CN1473158A - 用于诊断阿耳茨海默病的放射药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的放射药物在诊断阿耳茨海默病中的应用。具体而言，本发明的放射药物能够透过血脑屏障，而且可结合阿耳茨海默病患者脑组织中存在的CCR1受体。
Description
技术领域
本发明涉及用于诊断阿耳茨海默病的新放射药物。
背景技术
阿耳茨海默病是一种严重的神经变性疾病，而且目前约有4百万美国人罹患该病。随着老年人口的持续增长，如果不能找到治疗或者预防的方法，该数目在下个世纪中期有可能达到1千4百万。现在，对于早期诊断该病尚没有灵敏且特异性的死前测试方法。阿耳茨海默病目前是根据临床观察认知能力下降来诊断，并与那些症状的其他可能病因的全身消除有关。检查死后的大脑，在临床诊断上也仅是证实“可能的阿耳茨海默病”。阿耳茨海默病患者的大脑具有以下特征：在大脑负责学习和记忆的区域(即、脑皮质和海马)中出现两种不同的异常蛋白样沉积物。这些沉积物是作为阿耳茨海默病特征的细胞外淀粉样斑块、以及细胞内神经原纤维缠绕(NFT)，后者在其他的神经变性疾病中也能发现。淀粉样肽在长度上通常为40或42个氨基酸(分别为“Aβ1-40”或“Aβ1-42”)，而且是由具有未知功能的较大的膜关联蛋白质的异常过程产生的，即、淀粉样前体蛋白(APP)。这些肽的寡聚体被认为是神经毒性的，并最终导致突触变性和神经元丢失。死亡时，淀粉样沉积的量大致与症状的严重程度是相关的。
过去已进行了多次尝试来设计能够用作阿耳茨海默病死前诊断之诊断剂的放射药物。
Bornebroek等人报道，在罹患脑淀粉状蛋白病的患者的脑皮质并可能在血管壁中低水平地累积标记有123I的淀粉状蛋白相关蛋白--血清淀粉状蛋白P组分(SAP)(Bomebroek，M.等人，Nucl.Med.Commun.(1996)，第17卷929-933页)。
Saito等人提出125I标记的Aβ1-40通过载体介导可透过血脑屏障进行转运。具报道，碘代Aβ1-40结合组织切片中的Aβ淀粉样斑块(Saito，Y.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995，第92卷10227-10231页)。
U.S.专利5,231,000公开了对阿耳茨海默病患者的脑中存在的A4淀粉样多肽具有特异性的抗体。但是，没有描述如何跨过血脑屏障转运这些抗体的方法。
Zhen等人描述了称为“Congo RedTM”的淀粉状蛋白结合染料的改性方法，以及这些改性分子与锝和铼的络合物。具有放射活性离子的络合物被认为是阿耳茨海默病的潜在造影剂(Zhen等人，J.Med.Chem.(1999)，第42卷2805-2815页)。但是，该络合物跨过血脑屏障的可能性是有限的。
美国宾夕法尼亚大学(the University of Pennsylvania)的一个小组(Skovronsky，M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.2000，第97卷7609-7614页)已研制出Congo Red的荧光标记衍生物，该衍生物可透过脑部，而且非特异性地结合淀粉样物质(即、β折叠中的肽)。该化合物需要进行放射标记，然后在临床测试之前进行药物代谢动力学和毒性的临床前筛选。
Klunk等人报道了用Congo RedTM的衍生物--Chrysamine G(CG)进行的试验。据报道，CG在体外非常好地结合合成性β淀粉状蛋白，而且在正常的小鼠中可跨过血脑屏障(Klunk等人，Neurobio1.Aging(1994)，第15卷，第6号，691-698页)。
Bergstrm等人报道了用123I标记的化合物作为显影阿耳茨海默病的M1和M2毒蝇碱性乙酰胆碱受体的潜在放射配体(Bergstrm等人，Eur.J.Nucl.Med.(1999)，第26卷1482-1485页)。
近来已经发现，阿耳茨海默病患者脑中的某些特异性趋化因子受体被正向调节(Horuk，R.等人，J.Immunol.(1997)，第158卷2882-2890页；Xia等人，J.NeuroVirol.(1999)，第5卷32-41页)。另外，最近的报道还表明在晚期阿耳茨海默病患者的脑中趋化因子CCR1被正向调节，而且在正常年龄的脑中则不存在(Halks-Miller等人，阿耳茨海默病脑中的CCR1免疫活性(CCR1 Immunoreactivity in Alzheimer’s Disease Brains)，Society for Neuroscience Meeting Abstract，#787.6，第24卷，1998)。在PCT专利申请公开WO 98/56771中已描述了CCR1受体的拮抗剂及其作为抗炎剂的应用。
上述文献中提到的化合物没有一个可用作早期诊断阿耳茨海默病的显影剂。因此，在临床上仍需要能够可靠并能早期诊断阿耳茨海默病的诊断剂。
发明内容
本发明涉及结合CCR1受体并能跨过血脑屏障的放射药物，该药物因此可用于诊断阿耳茨海默病，尤其是在该疾病的早期阶段。
因此，在一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
X1和X2相互独立地是卤素；R1和R2相互独立地是氢或烷基；以及R3是氢、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨
基、烯基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷
基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、甘氨酰胺基、单烷基甘氨
酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(氨基羰基)
(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、脲基、单烷
基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、或者丙氨酰胺基(alaninamido)；
而且X1或X2之一选自于以下组中：123I、125I、128I、131I、75Br、76Br、80Br和18F；或者该化合物中的碳原子之一是11C。
在另一个方面中，本发明涉及是(II)的化合物或其药物学上可接受的盐：其中X1和X2相互独立地是卤素；R1和R2相互独立地是氢或烷基；以及R4是氢；R5包括能够结合放射活性金属原子的螯合剂，所述金属原子选自于
99mTc、186Re和188Re；或者是与99mTc、186Re和188Re的络合物。
在另一个方面中，本发明涉及诊断人阿耳茨海默病的方法，其包括向需要此等诊断的人给药如上所述的式(I)或式(II)的化合物，然后通过gamma照相机或者正电子发射断层扫描(PET)测量给药化合物引起的放射活性。
在另一个方面中，本发明涉及本发明的化合物在制备用于诊断人阿耳茨海默病的放射药物中的应用。
在另一个方面中，本发明涉及制备本发明化合物的方法。
附图说明
图1显示了在阿耳茨海默病脑组织中的CCR1表达。
图2显示了阿耳茨海默病脑组织中的CCR1抗体特异性。
图3显示了CCR1-Aβ1-40双标记的组织切片。
图4显示了用于CCR1和Aβ1-42双标记的神经炎斑块。
图5显示了在阿耳茨海默病脑中的扩散Aβ1-42染色。
图6是CCR1和Aβ1-40之间的CDR级数关系图。
图7是CCR1和Aβ1-42之间的CDR级数关系图。
图8是显示总脑放射活性随时间下降的图。
图9是显示在脑和血浆中注射剂量的百分数的图。
图10是显示在其他神经变性疾病中CCR1表达的图。
具体实施方式定义
当在说明书以及权利要求书中使用时，除非另有说明，以下术语具有下述含义：
“烷基”是指仅由碳和氢组成的直链或支链的单价或二价基团，其不包括不饱和键，而且具有1-8个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。
“烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，如乙酰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基等。
“烯基”是指仅由碳和氢组成的直链或支链的单价或二价基团，其包括至少一个双键，而且具有2-8个碳原子，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“烯基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rc的基团，其中Rc是如上定义的烯基，例如乙烯基羰基氨基、丙-2-烯基羰基氨基、丁-2-烯基羰基氨基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“烷氧基羰基烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra-C(O)ORa的基团，其中各Ra相互独立地是如上定义的烷基，例如乙氧基羰基甲基羰基氨基、甲氧基羰基甲基羰基氨基、(2-乙氧基羰基乙基)羰基氨基、(2-甲氧基羰基乙基)羰基氨基等。
“(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra相互独立地是如上定义的烷基，例如(甲氧基乙酰基)甘氨酰胺基、(乙氧基乙酰基)甘氨酰胺基等。
“氨基”是指基团-NH2。
“氨基羰基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)C(O)-NH2的基团。
“(氨基羰基)(烷基)甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基。
“芳基”是指苯基或萘基。在说明书中除非另有说明，术语“芳基”或者前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)是指包括任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代的芳基：卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、和二烷基氨基，这些取代基的定义如上所述。
“芳基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如(4-甲氧基苯基)羰基氨基、(4-氟苯基)羰基氨基、(4-氯苯基)羰基氨基等。
“芳基羰基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)-C(O)-Rb的基团，其中Rb是如上定义的芳基，例如苯基羰基甘氨酰胺基、(4-氟-3-三氟甲基苯基)羰基甘氨酰胺基、(4-氟苯基)羰基甘氨酰胺基等。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，而Rb是如上定义的芳基，例如苄基等。
“烷氧基烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra是如上定义的烷基，例如甲氧基甲基羰基氨基、乙氧基乙基羰基氨基、甲氧基乙基羰基氨基等。
“丙氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-C(CH3)H-NH2的基团。
“苄基”是指式-CH2-Rh的基团，其中Rh是任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代的苯基：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氨基、单烷基氨基、和二烷基氨基。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基团，其中各Ra相互独立地是如上定义的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-NH2的基团。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被一个或者多个卤素取代的如上所述的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷基羰基氨基”是指式-N(H)-C(O)-Rf的基团，其中Rf是如上定义的卤代烷基，例如三氟甲基羰基氨基、三氟甲基羰基氨基、2-溴乙基羰基氨基等。
