白质的合成来表达其遗传内容。一种重要的病毒编码的蛋白质是作为一种由氨基端的蛋白酶和羧基端的装配蛋白组成的前体而制得的。这种前体是在能生产单独的蛋白酶和装配蛋白的被称为“释放”位点的特定氨基酸序列上，以自催化方式经蛋白水解加工得到的。这种装配蛋白再被另一个位于被称为“成熟”切割位点的特定氨基酸序列上的蛋白酶进一步切割。最近，于1992年11月25日公开的EP514,830描述了一种在疱疹病毒复制中发挥作用的病毒特异性丝氨酸蛋白酶。另外，Lui和Roizman(J.Virol.，65，5149(1991))描述了一种由HSV-1的UL26编码的蛋白酶及与其有关的装配蛋白的序列和活性。A.R.Welch等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，10792(1991)和于1993年1月21日公开的WO93/01291)描述了相关的由CMV的UL80编码的蛋白酶(也称为次晶形成蛋白)和装配蛋白质。现在正在研究的一种有可能用于治疗疱疹病毒感染的方法是开发疱疹病毒蛋白酶的抑制剂。
文献中已经描述了4H-3，1-苯并噁嗪酮类(Benzoxazinones)具有丝氨酸蛋白酶活性。例如，Teshima等人(J.Biol.Chem，257，5085-5091(1982))描述了作为酶抑制剂的各种2-烷基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。Moorman和Abeles(J.Amer.Chem.Soc.，104，6785-6786(1982))描述了具有某些酶抑制活性的4H-3，1-苯并噁嗪-2，4-二酮。R.Stein等人(Biochemistry，26，4126-4130，(1987))描述了作为弹性蛋白酶抑制剂的在5、6和7位进一步被取代的2-烷基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。WO92/18488(1992年10月29日公开)描述了作为弹性蛋白酶选择性抑制剂的在5和7位被取代的2-烷基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。公开号EP206,323(1985年12月30日公开)描述了作为酶抑制剂的在5、6、7和8位具有取代的2-烷氧基-、2-芳氧基-和2-芳烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。A.Kranz等人的专利申请USP4,745,116描述了作为酶抑制剂的在5、7和8位进一步被取代的2-烷氧基-、2-芳氧基-和2-芳烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。Hiebert等人的专利申请USP5,428,021描述了作为弹性蛋白酶抑制剂的6-(氨基酸)氨基-2-烷氧基苯并噁嗪酮类。于1996年3月14日公开的WO96/07648描述了用于治疗早老性痴呆症的2-苯基氨基-苯并噁嗪酮类，尤其是6-氯-2-(2-碘代苯基氨基)-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮。
已经对2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮类作了描述。A.Krantz等人(J.Med.Chem，33，464-479(1990))描述了作为弹性蛋白酶抑制剂的在2-位上含有烷基、烷基氨基、烷氧基和烷硫基取代基并且在5、6和7位上进一步被取代的4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。Uejima等人(J.Pharm.Exp.Ther，265，516-522(1993))描述了具有很高选择性和显著的血浆稳定性的弹性蛋白酶抑制剂2-烷基氨基-5-甲基-7-酰氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。Krantz等人的专利USP4,657,893描述了作为酶抑制剂的在5、7和8位上进一步被取代的2-烷基氨基-和2-烷基脲基(alkylurido)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类。
F.L.M.Alvarez(An.Quim.，79，115-17(1983))描述了制备2-磺酰基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮类的方法。J.G.Tercero等人(An.Quim.，83，247-50(1987))描述了制备2-芳基磺酰基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮类的方法。
I.Butula等人(Croat.Chem.Acta，54，105-8(1981))描述了2-烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮类的合成。H.Urich等人(J.Org.Chem.，32，4052-53(1967))描述了2-烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪酮类的合成。E.Papadopoulos(J.Heterocyclic.Chem.，21，1411-14(1984))描述了2-卤代烷基氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮作为原料合成苯基脲的用途。专利申请EP466,944(于1992年1月22日公开)描述了作为弹性蛋白酶选择性酶抑制剂的2-烷基氨基-7-酰氨基-5-烷基-4H-苯并噁嗪-4-酮类。
M.Badawy等人(J.Heterocyclic.Chem，21，1403-4(1984))描述了N-苯基-2-氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮作为喹唑啉合成原料的用途。R.Khan等人(J.Chem.Research(S)，342-43(1992))描述了2-[5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基]氨基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮类的合成。
WO96/37485描述了用于治疗与疱疹有关疾病的抗病毒剂、化合物和组合物以及方法。该文献没有描述对HSV具有特异性的化合物。
发明概述
已经发现，与WO96/37485的实施例中具体公开的化合物相比，落在本发明通式II范围之内的特定化合物在较低的浓度下能很有效地对抗HSV。本发明的化合物对HSV具有特异性，可以认为这种特异性产生于含有R28和R29取代基的化合物的结构构象。
本发明涉及式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0081645100111
其中R28选自任选地被两个选自烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基；
其中R29选自下列基团：
其中R30选自烷基、烷氧基、烷基氨基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、芳基氨基、芳基链烯基、杂环基烷氧基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；R32选自烷基和芳基；并且R33选自氢(hydrido)、卤素和烷基。
本发明进一步涉及包含治疗有效量的式II化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明进一步涉及治疗或预防对象单纯疱疹病毒的方法，该方法包括用有效量的式II化合物处理所说的对象。本发明的详细描述
本发明涉及一类用于治疗和预防单纯疱疹病毒感染的、由式II所定义的取代的苯并噁嗪酮或其药学上可接受的盐：
其中R28选自任选地被两个选自烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基，或者氮原子可以构成杂环的一个成员；
其中R29选自下列基团：
其中R30选自烷基、烷氧基、烷基氨基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、芳基氨基、芳基链烯基、杂环基烷氧基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；R32选自烷基和芳基；并且R33选自氢、卤素和烷基。
