CN1477400A - 一种微流体系统及控制微流体在微流体系统中运动的方法 - Google Patents

Abstract

一种微流体系统及控制微流体在微流体系统中运动的方法，微流体系统包括转台和芯片，转台上具有主轴，转台可绕主轴轴心旋转，芯片放置在所述转台上，并位于主轴轴心一侧，在芯片上具有副轴，芯片可绕副轴旋转角度，在芯片上具有试剂池和反应池，各池之间用微管道相连，微管道与转台的旋转半径之间形成的交角可随芯片绕其副轴轴心旋转的角度变化而变化。本发明利用主副轴相对转动的原理，通过调节管道在不同时间相对于主轴转动半径的角度，来改变管道中液体所受离心力的大小和相对于芯片的方向，从而控制液体在管道和池中的运动，具有机构简单、运行快速、可靠、易于试剂混合、清洗干净、可同时执行不同诊断程序的诊断等优点。本发明适于基因、生化、医药等行业中使用。

Description

一种微流体系统及控制微流体在微流体系统中运动的方法

技术领域

本发明涉及微流体控制的分析、合成和提纯等基因、生化、制药和化学过程的方法和仪器。特别是一种微流体系统及控制微流体在微流体系统中运动的方法。

背景技术

在本文件中，为了表述方便，我们将存放试剂、样品、或者混合物等的腔体，有时统称为“试剂池”。

现有的绝大多数微流体系统都采用各种形式的微泵和微阀来实现微流体流动的控制。按原理分类，有多种不同的微泵和微阀。

一种是采用微机械工艺制作的微机械泵和微机械阀，其基本原理类似于现有的大型泵和阀，利用泵内外的压差来驱动微流体流动，利用微机械制作的可动阀来控制流体的流入和流出。这种微泵的典型代表是薄膜容积式微泵。该泵利用微机械制作的薄膜通过不同的驱动机制(静电、电磁、热等)使薄膜往复运动从而改变泵腔体积使泵腔内外产生压力差，并由压差推开同样是微机械制作的阀门来驱动流体流动。利用微机械泵和阀来控制微流体流动的技术控制精度高，可以按照分析程序的需要准确地输送液体到所需的位置，但这种微流体控制系统存在微机械泵和阀等可动部件，按照目前的工艺技术，其可靠性难以保证，而且制作工艺复杂和成本高，难于将其集成到以微流体为平台的生物芯片、微反应器上去。另外，这种泵和阀的泄漏问题始终没有得到很好的解决。

另一种典型的微流体控制系统基于电渗流原理。简单地说就是当某种特定的电解质溶液(PH值)在某种特定材料(管道表面有不动的负电荷)的微管道中时，在溶液的两端加高电压，可以使液体在管道中产生运动。这种微流体控制技术需要高压(几千到上万伏)，使得其用于生物和人样品的检测时，易使被检测样品发生变化，同时存在安全性问题以及难于使仪器小型化等问题。而且这种微流体控制系统对样品的要求比较高(PH值等)，对微流体结构的表面特性也有特定的要求(管道表面要有不动的负电荷)，这限制了其控制样品的种类和应用的范围。

其它基于热等原理的微流体控制技术一般都存在控制精度差、流速低、适用范围小或者对生物样品有损害等问题。

利用离心力来控制微流体的流动有很多的优点，例如适用范围广(几乎任何液体)、控制方便(通过调节转速就可以有效控制流速等流动参数)、可靠性高等。但目前的离心力驱动的微流体控制系统也存在很多问题，例如控制精度差，不够方便，无法实现准确而可靠地将样品在特定的时间和步骤上输送、停止和排出到指定位置等。目前利用离心力原理的微流体控制系统的例子有Gamera公司的Lab-on-CD系统，该系统通过使盘片绕其轴心旋转产生离心力(引用出处：United States Patent：6,063,589)和毛细微阀(引用出处，United States Patent：6,143,248)来控制系统中液体的微流动。Lab-on-CD设计的不足点之一是，不能使试剂在指定的反应池内停留至所需的反应时间。在Lab-on-CD设计中，反应池的位置比试剂池要远离旋转中心，这就决定了其中的液体所受到的离心力总是大于试剂池中的液体所受到的离心力。当离心力将试剂池中的试剂输送到反应池后，由于离心力的增大，因而很难再将这些试剂保留在反应池内。考虑到绝大多数生化和病理检测需要一定的反应时间来完成反应，Lab-on-CD的设计则很难满足这一要求。Lab-on-CD设计的不足点之二是，不能消除两种反应试剂之间的交叉污染。Lab-on-CD的设计是用后进入反应池的试剂将先进入反应池的已反应的试剂挤出反应池。这样的设计既不能将反应池中原有的废液完全清理出反应池，也不可避免地将部分废液溶入刚进入反应池的新试剂中，形成交叉污染。这样的交叉污染将使大多数生化和病理诊断的可靠性和准确性降低，使许多诊断无法进行。