“单烷基氨基”是指式-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等。
“单芳烷基氨基”是指式-N(H)Rd的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基，例如苄基氨基、(3，4，5-三甲氧基苄基)氨基、(4-氯苄基)氨基等。
“单烷基甘氨酰胺基”是指式-N(H)-C(O)-CH2-N(H)Ra的基团，其中Ra是如上定义的烷基。
“单烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Ra的基团或者式-N(Ra)-C(O)-NH2的基团，其中Ra是如上定义的烷基。
“单芳基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rb的基团或者式-N(Rb)-C(O)-NH2的基团，其中Rb是如上定义的芳基。
“单芳烷基脲基”是指式-N(H)-C(O)-N(H)Rd的基团或者式-N(Rd)-C(O)-NH2的基团，其中Rd是如上定义的芳烷基。
“任选”(optional或optionally)是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该定义包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“选择性取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留其生物功效和游离碱性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。所述盐是与无机酸形成的，无机酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者是与有机酸形成的，有机酸的实例为：乙酸、丙酸、丙酮酸、马来酸、丙二醇、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留其生物功效和游离酸性能的那些盐，其不会在生物上或其它方面产生不希望的性能。这些盐可通过使无机碱或有机碱与游离酸进行加成来制备。由无机碱得到的盐包括但不限于：钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。由有机碱得到的盐包括但不限于下述碱的盐：伯胺、仲胺、叔胺、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙基胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺青霉素G、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“脲基”是指式-N(H)-C(O)-NH2的基团。
由上述定义以及包括取代烷基的实施例中应理解的是，其上的任何取代可在烷基的任意一个碳原子上发生。
本发明的化合物或其药物学上可接受的盐在它们的结构中有可能具有不对称的碳原子。因此，本发明的化合物有可能以对映异构体、非对映异构体、外消旋体或者对映异构体和非对映异构体的混合物的形式存在。所有此等单个的对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物都在本发明的范围内。化合物中某些碳原子的绝对构型如果是已知的，可用合适的绝对标记R或S标记。应用和给药
在此描述的本发明化合物是CCR1趋化因子受体的拮抗剂，而且能够跨过血脑屏障。因此，本发明的化合物适合作为显影阿耳茨海默病的体内诊断剂。放射活性的检测可根据本领域技术人员已知的方法通过gamma照相机或者正电子发射断层扫描(PET)来进行。
优选的是，在作为诊断剂的药物制剂中使用本发明化合物的游离碱或者药物学上可接受的盐，例如单盐酸盐或者二盐酸盐。包含本发明化合物的药物制剂任选包含本领域已知的辅剂，如缓冲剂、氯化钠、乳酸、表面活性剂等。在使用前还可在无菌条件下通过过滤对药物制剂进行灭菌。
放射活性剂量在每次给药时应在1-100mCi的范围内，优选为5-30mCi，并最优选为5-20mCi。测试
本发明化合物作为阿耳茨海默病显影剂的适用性可通过本领域技术人员已知的试验规程来证实。例如，CCR1受体在阿耳茨海默病脑中的正向调节可如以下实施例中所述，通过由阿耳茨海默病患者收集的解剖用脑组织的免疫化学染色试验来证实。本发明化合物结合CCR1受体的能力以及跨过血脑屏障的能力也可如以下实施例中所述，按照已知的体外和体内分析法进行评估。具体而言，实施例10描述了一个大的研究，其是用于评估在不同的阿耳茨海默病阶段中CCR1的表达程度。由50个尸体解剖病例中得到的脑组织表明在阿耳茨海默病的临床严重程度(痴呆)与营养不良神经轴突中的CCR1表达之间存在相互关联。在临床正常个体的脑中，在斑块样结构中CCR1的表达是非常少见的。同样，在没有阿耳茨海默病并发症(特别是斑块中的Aβ1-42)的其他神经变性疾病的个体的脑中也没有发现中CCR1表达。
优选实施方案
在本发明中，某些式(I)的化合物是优选的。具体而言，优选以下的式(I)化合物，其中X1是苯环4位上的氯，以及X2是苯环4位上的18F原子。该化合物在正电子发射断层扫描(PET)中作为诊断剂是特别优选的。
更优选的是以下式(I)化合物，其中R3是在苯环的2位上，而R1是哌嗪环2位处的甲基，R2是哌嗪环5位处的甲基。同样优选的式(I)化合物是，其中R3是在苯环的2位上，而R1是哌嗪环2位处的甲基，R2是氢。
进一步优选的是这些优选化合物的单氯化物盐或者二氯化物盐。
在本发明的各个方面中，优选某些式(II)的化合物。具体而言，优选以下的式(II)化合物，中-N(R4)R5是在苯环的2位，而R1是在哌嗪环的2位，R2是在哌嗪环的5位。同样优选的是，在式(II)的化合物中，-N(R4)R5是在苯环的2位，而R1是在哌嗪环的2位处的甲基，R2是氢。
更优选的是以下式(II)化合物，其中R5包括根据以下式(III)或式(IV)的螯合剂：以及它们与99mTc、186Re和188Re的络合物。在这些优选的化合物中，更优选的是以下的式(II)化合物，其中R5包括根据式(III)或者式(IV)的螯合剂，而且该螯合剂通过连接基团连接在式(II)非放射活性化合物的-N(R4)R5基团中的氮上，所述连接基团包括具有1-10个碳原子的烷基，而且该烷基可任选包含1-10个-C(O)-基团、1-10个-C(O)N(R)-基团、1-10个-N(R)C(O)-基团、1-10个-N(R)-基团、1-10个-N(R)2基团、1-10个羟基、1-10个-C(O)OR基团、1-10个氧原子、1-10个硫原子、1-10个氮原子、1-10个卤原子、1-10个芳基、以及1-10个饱和或不饱和杂环，其中R是氢或烷基。优选的连接基团是-C(O)-CH2-N(H)-。
在本发明的化合物中，最优选的式(I)化合物是选自于以下组中的化合物：1-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；N′-(巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-
N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]
-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺，锝-99m络合物；1-(2-{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙
氧基}-5-碘-123I-苯基)脲；N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)
-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-
基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物；N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-
{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-
氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物；2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)
-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)
-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)
-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)
-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-[4-氯-2-(二乙基氨基)苯氧基]-1-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-
18F-苄基)-2，5二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-[4-氯-2-(二乙基氨基)苯氧基]-1-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-
18F-苄基)-2，5二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-[4-氯-2-(二乙基氨基)苯氧基]-1-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-
18F-苄基)-2，5二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-[4-氯-2-(二乙基氨基)苯氧基]-1-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-
18F-苄基)-2，5二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲基
哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(2，4-二氯苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-2
-(2-异戊基氨基-4-氯苯氧基)乙烷-1-酮；1-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5，-二甲基哌嗪-1-基]-
2-(2-异戊基氨基-4-氯苯氧基)乙烷-1-酮；1-[(2SR，5SR)-4-(4-氟18F-苄基)-2，5，-二甲基哌嗪-1-基]-2
-(2-异戊基氨基-4氯苯氧基)乙烷-1-酮；1-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5，-二甲基哌嗪-1-基]-
2-(2-异戊基氨基-4-氯苯氧基)乙烷-1-酮；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-甲基丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-甲基丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-甲基丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-甲基丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基)乙酰胺；(E)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-
二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-丁烯酰胺；(E)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-
二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-丁烯酰胺；(E)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-
