CN1456716A

CN1456716A - 利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置

Info

Publication number: CN1456716A
Application number: CN 03137309
Authority: CN
Inventors: 胡平; 张璐; 方状熙; 韩涛
Original assignee: Tsinghua University
Current assignee: Tsinghua University
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2003-11-19

Abstract

本发明公开了属于生物医学材料制备领域的一种利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置。本发明制备组织工程支架材料是通过带电液体在电场力的作用下进行喷射纺丝的电纺丝方法获得。该法制得的纤维无纺布具有均一性好、孔隙率高、孔径可调、生物相容性好的组织及器官修复用多孔支架材料，是一种理想的制备组织工程支架的新方法。电纺丝过程所用设备主要由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分构成。该法设备简单，操作控制容易实施，可用于多种聚合物的纺丝及多组分混合纺丝，可通过调节过程参数控制纤维直径和取向，且可通过控制收集装置的形状制得各种形状的支架。电纺丝工艺所制得的纤维直径一般在3nm～5μm，比传统方法制得的纤维直径小几个数量级。赋予了电纺丝纤维广阔的应用前景，特别是用于生物医用和组织工程领域。

Description

利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置

技术领域

本发明属于生物医学材料制备领域，特别涉及一种利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置

背景技术

传统的纺丝工艺目前用于组织工程支架制备的主要工艺有以下五种：1)溶液浇铸，成孔剂滤出法。该法所用的成孔剂含量低，由于采用溶液浇铸于器皿中，从而导致成孔剂下沉，孔隙分布不均匀以及上下表面形态出现差异；2)三维层化法。通过制备多孔膜，然后再通过溶剂把各层粘接起来，从而形成三维的支架。该法工艺复杂，而且在粘接过程中，粘接部分孔被封闭，从而形成界面，使材料内部形态不均匀；3)熔融加工法。该法在聚合物的熔点以上，把成孔剂与聚合物共混挤入模具。冷却得到预定形状的多孔支架。该法的缺点是在挤出机里，由于熔体与成孔剂的密度相差较大，因而混合难以均匀。而且部分聚合物，尤其是生物可降解的聚合物在熔融加工时，容易热降解；4)相分离法。该法采用溶液混合物冷却到溶剂的熔点以下，从而产生相分离。再通过真空干燥，从而得到多孔支架。该法的缺点是所得的孔径一般在100微米以下，而且控制较为困难；5)高压二氧化碳法。该法采用把已成型的聚合物暴露于高压二氧化碳。再通过减压把溶于聚合物中的二氧化碳释放出来，从而形成多孔支架。该法的缺点是所形成的孔是封闭的。

电纺丝工艺，是一种利用聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝的加工工艺。所制得的纤维直径一般在3nm～5μm，比传统方法制得的纤维直径小几个数量级。由电纺丝方法制得的纳米纤维无纺布，也可用作组织工程支架。关于电纺丝设备的研究已有很多报道，但所述设备大多偏重于大型工业化应用，设备结构复杂，而适于实验室研究和制备组织工程支架应用的小型化设备尚未见报道。此外，电纺丝技术有希望实现可携带式装置以便用于战地伤口处理和各类事故伤口处理。所有这些潜在应用都有赖于灵活价廉的小型化设备来实现。

发明内容

本发明的目的在于提供操作性好、简便有效的制备组织及器官修复用多孔支架的一种利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置，其特征在于：所述电纺丝，是一种利用聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝的加工工艺，电纺丝工艺适用于多种天然高分子聚合物或合成高分子溶液或熔融液的纺丝；

其工艺过程为：

1.配制电纺丝溶液：用高分子聚合物之一种或两种按质量比搭配，分别与相对应的溶剂配制成粘度在40～4000厘泊的溶液；

2.将溶液装入储液装置中，并安装给料装置；

3.安装收集装置：将收集装置中之一种安装于喷射装置下面；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为5～30CM；

5.开启高压电源，调节电压至10kV～30kV进行纺丝。

所述制备组织工程支架材料的电纺丝的高分子聚合物包括：聚羟基丁酸—戊酸酯(PHBV)、聚羟基丁酸—己酸酯(PHBH)、聚己内酯(PCL)—聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物或共混物、胶原、丝蛋白、壳聚糖、淀粉衍生物、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸—乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氨酯(PU)与PHBV、PHBHH、PCL-PEG多嵌段共聚物的共聚物或共混物也可用作本发明的聚合物原料。

