CN1470492A

CN1470492A - 光学纯d-苹果酸的制备

Info

Publication number: CN1470492A
Application number: CNA031352367A
Authority: CN
Inventors: 邓金根; 陈丽; 朱槿; 宁振铜; 刘晖
Original assignee: LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Current assignee: LIKAI CHIRALITY TECHNOLOGY Co Ltd CHENGDU
Priority date: 2003-06-18
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2004-01-28
Anticipated expiration: 2023-06-18
Also published as: CN1203042C

Abstract

光学纯D－苹果酸的制备工艺，采用工业生产的D－(－)－2－氨基－1－(4－硝基苯基)－1，3－丙二醇作拆分剂，与苹果酸外消旋体在低分子醇及其水的混合溶液中反应，利用生成的一对非对映异构体盐在溶剂中溶解度的不同，将二者分开，其中D－苹果酸盐经结晶、重结晶处理、碱分解、离子交换树脂处理，可得到光学纯的D－苹果酸，其光学纯度达99％以上。本发明具有拆分剂来源丰富，制备工艺简单，易操作，光学纯度高等特点。

Description

光学纯D-苹果酸的制备

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体是使用一种构型光学纯的拆分剂得到光学纯的D-苹果酸的方法。

背景技术

D-苹果酸是有机合成中有用的手性合成中间体，广泛用于手性药物、手性添加剂、手性助剂等领域，具有重要的开发和应用前景。但自然界中不存在光学纯D-苹果酸，使用化学方法合成及酶法得到D-苹果酸的成本太高，而关于D、L-苹果酸的拆分，国外鲜有报道，而国内几乎没有。文献中有使用氯化辛可宁来拆分苹果酸外消旋体的报道，但经过多次再结晶也只能得到光学纯度较低的L-苹果酸；另外，苯乙胺也被用于苹果酸外消旋体的拆分，因苹果酸盐光学纯度差，需多次再结晶，收率低；此外，日本专利[JP56030952(1981)]和美国专利[US 54330484(1982)]报道了使用光学活性2-氨基丁醇作为拆分剂，主要针对L-苹果酸进行拆分，具有拆分剂毒性低，且有较高的回收率。但不足之处在于该拆分剂与苹果酸所生成的盐较难结晶出来，造成分离困难。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光学纯D-苹果酸的制备，他以光学纯的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂，在低分子醇溶液中拆分苹果酸外消旋体，最终得到光学纯D-苹果酸，e.e.值达99％以上，获得了满意的拆分效果。

本发明是这样来实现的：首先，用手性拆分剂D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇拆分消旋的苹果酸，再对反应生成物进行结晶、重结晶纯化，再经碱分解，强酸性阳离子交换树脂处理，得到光学纯的D-苹果酸。

上述拆分反应中，拆分剂为D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，其结构为：

上述拆分反应中，拆分剂与苹果酸外消旋体的摩尔比为1∶2～2∶1。

上述拆分反应中，使用的溶剂为含水量低于40％(重量)最好低于20％(重量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，每次结晶后母液可以留至下次拆分时循环使用。

上述拆分反应中，最后得到游离的D-苹果酸所用的离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂(001×7)732。

本发明的拆分剂回收步骤为：使拆分后结晶以及重结晶操作中的滤液在碱性条件下(PH＝8～11，最好为PH＝10)，将拆分剂析出，过滤，回收，并能循环使用。

上述过程中所用的碱为氨水溶液。

本发明的有益之处是：使用的拆分剂是工业生产氯霉素的中间体，廉价易得，且拆分剂能很好地回收，并能循环使用。本发明中制备光学纯D-苹果酸工艺方法简便、原料易得、收率较高、拆分剂易回收利用，拆分时所用溶剂亦可循环使用，因而降低制备光学纯D-苹果酸的成本和加大了对环境的保护，这些都有利于该发明实现现代化工业化的大生产，满足人们对其的需求。

具体实施方式

下面是本发明的实施例。实施例中，产品的收率都以原料苹果酸外消旋体为基准计算。

实施例一：

将苹果酸外消旋体1.34g(0.01mol)加入到20ml乙醇和5ml蒸馏水中，于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇2.12g，继续搅拌回流1小时后，搅拌冷却结晶，至室温后再在12～15℃水浴中冷却。抽滤烘干并称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸2.5g，收率为47.8％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，此用于进一步回收拆分剂。

实施例二：

于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇650ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇79.2g(0.373mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸99g，光学纯度为42％，收率为47％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，以便用于进一步回收拆分剂。