二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-丁烯酰胺；(E)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-丁烯酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸甲酯；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸甲酯；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸甲酯；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸甲酯；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸乙酯；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸乙酯；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸乙酯；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)琥珀酸乙酯；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F苄基)-2，5-二甲基
哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-氟苯甲酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-氟苯甲酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-氟苯甲酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-氟苯甲酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(对甲苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(对甲苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(对甲苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(对甲苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-乙基脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-乙基脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-乙基脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-乙基脲；1-苄基-3-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-苄基-3-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-苄基-3-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-苄基-3-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(4-硝基苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(4-硝基苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(4-硝基苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-3-(4-硝基苯基)脲；2-(2-苄基氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄
基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-苄基氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄
基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-苄基氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄
基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；2-(2-苄基氨基-4-氯苯氧基)-1-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄
基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]乙烷-1-酮；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；1-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-
基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；1-(5-氯-2-{2-[(2S)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-
基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-甲基氨基)乙酰胺；2-溴-N-(5-氯-2-{(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二
甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺；2-溴-N-(5-氯-2-{(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-
二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺；2-溴-N-(5-氯-2-{(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二
甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺；2-溴-N-(5-氯-2-{(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二
甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙氧基)苯基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(脲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(脲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-{(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基}-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(脲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(脲基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(1-甲基脲基)乙酰
胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(1-甲基脲基)乙酰
胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(1-甲基脲基)乙酰
胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(1-甲基脲基)乙酰
胺；(2RS)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2SR)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2RS)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2SR)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2RS)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2SR)-N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5
-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2RS)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；(2RS)-N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，
5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-氨基丙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基
氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基
氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基
氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2，4-二氟苯甲酰基
氨基)乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基乙酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基乙酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基乙酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(甲氧基乙酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2-碘苯甲酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5RS)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2-碘苯甲酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2SR，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2-碘苯甲酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2RS，5SR)-4-(4-氟-18F-苄基)-2，5-二甲
基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)-2-(2-碘苯甲酰基氨基)
乙酰胺；N-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-
基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；以及N-(5-氯-2-{2-[(2S)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-
基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺；以及这些化合物的单盐酸盐和二盐酸盐。本发明化合物的制备A、式(I)化合物的制备