本发明的内容

本发明的目的是提供一种微流体系统及控制微流体在微流体系统中运动的方法，它能解决上述存在的不能使试剂在指定的反应池中停留至所需的反应时间、不能消除两种反应试剂之间的交叉污染的问题。本发明不仅机构简单、运行可靠(不需要微型的可动部件，如微泵和微阀)、适用样品范围广、控制方便，而且可以精确、快速地控制流体流动，并从时间和空间上较精确地定位流体。它可以容易地实现样品的混合及均匀混合，可以容易地清洗样品，避免试剂之间的交叉污染，可以做到同时执行不同诊断程序的诊断。还可用于混合试剂中的组分液的分离。

本发明的目的是按如下技术方案实现的。本发明包括一种微流体系统，其特征是：它包括转台和芯片，所述转台上具有主轴，所述转台可绕所述主轴轴心旋转，所述芯片放置在所述转台上，并位于所述主轴轴心一侧，在所述芯片上具有副轴，所述芯片随主轴转动而环绕主轴轴心转动，并可绕所述副轴自行旋转角度，在所述芯片上具有若干试剂池，各试剂池之间用微管道相连，所述微管道与所述转台的旋转半径之间形成的交角可随芯片绕其副轴轴心旋转的角度变化而变化。所述试剂池包括试剂池、反应池和废液池。所述的芯片可为1个或多个，每芯片可分别单独驱动。

本发明利用了离心力驱动的原理来实现液体的驱动，代替了现有的泵，采用疏水材料制作芯片，利用管道宽度变化自然形成的被动的微阀来阻止液体流动，利用主副轴相对转动的原理通过调节管道在不同时间相对于主轴转动半径的角度来改变管道出口与液体所受的离心力之间的方向，从而控制液体在管道和池中的停留时间。以上原理可以实现上述发明目的。现以实施例说明如下：

附图说明

图1为本发明中微流体控制系统原理图，

图2为图1中微管道6和试剂池2A的放大示意(疏水微阀的原理图)，

图3为离心力方向与微管道出口方向成锐角情况，

图4为离心力方向与微管道方向出口成直角情况，

图5为离心力方向与微管道方向出口成钝角情况，

图6为样品混合阶段1情况，

图7为样品混合阶段2情况，

图8为样品混合阶段3情况，

图9为样品混合阶段4情况，

图10为在转台上装有多个芯片的情况。

图中代号说明1转台2芯片     2A试剂池    2B试剂3试剂池B4试剂池A5试剂                 6微管道(微阀)F离心力               R转台的旋转半径AB管道出口方向       α微管道与转台旋转半径之间的交角O主轴或主轴轴心      ω主轴转动角速度O′副轴或副轴轴心    θ副轴转动角度301主转台302芯片303废液池304排液微管道(微阀)305反应池306试剂池307试剂308试剂池309试剂310供液微管道311废液              312微管道(微阀)313微管道(微阀)

实施例

如图1所示为本发明微流体系统的原理图。本发明微流体系统包括转台1和芯片2，在转台1上具有主轴O，转台1可绕主轴轴心O旋转，芯片2放置在转台1上，位于轴心O一侧，在芯片2上具有副轴O′，芯片2可绕副轴轴心旋转角度θ，在芯片2上具有若干试剂池2A，各试剂池之间由微管道6连接，为了说明方便，将图1中芯片2上的试剂池2A简化为如图3所示的在芯片2上具有试剂池A(4)和试剂池B(3)，各池之间用微管道6相连，微管道6与转台1的旋转半径R之间形成的交角α可随芯片2绕其副轴O′轴心旋转的角度θ变化而变化。主轴O由调速电动机驱动，副轴O′由步进电动机(均未示出)驱动。芯片2用疏水材料和LIGA工艺制做。当将试剂从试剂池A(4)输送到试剂池B(3)中时，包括以下步序：