一类更优选的化合物由式II化合物或其药学上可接受的盐组成，其中R28选自任选地被两个选自低级烷基、低级芳烷基、低级杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基，其中R29选自下列基团：
Figure A0081645100123
其中R30选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级羧基烷基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基烷基、低级环烷基、杂环基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷氧基、低级芳基链烯基、低级芳烷基、低级芳基烷氧基、苯氧基、苯基氨基、低级环烷基氧基、低级N-苯基-N-烷基氨基、低级烷基氨基烷氧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基烷基氨基和低级N-芳烷基氨基；其中R31是低级烷基；R32选自低级烷基和芳基；而
其中R33选自氢和低级烷基。
最优选的是下列化合物，其中R28选自甲基(苯基甲基)氨基、甲基[(4-甲氧基苯基)-甲基]氨基、1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)、异丙基(甲基)氨基、(4-呋喃甲酰基)哌嗪基、(2-氰基)乙基、(4-噻吩甲酰基)哌嗪基、(4-苯磺酰基)-哌嗪基、二异丙基氨基、[甲基(4-二甲基氨基)苯基甲基]氨基、甲基(2-吡啶基甲基)-氨基、甲基[2-(3-吲哚基)乙基]氨基、4-吗啉基、烯丙基(甲基)氨基、1-十氢喹啉基和4-(1-乙酰基哌啶基(piperadinyl))；并且R29选自[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基、苯甲酰基氨基、(苯基甲氧基乙酰基)氨基和(2，4，6-三氟苯甲酰基)氨基。
术语“氢”表示单一的氢原子(H)。该氢可以与例如氧原子连接形成羟基或者两个氢可以与一个碳原子相连而形成一个亚甲基(-CH2-)。在单独使用或在其它术语例如“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基烷基”、“羟基烷基”和“芳烷基”中使用时，术语“烷基”包括含有1至大约20个碳原子、或者优选含有1至大约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是含有1至大约10个碳原子的“低级烷基”，最优选是含有1至大约6个碳原子的低级烷基。这样的基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语“卤素”是指卤素原子，例如氟、氯、溴或碘。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括含有1至大约10个碳原子的烷基部分的直链或支链的含氧基团。更优选的烷氧基是含有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这样的基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”还包括含有两个或多个与烷基相连的烷氧基的烷基，即单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。更优选的烷氧基烷基是含有1-6个碳原子以及1或2个烷氧基的“低级烷氧基烷基”。这样的基团的例子包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丁基和甲氧基丙基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”还可以进一步被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴取代，得到“卤代烷氧基”或卤代烷氧基烷基。更优选的卤代烷氧基是含有1-6个碳原子和1个或多个卤代基的“低级卤代烷氧基”。这样的基团的例子包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。
术语“芳基”单独或在组合情况下代表含有一、二或三个环的碳环芳香体系，其中这些环可以是以未定方式(in a pendent manner)连接起来的或可以是稠合的。
术语“芳基”包括芳香基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢茚基和联苯基。芳基还可以在可取代的位置被一个或多个独立地选自烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、杂环基烷氧基、烷基氨基烷氧基、羧基氨基、羧基氨基烷基、羧基氨基芳烷基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基和芳基烷氧基羰基的取代基团取代。
术语“杂环基”或“杂环的”包括饱和的、部分饱和的以及不饱和的含有杂原子的环状基团，其中杂原子可以选自氢、硫和氧。饱和杂环基团的例子包括含有1-4个氮原子的5-7元饱和杂单环基(例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、托烷基、高托烷基等)；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的5-7元饱和的杂单环基(例如吗啉基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的5-7元饱和杂单环基(例如噻唑烷基等)。部分饱和的杂环基的例子包括二氢噻吩、二氢吡喃、噁唑啉基、二氢呋喃和二氢噻唑。又被称为“杂芳基”的不饱和杂环基的例子包括含有1-4个氮原子的5-7元不饱和的杂单环基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、氮杂基(azepinyl)、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)等；含有一个氧原子的3-6元不饱和杂单环基，例如吡喃基、呋喃基等；含有一个硫原子的5-7元不饱和杂单环基，例如噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的5-7元不饱和杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等)；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的5-7元不饱和杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基(例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。该术语还包括其中杂环基与芳基稠合的基团，这种稠合的双环基团的例子包括苯并呋喃基、苯并噻吩基等。所说的“杂环基”还可以是在可取代的位置上被一个或多个独立地选自下列基团的取代基所取代：烷基、芳烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳基烷氧基、烷基氨基烷氧基、氨基羧基、烷基氨基羧基、芳烷基氨基羧基、氨基、卤素、硝基、烷基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳基烷氧基羰基。更优选的杂芳基包括5-6元杂芳基。
术语“环烷基”包括含有3-10个碳原子的基团。更优选的环烷基是含有3-7个碳原子的“低级环烷基”，这样的基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“磺酰基”不论单独使用或与其它术语连接起来使用，例如烷基磺酰基，均分别代表二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基相连的烷基，其中烷基如前面所定义。更优选的烷基磺酰基是含有1-6个碳原子的“低级烷基磺酰基”。这种低级烷基磺酰基的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。术语“烷基磺酰基”还可以进一步被一个或多个卤素原子例如氟、氯或溴取代，得到“卤代烷基磺酰基”。更优选的卤代烷基磺酰基是含有一个或多个与上述的低级烷基磺酰基相连的卤素原子的基团。这种低级卤代烷基磺酰基的例子包括氟代甲磺酰基、三氟甲磺酰基和氯代甲磺酰基。术语“芳基磺酰基”包括与一个磺酰基相连的前面定义的芳基。这种基团的例子包括苯磺酰基。术语“氨磺酰基(sulfamyl)”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰基(sulfonamidyl)”代表NH2O2S。