通常情况下，根据本发明的式(I)放射活性显影剂是通过使放射活性的4-卤苄基衍生物与哌嗪衍生物反应而制得的。对于PET显影，18F标记的4-氟苄基衍生物是优选的。制备4-氟-18F-苄基卤化物的通常方法描述在以下文献中：Iwata等人，Applied Radiation andIsotopes(2000)，第52卷87-92页。
18F标记的4-氟苄基衍生物是通过式(a)的苯甲醛衍生物与18F离子反应制备的，得到式(b)的苯甲醛化合物：
其中LG是离去基团，例如溴、氯、碘、硝基、或者N(R)3 +X-(其中R是烷基，而X是卤离子，如Br-、Cl-、或I-；链烷酸的离子，如乙酸根离子(CH3C(O)O-)；或者烷基磺酸或卤代烷基磺酸的离子，如三氟甲磺酸根离子(CF3SO3 -))。LG优选是三氟甲磺酸根离子。由式(b)的化合物起始，在制备式(I)化合物时可有多个合成路线。
在第一个合成路线中，式(b)的化合物用NaBH4还原，得到式(c)的化合物：
式(c)的化合物然后与HI、P2I4或者Ph3PBr2反应，得到式(d)或式(e)的碘代或者溴代化合物：
所得式(d)和(e)化合物的放射化学产率为50-60％。放射化学纯度大于95％。化合物的特异性活性每1nmol为5mCi。
式(d)或(e)的化合物然后可与哌嗪衍生物(f)反应，得到式(g)的化合物(一种式(I)的化合物)：
式(f)的化合物可根据本领域技术人员已知的方法制备，而且详细描述在PCT专利申请公开WO 98/56771中。
在第二个合成路线中，用还原剂使式(b)的化合物直接与式(f)的化合物反应，所述还原剂例如是甲酸、甲酸铵、NaBH4、或NaBH3CN，得到式(g)的化合物(一种式(I)的化合物)： B、制备式(II)的化合物
对于单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，99mTc标记的化合物是优选的。这些化合物是式(II)的化合物。这些化合物的常规合成路线是由式(II)化合物的非放射活性类似物起始，这些类似物与结合99mTc的螯合剂如N2S2螯合剂反应。式(II)化合物的非放射活性类似物的的制备详细描述在PCT专利申请公开WO 98/56771中。螯合剂的合成是按照以下标准方法进行的，例如在以下文献中描述的方法：A.Mahmood等人，A N2S2-Tetradentate Chelate for Solid-Phase Synthesis：Technetium，Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine(1999)，第5卷71页，或者Z.P.Zhuang等人，Bioconjugate Chemistry(1999)，第10卷159页。
优选的螯合剂是以下式(III)或(IV)的螯合剂： 
螯合剂之一直接连接在式(II)非放射活性化合物的-N(R4)R5基团中的氮上，或者通过连接基团连接在式(II)非放射活性化合物的-N(R4)R5基团中的氮上，所述连接基团包括具有1-10个碳原子的烷基，而且该烷基可任选包含1-10个-C(O)-基团、1-10个-C(O)N(R)-基团、1-10个-N(R)C(O)-基团、1-10个-N(R)-基团、1-10个-N(R)2基团、1-10个羟基、1-10个-C(O)OR基团、1-10个氧原子、1-10个硫原子、1-10个氮原子、1-10个卤原子、1-10个芳基、以及1-10个饱和或不饱和杂环，其中R是氢或烷基。优选的连接基团是-C(O)-CH2-N(H)-。
以下实施例用于进一步说明本发明，但绝不是对本发明范围的限制。实施例1制备1-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲
A、将DIEA(19.10mL，110mmol)添加至(R)-(-)-2-甲基哌嗪(10g，100mmol)在250 mL二氯甲烷中的溶液内。将该溶液冷却至-10℃。将BOC酸酐溶解在250mL二氯甲烷中，然后将该溶液在1小时内添加至冷却的哌嗪溶液中。使反应溶液温热至室温共16小时。过滤反应混合物以除去固体，而滤液用500mL水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至油状。该油通过快速柱色谱纯制，得到11.0g式(a)的化合物。
B、式(a)的化合物(11.0g，55mmol)和DIEA(10.5mL，60.4mmol)溶解在100mL二氯甲烷中。所得溶液冷却至-10℃。将氯乙酰基氯(4.37mL，55mmol)滴加至该溶液中，并同时保持温度为-10℃。搅拌1小时后，反应混合物用100mL水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至油状。该油通过快速柱色谱纯制，得到14.8g式(b)的化合物。
C、式(b)的化合物(14.8g，53.5mmol)和式(e)的化合物(9.98g，53.5mmol)溶解在75mL的DMSO中，然后向该溶液中添加碳酸钾(18.48g，133.7mmol)。所得混合物加热至50℃共3小时。将该混合物冷却至30℃，然后倾倒在700mL的水中。水用200mL乙酸乙酯萃取3次。乙酸乙酯萃取液合并，然后用200mL的1 N KOH以及盐水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至泡沫状。该泡沫通过快速柱色谱纯制，得到19.6g式(c)的化合物。
D、式(c)的化合物(7.68g，18mmol)溶解在40mL乙酸乙酯中。所得溶液在冰浴中冷却，然后在溶液中吹入氯化氢气体5分钟。使混合物在室温下放置1小时，同时产物沉淀出来。过滤收集该产物，然后在过滤器上用新乙酸乙酯洗涤，在室温下真空干燥至恒定重量，得到5.9g的1-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲，其为式(d)的化合物，为白色固体。
NMR(2 rotomers)(400MHz，DMSO)9.7(m，0.5H)，9.2(m，0.5H)，8.16(s，1H)，8.13(s，0.5H)，6.8(s，2H)，4.9(m，2H)，4.4(m，5H)，3.8(bs，0.5H)，3.4，(bs，0.5H)，3.2，(m，2.5H)，3.0(m，2H)1.2-1.4(m，3H)ppm.
实施例2制备式(e)的化合物
在室温下向2-氨基-4-氯苯酚(10g，69.7mmol)在100mL无水THF中的溶液内分批添加三甲基甲硅烷基异氰酸酯(18.8mL，139.4mmol)。溶液加热至60℃，然后在该温度下保持22小时，其间添加水(1.3mL，76.7mmol)。30分钟后，该溶液冷却至室温，然后浓缩至棕色油。将该油溶解在乙酸乙酯中，用活性炭处理，在硫酸镁上干燥，然后过滤。浓缩滤液至粉色固体，其由10∶1的甲苯/甲醇中结晶，得到5.4g式(e)的化合物，其为褐色粉末。
实施例3制备1-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲
A、在旋转加速器中用质子轰击H2O-18O，由此制备氟化氢-18F。所得氟化氢-18F吸附在阴离子交换柱上。用Kryptofix 222(15mg，40pmol)和K2CO3(2.77mg，20pmol)在含水乙腈(1.5mL，66％)中的溶液洗脱氟化氢-18F。放射活性部分在氮气流中蒸发至干。用无水乙腈(1mL)重复该步骤3次。添加4-三甲基铵-苯甲醛-三氟甲磺酸盐(2mg，6.4μmol)在无水DMF(250l)中的溶液后，所得反应混合物加热5分钟至100℃。冷却至室温后，添加1-(5-氯-2-{2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲(式(d)的化合物)(3mg，8.3μmol)在50μl乙酸中的溶液和硼氢氰化钠(4mg，63.7μmol)在100μl无水DMF中的溶液。反应混合物加热至120℃共10分钟。添加5mL的水后，混合物在聚苯乙烯柱上过滤。吸附的产物用2mL水洗涤，得到标题化合物1-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟-18F-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)脲，其用1.5mL乙腈淋洗，然后通过HPLC纯制。
B、按照类似的方法，制备其他包含18F原子的式(I)化合物。实施例4制备N-(5-氯-2-{2-[((2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯基}甘氨酰胺
A、向(R)-(-)-2-甲基哌嗪(2.0g，20mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液内添加DIEA(5.2g，40mmol)和4-氟苄基氯(2.39mL，20mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。反应完全后，反应混合物用水(3×20mL)和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到式(f)的化合物(2.2g)，其为白色固体。
B、向式(f)的化合物(2.2g，10mmol)在50mL CH2Cl2中的溶液内添加氯乙酰基氯(0.84mL，10mmol)。所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加三乙基胺(3mL，21mmol)。30分钟后，混合物用水(3×20mL)和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。通过快速柱色谱纯制，得到式(g)的化合物(2.5g)。
C、向式(g)的化合物在(2.4g，8.4mmol)在50mL DMF中的溶液内添加K2CO3(2.5g，17mmol)、NaI(0.2g)和4-氯-2-硝基苯酚(1.3g，8.4mmol)。所得混合物在70-80℃下加热。1小时后，混合物真空浓缩，然后溶解在乙酸乙酯(150mL)中，并用水(3×100mL)和盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。在快速柱色谱上纯制，得到式(h)的化合物(3.1g)
D、向式(h)的化合物(1.1g，2.6mmol)在10mL乙醇中的溶液内添加二水合氯化锡(II)(3.0g，13mmol)在5mL乙醇中的溶液。所得混合物在75℃下加热。1小时后，反应物真空浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1 N NaOH水溶液在(3×100mL)和盐水洗涤。有机层分离，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。在快速柱色谱上纯制，得到式(i)的化合物(0.75g)。
E、向式(i)的化合物(0.7g，1.78mmol)在10mL DMF中的溶液内添加BOC-Gly-OSU(0.58g，2.13mmol)。所得混合物50-60℃下加热。24小时后，真空浓缩混合物，然后溶解在乙酸乙酯(150mL)，用水(3×100mL)和盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。在快速柱色谱上纯制，得到式(j)的化合物(0.7g)。
F、向式(j)的化合物(0.6g，1.1mmol)在10 mL CH2Cl2中的溶液内添加TFA(5mL)。所得混合物在室温下加热。反应完成1小时后，反应液真空浓缩，溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1 N NaOH水溶液(2×100mL)和盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。通过快速柱色谱纯制，得到N-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}苯基)甘氨酰胺，式(k)的化合物(0.45g)，为白色固体。
NMR(CDCl3)10.2(s，1)，8.5(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，3)，6.8(d，1)，4.7(m，2)，3.4-3.6(m，5)，3.0(m，1)，2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.2(m，1)，2.0(m，2)，1.2-1.4(m，3)ppm.