所述溶剂包括氯仿、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、醋酸、水的一种或两种的复合体系。

所述电纺丝过程所用设备主要由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分构成；高压电源可采用“双高压电源”体系或“单高压电源”体系，所使用高压电源的输出电压在10～100kV，可以为正高压输出或负高压输出；给料装置可采用重力给料、气压给料、高位槽给料及泵送给料；喷射装置可采用单喷头喷射或多喷头喷射的形式，其中多喷头喷射形式可采用平板式分布或管状分布，平板式装置通过喷射器分布板实现，管状分布可通过双筒式喷射—收集装置实现；收集装置可采用旋转导电圆盘、形状各异的导电平板、导电液体、导电管道、单个滚筒或多个滚筒组合装置及与导电器件配合使用的不导电器件形式；采用可变双轮收集装置时主动轮转速为10～3000转/min。

本发明的有益效果是1.通过电纺丝方法获得组织工程支架材料，具有均一性好、孔隙率高、孔径可调、生物相容性好的组织及器官修复用多孔支架材料。2.电纺丝过程所用设备主要由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分构成。该法设备简单，操作控制容易实施，可用于多种聚合物的纺丝及多组分混合纺丝。3.可通过调节过程参数控制纤维直径和取向，且可通过控制收集装置的形状制得各种形状的支架。4.电纺丝工艺所制得的纤维直径一般在3nm～5μm，比传统方法制得的纤维直径小几个数量级；用于生物医用和组织工程领域，具有广阔的应用前景。

附图说明

图1为“双高压电源”体系的电纺丝装置结构示意图。

图2为双筒式喷射—收集装置的电纺丝装置结构示意图。

图3为滚筒组合的传动带收集装置结构示意图。

图4(a)、为压力给料单喷头装置示意图；(b)为泵送给料多喷头装置示意图。

图5为喷射装置喷射口分布示意图。

图6(a)、(b)、(c)、(d)为另几种收集装置结构示意图。

具体实施方式

本发明的目的在于提供操作性好、简便有效的制备组织及器官修复用多孔支架的一种利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法及装置，其特征在于：所述电纺丝法，是一种利用聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝的加工工艺，电纺丝工艺适用于多种天然高分子聚合物或合成高分子溶液或熔融液的纺丝，其工艺过程为：

1.配制电纺丝溶液：用高分子聚合物之一种或两种按质量比搭配或分别与相对应的溶剂配制成粘度在40～4000厘泊的溶液；

2.将溶液装入储液装置中，并安装给料装置；

3.安装收集装置：将收集装置中之一种安装于喷射装置下面。

4.调节喷嘴到收集装置的距离为5～30CM；

5.开启高压电源，调节电压至10kV～30kV进行纺丝。

电纺丝制备组织工程支架材料的高分子聚合物包括：聚羟基丁酸—戊酸酯(PHBV)、聚羟基丁酸—己酸酯(PHBH)、聚己内酯(PCL)—聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物或共混物。胶原、丝蛋白、壳聚糖、淀粉衍生物、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸—乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氨酯(PU)与PHBV、PHBHH、PCL-PEG多嵌段共聚物的共聚物或共混物也可用作本发明的聚合物原料。

电纺丝过程所用设备主要有图1所示的“双高压电源”体系的电纺丝装置和图2所示的双筒式喷射—收集装置的电纺丝装置。图1所示为“双高压电源”体系的电纺丝装置结构示意图，其喷射装置4安装在滑道6的上部，收集装置5安装在滑道6的底部，二者的距离可以调节。给料装置3和喷射装置4连接，正、负高压电源1、2分别接喷射装置4和收集装置5。图2所示为双筒式喷射—收集装置的电纺丝装置结构示意图。收集装置5在中心，喷射装置4由圆筒支架7固定在收集装置5周围。电纺丝设备主要由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分构成：

1)高压电源

高压电源1用以提供喷射装置与收集装置间的强电场。一般采用最大输出电压在10～100kV的直流高压静电发生器或采用最大输出电压在-10～-100kV的直流高压静电发生器。若采用“单高压电源”体系，只使用高压电源对高聚物溶液或熔体充电并形成电场，此时直接使收集装置接地；若采用“双高压电源”体系，可更有效地在收集装置上收集电纺丝纤维；

2)给料装置

聚合物溶液或熔体储存在储液装置中，通过一定的压力实现给料。可采用多个储液装置，以实现不同聚合物溶液的混纺。给料动力可有多种形式：(1)重力给料：使用注射器储液，在推进器顶端固定托盘，在托盘中放入适当重量的重物，利用重物重量推动注射器，实现连续给料；(2)气压给料：将储液装置13与气瓶连接，利用气体压力推动溶液(如图4(a)所示)，实现连续给料，该法优点是气压易于控制调整，给料平稳；(3)高位槽给料法：在注射器接针头出安装高位槽，利用增加液压的方法实现连续给料；(4)泵送给料：利用数控注射泵装置14实现匀速连续给料(如图4(b)所示)，该法的优点是可控制给料速率且给料平稳。

电纺丝技术是通过带电液体在电场力的作用下进行喷射而纺丝的，这就需要给聚合物溶液或熔融液充电。具体方法有：(1)在溶液或熔融液中插入金属电极；(2)使用金属喷射装置(例如金属针头)，把金属喷头与高压电源相连接进行充电。

