CN1454256A - 11q13.3的高骨量基因 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于分离和检测一种高骨量基因和相应的野生型基因及其突变体的方法和材料。本发明也涉及高骨量基因、相应的野生型基因及其突变体。本发明中鉴定的基因参与骨发育和粘着斑信号传递。本发明也提供核酸，包括编码序列、寡核苷酸引物和探针，蛋白质，克隆载体，表达载体，转化宿主，开发药物组合物的方法，鉴定与骨发育有关分子的方法，和诊断与治疗与骨发育有关疾病的方法。在优选实施方案中，本发明涉及治疗、诊断和预防骨质疏松症的方法。

Description

11q13.3的高骨量基因
发明领域
本发明一般地涉及遗传学、基因组学和分子生物学领域。更具体地，本发明涉及用于分离、检测和测序一种高骨量基因和相应的野生型基因及其突变体的方法和材料。本发明也涉及高骨量基因、相应的野生型基因及其突变体。本发明中鉴定的基因与骨发育本身及其生理学相关。本发明也提供核酸，蛋白质，克隆载体，表达载体，转化宿主，开发药物组合物的方法，鉴定与骨发育有关分子的方法，和诊断与治疗与骨发育有关疾病的方法。在优选实施方案中，本发明定位于治疗、诊断、预防和筛选骨骼的正常和异常状况，包括代谢性骨疾病如骨质疏松症的方法。
发明背景
最常见的骨质疏松类型中的两种是绝经后和老年骨质疏松症。骨质疏松同时影响男性和女性，并与其他骨骼异常一起使衰老人口的健康风险持续增加。最常见的骨质疏松类型与绝经相关。在月经停止后3-6年内，大多数女性丢失了骨小梁室中20-60％的骨量。这种快速丢失一般与骨重吸收和形成的增加相关，然而，重吸收循环更占优势，因此结果是骨量的净丢失。在绝经期女性中骨质疏松是常见且严重的疾病。仅在美国估计就有2千5百万女性受这种疾病的困扰。骨质疏松的结果对个人有害，而且由于它是慢性病且需要对疾病后遗症广泛及长期的支持(住院、护理及家庭护理)，同时也造成大量的经济损失，对于年龄较大的患者尤其是这样。另外，尽管一般不认为骨质疏松是威胁生命的疾病，但在老年女性中20-30％的死亡率与髋骨骨折有关，这种高百分比的死亡率可能与绝经后骨质疏松直接相关。
最易受绝经后骨质疏松影响的骨组织是骨小梁。这种组织经常被称为骨松质，且在关节附近的骨末端处和脊椎骨中分布特别集中。小梁组织的特征是相互连接以及与组成外表面和骨干中心的更坚固和致密的皮质组织相连接的小结构。这种交错的小梁网络对外部皮质结构给予侧向支持，并且这对整体组织的生物机械强度很关键。在绝经后骨质疏松中，主要是净重吸收和小梁丢失导致骨衰弱和骨折。考虑到绝经后女性的小梁丢失，最常见的骨折与高度依赖小梁支持的骨有关，例如脊椎骨、股骨颈、和前臂，这不使人惊奇。事实上，髋骨骨折、Colle’s骨折和椎骨粉碎性骨折是绝经后骨质疏松的指征。
常规接受的治疗绝经后骨质疏松的最早方法之一是雌激素替代疗法。尽管这种疗法经常成功，但患者依从性低，这主要是因为长期雌激素治疗的不希望有的副作用。雌激素替代疗法常见的副作用包括月经重现、虚胖、抑郁和对乳腺癌和子宫癌的担心。为限制未接受子宫切除术女性的已知子宫癌威胁，经常使用雌激素和孕酮周期疗法的方案。这种方案与用于节育的方法相似，且经常由于孕酮的副作用特征而使女性不耐受。最近已发现，原本开发用于治疗乳腺癌的某些抗雌激素在绝经后骨质疏松实验模型中具有疗效。其中有雷洛昔芬(见美国专利5,393,763，和Black et al，J.Clin.Invest.，93：63-69(1994))。除此之外，他莫西芬，乳腺癌治疗广泛使用的临床药物，已显示对于患乳腺癌的绝经后女性可以增加骨矿物质密度(Love etal，N.Engl.J.Med.，326：852-856(1992))。