(1)转动副轴O′，调节试剂池A出口微管道6的方向AB，使AB与转台1的旋转半径R之间形成的角度α为锐角，如图3所示，

(2)转动该转台1至一定速度，使作用在试剂池A中试剂上的离心力F大于微管道即微阀6的阻力时，微阀6开启，试剂池A中的试剂输入到试剂池B中。说明如下：

如图1，整个芯片2的运动分为两部分，一部分运动是芯片2随主轴(转动中心O)的转动，我们称之为主运动，主轴的转动产生的离心力提供芯片2中液体流动的驱动力F；另一部分运动是芯片2绕副轴的转动(转动中心O’)，我们称之为副运动，副轴的转动可以连续地调节芯片2中管道6的姿态，也就是可以任意地改变芯片2中管道6相对于主轴转动半径R所成的角度α。

系统进行微流体控制的原理为：

如图2，采用疏水材料作为芯片材料，由于试剂池2A的直径比管道6的宽度大，这种流路宽度大小的变化就可以自然形成一个微流体阀。这是因为在疏水材料中，当液体从大横截面积的管道如试剂池2A流入小横截面积的管道6时，毛细力Fc形成的压差为负，可以起到阻止流体试剂2B流动的作用。这个压差只与管道的大小变化和液体相对于管道表面的疏水特性有关。当管道的几何结构和材料以及流体性质一定时，这个表面张力提供的压差就是一定的，这个压差也就是该微流体阀即微管道6打开的临界值。这个临界值可以通过设计管道横截面积的变化来改变。当离心力F的作用超过这个临界值时，微流体阀就打开，液体得以通过。在管道6的方向和液体的性质一定的条件下，试剂池2A中液体所受的离心力的大小与试剂池2A到主轴O的距离和主轴转动的角速度ω有关。在主轴转动角速度ω一定的情况下，试剂池2A离主轴越远，试剂池中液体所受的离心力越大；在管道位置一定的情况下，主轴转动角速度ω越大，试剂池中液体所受的离心力就越大。所以，如图1所示，如果多个试剂池2A和试剂池2A形成的微流体阀的打开临界值相同，我们调节主轴转速ω的大小，就可以使距离主轴O最远的试剂池中的试剂所受的离心力首先超过微流体阀打开的临界值，使该试剂通过微流体阀流入下一个单元，继续增加主轴转速ω就可以依次使距主轴O更近的试剂池中的试剂流出。这样可以做到试剂的顺序供应。

当采用离心力进行液体驱动时，试剂池中液体是否会流出，与出口管道相对于主运动半径方向所成的角度、试剂池距主轴轴心的距离以及主轴转速的大小直接相关。液体所受的离心力F的方向始终向外与半径R方向一致。如果我们规定：主运动的半径R以离心力F的方向为正，出口管道6以液体流出的方向为正(如图3、4、5中的AB方向)，当出口管道的方向AB垂直于主运动的半径R方向即α＝90°时(见图4)，试剂池A中液体所受的离心力F与出口管道方向AB垂直，液体不会主动流动；当出口管道的方向AB与运动的半径R方向所成的角度α为钝角时(见图5)，试剂池A中液体所受的离心力F的方向与出口管道方向AB相反，离心力起阻止液体流出的作用。只有管道的方向AB和主运动半径R的方向成锐角α时(见图3)，离心力的方向才与出口管道的方向一致，试剂池A中的液体才会沿管道6流出到试剂池B中。所以我们通过在芯片2上增加一个转动副轴O′，使芯片2可以相对于转台1转动，这样就可以随时调节芯片2相对于主运动的半径R方向，使出口管道按照需要与主运动半径R方向成锐角或者钝角或者直角，从而实现试剂池A中液体的流动控制，或者使液体流入管道6，或者使液体不能流入管道6。这样通过副轴O′不断调整芯片相对于主运动半径方向所成的角度α，就可以方便地实现液体的混合和使液体在一定的时间和空间停留。

本发明的一个优点是容易使液体混合。如图6-9，在转台301上偏心地装有芯片302，在芯片302上具有两个试剂池306、308和反应池305、废液池303，各池之间均用微管道相连，当将二种不同制剂分别输至反应池305中，反应后将混合液排入到废液池303中，操作步序包括：

