CN1327912C - 用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法及其装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种修复管状组织与器官的导管支架制备方法及其装置。油溶性、水溶性药物或它们的混合物与两种相同或不同的生物相容聚合物溶液通过单层、内外两层或隔室式纺丝头，在高压静电作用下形成纳米或微米纤维，纤维在芯棒上堆积，形成修复管状组织与器官的导管支架。本发明所需设备简单，操作方便，能耗小；所制备的导管支架具有较大的孔隙度；通过改变电纺工艺可以灵活地制备得到不同内径与厚度的导管，满足不同使用要求；药物可以在管状支架制备的同时载入到导管中，并能从导管中缓慢释放。该技术制备得到的导管支架可广泛应用于管状组织与器官例如血管、神经、食道、气管与输尿管的修复。

Description

用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法及其装置

技术领域

本发明涉及一种用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法及其装置。

背景技术

组织工程学是根据工程学和生命科学的原理，应用正常具有特定生物活性的组织细胞与生物材料相结合，在体外或体内构建组织、器官或其生物性替代物，以维持、修复、再生或改善损伤组织和器官功能的一门科学。因其在科研以及临床应用领域具有深远的意义，受到越来越广泛的关注。目前已经有很多关于人造皮肤、人造骨组织、人造血管的报到。本发明涉及的电纺方法制备的管状支架主要适合管状组织与器官，例如血管、神经、食道、气管与输尿管的修复，也可用于骨组织。

目前，大直径导管支架的制备方法主要是纤维的机织或针织。其中机织导管支架最早商品化，但机织支架制备的导管刚度大、易散边，手术不易操作，缝合困难；针织法制备的导管支架在一定程度上改善了机织导管的缺点，但仍需要较多的后续处理，如致密化、波纹化、清洗、涂层、加固等。而小直径导管支架例如神经导管支架的制备方法主要是溶液浸涂/微粒浸析法以及纤维编织法。其中浸涂法耗时、操作繁琐；纤维编织法操作复杂，难以控制支架的孔径及微孔结构。

电纺技术是一种简单方便、廉价而且无污染或低污染的纺丝技术。早在1934年美国人Formhals就提出静电纺丝(电纺)概念，然而直到近10年，人们才对电纺进行了较系统的理论和实验研究。用电纺制得的纤维比传统纺丝法制得的纤维细得多，直径一般在几十纳米至几微米之间，电纺目前已是制备超细纤维的重要方法。电纺是使高分子溶液或熔体带电，并置于喷丝口与接收屏之间的高压电场中。在喷丝头处纺丝液表面所带的静电排斥力克服其表面张力，从而使纺丝液成为一股带电的喷射流，并在电场中运动、牵引拉伸；同时射流溶液因溶剂的蒸发或熔体冷却固化，形成纤维，最后集聚在接收装置上，成为无纺布状的纤维毡。改变收集工艺就可以获得不同形状、不同纤维堆积结构的器件。目前电纺已被广泛应用于生物医学工程的各个方面，如药物控制释放、组织工程、基因传递以及伤口敷料等。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法及其装置。

用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法是：油溶性、水溶性药物或它们的混合物与两种相同或不同的生物相容聚合物溶液通过单层、内外两层或隔室式纺丝头，在高压静电作用下形成纳米或微米纤维，纤维在芯棒上堆积，形成修复管状组织与器官的导管支架。

生物相容聚合物为可生物降解脂肪族聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚氨基酸、多糖、蛋白质或者它们的混合物，非生物降解的聚氨酯、聚丙烯酸及其衍生物、聚烯烃、聚醚、聚硅氧烷或它们的混合物。药物为油溶性药物、水溶性药物、生长因子、多糖、脱氧核糖核酸或多肽。生物相容聚合物溶解的溶剂为酰胺类、砜类、有机酸类、醇类、酮类、含氧杂环、含氮杂环、含卤素类、芳香类、水或它们的混合物。

药物为油溶性药物、水溶性药物、生长因子、多糖、脱氧核糖核酸或多肽。物相容聚合物溶解的溶剂为酰胺类、砜类、有机酸类、醇类、酮类、含氧杂环、含氮杂环、含卤素类、芳香类、水或它们的混合物。

用于修复管状组织与器官的导管支架的装置具有加料器，加料器下端设有纺丝头，纺丝头下方轴向设有芯棒，纺丝头与芯棒之间加有高压电源，芯棒具有底座，在底座上设有轴向移动装置，芯棒由电机带动。

纺丝头为单层式纺丝头、内外双层纺丝头或隔室式纺丝头，其个数在1～1000个。内外双层纺丝头由两个不同直径的喷丝头构成，两个喷丝头以同轴或近似同轴的方式排列，相同或不同的生物相容聚合物溶液从加料器中分别进入内外喷丝头中。隔室式纺丝头由一个单层纺丝头构成，在纺丝头内部有多个独立的隔室，相同或不同的生物相容聚合物溶液从加料器中分别进入喷丝头的隔室中。高压电源为直流电源或交流电源，直流高压电的电压为2000V～50000V，交流高压电的电压为1000V～50000V。芯棒直径为1微米～1米，转速为1～10000转/分钟，轴向运动速度为0～50米/秒。