另一种治疗绝经后骨质疏松的疗法是使用降钙素。降钙素是天然存在的肽，它抑制骨重吸收并在许多国家已被允许使用(Overgaardet al，Br.Med.J.，305：556-561(1992))，然而降钙素的使用有一些限制。其增加骨矿密度的作用非常有限且治疗非常昂贵。另一种治疗绝经后骨质疏松的疗法是使用双膦酸酯。这些化合物原本开发用于佩吉特病和恶性高钙血症，已显示出它们可抑制骨重吸收。阿仑特罗，这类化合物中的一种，已被允许用于治疗绝经后骨质疏松。这些试剂可能有助于骨质疏松治疗，但这些试剂也有潜在的出现以下状况的倾向，包括软骨病、极长的骨半衰期(超过2年)以及可能的“冻骨综合征frozen bone syndrome)”，例如正常的骨重建停止。
老年骨质疏松与绝经后骨质疏松相似，其标志是骨矿密度丢失及骨折率、患病率和相关死亡率的随之增加。这一般出现于生命晚期，即70岁以后。从历史观点看，老年骨质疏松在女性中更常见，但随着更多老年男性人口的出现，这种疾病对两种性别的健康都成为主要因素。激素如睾酮或雌激素对此疾病有何作用还不清楚(如果有的话)，且其病因仍不清楚。这种疾病的治疗不是非常满意。激素疗法，女性中雌激素和男性中睾酮，显示不明确的结果；降钙素和双膦酸酯可能有些用处。
成熟骨骼的峰值骨量在很大程度上受遗传控制。孪生研究已表明，成年同卵双胞胎间的骨量差异小于异卵双胞胎(Slemenda et al，J.Bone Miner.Res.，6：561-567(1991)；Young et al，J.Bone Miner.Res.，6：561-567(1995)；Pocock et al，J.Clin.Invest.，80：706-710(1987)；Kelly et al，J.Bone Miner.Res.，8：11-17(1993))，并已估计60％或更多的骨量差异来自遗传(Krall et al，J.Bone Miner.Res.，10：S367(1993))。峰值骨量是老年骨量的影响最大的决定因素(Hui et al，Ann.Int.Med.，111：355-361(1989))，尽管成年和老年人中年龄相关的骨丢失速度也是一个重要的决定因素(Hui etal，Osteoporosis Int.，1：30-34(1995))。因为骨量是骨折风险的主要可测量决定因素，遗传造成的成熟峰值骨量是老年时个体骨折风险的重要决定因素。因而，骨量的遗传基础研究是骨质疏松导致骨折的病因学中值得关注的问题。
近来，在骨质疏松领域对峰值骨量的遗传调控引起强烈关注。这主要集中于具有适当的多态性以供测定与正常范围内骨量差异相关性的候选基因，或者集中于骨质疏松患者中发现的与低骨量相关的基因及基因座检查。在此工作中，维生素D受体基因座(VDR)(Morrison etal，Nature，367：284-287(1994))、PTH基因(Howard et al，J.Clin.Endocrinol.Metab.，80：2800-2805(1995)；Johnson et al，J.BoneMiner.Res.，8：11-17(1995)；Gong et al，J.Bone Miner.Res.，10：S462(1995))和雌激素受体基因(Hosoi et al，J.Bone Miner.Res.，10：S170(1995)；Morrison et al，Nature，367：284-287(1994))最突出。这些研究较困难，因为骨量(表型)是连续、定量、多基因的性状，并受环境因素的影响，如营养、共存疾病、年龄、身体活动及其它因素。因而这种研究设计要求大量受试者。具体来说，现有的VDR研究结果混乱且相互矛盾(Garnero et al，J.Bone Miner.Res.，10：1283-1288(1995)；Eisman et al，J.Bone Miner.Res.，10：1289-1293(1995)；Peacock，J.Bone Miner.Res.，10：1294-1297(1995))。进一步说，这些工作远远没有阐明清楚遗传对骨量影响的机理。