实施例5N′-(巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺，锝-99m络合物
A、向N-(5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基)甘氨酰胺(175.5mg，0.4mmol)(在实施例4中制得的式(k)化合物)、N-(S-三苯甲基-2-巯基乙基-1-基)-N-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)甘氨酸(291.4mg，0.4mmol)(其可根据以下文献中的方法制备：A.Mahmood等人，A N2S2-Tetradentate Chelate for Solid-Phase Synthesis：Technetium，Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine(1999)，第71卷)、以及N-羟基琥珀酰亚胺(45.5mg，0.4mmol)在5 mL二氯甲烷中的溶液内滴加二环己基碳二亚胺(81.4mg，0.4mmol)在3 mL二氯甲烷中的溶液。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤后，所得溶液进行减压蒸发。硅胶色谱纯制(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，98∶2)后，得到所希望的产物N′-(S-三苯甲基-2-sulfanyl乙-1-基)-N′-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺(340mg，72.8％)，其为白色粉末。
元素分析：
计算：C 69.93 H 5.87 N 7.20 O 6.85 S 5.49
实测：C 69.69 H 6.05 N 7.01 O S 5.32
B、将如上制得的N′-(S-三苯甲基-2-sulfanyl乙-1-基)-N′-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺(116.8mg，0.1mmol)溶解在5mL三氟乙酸中。添加三乙基硅烷(481，0.3mmol)后，所得悬浮液在室温下搅拌15分钟。滤液进行减压蒸发，而残留物用7mL的二乙基醚研磨。沉淀物在室温下搅拌1小时，然后过滤，得到所希望的产物N′-(巯基乙基-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯基-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺双三氟乙酸盐(87mg，95.5％)，其为白色固体。
元素分析：
计算：C 44.81 H 4.65 N 9.22 O 15.80 S 7.04
实测：C 44.54 H 4.91 N 8.99 O S 6.80
C、将酒石酸二钠(1mg)和如上制得的N′-(巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰基甘氨酰胺双三氟乙酸盐(100μg)溶解在500μl磷酸钠缓冲液(0.1M，pH＝8.5)中。添加37MBq 99mTc产生器的流出物后，添加5μl的氯化锡(II)溶液，混合物加热10分钟至100℃。HPLC分析表明主要的峰为所希望的产物N′-(巯基乙-1-基)-N′(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯基-1-基}glycyl甘氨酰胺，锝-99m络合物，其中RCP＞90％。
实施例6制备1-(2-{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-5-碘苯基)脲
A、在10分钟内向p-碘苯酚(2.2g，10mmol)在18mL乙酸中的溶液内滴加HNO3(0.7mL，70％)在5mL乙酸中的溶液。所得混合物在室温下搅拌。30分钟后，反应混合物用100mL冰水稀释。收集沉淀物，用100mL水洗涤。用快速柱色谱纯制，得到1.2g的2-硝基-4-碘苯酚。
B、向式(g)的化合物(0.3g，1.05mmol)(如上所述制备)在10mLDMF中的溶液内添加K2CO3(0.45g，3.2mmol)。NaI(0.01g)和2-硝基-4碘苯酚(0.28g，1.05mmol)。所得混合物在70-80℃下加热。1小时后，真空浓缩混合物，然后溶解在乙酸乙酯(150mL)中并用水(3×100mL)以及盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。用快速柱色谱纯制，得到0.28的式(I)的化合物。
C、向式(I)的化合物(0.28g，0.55mmol)在5mL乙醇中的溶液内添加二水合氯化锡(II)(0.616g，2.73mmol)在5mL乙醇中的溶液。所得混合物在75℃下加热。1小时后，真空浓缩反应物，然后溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用1 N NaOH水溶液(3×100mL)和盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。在快速柱色谱上纯制，得到式(m)的化合物(0.25g)。
D、向式(m)的化合物(0.25g，0.52mmol)在3mL AcOH中的溶液内添加水(6mL)。所得混合物搅拌在室温下10分钟，然后滴加KOCN(0.085g，1.0mmol)在1mL水中的溶液。反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在55℃下加热5分钟。反应完成后，反应混合物真空浓缩，溶解在CH2Cl2(50mL)中，用洗涤2N NaOH水溶液(2×100mL)和盐水洗涤。分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到一油状物。在快速柱色谱上纯制，得到式(n)的化合物(0.16g)，其为白色固体。
NMR(CDCl3)9.0(s，1)，8.6(s，1)，7.3(m，2)，7.0(t，3)，6.6(d，1)，4.9(s，2)，4.7(m，2)，4.4(m，1)，3.4-3.6(m，3)，3.0(m，1)2.8(m，1)，2.6(d，1)，2.2(m，1)，2.0(m，1)，1.2-1.4(m，3)ppm.实施例7制备1-(2-{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-5-碘-123I-苯基)脲
A、向如上制得的式(n)化合物(1mg)和10μg硫酸铜(II)在300μl DMF中的溶液内添加1mCi碘化钠[123I]溶液。所得反应混合物加热过夜至100℃。添加1mL半饱和NaHCO3水溶液后，产物用2mL CH2Cl2萃取。有机层在氮气流中蒸发至干。使用RP柱[洗脱剂：EtOH/水(2∶1)]纯制，得到所希望的产物1-(2{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-2-基]-2-氧代乙氧基}-5-碘-123I-苯基)脲
B、按照与上述类似的方法，制得其他式(I)的化合物。
实施例8N′-(2-巯基乙基-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯基-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物