(1)如图6，通过副轴O′转动，使反应池305的出口微管道304方向与转台的转动半径R方向垂直或成钝角α3，如图7、8，使二试剂池308、306的出口微管道方向与主轴转动半径方向成锐角α1，α2，

(2)如图7，启动该转台301至一定速度ωA，使作用在距转台主轴轴心较远的试剂池308中的试剂受到的离心力大于微阀即微管道312阻力，则微阀312开启，试剂池308中的试剂309送入到反应池305中，

(3)如图8，提高转速至ωB，使距主轴较近的试剂池306中的试剂307克服微阀313阻力，送到反应池305中，使二种试剂混合，

(4)如图9，转动副轴O′，使反应池305出口微管道304方向与主轴转动半径R方向成角度α4为锐角，

(5)启动转台301至一定转速ωC，使作用在反应池305中的混合液受到大于微阀304阻力的离心力，微阀304开启，混合废液311输送到废液池303中。说明如下：

如图6所示，当两种试剂需要进行混合时，首先通过副轴O′转动使反应池305的出口管道的方向与主轴转动半径方向垂直或者成钝角α3，这样液体就不会从反应池305出口流出，因而在一种试剂先进入反应池后，当第二种液体也将进入时，前一种液体就不会由于离心力的作用从反应池305流出。然后，如图7所示，在一定转速离心力的作用下，离主轴距离远的试剂池308中的试剂309首先克服微阀的阻力，通过管道310流入反应池305。等该试剂全部流入反应池305后，提高转速使另一个距离主轴较近的试剂池306中的试剂307克服微阀的阻力也流出到反应池305中，如图8所示。此时，还可令芯片绕副轴往复摆动，将试剂307、309混合均匀。在上面整个过程中，反应池305中的液体不会从反应池出口管道304流出。如图9所示，当两种试剂都进入反应池并且混合均匀后，再通过转动副轴O′，使反应池出口管道304的方向与主轴转动半径R方向成锐角α4，即与离心力方向一致，使充分混合后的试剂或废液311流出到废液池303中。通过这样的处理，可以有效地使液体混合。

本发明的另一个优点是清洗干净，避免交叉污染。我们还以反应池305为例进行说明。与上面的方法相同，首先转动副轴O′使反应池305的出口管道304方向与主轴转动半径方向垂直或成钝角α3(图6)，这样使试剂进入反应池305后不会从出口管道304流出。然后调节到合适的转速，使一种试剂首先克服微阀的阻力流入反应池305，在试剂与事先已在反应池中的样品充分反应后，转动副轴O′使反应池305出口管道304方向与主轴转动半径R方向成锐角α4(图9)，然后通过主轴O转动使反应废液311排出反应池305。待该废液311完全排出反应池305后，重新转动副轴O′使反应池305出口管道方向与主轴转动半径R方向成直角或钝角α3(图6)，然后再调节主轴O转速，使下一种试剂克服对应微阀的阻力流出到反应池305进行清洗或反应。然后类似的程序重复进行。这样的控制，可以精确地控制试剂在样品池中停留的时间，更重要的是，可以使得只有在前面的反应废液完全排出反应池后，才使下一种试剂进入，从而保证了清洗干净，避免交叉污染。

本发明的另一个优点是可以同时执行不同诊断程序的诊断。如图10，芯片2为3个，在转台1上均匀分布，3个芯片2的副轴O′分别由三个步进电动机(未示出)驱动，转台主轴O由调速电动机(未示出)驱动，芯片2的材料为PMMA。当在转台1上的3个芯片2由不同的独立的副轴O′₁、O′₂、O′₃按不同的角度θ₁、θ₂、θ₃进行控制时，就可以在每个芯片上执行不同诊断程序的诊断。

当将试剂池A内混合液中的不同比重的组分离心分离时，包括以下操作：

(1)如图4、5，转动所述副轴O′，调节试剂池A出口微管道方向AB，使方向AB与转台的旋转半径之间形成的角度α为直角或纯角，

(2)转动所述转台1至一定速度ω，使作用在试剂池A中的混合液在离心力作用下，比重较大的组分A₂与比重较轻的组分A₁分层，比重较大的组分A₂处于试剂池A中远离转台轴心的一边，实现不同比重组分的离心分离，如图5所示。例如分离血液样品中的血清、血浆。