众所周知遗传对峰值骨量的影响大大超过环境因素，然而确定与骨量差异连锁的基因座(最终是基因)的研究很困难且成本很高。利用连锁分析，例如同胞或大家系的研究设计，一般可得到比单纯相关性研究更多的信息，尽管后者也有其价值。然而，骨量遗传连锁研究受两个主要问题阻碍。第一个问题是表型，如上简述。骨量是连续、定量的性状，建立离散的表型困难。测量的每个解剖学位点可能受几个基因影响，而其中很多可能在位点之间又不相同。第二个问题是表型的年龄成分。等到可以鉴定个体为低骨量时，有很大可能其父母或其它先辈成员已经死亡并因此不能对其研究，而其后代可能甚至还没到峰值骨量，使之遗传分析时其表型分析不能确定。
无论如何，连锁分析可用于发现导致遗传性“疾病”的基因位置而不需要该疾病生化性质的任何知识，也即，不需要知道被认为引起该疾病的突变蛋白。传统方法基于有关疾病过程的假设，该过程可能暗示一种已知蛋白作为待评估的候选者。采用连锁分析的遗传学定位方法可用于首先发现缺陷基因所在的普遍染色体区域，然后逐渐缩小区域大小，以尽可能精确确定具体突变基因的位置。待在候选区内发现基因自身后，与DNA一起鉴定其信使RNA和蛋白，并检查其突变。
遗传学定位方法有其实践意义，因为疾病定位可用于产前诊断，甚至在引起疾病的改变基因被发现之前也可。连锁分析能使家庭知道他们是否携带某个疾病基因，并通过分子诊断估计未出生儿童的状况，即使其中很多没有患病儿童。然后，家族内疾病传播可用于发现缺陷基因。如本文所用，“高骨量”(HBM)类似于一种疾病状态，尽管从实际角度来看高骨量事实上有助于个体避免已知疾病如骨质疏松。
由于染色体从父母到子女的遗传特性，从而可以进行连锁分析。减数分裂期间，两个亲代的同源染色体配对并指导其正确分离到子细胞。当其排列并配对时，两个同源染色体交换其片段，这称为“交换”或“重组”。由此得到的染色体是嵌合体，也就是说，它们同时包含来自父本和母本同源染色体的部分。两个序列在染色体上越靠近，它们之间发生重组的可能性越低，因而它们连锁越紧密。在连锁分析实验中，跟踪从一代传递到下一代的染色体上的两个位置从而判断它们之间的重组频率。在遗传病研究中，通过检测个体是否表现出疾病症状来确定由疾病基因或其对应的正常基因标记的一个染色体位置，即染色体区域的遗传。另一个位置由一段DNA序列标记，它表现出群体中的天然变异，这样基于它们所具有的“标记”序列拷贝可区分两个同源染色体。每个家系中，遗传学标记序列的遗传与疾病状态的遗传相比较。如果在具有常染色体显性疾病如高骨量的家系内，每个受影响的个体具有相同形式的标记并且所有未受影响个体具有至少一个不同形式的标记，那么疾病基因和这个标记位置互相靠近有很大的可能。以此方式，可用已知标记系统性检查染色体并与疾病状态比较。合并来自不同家系的数据，并用统计学方法一起进行计算机分析。结果为表明遗传标记和疾病间的连锁可能性的信息，两者之间可以存在各种距离。阳性结果可能意味着疾病与标记非常近，而阴性结果表明在该染色体上二者距离很远，或者它们在完全不同的染色体上。
连锁分析实施方案如下，按给定标记基因座将受影响家系的所有成员分类，并用标记探针评估特定疾病状态的共遗传，由此确定在多大程度上其中二者共遗传。可用重组频率测量两个基因座间的遗传学距离。1％的重组频率等价于1图距、或1厘摩根(cM)，大约等价于1,000kb DNA。这种关系成立可至约20％频率或20cM。