术语“羧基”(carboxy)或“羧基”(carboxyl)不论是单独使用还是与其它术语结合使用例如“羧基烷基”，均代表-CO2H。
术语“羰基”不论是单独使用还是与其它术语结合使用例如“烷氧基羰基”，代表-(C＝O)-。术语“烷氧基羰基”是指含有一个通过氧原子与羰基相连的上述定义的烷氧基的基团。优选的“低级烷氧羰基”包括含有1-6个碳原子的烷氧基的基团。这种“低级烷氧羰基”酯基的例子包括取代和未取代的甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基和己氧羰基。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选的芳烷基是含有与具有1-6个碳原子的烷基连接的芳基的“低级芳烷基”，这样的基团的例子包括苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯乙基。芳烷基中的芳基还可以按照上述方式另外被取代。
术语“芳基链烯基”包括芳基取代的链烯基。优选的链烯基是含有与具有1-6个碳原子的链烯基连接的苯基的“低级苯基链烯基”，这样的基团的例子包括苯乙烯基和苯丙烯基。所说的芳烷基中的芳基还可以按照上述方式另外被取代。术语苄基和苯甲基是可以互换的。
术语“烷基羰基”包括含有与羰基相连的上述定义的烷基的基团。更优选的烷基羰基是含有1-6个碳原子的“低级烷基羰基”，这样的基团的例子包括甲基羰基和乙基羰基。
术语“羧基烷基”包括含有与烷基相连的上述定义的羧基的基团。烷酰基可以是取代的或未取代的，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基等，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基或三氟乙酰基。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基。更优选的杂环基烷基是含有与具有1-6个碳原子的低级烷基相连的5-6元杂环基的“低级杂环基烷基”。这样的基团的例子包括吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、噁唑啉基甲基、噁唑啉基乙基、吲哚基乙基、吲哚基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所说的杂环基烷基中的杂环基还可以按照上述方式另外被取代。
术语“芳氧基”包括与一个氧原子相连的上述定义的芳基。所说的芳氧基中的芳基还可以按照上述方式另外被取代。这种基团的例子包括苯氧基。
术语“芳基烷氧基”包括通过一个氧原子与其它基团相连的含氧的芳烷基。“芳基烷氧基”在基团的芳环部分还可以进一步被取代。
术语“烷基氨基”代表被1或2个烷基取代的氨基。更优选的烷基氨基是含有与胺的氮原子相连的具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”。合适的“低级烷基氨基”可以是单-或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语“烷基氨基烷基”代表与烷基相连的上述定义的烷基氨基。更优选的烷基氨基烷基是与上述低级氨基烷基相连的含有1-6个碳原子的“烷基氨基烷基”。合适的“低级烷基氨基烷基”可以是单-或二烷基氨基烷基，例如N-甲基氨基甲基、N-乙基氨基甲基、N，N-二甲基氨基甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二甲基氨基丙基等。
术语“二烷基氨基烷基”还包括其中桥连的烷基任选地被烷基磺酰基、烷氧基、芳基烷氧基、杂环基和芳基取代的基团。
术语“烷基氨基烷氧基”代表与烷氧基相连的上述定义的烷基氨基。合适的“烷基氨基烷氧基”可以是单-或二烷基氨基烷氧基，例如N-甲基氨基甲氧基、N-乙基氨基甲氧基、N，N-二甲基氨基甲氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基丙氧基等。
术语“烷基氨基羰基”包括与羰基相连的上述定义的烷基氨基。更优选的烷基氨基羰基是含有上述定义的低级烷基氨基并且与羰基相连的“低级烷基氨基羰基”，这种基团的例子包括N-甲基氨基羰基和N，N-二甲基氨基羰基。
术语“芳基氨基”代表被1或2个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”还可以在基团的芳环部分进一步被取代。
术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”代表分别被一个芳基或者一个芳基和一个烷基取代的、并且氨基与烷基相连的氨基。更优选的芳基氨基烷基是含有具有1-6个碳原子的烷基相连的芳基氨基的“低级芳基氨基烷基”，这种基团的例子包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
术语“氨基羰基”代表一种式-C(＝O)NH2的酰胺基。术语“氨基羰基烷基”代表与烷基相连的氨基羰基。更优选的是含有上述定义的低级氨基羰基并且与具有1-6个碳原子的烷基相连的“低级氨基羰基烷基”。术语“烷基氨基羰基烷基”代表被1或2个烷基取代的并且与烷基相连的氨基羰基。更优选的是含有上述定义的低级烷基氨基羰基并且与具有1-6个碳原子的烷基相连的“低级烷基氨基羰基烷基”。
术语“芳氧基”包括与一个二价的氧原子相连的芳基，即单芳氧基和二芳基氧基。更优选的芳氧基是“低级芳氧基”，例如苯氧基。
“氨基酸残基”是指天然存在的α-、β-和γ-氨基羧酸中的任何一个，包括其D和L旋光异构体及其外消旋体混合物、合成氨基酸以及这些天然和合成氨基酸的衍生物。氨基酸残基通过氨基酸的氮键合。可以掺入本发明中的天然氨基酸包括但不限于：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲状腺素、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、β-丙氨酸和γ-氨基丁酸。可以掺入本发明中的氨基酸衍生物包括但不限于具有保护和改性羧酸的氨基酸，包括羧酸酯和酰胺、保护的胺以及取代的苯环，包括但不限于烷基、烷氧基和卤素取代的酪氨酸和苯丙氨酸。
本发明包含含有治疗有效量的式II化合物和与其结合(inassociation with)的至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包含治疗和预防对象病毒感染特别是疱疹病毒科感染的方法，该方法包含用治疗有效量的式II化合物处理患有这种疱疹病毒感染的对象。
本发明还包含抑制病毒蛋白酶的方法，该方法包含施用治疗有效量的式II化合物。
在式II化合物家族中还包括其立体异构体和互变异构体。本发明化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因而能以其旋光异构体及外消旋体或非外消旋体混合物形式存在。因此，本发明的一些化合物可以以外消旋体混合物形式存在，这些外消旋体混合物也包括在本发明中。通过常规方法来拆分外消旋体混合物可以得到旋光异构体，例如通过用一种旋光活性的酸或碱处理而形成非对映异构体盐。合适的酸的例子有酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸，然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，然后从这些盐中把旋光活性的碱释放出来。
另一种分离旋光异构体的方法涉及手性色谱柱的使用，最优选地选择色谱柱能最大限度地分离对映体。另一种可以使用的方法涉及共价的非对映立体异构分子的合成：其通过使式II化合物前体的一个氨功能基与一种光学纯的活性酸或一种光学纯的异氰酸酯反应。另外，通过使式II化合物前体的一个羧酸功能基与一种光学纯的胺类的碱反应可以制得非对映立体异构体衍生物。合成得到的非对映立体异构体可以通过常规方法例如色谱、蒸馏、结晶或升华而分离，然后水解得到对映体纯的化合物。旋光活性的式II化合物同样可以利用旋光活性的原料制得。这些异构体可以以游离酸、游离碱、酯或盐的形式存在。也可以使用本领域技术人员已知的其它拆分旋光异构体的方法，例如Jaques等人在Enantiomer，Racemates，and Resolutions，JohnWiley and Sons，New York(1981)中论述的方法。