A.向156.7mg(0.4mmol)5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯胺(式(i)的化合物)(291.4mg，0.4mmol)、N-(S-三苯甲基-2-巯基乙-1-基)-N-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)甘氨酸(根据以下文献中的方法合成：A.Mahmood等人，A N2S2-Tetradentate Chelate for Solid-Phase Synthesis：Technetium，Rhenium in Chemistry and NuclearMedicine(1999)，第5卷71页)和N-羟基琥珀酰亚胺(45.5mg，0.4mmol)在5mL二氯甲烷中的搅拌溶液内滴加二环己基碳二亚胺(81.4mg，0.4mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。所得悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤后，所得溶液在减压下蒸发。在硅胶色谱中分离后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，98∶2)，得到所希望的产物N′-(S-三苯甲基-2-巯基乙-1-基)-N′-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺(352mg，79.2％)，其为白色固体。
元素分析：
计算：C 71.36 H 5.90 N 6.30 O 5.76 S 5.77
实测：C 71.08 H 6.13 N 6.05 O S 5.52
B、N′-(S-三苯甲基-2-巯基乙-1-基)-N′-(S-三苯甲基-5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基]甘氨酰胺(111.1mg，0.1mmol)溶解在5mL三氟乙酸中。添加48μl(0.3mmol)三乙基硅烷后，所得悬浮液在室温下搅拌15分钟。滤液减压蒸发，残留物用7mL二乙基醚研磨。沉淀物在室温下搅拌1小时，过滤，得到所希望的产物N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺双三氟乙酸盐(75mg，87.8％)，为白色固体。
元素分析：
计算：C 44.99 H 4.60 N 8.20 O 14.98 S 7.51
实测：C 44.71 H 4.89 N 8.03 O S 7.22
C、酒石酸二钠(1mg)和N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺双三氟乙酸盐(100μg)溶解在500μl磷酸钠缓冲液(0.1M，pH＝8.5)中。添加37.5MBq 99mTc发生器流出物后，添加5μl氯化锡(II)溶液，该混合物加热10分钟至100℃。HPLC分析显示主要的峰为所希望的产物N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-2-氧代戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物，其中RCP＞91％。
实施例9N′-(2-巯基乙基-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物
A、向5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯胺(156.7mg，0.4mmol)和三乙基胺(40.5mg，0.4mmol)在5 mL二氯甲烷中的溶液内滴加α-溴乙酰基氯(63mg，0.4mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱分离后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，99∶1)，得到所希望的产物N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}-2-溴乙酰胺(175mg，85.3％)，为白色粉末。
元素分析：
计算：C 51.53 H 4.72 N 8.19 O 5.76
实测：C 51.28 H 4.99 N 7.92 O
B.在搅拌下将N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}-2-溴乙酰胺(165mg，0.42mmol)和N，N′-二-(S-(4-甲氧基苄基)-2-巯基乙-1-基)乙二胺(841.3mg，2mmol)(根据以下文献合成：Z.P.Zhuang等人，Bioconjugate Chem.(1999)，第10卷159页)溶解在1，4-二噁烷(5mL)中，然后在搅拌下加热回流24小时。所得反应混合物减压蒸发。残留物溶解在15mL二氯甲烷中，然后用饱和碳酸钠水溶液洗涤。在硫酸镁上干燥后，减压蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱分离后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，99∶1)，得到所希望的产物N′-(S-(4-甲氧基苄基)-2-巯基乙-1-基)-N′-(S-(4′-甲氧基苄基)-5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺(154mg，43％)，为白色粉末。
元素分析：
计算：C 61.99 H 6.50 N 8.22 O 9.38 S 7.52
实测：C 61.71 H 6.58 N 8.03 O S 7.28
C、在0℃下将N′-(S-(4-甲氧基苄基)-2-巯基乙-1-基)-N′-(S-(4′-甲氧基苄基)-5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺(140mg，0.164mmol)溶解在5mL三氟乙酸中。添加Hg(OAc)2(104.5mg，0.328mmol)后，所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后用H2S饱和15分钟。过滤后，减压蒸发溶剂。所得黄色油用3mL二乙基醚研磨。过滤后，得到所希望的产物N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺三-三氟乙酸盐(126mg(80.5％))，为白色粉末。
元素分析：
计算：C 42.79 H 4.44 N 7.34 O 15.09 S 6.72
实测：C 42.48 H 4.73 N 7.02 O S 6.76
D、酒石酸二钠(1mg)和N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺三-三氟乙酸盐(100μg)溶解在500μl磷酸钠缓冲液(0.1M，pH＝8.5)中。添加37.5MBq 99mTc发生器流出物后，添加5μl氯化锡(II)溶液，该混合物加热10分钟至100℃。PLC分析显示主要的峰为所希望的产物N′-(2-巯基乙-1-基)-N′-(5-巯基-3-氮杂-戊-1-基)-N-{5-氯-2-[2-[4-(4-氟苄基)-2-(2R)-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基]苯-1-基}甘氨酰胺，锝-99m络合物，其中RCP＞95％。