整个人基因组是3,300cM长。为了在标记基因座的5-10cM内发现疾病基因，可用大约330个间距约10cM的指示性标记基因座搜索整个基因组(Botstein et al，Am.J.Hum.Genet.，32：314-331(1980))。用多种统计学方法确定连锁结果的可靠性。人连锁分析中最常用的方法是LOD评分法(Morton，Prog.Clin.Biol.Res.，147：245-265(1984)，Morton et al，Am.J.Hum.Genet.，38：868-883(1986))，并由Ott，Am.J.Hum.Genet.，28：528-529(1976)引入计算机程序LIPED中。LOD评分是，在最大至不连锁(距离＞50cM)的给定距离上，两个基因座连锁可能性比例的对数。使用对数值的优点是在具有相同疾病的家系间可以加和，在人类家系规模相对较小时这变得很必要。
根据惯例，总LOD评分大于+3.0(也就是说，在特定重组频率下，连锁几率比不连锁几率大1000倍)被认为是在该特定重组频率下连锁的显著证据。总LOD评分小于-2.0(也就是说，在特定重组频率下，不连锁几率比连锁几率大100倍)被认为是在该特定重组频率下，检验的两个基因座不连锁的强有力证据。直到最近，大多数连锁分析的实施基于两点数据，它表示待检验疾病与特定遗传学标记的关系。然而，作为近几年人类基因组图谱迅速进展的结果，以及伴随的计算机方法学的进步，用多点数据进行连锁分析已变得可行。多点分析提供疾病和几个连锁的遗传学标记间的同步连锁分析，而标记间的重组距离是已知的。
多点分析更优有两个原因。第一，家系所提供的信息通常增加。根据对标记基因座为杂合的亲代数目和家系中受影响个体的数目，每个家系有一定量的潜在信息。然而，为使所有个体都提供信息，少量标记即有充分的多态性。如果同时考虑多个标记，那么个体对至少一个标记为杂合的可能性大大增加。第二，可以确定疾病基因在标记间位置的指标。这允许鉴定侧翼的标记，并因而最终允许分离疾病基因所在的小区域。Lathrop et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81：3443-3446(1984)已经编写了最广泛使用的计算机程序包，LINKAGE，供多点分析。
本领域需要鉴定与高骨量表型相关的基因，本发明正是针对于这个，以及其它重要的目的。
发明简述
本发明通过遗传学连锁和突变分析描述位于染色体11q13.3上的Zmax1基因和HBM基因。与这些基因连锁的另外的遗传学标记的使用帮助了这个发现。通过使用连锁分析和突变分析，容易鉴定倾向于HBM的人。使用细菌人工染色体的克隆方法使发明人能集中于11q13.3的染色体区域并加速常染色体显性基因的测序。此外，本发明鉴定了Zmax1基因和HBM基因，并鉴定了Zmax1基因582位上的鸟嘌呤至胸腺嘧啶的多态性突变，该突变产生HBM基因和HBM表型。
本发明鉴定了Zmax1基因和HBM基因，它们可用于确定人是否倾向于HBM，并因此不易患以骨密度降低为特征的疾病，包括，例如骨质疏松，或倾向于和易患以异常高骨密度为特征的疾病，例如骨质疏松。携带HBM基因的老年个体表达HBM蛋白，并因此不发生骨质疏松。这种体内观察是强有力的证据，表明使用HBM基因或蛋白或其片段处理正常个体将改善骨质疏松。
进一步，这种处理将适用于骨病变特别是骨折的治疗，以帮助这种损伤痊愈中的骨重建。例如，倾向于或易患压力性骨折(即压力诱导的微骨折的积累，最终导致贯穿骨皮质的真实性骨折)的人可用本发明的方法被鉴定和/或治疗。进一步，本发明的方法和组合物在继发性骨质疏松中有用，其中治疗过程涉及骨重建，如伴随皮质类固醇给药、甲状腺机能亢进、性腺机能减退、恶性血液病、吸收不良和酒精中毒的内分泌状况，以及与维生素D和/或磷酸代谢相关的疾病，如软骨病和佝偻病，和以异常或紊乱的骨重建为特征的疾病，如佩吉特病，以及良性或恶性骨肿瘤。
在各种实施方案中，本发明涉及HBM和Zmax1的核酸、蛋白质、载体和被转化宿主。