在式II的化合物家族中还包括其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质不是关键，只要它是药学上可接受的。合适的式II化合物的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或有机酸制得。这种无机酸的例子有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自脂族的、脂环族的、芳香族的、芳脂族的、杂环的羧酸和磺酸类的有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙二醇酸(glycolic)、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic)、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。合适的式II化合物药学上可接受的碱加成盐包括从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或从N，N’-二苄基乙二胺、胆碱、氯代普鲁卡因、二乙醇胺、乙二胺、麦克鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。所有这些盐都可以通过常规手段、例如通过使合适的酸或碱与式II化合物反应，从相应的式II化合物制得。
本发明还包括一类包含一或多种式II化合物和与其混合的一或多种无毒的药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(这里总称为“载体”物质)以及如有需要其它活性成分的药物组合物。本发明的化合物可以通过任何合适的途径给药，优选以适合给药途径的药物组合物形式并且能有效达到治疗目的剂量给药。例如化合物和组合物可以通过口服、血管内、腹膜、皮下、肌肉内或表面给药方式给药。
用于口服时，药物组合物例如可以是片剂、胶囊、悬浮液或液体。优选把药物组合物制成含有特定数量活性成分的剂量单元形式。这种剂量单元的例子有片剂或胶囊。也可以以组合物形式通过注射方式施用活性成分，其中可以使用例如盐水、葡萄糖或水作为合适的载体。
使用本发明化合物和/或组合物治疗疾病时施用的具有治疗效果的活性化合物的量和给药方案将随多种因素包括对象的年龄、体重、性别和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径和频率以及所用的具体化合物而变化，并且可以在很宽的范围内变化。药物组合物可以含有大约0.1-2000mg、优选大约0.5-500mg、最优选大约1-100mg的活性成分。合适的每日剂量大约为0.01-100mg/kg体重，优选大约0.1-50mg/kg体重，最优选大约1-20mg/kg体重。每日剂量可以分1-4次/天施用。
本发明的化合物用于治疗目的时，通常把它与一种或多种适于指定给药途径的辅助剂结合使用。如果是通过口服给药，则可以把化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯蚀、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成片剂或胶囊以方便服用。这样的胶囊或片剂可以含有控制释放的制剂，其可以以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体的形式提供。非肠胃给药制剂可以是水性的或非水性的等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可以从含有一种或多种配制口服制剂时采用的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制成。可以把化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其它辅助剂和给药方式是制药领域所熟知的。
用于眼睛或其它外组织例如口和皮肤感染时，优选使用表面用软膏或乳膏形式的制剂，其中总共含有例如0.075-30％w/w、优选0.2-20％w/w以及最优选0.4-15％w/w的活性成分。配制软膏时，可以把活性成分与石蜡族或一种可与水混合的软膏基质一起使用。还可以用一种油/水型乳膏基质把活性成分配制成乳膏。需要的话，乳膏基质的水相可以包含例如至少30％w/w的多元醇例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。必要时表面用制剂可以包含一种能增进活性成分通过皮肤或其它相关区域被吸收或渗透的化合物。这种透皮促进剂的例子包括二甲基亚砜及相关的类似物。也可以通过一种经皮装置来施用本发明化合物。优选地，表面给药通过使用储药囊和多孔膜类型或固体基质类型的贴剂来进行。不论是哪种情况，活性成分都从储药囊或微胶囊穿过膜连续地进入与用药者的皮肤或粘膜接触的活性成分可透过粘合剂中。如果活性成分是透过皮肤吸收的，则其以控制和预定的流量施用于用药者。在微胶囊的情况下，包囊剂也可以起膜的作用。
本发明乳液的油相可以由已知的组份按照已知的方式制成。虽然油相可以只包含一种乳化剂，但是它可以包含至少一种乳化剂及一种脂肪或一种油或一种脂肪和一种油的混合物。优选地，同时包含一种亲水性乳化剂和一种用作稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成了所谓的乳化蜡，这种蜡与油和脂肪一起构成了所谓的乳化软膏基质，后者形成了乳膏制剂的油分散相。适用于本发明制剂使用的乳化剂和乳液稳定剂包括Tween60、Span80、十六烷醇十八烷醇混合物、十四烷醇、硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠等。
用于制剂的适合的油或脂肪的选择是基于达到所需要的化妆性能的，因为活性化合物在大多数可用于药用乳液制剂的油中的溶解度很低。因此，乳膏应当优选为非油脂、无污染并且可洗涤的产品，其具有合适的稠度以避免从管或其它容器中泄漏出来。可以使用直链或支链的、单-或二烷基酯，例如异己二酸二酯(di-isoadipate)、硬脂酸异十六烷酯、椰子油脂肪酸丙二醇二酯、十四烷酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸(2-四氢噻吩基己基(thylhexyl))酯或支链酯的混合物。根据要求的性能不同，可以单独或混合使用这些酯。另外，可以使用高熔点的脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适用于向眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中把活性成分溶于或悬浮于合适的载体特别是用于活性成分的水性溶剂中。在这种制剂中，抗病毒活性成分的浓度优选为0.5-20％，更优选0.5-10％，特别优选大约1.5％w/w。
实施例
下列实施例中包含了对式II化合物制备方法的详细描述。这些详细描述落在了本发明的保护范围之内，并且用于例举性地说明构成本发明组成部分的上述一般性合成方法。这些详细描述其目的只是说明，而不是用于限定本发明的保护范围。除非另有指示，所有的份是重量份，温度是摄氏度。
使用了下列缩写：
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 盐酸
DMSO 二甲基亚砜
d6-DMSO 氘代二甲基亚砜
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
CD3OD 氘代甲醇
Et2O 乙醚
MgSO4 硫酸镁
H2SO4 硫酸
NaHCO3 碳酸氢钠
KHSO4 硫酸氢钾
NMM N-甲基吗啉
DMF 二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
CDI 碳酰二咪唑(carbonyldiimidazole)
NaOH 氢氧化钠
KOH 氢氧化钾
LiOH 氢氧化锂
Pd(OH)2/C 氢氧化钯/炭
Pd/C 钯/炭
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺·HCl
BOC 叔丁氧基羰基
TLC 薄层色谱
MeOH 甲醇
KI 碘化钾
CH2Cl2 二氯甲烷
下列是本发明化合物和对比化合物的列表。