本发明的优点：

1)制备所需设备简单，操作方便快捷，一步成型，能耗小；

2)制备所得支架是由纳米/微米纤维堆积成的无纺结构，呈仿细胞外基质结构，有利于组织细胞的粘附、增殖；

3)通过材料共混或同轴共混法可以将各种药物负载于支架纤维中，并可以调控电纺参数及材料降解来实现药物的缓慢释放，促进组织重建和功能恢复；

4)支架的孔隙大小可通过收集器的导电性控制；

5)导管支架的内径可方便地由芯棒的外径控制，导管支架的厚度由纤维的堆积时间控制。

附图说明

图1是纺丝头为单层纺丝头的用于修复管状组织与器官的导管支架的装置的示意图；

图2是纺丝头为双层纺丝头的用于修复管状组织与器官的导管支架的装置示意图；

图3是本发明所制备得到大直径管状纳米/微米纤维的光学照片；

图4是本发明所制备得到管状纳米/微米纤维的扫描电镜照片；

图5是本发明布洛芬从管状纳米/微米纤维中释放曲线。

具体实施方式

如图1、2所示，用于修复管状组织与器官的导管支架的装置具有加料器(1)，加料器下端设有纺丝头2，纺丝头2下方轴向设有芯棒3，纺丝头2与芯棒3之间加有高压电源4，芯棒3具有底座5，在底座5上设有轴向移动装置6，芯棒3由电机7带动。

本发明采用可以轴向往复运动的芯棒作为收集装置。改变芯棒的直径、长度、转动速度、轴向运动速度以及芯棒的形状，就可以获得不同直径、不同长度以及轴向直径变化的导管支架。改变电纺工艺参数，如电压、纺丝液浓度等，可以控制导管支架的微观结构与形态；通过材料的共混可以改变导管支架中材料组成，以满足不同组织需要；通过共混纺丝或同轴电纺可以将各种药物等生物活性物质负载于纤维中，通过控制释放药物可以促进组织重建和功能恢复；通过多阶段纺丝技术可以制备多层结构的导管支架以满足不同情况的需要。

实施例1：

聚己内酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶剂(体积比4/6)中，置于图1所示加料器中，通过注射泵控制纺丝液进料速度；纺丝电压为10kV；选用直径为6mm的芯棒，芯棒转速为200转/分钟，轴向速度为0～0.15米/秒。按照上述条件，改变收集时间，便能获得内径约为6mm不同璧厚的管状纤维支架。纤维直径在750nm左右。

实施例2：

聚己内酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶剂(体积比4/6)中，置于图1所示加料器中，通过注射泵控制纺丝液进料速度；纺丝电压为10kV；选用直径为1mm的芯棒，芯棒转速为200转/分钟，轴向速度为0～0.15米/秒。按照上述条件，改变收集时间，便能获得内径约为1mm不同璧厚的管状纤维支架。纤维直径在700nm左右。

实施例3

聚己内酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)3g溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于图1所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn70,000，国产)与400mg BSA溶解于10ml去离子水中，置于图1所示加料器内室中；外室中PCL溶液用氮气流挤出纺丝头，内室中右旋糖苷溶液用注射泵推出纺丝头，所加电压为14.0kV；采用直径为1.5mm的芯棒，芯棒转速为300转/分钟，轴向速度为0～0.2米/秒。在上述条件下，能方便地制备得到PCL为壳、右旋糖苷/BSA为核的核壳型纳米纤维构成的管状支架，纤维直径在600nm左右。图3为制备得到大直径导管支架光学照片。图4为该导管支架的扫描电子显微照片。

实施例4：

聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA，Mn 80,000，国产)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于图2所示加料器外室中；3g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Mn 55,000，国产)与400mg BSA溶解于10ml去离子水中，置于图2所示加料器内室中；外室中PLGA溶液用氮气流挤出纺丝头，内室中PVP溶液用注射泵推出纺丝头；所加电压为12.0kV；采用直径为8mm的芯棒，芯棒转速为500转/分钟，轴向速度为0米/秒。在上述条件下，能方便地制备得到PLGA为壳、PVP/BSA为核的核壳型纳米纤维构成的管状支架，纤维直径在900nm左右。

实施例5：

聚氨酯(PU，Mw 11,000，Cardiotech.Intern.)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶剂(体积比9/1)中，置于图2所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn 70,000，国产)与400mg溶菌酶溶解于10ml去离子水中，置于图2所示加料器内室中；外室中聚氨酯溶液用氮气流挤出纺丝头，内室中右旋糖苷溶液用注射泵推出纺丝头；所加电压为20.0kV；采用直径为7mm的芯棒，转速为250转/分钟，轴向速度为0～0.3米/秒。在上述条件下，能方便地制备得到聚氨酯为壳、右旋糖苷/溶菌酶为核的核壳型纳米纤维构成的支架，纤维直径在780nm左右。