此外，本发明涉及本发明上述实施方案的应用，包括例如，骨发育疾病的基因疗法、药物开发和诊断测定。在优选实施方案中，本发明涉及治疗、诊断、预防和筛选骨质疏松的方法。
下面将详细描述本发明的这些和其它方面。
附图简述
图1表示用于遗传学连锁研究的个体家系。每个个体下面是识别号、脊椎BMD的z评分以及11号染色体上的关键标记的等位基因。实心符号代表“受影响”的个体，含“N”的符号是“未受影响”的个体。对来自37个个体的DNA进行了基因型分析。问号表示未知的基因型或未进行基因型分析的个体。
图2表示11q13.3中HBM区域的BAC/STS成分物理图。STS标记来源于基因、EST、微卫星、随机序列和BAC末端序列，标注于长水平线上面。GDB上出现的标记使用相同的命名规则。如果有基因座名(D11S####)则列于主名称(primary name)后的括号内。来自BAC末端序列的STS与在前的BAC名一起列出，其后并分别用L或R表示克隆的左和右端。两个大箭头指出确定HBM关键区的遗传学标记。STS下面的水平线指出用PCR筛选9倍覆盖BAC文库鉴定的BAC克隆。开环指出在文库筛选时标记不扩增对应的BAC文库地址。克隆名用以下规则：B指BAC，板，行和列号，随后用-H表明HBM项目(即B36F16-H)。
图3A-3F表示Zmax1及侧翼内含子序列的基因组结构。翻译起始于1号外显子内有下划线的“ATG”。HBM基因的多态性位点在3号外显子内并用下划线的“G”表示，这个核苷酸在HBM基因中是“T”，mRNA的3’未翻译区在23号外显子中用下划线标出(1号外显子，SEQID NO：40；2号外显子，SEQ ID NO：41；3号外显子，SEQ ID NO：42；4号外显子，SEQ ID NO：43；5号外显子，SEQ ID NO：44；6号外显子，SEQ ID NO：45；7号外显子，SEQ ID NO：46；8号外显子，SEQ ID NO：47；9号外显子，SEQ ID NO：48；10号外显子，SEQID NO：49；11号外显子，SEQ ID NO：50；12号外显子，SEQ ID NO：51；13号外显子，SEQ ID NO：52；14号外显子，SEQ ID NO：53；15号外显子，SEQ ID NO：54；16号外显子，SEQ ID NO：55；17号外显子，SEQ ID NO：56；18号外显子，SEQ ID NO：57；19号外显子，SEQ ID NO：58；20号外显子，SEQ ID NO：59；21号外显子，SEQ ID NO：60；22号外显子，SEQ ID NO：61；23号外显子，SEQ IDNO：62)。
图4表示Zmax1的结构域结构，包括YWTD间隔区、细胞外附着位点、LDL和钙结合位点、富含半胱氨酸的生长因子重复、跨膜区、含CK-II磷酸化位点的理想PEST区和内化结构域。图4也标出HBM蛋白内甘氨酸变为缬氨酸的位点。信号肽位于1-22位氨基酸，胞外结构域位于23-1385位氨基酸，跨膜片段位于1386-1413位氨基酸，胞质结构域位于1414-1615位氨基酸。
图5是与HBM基因有关的BAC重叠群B527D12和B200E21的结构示意图。
图6A-6E是野生型基因Zmax1的核苷酸和氨基酸序列。582位核苷酸的碱基对取代，鸟嘌呤变为胸腺嘧啶，的位置用下划线标出。这种等位基因变体是HBM基因。HBM基因编码一种蛋白，其171位氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸。5’非翻译区(UTR)边界碱基1-70，3’UTR边界碱基4916-5120。
图7A和7B是DNA印迹分析，表示Zmax1在多种组织中的表达。
图8是PCR产物分析。
图9是Zmax1外显子3突变的等位基因特异性寡核苷酸检测。
图10是通过用有义和反义探针原位杂交在100×放大下的小鼠Zmax1细胞定位。