Figure A0081645100241
Figure A0081645100261
Figure A0081645100291
实施例1化合物16-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
A.3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-6-[[[甲基(苯基甲基)-氨基]羰基]氨基]苯甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯的制备
向6-氨基-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基苯甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯的溶液(3ml 0.11mmol的二氯甲烷溶液)中加入氯代甲酸对硝基苯基酯(0.1mmol，20.2mg)的二氯甲烷(0.2ml)溶液。在室温下搅拌3小时，用1N盐酸、水洗涤所得的溶液，通过硫酸镁干燥。向该活化后的氨基甲酸酯溶液中加入甲基(苯基甲基)胺(0.016ml，0.12mmol)。在室温下搅拌15小时后，加入四氟邻苯二甲酸酐(15mg，0.07mmol)的二氯甲烷(0.7ml)溶液，搅拌3小时，然后加入按照L.Flynn等人的方法(J.Amer.Chem.Soc.，119，4874-4881(1997))制得的聚胺树脂(200mg，0.6mmol)。1小时后，过滤混合物并且浓缩，再次溶于二氯甲烷中，加入Amberlyst(大孔树脂)A-21(50mg)，搅拌1小时。过滤除去树脂，浓缩溶液，得到白色结晶(38.7mg)。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.06(s，9H)，1.0-1.1(m，2H)，1.50(s，9H)，2.28(s，3H)，2.99(s，3H)，4.3-4.4(m，2H)，4.59(s，2H)，6.15(br.s，1H)，7.2-7.3(m，5H)，7.67(br.d，1H，J＝9Hz)，8.01(d，1H，J＝9Hz)，8.25(s，1H)，HPLC(A)保留时间＝26.8min.
B.3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-6-[[[甲基(苯基甲基)氨基]羰基]氨基]苯甲酸的制备
向步骤A的产物(38.7mg)的3ml THF溶液中加入TBAF的THF溶液(1.0M，0.12ml，0.12mmol)，在室温下搅拌1小时。加入H型Amberlyst(大孔树脂)A-15(200mg)、Ca型Amberlyst(大孔树脂)A-15(200mg)，摇荡过夜，过滤，浓缩，得到白色结晶(26.0mg)。
1H-NMR(270MHz，CD3OD)δ1.42(s，9H)，2.24(s，3H)，2.89(s，3H)，4.50(s，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.64(d，1H，J＝9Hz)，HPLC(A)
保留时间＝15.4min.
C.6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
向步骤B的产物(26.0mg)的4ml DMF溶液中加入P-EDC(300mg，0.3mmol)，搅拌2小时，过滤，浓缩，得到白色结晶(21.5mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.65(s，3H)，3.08(s，3H)，4.74(s，2H)，6.26(br.s，1H)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.83(br.d，1H)，HPLC(A)保留时间＝24.7min，MS(MH+)＝396.
使用相似的方法制得了下列化合物：化合物36-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.51(s，9H)，2.65(s，3H)，3.06(s，3H)，3.80(s，3H)，4.67(s，2H)，6.23(br.s，1H)，6.87(d，2H，J＝9Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.83(br.d，1H)，HPPLC(B)保留时间＝8.26min，MS(MH+)＝426.化合物86-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝18.4min；MS(MH+)＝358。化合物106-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[异丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝22.9min。化合物146-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-呋喃甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝20.0min。化合物136-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(2-氰基乙基)-(环丙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝21.0min。化合物176-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-噻吩甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(B)：保留时间＝7.02min。化合物156-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-苯磺酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(B)：保留时间＝7.88min。实施例2化合物26-(苯甲酰基氨基)-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
A.3-氨基-2-甲基-6-[甲基(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]-苯甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯的制备
向实施例1步骤A的产物(40.2mg)的1，4-二氧杂环己烷(2ml)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧杂环己烷(2ml)溶液。在室温下搅拌2小时，然后浓缩反应混合物，加入二氯甲烷(4ml)和DMF(0.5ml)，溶解，加入Amberlyst(大孔树脂)A-21(100mg)，摇荡1小时，过滤树脂，浓缩，得到35.7mg产物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.06(s，9H)，0.9-1.0(m，2H)，2.18(s，3H)，3.97(s，3H)，4.2-4.3(m，2H)，4.58(s，2H)，6.79(d，1H，J＝8.9Hz)，7.2-7.4(m，5H)，7.77(d，1H，J＝8.9Hz)，8.14(s，1H)，HPLC(A)保留时间＝23.4min.
B.3-(苯甲酰基氨基)-2-甲基-6-[[[甲基(苯基甲基)氨基]-羰基]氨基]-苯甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯的制备
向步骤A的产物(35.7mg)的2ml二氯甲烷溶液中加入吡啶(0.011ml，0.14mmol)、苯甲酰氯(0.014ml，0.12mmol)，在室温下搅拌14小时。加入聚胺树脂(200mg，0.6mmol)，搅拌2小时。过滤，浓缩，得到32.3mg产物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ0.06(s，9H)，1.0-1.1(m，2H)，2.33(s，3H)，2.98(s，3H)，4.2-4.3(m，2H)，4.57(s，2H)，7.2-7.6(m，9H)，7.8-7.9(m，3H)，8.07(d，1H，J＝9Hz)，8.84(s，1H)，HPLC(A)保留时间＝25.4min.