实施例10人脑中CCR1的免疫组织化学定位材料和方法
第一组由死亡后12小时内的尸体得到的脑组织样品用于阿耳茨海默病和对照脑中趋化因子受体CCR1的免疫组织化学染色。由前皮质和海马中得到的未染色切片嵌埋在石蜡中，5μm厚，在免疫组织化学及组织化学染色中就使用这些样品。
载玻片在二甲苯中脱蜡，然后用包含0.005％Triton X100的磷酸盐缓冲盐水(PBS-T)进行水合。对于光显微镜(使用DAB作为色原)，使载玻片与0.01％H2O2的甲醇溶液温育30分钟，由此阻断内原性过氧化物酶活性。在10％正常山羊血清(NGS)的PBS溶液中阻断30分钟，由此降低非特异性的结合。在PBS-T中稀释原抗体(兔抗CCR1(N端肽)；鼠抗神经丝；鼠抗GFAP；鼠抗Tau(AT8)；鼠抗CD68(克隆KP1)；鼠抗β-淀粉状蛋白(Boehringer Mannheim，#1 381 431)；兔抗CCR8(N端肽))，载玻片在室温下温育过夜。使用Biogenex ABC试剂盒完成染色。所有洗涤都用PBS-T。DAB反应完全后，载玻片略微用Gill苏木精进行对比染色，然后脱水，并用Permount进行overslipped。在overslipping前，一些载玻片使用相同的方法用抗A β肽的抗体重新染色，但色原为True Blues。对于免疫荧光双标记研究，载玻片进行脱蜡，用10％NGS阻断，然后与两个原抗体的混合物温育过夜。载玻片用PBS-T洗涤，然后与山羊次级抗体的混合物温育，每种抗体为1/50稀释度。为避免内原性(黄-绿)组织荧光导致的混乱，次级抗体分别结合Cy3(Emax＝565nm；山羊抗鼠，Amersham)或Cy5(Emax＝700nm；山羊抗兔，Amersham)。载玻片用氪-氩激光(2010型，Dynamics，Sunnyvale，CA)在共焦显微镜上观察。
随后，得到第二组脑组织，包括10个认知正常的老年病例和40个阿耳茨海默病患者的病例，其中阿耳茨海默病患者的病例已进行了临床痴呆级别(CDR)评估。接着用第二组的脑组织评估CCR1的免疫组织化学表达。样品进行CCR1和其他如上所述标记物的染色，但由Dr.UrsulaMoenning处得到对Aβ1-42特异性的单克隆抗体(克隆#6D5)(扩散标记物，早期淀粉样沉积物以及用于更为成熟的神经炎斑块)。这些抗体用Vector RedTM(Vector Labs)显色。Dr Moenning还提供了对于Aβ1-40特异性的单克隆抗体(克隆#13E9)，其是用于晚期疾病中存在的斑块的标记物，并用True Blue显色。结果
在这两组脑组织中，具有阿耳茨海默病病理的区域显示了特征性的染色图案。在海马形成和脑皮质中，都发现CCR1免疫活性与神经炎(如老年)相关。免疫染色结构为圆至卵圆形，而且通常不与细胞体有关。它们在尺寸上有变化，而且似乎填充有尖的颗粒性物质。发现这些结构在老年斑中的淀粉样沉积物周围形成“日冕”，但与Aβ本身不同(图1-4)。图1中的上图显示了具有CCR1阳性过程之“日冕”的神经炎斑块。在阿耳茨海默病病例中，某些CA1和CA3神经元的神经元细胞体有时被CCR1抗体染色。图1中下图说明了该发现。这种染色虽然通常出现在具有这些变性改变的神经元体中，但与神经原纤维缠绕(NFT)或者粒状空泡体不同。
如图2所示，抗体与CCR1受体蛋白之细胞外(N-端)区域的16聚多肽预先温育，完全阻断了所有组织染色。具体而言，图2的顶部图象显示了阿耳茨海默病脑中缺乏CCR1抗体染色，该抗体预先与多肽温育，而图2的底部图象则显示了在姊妹切片中许多被未温育抗体染色的CCR1阳性结构。
如图4所示，双标记研究表明几乎所有的CCR1阳性结构都与包含Aβ1-42的神经炎斑块有关。扩散斑块中的Aβ1-42(图5)通常不与CCR1或者任何明显的细胞应答有关。在阿耳茨海默病更晚期的病例中，看见更多的Aβ1-40阳性斑块。如图3所示，这些斑块中的一些但不是全部，与CCR1染色有关。在一些情况下，CCR1阳性斑块完全没有Aβ1-40染色。
在严重的阿耳茨海默病病例中，看见明显的神经元丢失和神经胶质瘤病，此时脑下脚和内鼻皮质中的活性星形细胞也是CCR1阳性的。在略微轻一些的病例中，CCR1阳性的活性星形细胞是不常见的。
双标记切片的共焦显微镜图象显示CCR1免疫反应活性与神经丝阳性过程共同集中。巨噬细胞/小神经胶质标记物--CD68与CCR1染色无关，而且抗异常磷酸化T蛋白的AT8抗体也如此。由光学显微镜研究可预期，CCR1免疫反应活性与星形神经胶质增生区域中的GFAP共同集中。
在阿耳茨海默病和对照脑组织中，脑血管中的白细胞都是非常强的CCR1阳性，可作为染色方法的阳性内部对照。在图5中注意到两个血管内细胞的CCR1阳性染色(箭头)。在星号标记处，也看见了一些CCR1阳性物质，但是，通常情况下扩散斑块与CCR1无关。
在使用第二研究中的海马组织(其中患者根据CDR级别分为已知临床类别)时，对海马中CCR1阳性斑块样结构进行定量评估。相对于临床(CDR)情况，在盲试条件下进行单个切片的组织学评估。使用无偏差计算机法(unbiased computerized methods)进行体积分析。
图3证实了在CCR1阳性的营养不良性神经炎(棕色染色)与包含Aβ1-40的神经炎斑块(蓝色染色)之间的组织学关系。注意到在图3中CCR1阳性过程与淀粉状蛋白不同。包含Aβ1-40的斑块是不连续的而且容易计数，如CCR1阳性神经炎簇类似。为得到CCR1阳性“日冕”的数量、Aβ1-40阳性斑块的数量和包含两种标记物的斑块的数量，对海马的载玻片进行评估。在整个海马形成的区域(如CA3、CA1和脑下脚)中计数结构，包括鼻内皮质，然后计算总和。该数值是5μm厚海马形成截面所代表的海马中的结构数量的相对估算值。图6显示了CCR1与Aβ1-40之间在CDR级别上的关系
Aβ1-42数量的定量需要不同的技术，这是因为Aβ1-42更为丰富，而且形成不易计数的“扩散”斑块(见图5)。对于这些载玻片，使用计算机辅助方法(CAST体视学系统)估算Aβ1-42占据的鼻内皮质面积。该面积用载玻片上总面积的百分比表示。神经炎和扩散斑块占据的明胶单独计数。计算机驱动的显微镜工作站确保组织切片的随机(无偏差)评估。Aβ1-42所占据的鼻内皮质的体积百分数(扩散和神经炎)与图7中姊妹切片的鼻内皮质中的CCR1阳性斑块的数量进行比较。
图6显示了海马中CCR1阳性的营养不良性神经炎的片剂数量随着阿耳茨海默病的CDR级别而增加。早期阿耳茨海默病(CDR 0.5)中阳性结构数量的增加超过了对照(CDR 0)的水平。虽然在对照组和阿耳茨海默病组之间的差异在组CDR 2之前还没有变为统计学显著的，但是这些表达方式支持以下结论：甚至在非常早期的阿耳茨海默病阶段，在营养不良性神经元过程中被正向调节。注意到，Aβ1-40斑块的数量直到该疾病的晚期才开始升高。因此，脑组织中的CCR1表达被认为是阿耳茨海默病相对早期的指标。
鼻内皮质中CCR1阳性斑块的数量与Aβ1-42量之间的相互关系示于图7中。通常情况下，鼻内皮质中的CCR1水平随着疾病状态的增加而增加；但取样区域大大小于图6中的取样区域。然而注意到，Aβ1-42在疾病的早期就升高。
实施例11使用14C标记的示踪物对脑的可用性进行评估