3)喷射装置

喷射装置为内径0.5～2m的毛细管或注射器针头。在未通电时，液体应能够充满喷嘴但又不至于滴落，这可通过调节给料装置实现。

喷射装置可采用单喷头喷射或多喷头喷射，见图4(a)的单喷头形式，(b)的多喷头形式。图5为喷射装置喷射口分布示意图。示出了喷射器在分布板8上的简图，板8上分布着尺寸和间距适当的孔，用于插入注射器或其他给料装置。图5所示仅为喷射器分布板的一个例子。喷射器分布板可根据需要制成各种形状、大小，其中孔也可根据需要设计各种排布方式和大小，例如：发射状排布、三角形点阵排布、矩形点阵排布、菱形点阵排布等。利用喷射器分布板可把喷嘴排布成各种形状(例如：三角形、六边形、圆形、矩形、菱形等)、大小和间距，从而满足各种喷射要求。此外，在不同喷射器中加入不同组分可实现多组分喷射，调整喷射装置的排布和收集装置的运动可获得均匀的多组分喷射制品。

喷射装置也可使用内筒形式，如图2所示，圆周上可设置多个喷头，由具体实验生产需要而定，同时要考虑尖端放电问题。使内设喷头的筒在收集筒外往复运动以实现均匀喷丝。喷射装置可在刻有标尺的滑杆6上滑动以调节喷射口到收集装置的距离。

4)收集装置

图3所示为滚筒组合的传动带收集装置。收集装置5可以是各种形状的金属平板(如图6(b)所示)、网格、各种直径和长度的滚筒、两个或多个滚筒组合的传动带装置或导电液体(例如：水)(如图6(c)所示)，利用不同形状的收集装置，可制成各种无纺布产品。由于喷出的喷射流在空中做螺旋振荡，因此也会降落到不导电的位置，故可用四氟膜等各种易于脱膜的器件与导电体联合使用进行收集。使用滚筒时，可通过控制滚筒转速，获得适当取向程度的纤维结构，同时可进行外管喷丝，即：喷头在收集管外部进行喷丝；或内管喷丝(如图6(d)所示)，即：喷头在收集管内部进行喷丝，内管喷丝法可有效收集纤维，并且随管转速的不同可获得不同取向程度的纤维结构；也可使用旋转的平板(如图6(a)所示)获得适当取向且均匀的纤维结构。

图3所示的可变双轮收集装置由主动轮9和从动轮10构成，收集屏裹在两个轮子上。从动轮可在滑道11上滑动，这样可以调节收集装置大小，主动轮和从动轮处可安装直径不同的转筒。也可单独使用粗细不同的主动轮直接制成各种直径的管状物。利用电刷12导电。调节主动轮转速可获得各种取向程度的制品。

收集装置接地或接到与喷嘴处电性相反的高压电源上，这样由于喷嘴和收集装置间的电势差异，在两者之间形成高电场。电场强度可由高压电源的输出值及喷射装置与收集装置间的距离控制。调节收集装置与喷射装置的距离可以控制纤维直径和形貌。还有一种为了有效控制收集电纺丝纤维的位置，可施加横向偏转电场或控制环境气体的流速和方向。下面举实施例对本发明予以进一步说明。

实施例1：

1.配制质量浓度为1％PHBV的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

3.安装气压式给料装置，调节气压使喷嘴处出现液滴而不滴落；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为10cm；

5.开启高压电源，调节电压至10kV，进行纺丝。

实施例2：

1.配制质量浓度为10％PHBV的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装导电滚筒作为收集装置，设定转速为10转/min；

3.安装泵式给料装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。

实施例3：

1.配制质量浓度为5％PHBH的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装液面式收集装置；

3.安装高位槽式给料装置，调节气压使喷嘴处出现液滴而不滴落；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为5cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例4：

1.配制质量浓度为15％PCL-PEG多嵌段共聚物的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装内管式收集装置，设定转速为3000转/min；

3.安装重物给料装置，调节重物重量使喷嘴出现液滴而不滴落；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.开启高压电源，调节电压至10kV，纺丝开始。

实施例5：

1.配制质量比1∶1的PHBV与PHBH的质量浓度4％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装可变双轮式收集装置，设定主动轮转速为800转/min；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为30cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，开始纺丝。

实施例6：

1.配制质量比9∶1的PHBV与PCL-PEG多嵌段共聚物的质量浓度为6％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板与四氟膜配合使用的收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为16cm；

5.开启高压电源，调节电压至12kV，进行纺丝。

实施例7：

1.配制质量比7∶3的PHBH与PCL-PEG多嵌段共聚物的质量浓度为10％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板与四氟膜配合使用的收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为10cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例8：