实施例三：

将实施例二中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸99g加入73ml蒸馏水和250ml乙醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体87g，光学纯度为85％，重结晶收率为87.9％。所得晶体再溶于64ml蒸馏水和190ml乙醇中，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体80g，光学纯度为94％，重结晶收率为91.9％，总收率为38.5％。蒸馏回收母液中的甲醇。拆分剂总回收率为90％以上。

实施例四：

于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇350ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇118.6g(0.560mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸125g，光学纯度为35％，收率为60％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸，用于进-步回收拆分剂。

实施例五：

将实施例四中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸120g加入75ml蒸馏水和250ml甲醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶。抽滤烘干并称重得固体89.3g，光学纯度为82％，重结晶收率为74.4％。所得晶体再溶于67ml蒸馏水和200ml甲醇中，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体79.8g，光学纯度为93.8％，重结晶收率为89.4％，总收率为38.3％。蒸馏回收母液中的甲醇。拆分剂总回收率为90％以上。

实施例六：

于装有机械搅拌器和回流冷凝管的1000ml三颈瓶中，加入苹果酸外消旋体50g(0.373mol)、甲醇430ml。于回流状态、快速搅拌下加入D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸130g，光学纯度为33.2％。收率为62.4％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸74g，收率为35.5％，用于进一步回收拆分剂。母液留至下次拆分时循环使用。

实施例七：

将50g(0.373mol)苹果酸外消旋体加入到实施例六所留母液中，并补加甲醇保持溶剂体积在450ml。于回流状态、快速搅拌下加入实施例三和实施例五中所回收的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇158.21g(0.746mol)。固体很快溶解，几分钟后有白色固体析出，并越来越多。继续搅拌回流1小时，趁热过滤，滤饼抽滤压干，干燥称重得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸140g，光学纯度为30.7％。收率为67.2％。滤液继续搅拌冷却过夜，抽滤干燥，得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸75g，收率为36％，用于进一步回收拆分剂。母液留至下次拆分时循环使用。

实施例八：

将实施例六中得到的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸130g用100ml蒸馏水加热溶解，然后加入250ml甲醇，加热回流溶解后，搅拌冷却结晶，抽滤烘干并称重得固体97g，光学纯度为80.6％，重结晶收率为74.6％。再用蒸馏水60ml、甲醇175ml重结晶，抽滤，烘干称重得固体89g，光学纯度为91％，重结晶收率为91.7％。再用蒸馏水55ml、甲醇175ml重结晶，抽滤，烘干称重得固体80g，光学纯度为99％以上，重结晶收率为90％，总收率为38.4％。前两次重结晶的母液减压浓缩除去溶剂后与D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸合并。第三次重结晶的母液减压浓缩除去溶剂后与下次的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸合并。

实施例九：

将实施例八中所得D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-D-(+)-苹果酸80g加热溶于100ml蒸馏水中，用氨水调PH值为10。冷却抽滤。滤液减压浓缩除去多余的氨，得到D-苹果酸的氨盐溶液，用于以下进一步的处理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇-L-(-)-苹果酸按同样的方法处理。D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇回收风干，回收率大于90％。其比旋光值为[α]²⁵＝-30.8°(c＝2，1N HCl中)，不用进一步纯化就可直接用于下一次拆分。

D-苹果酸-氨盐溶液通过170-200g732#阳离子树脂交换柱，用蒸馏水洗脱，PH试纸检测收集酸性组分。溶液减压浓缩至干，得D-(+)-苹果酸白色晶体19g，收率为92.6％，[α]²⁵＝+27°～+28°(c＝2，吡啶中)。

Claims

1、本发明为光学活性D-苹果酸的制备，其特征在于，以外消旋体苹果酸为原料，采用光学纯的D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇作为拆分剂在低分子醇溶液中拆分苹果酸的外消旋体，对反应生成物进行结晶、重结晶纯化，再经碱分解，强酸性阳离子交换树脂处理，得到光学纯的D-苹果酸。

2、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂系选用工业生产氯霉素的中间体-D-(-)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。

3、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂与苹果酸外消旋体的摩尔比为1∶2～2∶1。

4、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，反应溶剂为含水量低于40％(重量含量)的低分子醇溶液，醇是甲醇、乙醇等，且可循环使用。

5、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，所用的离子交换树脂为强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂。

6、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，还包括拆分剂回收步骤：

A.使拆分后结晶操作中的滤液在碱性条件下，将拆分剂析出，过滤，回收；

B.使拆分后重结晶操作中的滤液在碱性条件下，将拆分剂析出，过滤，回收。

7、根据权利要求6所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，拆分剂回收时碱性条件为PH＝8～11，且拆分剂可循环使用。

8、根据权利要求1所述的光学纯D-苹果酸的制备，其特征在于，D-苹果酸盐的分解所用的碱为氨水溶液。