制备1-(5-氯-2-{2-[(2R)-4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]2-氧代乙氧基}苯基)脲的14C类似物，并用于脑可用性的药物代谢动力学研究。通过静脉插管向小鼠静脉注射所述类似物，剂量为36mg/kg，每个剂量包含334,000dpm。在注射后的1、15、30、120和1440分钟时通过吸入CO2杀死小鼠(4个组)，然后心脏穿刺取出全部的血液。打开胸部，通过心脏灌注磷酸盐缓冲盐水5分钟以便从血液腔室中除去残留的放射活性药物。然后取出脑并称重，接着在两个单独的脑皮质切片中取样计算放射活性量。对两个样品中每mg组织的放射活性水平计算平均值，然后如图8所示这些数据相对于总脑重量进行归一化。棒图代表标准误差(n＝4只小鼠，每个时间点)。具体而言，图8中的曲线显示了14C类似物在整个鼠脑中每分钟分解的总量(DPM)在注射后两个小时下降到可以忽略的水平。在1分钟的时间点处，计算表明在整个脑(平均重450g)中存在平均约3％的注射剂量。
从小鼠的全血制备血浆样品，并分析其放射活性含量。如图9所示，比较每个剂量时等体积的脑和血浆中的放射活性量随时间的变化。每毫升血浆中存在的注射剂量(i.d.)百分数随时间下降，在2小时后达到可以忽略的水平。为与脑水平进行比较，每个脑的DPM总数相对于脑重量的克数进行归一化，并表示为每克脑组织的i.d.百分数。注意到鼠脑专利平均为450mg，这样图中1g鼠脑的i.d.百分数超过了真实值的两倍多。很清楚，类似物在脑中的水平与血浆水平和谐地下降。虽然该类似物是亲脂性的，但正常的鼠脑不会出现CCR1拮抗剂的沉积部位。
实施例12其他神经变性疾病中的CCR1表达材料和方法
由总共29例七种不同的神经变性疾病(不包括纯粹的阿耳茨海默病)的解剖用脑组织中得到组织学样品，并用于CCR1含量研究。如上述实施例10所述，载玻片用抗CCR1的抗体进行免疫染色，然后相对于具体的神经变性疾病在盲试条件下进行观察。随后，姊妹切片用抗CCR1(DAB作为色原)和Aβ1-42(Vector Red作为色原)进行双标记。所检查的疾病如下所述：
帕金森氏病(PD)， 6例
Guam帕金森痴呆， 3例
大脑血管淀粉样变性， 4例
多梗塞性痴呆(MID)， 4例
扩散性Lewy体痴呆(DLBD)，4例
皮克病， 4例
进行性核上麻痹(PSP)， 4例
使用组织学级别0-4对经染色的载玻片在CCR1和Aβ1-42含量方面进行分级，其中0表示无染色，0.5表示几乎没有表达，而1-4级表示表达水平逐渐增加，其中4表示非常丰富。结果
所有6例帕金森氏病和所有3例Guam帕金森痴呆对于CCR1都是阴性的。在所有4例大脑血管淀粉样变性、4例DLBD中有3例、4例PSP中有2例、以及4例MID和4例皮克病中各有1例观察到类似于阿耳茨海默病中所发现的CCR1阳性斑块样结构。
双标记研究证实了以下假设：如纯粹的阿耳茨海默病(实施例10)中所发现的，这些CCR1阳性斑块样结构与Aβ1-42有关。图10显示了用棒图表示的所有疾病(不包括帕金森氏病，其对于脑的CCR1是阴性的)的病理学评估结果。基本上，在脑组织样品中中从没有发现CCR1表达，除非同时存在Aβ1-42阳性神经炎斑块。
在打断编码后，发现皮克病中显示CCR1表达的1例也诊断为阿耳茨海默病。两个具有CCR1的PSP病例也诊断为伴随有阿耳茨海默病。大脑血管淀粉样变性和DLBD都是与阿耳茨海默病病理学紧密相关的疾病。因此，它们也具有与Aβ1-42相关的高水平CCR1表达就不足以令人惊奇。在老年人口中，阿耳茨海默病与其他疾病过程重叠是常见的情况。这在4个MID病例中的1个中有发现。这些结果表明CCR1是与阿耳茨海默病病理学(特别是Aβ1-42阳性神经炎斑块)紧密相关的标记物，无论在脑中是否存在其他伴随的病理学过程。因此，其对阿耳茨海默病病理学是高度特异性的，而且可用作疾病发展过程的诊断替代标记物。
*****
虽然已参考具体的实施方案对本发明进行了描述，但应理解到，本领域普通技术人员在不偏离本发明真实的精神和范围的情况下还可进行各种改变。另外，对于具体的情况、材料、组成、方法、步骤，仍可进行许多改进以适应本发明的目的、精神和范围。所用这些改进也在本发明的范围之内。
Claims (15)
1、式(I)的化合物或其药物学上可接受的盐：
其中：
X1和X2相互独立地是卤素；
R1和R2相互独立地是氢或烷基；以及
R3是氢、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单芳烷基氨基、烷基羰基氨
基、烯基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基烷
基羰基氨基、烷氧基羰基烷基羰基氨基、甘氨酰胺基、单烷基甘氨
酰胺基、芳基羰基甘氨酰胺基、氨基羰基甘氨酰胺基、(氨基羰基)
(烷基)甘氨酰胺基、(烷氧基烷基羰基)甘氨酰胺基、脲基、单烷
基脲基、单芳基脲基、单芳烷基脲基、或者丙氨酰胺基；而且X1或X2之一选自于以下组中：123I、125I、128I、131I、75Br、76Br、80Br和18F；或者该化合物中的碳原子之一是11C。
2、式(II)的化合物或其药物学上可接受的盐：
其中
X1和X2相互独立地是卤素；
R1和R2相互独立地是氢或烷基；以及
R4是氢；
R5包括能够结合放射活性金属原子的螯合剂，所述金属原子选自于
99mTc、186Re和188Re；或者是与99mTc、186Re和188Re的络合物。
3、如权利要求1或2所述的化合物，其中，所述化合物结合趋化因子受体CCR1并透过血脑屏障。
4、如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是哌嗪环2位处的甲基，而R2是哌嗪环5位处的甲基。
5、如权利要求1或2所述的化合物，其中，R1是哌嗪环2位处的甲基，而R2是氢。
6、如权利要求1或2所述的化合物，其中，X1是苯环4位上的氯，而X2是苯环4位上的18F原子。
7、如权利要求2所述的化合物，其中，R5是式(III)的螯合剂：
8、如权利要求2所述的化合物，其中，R5是式(IV)的螯合剂：
9、如权利要求7或8所述的化合物，其中R5还包括连接基团，该连接基团包括具有1-10个碳原子的烷基，而且该烷基可任选包含1-10个-C(O)-基团、1-10个-C(O)N(R)-基团、1-10个-N(R)C(O)-基团、1-10个-N(R)-基团、1-10个-N(R)2基团、1-10个羟基、1-10个-C(O)OR基团、1-10个氧原子、1-10个硫原子、1-10个氮原子、1-10个卤原子、1-10个芳基、以及1-10个饱和或不饱和杂环，其中R是氢或烷基。
10、如权利要求9所述的化合物，其中，所述连接基团是-C(O)-CH2-N(H)-。
11、如权利要求1-10之一所述化合物的单氯化物盐。
12、如权利要求1-10之一所述化合物的二氯化物盐。
13、诊断人阿耳茨海默病的方法，其包括向需要此等诊断的人给药如权利要求1-12之一所述的化合物，然后通过gamma照相机或者正电子发射断层扫描(PET)测量给药化合物引起的放射活性。
14、如权利要求1-12之一所述的化合物在制备用于诊断人阿耳茨海默病的放射药物中的应用。
15、制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括在还原剂存在下使式(f)的化合物其中R1、R2、R3和X1如权利要求1中所定义，与式(b)的化合物反应
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