1.配制质量比5∶1的PHBV与PGA的质量浓度为10％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。

实施例9：

1.配制质量比2∶1的PHBH与PLA的质量浓度为5％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为15cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例10：

1.配制质量比1∶1的PLGA与PCL-PEG多嵌段共聚物的质量浓度为15％的溶液，溶剂使用体积比四氢呋喃(THF)：二甲基甲酰胺(DMF)＝1∶1的复合体系，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例11：

1.配制质量比3∶1的PHBV与PCL的质量浓度为10％的氯仿溶液，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.采用双高压电源体系，开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例12：

1.配制质量比1∶1的PHBH与PU的质量浓度为10％的溶液，溶剂使用体积比四氢呋喃(THF)：二甲基甲酰胺(DMP)＝1∶1的复合体系，置于储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

3.安装泵式给料装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为16cm；

5.采用单高压电源体系，开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。实施例13：

1.以质量浓度为2％的醋酸水溶液为溶剂，配制质量浓度为15％的胶原溶液；另外配制质量浓度为5％PHBV的氯仿溶液；两种溶液分别置于不同储液装置中；

2.安装可变双轮式收集装置，设定主动轮转速为1500转/min；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为20cm；

5.开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。

实施例14：

1.以质量浓度为2％的醋酸水溶液为溶剂，配制质量浓度为15％壳聚糖溶液，并加入1％质量的十二烷基苯磺酸钠以降低溶液表面张力；另外配制质量浓度为8％PHBH的氯仿溶液；两种溶液分别置于不同储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为15cm；

5.开启高压电源，调节电压至15kV，进行纺丝。

实施例15：

1.以质量浓度为2％的醋酸水溶液为溶剂，配制质量浓度为10％的丝蛋白溶液；另外配制质量浓度为15％PEG-PCL多嵌段共聚物的氯仿溶液；两种溶液分别置于不同储液装置中；

2.安装金属平板作为收集装置；

4.调节喷嘴到收集装置的距离为25cm；

5.开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。

实施例16：

1.配制质量浓度为10％的淀粉水溶液；另外配制质量浓度为4％PHBV的氯仿溶液；两种溶液分别置于不同储液装置中；2.安装金属平板作为收集装置；3.安装气压式给料装置，调节气压使喷嘴处出现液滴而不滴落；4.调节喷嘴到收集装置的距离为14cm；5.开启高压电源，调节电压至20kV，进行纺丝。

Claims

1.一种利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法，其特征在于：所述电纺丝，是一种利用聚合物溶液或熔体在强电场中进行喷射纺丝的加工工艺，电纺丝工艺适用于多种天然高分子聚合物或合成高分子溶液或熔融液的纺丝，其工艺过程为：

1).配制电纺丝溶液：用高分子聚合物之一种或两种按质量比搭配或分别与相对应的溶剂配制成粘度在40～4000厘泊的溶液；

2).将溶液装入储液装置中，并安装给料装置；

3).安装收集装置：将收集装置中之一种安装于喷射装置下面；

4).调节喷嘴到收集装置的距离为5～30CM；

5).开启高压电源，调节电压至10kV～30kV进行纺丝。

2.根据权利要求1所述利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法，其特征在于：所述制备组织工程支架材料的电纺丝的高分子聚合物包括：聚羟基丁酸—戊酸酯(PHBV)、聚羟基丁酸—己酸酯(PHBH)、聚己内酯(PCL)—聚乙二醇(PEG)多嵌段共聚物或共混物、胶原、丝蛋白、壳聚糖、淀粉衍生物、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸—乙交酯共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚氨酯(PU)与PHBV、PHBHH、PCL-PEG多嵌段共聚物的共聚物或共混物也可用作本发明的聚合物原料。

3.根据权利要求1所述利用电纺丝制备组织工程支架材料的方法，其特征在于：所述溶剂包括氯仿、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、醋酸、水的一种或两种的复合体系。

4.实现电纺丝制备组织工程支架材料方法的装置，其特征在于：所述电纺丝过程所用设备主要由高压电源、给料装置、喷射装置、收集装置四部分构成；高压电源可采用“双高压电源”体系或“单高压电源”体系，所使用的高压电源最大输出电压在30～100kV，可以为正高压输出或负高压输出；给料装置可采用重力给料、气压给料、高位槽给料及泵送给料等方式；喷射装置可采用单喷头喷射或多喷头喷射的形式，其中多喷头喷射形式可采用平板式分布或管状分布，平板式装置通过喷射器分布板实现，管状分布可通过双筒式喷射—收集装置实现；收集装置可采用旋转导电圆盘、形状各异的导电平板、导电液体、导电管道、单个滚筒或多个滚筒组合装置及与导电器件配合使用的不导电器件形式；采用可变双轮收集装置时主动轮转速为10～3000转/min。