C.3-(苯甲酰基氨基)-2-甲基-6-[[[甲基(苯基甲基)氨基]羰基氨基]苯甲酸的制备
向步骤B的产物(32.3mg)的3ml DMF溶液中加入TBAF的THF溶液(1.0M，0.12ml，0.12mmol)，在室温下搅拌1小时。加入H型Amberlyst(大孔树脂)A-15(200mg)、Ca型Amberlyst(大孔树脂)A-15(200mg)，摇荡过夜，过滤，浓缩，得到白色结晶(25.4mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.90(s，3H)，4.52(s，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.77(d，1H，J＝9Hz)，7.9(m，2H)，8.58(s，1H)，8.96(br.s，1H).
D.6-(苯甲酰基氨基)-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
向步骤C的产物(25mg)的4ml DMF溶液中加入P-EDC(300mg，0.3mmol)，搅拌2小时。过滤，浓缩，得到白色结晶(15.8mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ2.69(s，3h)，3.01(s，3H)，4.75(s，2H)，7.16(d，1H，J＝9Hz)，7.2-7.6(m，8H)，7.8-8.0(m，4H)，HPLC(A)
保留时间＝22.4min.，MS(MH+)＝400.化合物96-[(苯基甲氧基乙酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝24.1min。化合物126-[(2，4，6-三氟苯甲酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(A)：保留时间＝23.3min。实施例3化合物46-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]甲氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
A.3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-甲基-6-[[[N-[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]甲氨基]羰基]氨基]苯甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯的制备
按照与实施例1A相似的方式进行，用N-[(4-二甲基氨基)苯基]甲基]甲胺代替甲基(苯基甲基)胺。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)d 0.06(s，9H)，1.0-1.1(m，2H)，1.50(s，9H)，2.28(s，3H)，2.93(s，9H)，4.2-4.3(m，2H)，4.48(s，2H)，6.11(br.s，1H)，6.70(d，2H，J＝9Hz)，7.19(d，2H，J＝9Hz)，7.58(br.d，1H)，8.06(d，1H，J＝9Hz)，8.62(br.S，1H).
B.6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[[4-(二甲基氨基)苯基]甲基]甲氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备
向步骤A的产物(521mg，0.935mmol)的10ml THF溶液中加入四丁基氟化铵的THF溶液(1.0M，1.12ml，1.12mmol)。在室温下搅拌45min，加入乙酰氯(0.12ml，1.7mmol)，搅拌1.5小时。浓缩，通过硅胶纯化，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，得到白色无定形固体(241mg)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)d 1.51(s，9H)，2.65(s，3H)，2.93(s，6H)，3.11(s，3H)，4.63(s，2H)，6.21(br.s，1H)，6.69(d，2H，J＝9Hz)，7.12(d，1H，J＝9Hz)，7.19(d，2H，J＝9Hz)，7.82(br.d，1H，J＝9Hz)，HPLC(B)保留时间＝8.62min，MS(MH+)＝439.化合物186-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(B)：保留时间＝6.71min；MS(MH+)＝397。化合物56-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.65(s，3H)，3.1(m，5H)，3.82(t，2H，J＝7Hz)，6.21(br.s，1H)，7.0-7.4(m，4H)，7.7-8.1(m，3H).HPLC(B)保留时间＝8.08min.，MS(MH+)＝449.化合物66-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(4-吗啉基(morpholyl))-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.65(s，3H)，3.72(d，4H，J＝3Hz)，3.75(d，4H，J＝3Hz)，6.25(br.s，1H)，7.19(d，1H，J＝9Hz)，7.86(br.d，1H，J＝9Hz).HPLC(B)保留时间＝5.84min.，MS(MH+)＝362.化合物76-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[烯丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，2.44(s，3H)，2.99(s，3H).4.06(d，2H，J＝5Hz)，5.1-5.3(m，2H)，5.7-6.0(m，1H)，6.98(d，1H，J＝9Hz)，7.44(d，1H，J＝9Hz)，8.68(br.s，1H).HPLC(A)保留时间＝21.88min.，MS(MH+)＝346.化合物116-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(1-十氢喹啉基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(B)：保留时间＝8.63min；MS(MH+)＝414。化合物166-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[4-(1-乙酰基哌啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮HPLC(B)：保留时间＝4.98min；MS(MH+)＝403。
                       生物学评价
正如指出的，本发明化合物通过体外抑制疱疹病毒蛋白酶和HCMV的感染性显示出抗病毒活性。实施例中详细说明的本发明化合物的抗病毒活性可以通过下列方法测定。
    HSV-1蛋白酶(次晶形成蛋白)抑制作用的酶促测定
FP测定
用荧光偏振法(FP)测定次晶形成蛋白蛋白酶活性。荧光底物是基于HSV-1释放切割位点的生物素-γ-氨基丁酸(butyrate)-HTYLQASERFRIK-DTAF。把该底物与次晶形成蛋白一起温育导致丙氨酸与丝氨酸之间的切割。使用亲和素作为反应终止剂时其有所增加的荧光底物分子的分子大小的变化可得到将通过FP测定的切割。把潜在的蛋白酶抑制剂溶于DMF中，然后用测定缓冲液稀释5倍。向事先用封闭溶液(10mM Tris-HCl pH8.0，150mM氯化钠，0.05％Tween20，1mg/mlBSA)封闭的96-孔培养板(U形底96-孔黑色板，Dynatech或Costar)的孔中加入6.5μl。用测定缓冲液(1M柠檬酸钠，50mM磷酸钠，pH7.4，100mM氯化钠，20％甘油，2mM TECP)把酶稀释到21.3μg/ml，向每个孔中加入48.5μl。在室温下温育30min后，加入10μl 62.5μg/ml的底物。在室温下温育大约90min后，向每个孔中加入50μl 2mg/ml亲和素的磷酸缓冲液(50mM磷酸钠，100mM氯化钠，pH7.4)。使用荧光偏振板读出器读取板上的读数。通过与缺乏抑制剂的温育比较来确定抑制剂的效能。
HPLC测定