当试剂池中包含二种或多种组分混合时，如图4、5，包括以下操作：

(1)转动所述副轴O′，调节试剂池A出口微管道方向AB，使方向AB与转台旋转半径之间形成的角度α为直角或纯角，

(2)使所述副轴O′以当前位置为平衡位置，来回摆动，从而实现试剂池A内的液体中不同组分的充分混合。

综上所述，本发明由于采用了疏水微阀，简单可靠地阻断流体的流动，并采用了在转台一侧装有带副轴的芯片，通过对芯片副轴的转角调节，和通过转台转动产生的离心力相配合来控制微液体的流动，其机构简单，可靠，控制方便，可精确定位流体，易于试剂混合，易于清洗干净，可同时执行不同诊断程序的诊断。本发明适于基因、生化、医药等行业使用。根据本发明微流体系统还可采用不同的操作以满足不同的应用需要，此外不一一陈述了。

以上列举的本发明系统及其操作方法做为示例说明本发明之用，并非仅限于此，凡根据本发明构思对本发明做的各种修改方案仍属本发明范围。

Claims (7)

1、一种微流体系统，其特征是：它包括转台和芯片，所述转台上具有主轴，所述转台可绕所述主轴轴心旋转，所述芯片放置在所述转台上，并位于所述主轴轴心一侧，在所述芯片上具有副轴，所述芯片可绕所述副轴旋转角度，在所述芯片上具有若干试剂池，各池之间用微管道相连，所述微管道与所述转台的旋转半径之间形成的交角可随芯片绕其副轴轴心旋转的角度变化而变化。

2、根据权利要求1所述的一种微流体系统，其特征是：所述的试剂池包括试剂池、反应池和废液池。

3、根据权利要求1或2所述的一种微流体系统，其特征是：所述的芯片为一个或多个。

4、一种控制微流体在权利要求1所述的微流体系统中运动的方法，其特征是：当将试剂从试剂池A中输送到试剂池B中时，包括以下操作步序：

(1)转动所述副轴，调节试剂池A出口微管道的方向AB，使方向AB与转台的旋转半径之间形成的角度α为锐角，

(2)转动所述转台至一定速度，使作用在试剂池A中试剂上的离心力大于微阀阻力时，微阀开启，试剂池A中的试剂被输入到试剂池B中。

5、一种控制微流体在权利要求2所述的微流体系统中运动的方法，其特征是：将二种或多种不同试剂池中的试剂输至反应池中，反应后将混合液排入到废液池中，其操作包括：

(1)通过副轴转动使反应池的出口微管道方向与转台的转动半径方向垂直或成钝角；使各试剂池的出口微管道方向与主轴转动半径方向成锐角，

(2)启动所述转台至一定速度，当作用在距转动主轴轴心较远的试剂池中试剂上的离心力大于微阀阻力时，微阀开启，较远试剂池中的试剂送入到反应池中，

(3)提高转速使距主轴较近的试剂池中的试剂克服微阀阻力送到反应池中，使二种试剂混合，

(4)转动副轴使反应池出口微管道方向与主轴转动半径方向成锐角，

(5)启动转台至一定速度，此时作用在反应池中的混合液上的离心力大于微阀阻力，微阀开启将混合液输入到废液池中。

6、一种控制微流体在权利要求1所述的微流体系统中运动的方法，其特征是：

当将试剂池内混合液中的不同比重的组分离心分离时，包括以下操作：

(1)转动所述副轴，调节试剂池出口微管道方向，使微管道方向与转台的旋转半径之间形成的角度α为直角或纯角，

(2)转动所述转台至一定速度，使试剂池中的混合液在离心力作用下，比重较大的组分和比重较轻的组分分层，比重较大的组分处于试剂池中远离转台轴心的一边，从而实现不同比重组分的离心分离。

7、一种控制微流体在权利要求1所述的微流体系统中运动的方法，其特征是：

当试剂池内包含两种或更多种组分需进行混合时，包括以下操作：

(1)转动所述副轴，调节试剂池出口微管道方向AB，使方向AB与转台的旋转半径之间形成的角度α为直角或纯角，

(2)使所述副轴以当前位置为平衡位置，来回摆动，从而实现试剂池内液体不同组分的充分混合。

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