实施例6：

聚己内酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2.5g和布洛芬400mg溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于图1所示加料器中；纺丝电压为11kV；采用直径为6mm的芯棒，芯棒转速为200转/分钟，轴向速度为0米/秒。在上述条件下，便能获得负载了布洛芬的PCL纳米纤维构成的支架，纤维直径为630nm左右。图5为布洛芬从PCL纳米纤维导管支架中释放曲线。

实施例7：

聚乳酸(PLA，Mn 78,000国产)2g溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于图1所示加料器中；纺丝电压为12.5kV；采用直径为8mm的芯棒，芯棒转速200转/分钟，轴向速度为0～0.2米/秒。在上述条件下，便能获得PLA纳米纤维构成的管状支架，纤维直径为800nm左右。将该管状支架在硅烷化肝素水溶液中浸泡20分钟，取出氮气流吹干，即可获得纤维表面吸附硅烷化肝素的纤维支架，其具有优良的抗凝血性能。

实施例8：

聚己内酯(PCL，Mn 42500，Aldrich)2g与聚癸二酸酐(PSA，Mn 12,000)0.5g溶解于10ml二甲基甲酰胺(DMF)/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于图2所示加料器外室中；2g右旋糖苷(Mn 70,000，国产)与400mg溶菌酶溶解于10ml去离子水中，置于图2所示加料器内室中；外室中PCL溶液用氮气流挤出纺丝头，内室中右旋糖苷溶液用注射泵推出纺丝头，所加电压为13.6kV；采用直径为6mm的芯棒，转速为300转/分钟，轴向速度为0～0.1米/秒。在上述条件下，能方便地制备得到PCL/PSA为壳、右旋糖苷/溶菌酶为核的核壳型纳米纤维支架，纤维直径在780nm左右。

实施例9：

聚氨酯(PU，Mw 11,000，Cardiotech.Intern.)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶剂(体积比9/1)中，置于图2所示加料器外室中；聚己内酯(PCL，Mn 42,500，Aldrich)2.5g溶解于10mL二甲基甲酰胺/氯仿混合溶剂(体积比3/7)中，置于加料器内室中；采用直径为6mm的芯棒，转速为200转/分钟，轴向速度为0～0.15米/秒；现在19.0kV下纺制PU纳米纤维管状支架，然后在12kV下在PU纤维管外层再收集PCL纳米纤维层，即获得多层复合支架。

Claims (9)

1.一种用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法，其特征在于，油溶性、水溶性药物或它们的混合物与两种相同或不同的生物相容聚合物溶液通过单层、内外两层或隔室式纺丝头，在高压静电作用下形成纳米或微米纤维，纤维在芯棒上堆积，形成修复管状组织与器官的导管支架。

2.根据要求1所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法，其特征在于：所述的生物相容聚合物为可生物降解脂肪族聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚氨酯、聚磷酸酯、聚膦腈、聚氨基酸、多糖、蛋白质或者它们的混合物，非生物降解的聚氨酯、聚丙烯酸及其衍生物、聚烯烃、聚醚、聚硅氧烷或它们的混合物。

3.根据要求1所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架制备方法，其特征在于：所述的生物相容聚合物溶解的溶剂为酰胺类、砜类、有机酸类、醇类、酮类、含氧杂环、含氮杂环、含卤素类、芳香类、水或它们的混合物。

4.一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于它具有加料器(1)，加料器下端设有纺丝头(2)，纺丝头(2)下方轴向设有芯棒(3)，纺丝头(2)与芯棒(3)之间加有高压电源(4)，芯棒(3)具有底座(5)，在底座(5)上设有轴向移动装置(6)，芯棒(3)由电机(7)带动。

5.根据要求4所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于所述的纺丝头(2)为单层式纺丝头、内外双层纺丝头或隔室式纺丝头，其个数在1～1000个。

6.根据要求5所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于所述的内外双层纺丝头由两个不同直径的喷丝头构成，两个喷丝头以同轴或近似同轴的方式排列，相同或不同的生物相容聚合物溶液从加料器中分别进入内外喷丝头中。

7.根据要求5所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于所述的隔室式纺丝头由一个单层纺丝头构成，在纺丝头内部有多个独立的隔室，相同或不同的生物相容聚合物溶液从加料器中分别进入喷丝头的隔室中。

8.根据要求4所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于所述的高压电源为直流电源或交流电源，直流高压电的电压为2000V～50000V，交流高压电的电压为1000V～50000V。

9.根据要求4所述的一种用于修复管状组织与器官的导管支架的装置，其特征在于所述的芯棒直径为1微米～1米，转速为1～10000转/分钟，轴向运动速度为0～50米/秒。

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