使用肽底物H-His-Thr-Tyr-Leu-Gln-Ala-Ser-Glu-Lys-Phe-Lys-Met-Trp-Gly-NH2(Bachem)进行测定。该底物是一种HSV-1酰胺UL26开放读框(242-255)，其从HSV-1蛋白酶的释放位点得到。HSV-1蛋白酶在丙氨酸与丝氨酸之间进行切割，采用色氨酸残基的荧光检测在HPLC上对产物SEKFKMWG进行定量。用测定缓冲液(1M柠檬酸钠，50mM磷酸钠，pH7.3，100mM氯化钠，20％甘油，2mM TCEP)把酶稀释到4.3μg/ml，向每个管中加入48.5μl。把潜在的蛋白酶抑制剂溶于DMF中，然后用测定缓冲液稀释10倍。向每个管中加入6.5μl抑制剂溶液。在室温下温育30min后，向所有管中加入10μl底物的磷酸缓冲溶液(50mM磷酸钠，100mM氯化钠，pH7.4)。反应混合物中底物的最终浓度是10μM。在室温下温育15min后，用50μl 50％TCA淬灭测定溶液。通过与缺乏抑制剂的温育比较来确定抑制能力，在缺乏抑制剂的情况下，这些条件下给出大约20％的底物切割。
                     测定组份重组的HSV-1蛋白酶
从表达DNA构建的杆状病毒中纯化HSV-1蛋白酶，所说的DNA构建编码HSV-1 UL26开放读框的1-288残基和32异源氨基酸。该构建还编码另外6个位于蛋白酶氨基端的组氨酸残基。这些另外的组氨酸残基提供了亲和性配体，通过该配体并且使用Ni-NTA琼脂糖凝胶(Qiagen)可以纯化蛋白质。把纯化后的蛋白酶储藏在储备液(20mMHEPES缓冲液，pH8.5，含有20％(v/v)的甘油)中。用测定缓冲液稀释该储备液到足以进行酶促测定的浓度。底物
FP测定
基于HSV-1蛋白酶在装配蛋白的“释放位点”处的切割特异性来合成特异性底物(DiIanni，C.L.等人，J.Biol.Chem.268，2048，(1993))。装配蛋白的释放位点含有序列HTYLQA*SEKFKMWG。所用的底物是生物素-γ-氨基丁酸-HTYLQA*SERFRIK-DTAF，它是通过标准的肽合成方法例如Bodansky和Bodansky在“肽合成惯例(The Practice ofPeptide Synthesis)”(1984)中描述的方法制得的，并且作为储备溶液以2.5mg/ml的浓度储藏在DMF中。在使用前，即时用磷酸缓冲溶液(50mM磷酸钠，100mM氯化钠，pH7.4)把储备液稀释到62.5μg/ml。
HPLC测定
底物是从Bachem得到的HSV-1酰胺UL26开放读框(242-255)(产品号M-2160)。
测定缓冲液
使用测定缓冲液(1M柠檬酸钠，50mM磷酸钠，pH7.4，100mM氯化钠，20％甘油，2mM TCEP)来稀释酶和抑制剂的储备液。
                抗病毒和细胞毒性试验
这些补充试验测试化合物抑制新病毒生产的能力和化合物对宿主细胞的毒性。重要的是，两个试验要同时进行以便于直接比较试验结果，因为毒性会间接地减少病毒的复制。
缩写：
DMEM：Dulbecco公司的经过改性的Eagle培养基，可通过商业渠道得到。
FBS：胎儿牛血清，可通过商业渠道得到，培养物中细胞生长所必需的未知因素。
HSV：单纯疱疹病毒。
抗病毒试验
通过下列方法进行斑块减少测定，以此来评估抗病毒试验。把置于48-孔培养板中的1×105个vero细胞(非洲绿猴肾脏细胞)培养过夜。用200μl含有2倍所需最终浓度受试化合物的2％FBS DMEM或不含化合物的2％FBS DMEM(作为对照)替换该培养物的培养基。向培养物中加入50μl含有大约50个HSV-1的斑块形成单元的2％FBS DMEM，然后加入250μl含有1％甲基纤维素的2％FBS DMEM。把这些受感染的培养物于37℃、5％CO2下温育3天直到能看见斑块。固定细胞，同时用0.025％结晶紫的5％福尔马林溶液染色，对斑块计数。通过与不含化合物的对照物进行比较，从观测到的数据内插得到能抑制50％的斑块形成时的受试化合物的浓度，将其定义为IC50，结果列于表2中。
细胞毒性试验
把4×104个置于96-孔培养板中的vero细胞于100μl 10％FBS DMEM中培养过夜。向这些培养细胞中添加100μl含有50μM受试化合物的10％FBS DMEM或者不含化合物的10％FBS DMEM作为对照。在37℃、5％CO2下培养细胞3天。为了测定细胞的增殖，向细胞中加入20μlalamarBlueTM并且培养8小时直到对照组的颜色发生改变。然后用BIO-RAD 3550型微量培养板读数器(microplate reader)分光光度地读取细胞的读数(在570nm和600nm处的吸收度)，用化合物浓度为50μM时及不含化合物时的比值表示结果。
                  胰凝乳蛋白酶试验
通过对Delmar等人的方法(Anal.Biochem.99，316-320(1979)加以改良来进行胰凝乳蛋白酶试验。以1mg/ml的浓度把牛胰α-胰凝乳蛋白酶(II型，Sigma公司生产)溶于0.001N HCl中，在使用前，再用测定缓冲液(0.1M Tris，pH7.8，含有0.1MCaCl2)稀释1000倍。向96-孔培养板中加入0.75μl受试化合物的DMF溶液(或只加入DMF)、50μl测定缓冲液以及50μl酶，混合，在室温下预先温育30min。通过加入50μl 0.2mM N-丁二酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基苯胺(Sigma；2mM的DMSO溶液，使用前用测定缓冲液稀释10倍)来启动反应。用BIO-RAD 3550型微量培养板读数器对405nm处吸收度的增加监测3分钟。
             人类白细胞弹性蛋白酶试验
以1mg/ml的浓度把人类白细胞弹性蛋白酶(HLE)(CALBIOCHEM)溶于盐水中，在使用前，再用测定缓冲液(0.2M Tris，pH8.0)稀释10倍。向96-孔培养板中加入0.75μl受试化合物的DMF溶液(或只加入DMF)、50μl测定缓冲液和50μl酶，混合，在室温下预先温育30min。通过加入50μl 2.5mM甲氧基丁二酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺(Sigma，25mM的DMSO溶液，使用前用测定缓冲液稀释10倍)来启动反应。用BIO-RAD 3550型微量培养板读数器对405nm处吸收度的增加监测3分钟。HPLC条件A
柱子：YMC-Pack ODS A-312 6.0×150mm
洗脱剂体系：
时间(min)               0          20        30
MeCN(％)                5          100       100
10mM NaH2PO4水溶液   95         0         0
检测：UV254nm
流速：1.0ml/min条件B
柱子：COSMOSIL 3C18 4.6×50mm
洗脱剂体系：时间(min)               0          5        15MeCN(％)                30         90       9010mM NaH2PO4水溶液   70         10       10检测：UV254nm流速：1.0ml/min
化合物      酶IC50(μM)    抗病毒EC50(μM)         在50μm时的抑制
 HLE(％) 胰凝乳蛋白酶(％)
    1     0.6     1.1   32     13
    2     0.7     4.6   26     7
    3     0.6     0.16   0     0
    4     1.3     0.05   0     0
    5     3.5     3.2   0     13.1
    6     3.7     2.9   0     0
    7     3.4     4.1   0     6.9
    8     5     3.3   0     0
    9     1.5     11.2   18.2     28.4
    10     7.8     3.3   0     0
    11     5.5     2.8   0     0
    12     6.3     6.8   13.4     22.4
    13     3.9     7.6   0     2.2
14 2 1.6 46.3 0
    15     1.7     2.8   0     0
    16     2.3     3.6   1.4     0
    17     4.2     4.1   0     0
    18     1.5     15.1   28.7     0
    CC1     20.0     没有数据   没有数据     没有数据
    CC2     3.2     7.5   101     101
    CC3     3.2     48.9   100     100
    CC4     没有数据     15.0   98     102
    CC5     28.0     ＞50   100     98
    CC6     11.8     ＞50   99     97
显然，本领域技术人员在不背离本发明的精神或保护范围的情况下，可以对本发明的组合物和方法进行各种修饰和变化，因此，本发明也包括本发明的这些修饰和变化，只要它们是在所附的权利要求书及其等同物的保护范围之内。

Claims (9)

1.式II化合物或其药学上可接受的盐：
其中R28选自任选地被两个选自烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基；
其中R29选自下列基团：
Figure A0081645100022
其中R30选自烷基、烷氧基、烷基氨基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、芳基氨基、芳基链烯基、杂环基烷氧基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；其中R32选自烷基和芳基；并且R33选自氢、卤素和烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R28选自(a)任选地被两个选自低级烷基、低级芳烷基、低级杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基，其中R29选自下列基团：
其中R30选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级羧基烷基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基烷基、低级环烷基、杂环基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷氧基、低级芳基链烯基、低级芳烷基、低级芳基烷氧基、苯氧基、苯基氨基、低级环烷基氧基、低级N-苯基-N-烷基氨基、低级烷基氨基烷氧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基烷基氨基和低级N-芳烷基氨基；其中R31是低级烷基；其中R32选自低级烷基和芳基；并且
其中R33选自氢和低级烷基。
3.权利要求2所述的化合物，选自下列化合物及其药学上可接受的盐：6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[异丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-呋喃甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(2-氰基)乙基]-(环丙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-噻吩甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-苯磺酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-(苯甲酰基氨基)-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[(苯基甲氧基乙酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[(2，4，6-三氟苯甲酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[甲基(4-二甲基氨基)苯基甲基]-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(2-吡啶基甲基)-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(4-吗啉基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[烯丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(1-十氢喹啉基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，以及6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[4-(1-乙酰基哌啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
4.含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
5.含有治疗有效量的权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
6.含有治疗有效量的权利要求3所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
7.治疗或预防对象单纯疱疹病毒的方法，所述的方法包含用有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐处理所述的对象：
Figure A0081645100051
其中R28选自(a)任选地被两个选自烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基；
其中R29选自下列基团：
其中R30选自烷基、烷氧基、烷基氨基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、环烷基氧基、芳基氨基、芳基链烯基、杂环基烷氧基、烷基氨基烷氧基、烷基氨基烷基氨基、杂环基烷基氨基、N-芳基-N-烷基氨基和N-芳烷基氨基；其中R31是烷基；R32选自烷基和芳基；并且R33选自氢、卤素和烷基。
8.权利要求7所述的方法，其中R28选自(a)任选地被两个选自低级烷基、低级芳烷基、低级杂环基烷基、杂环基和芳基的基团取代的氨基，其中R29选自下列基团：
其中R30选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级羧基烷基、低级烷氧基烷基、低级烷基氨基烷基、低级环烷基、杂环基、低级杂环基烷基、低级杂环基烷氧基、低级芳基链烯基、低级芳烷基、低级芳基烷氧基、苯氧基、苯基氨基、低级环烷基氧基、低级N-苯基-N-烷基氨基、低级烷基氨基烷氧基、低级烷基氨基烷基氨基、低级杂环基烷基氨基和低级N-芳烷基氨基；其中R31是低级烷基；R32选自低级烷基和芳基；并且
其中R33选自氢和低级烷基；或其药学上可接受的盐。
9.权利要求8所述的方法，其中化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐：6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[1-(1，2，3，6-四氢吡啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[异丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-呋喃甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[(2-氰基)乙基]-(环丙基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-噻吩甲酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[(4-苯磺酰基)哌嗪基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-(苯甲酰基氨基)-5-甲基-2-[甲基(苯基甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[(苯基甲氧基乙酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[(2，4，6-三氟苯甲酰基)氨基]-5-甲基-2-(二异丙基氨基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[[甲基(4-二甲基氨基)苯基甲基]-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基(2-吡啶基甲基)-氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[甲基[2-(3-吲哚基)乙基]氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(4-吗啉基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[烯丙基(甲基)氨基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-(1-十氢喹啉基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，以及6-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-甲基-2-[4-(1-乙酰基哌啶基)]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮。
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