图11是通过用有义和反义探针原位杂交在400×放大下的小鼠Zmax1细胞定位。
图12是通过用有义和反义探针对骨内膜的成骨细胞原位杂交在400×放大下的小鼠Zmax1细胞定位。
图13表示MC-3T3细胞中Zmax1表达的反义抑制。
图14表示Zmax1外显子3等位基因特异性寡核苷酸(ASO)测定，这证明了相比于野生型Zmax1等位基因(左框，G-特异性寡核苷酸测定；55℃洗涤)，HBM1等位基因的稀有性(右框；T-特异性寡核苷酸测定；58℃洗涤)。右框中的阳性点是阳性对照。
图15表示代表Zmax1在粘着斑信号传递中可能作用的模型。
发明详述
为帮助理解本说明书和权利要求，提供以下定义。
“基因”指一段DNA序列，通过其模板或信使RNA编码特定肽的特征性氨基酸序列。名词“基因”包括间插的非编码区，以及调节区，还可以包括5’和3’末端。
“基因序列”指DNA分子，包括包含非转录或非翻译序列的DNA分子。该名词也意欲包括存在于同一个DNA分子中的基因、基因片段、非转录序列或非翻译序列的任意组合。
本发明的序列可有多种来源，包括DNA、cDNA、合成DNA、合成RNA或其组合。这种序列可含有包括或不包括天然存在内含子的DNA。进一步，这种基因组DNA可与启动子区域或多聚A序列一起获得。序列、基因组DNA或cDNA可由几种方式中的任一种获得。可从适用的细胞通过本领域公知的方法提取和纯化基因组DNA。此外，可从细胞中分离mRNA并通过逆转录或其它方法用于产生cDNA。
“cDNA”指以RNA为模板通过RNA-依赖的DNA聚合酶(逆转录酶)作用产生的互补或拷贝DNA。因此，“cDNA克隆”意指克隆载体上携带或由PCR扩增的，与感兴趣的RNA分子互补的双链DNA序列。这个名词包括从中已去除间插序列的基因。
“重组DNA”意指通过体外拼接cDNA或基因组DNA序列而已被重新结合的分子。
“克隆”指使用体外重组技术插入特定基因或其它DNA序列到载体分子中。为成功克隆所需的基因，有必要用产生DNA片段、连接片段到载体分子、将复合DNA分子引入可将其复制的宿主细胞、以及从接受体宿主细胞中选择含目的基因的克隆的方法。
“cDNA文库”指重组DNA分子的集合，其中含cDNA插入序列并一起包含生物体的完整基因组。这种cDNA文库可通过本领域已知的方法制备，并已有描述，例如Cowell and Austin，“cDNA LibraryProtocols，”Methods in Molecular Biology(1997)。一般来说，首先从生物体细胞中分离RNA，期望从其基因组中克隆特定基因。
“克隆载体”指质粒或噬菌体DNA或能在宿主细胞中复制的其它DNA序列。克隆载体的特征在于一或多个内切酶识别位点，在此位点该DNA序列可按预定的方式被切断而不损失DNA的基本生物学功能，其中可能包含适用于识别转化细胞的标记。
“表达调控序列”指当可操作性连接到基因上时控制或调节结构基因表达的核苷酸序列。它们包括，例如，lac系统，trp系统，lambda噬菌体的主要操纵基因和启动子区域，fd衣壳蛋白的调控区及已知的调控原核或真核细胞基因表达的其它序列。表达调控序列将根据载体设计是在原核还是真核宿主中表达可操作性连接的基因的情况改变，并且可以包含转录元件如增强子元件、终止序列、组织特异性元件和/或翻译起始和终止位点。
“表达载体”与克隆载体相似但在转化入宿主后，可以表达克隆入其中的基因。克隆基因通常置于表达调控序列的控制之下(即与其可操作性连接)。
“操纵基因”指能与特异性阻遏物相互作用的DNA序列，因此控制相邻基因的转录。
“启动子”指能被RNA聚合酶识别的DNA序列。这种序列的存在允许RNA聚合酶结合并起始可操作性连接的基因序列的转录。
“启动子区”意欲包括启动子以及转录起始必需的其它基因序列。启动子区的存在足以引起可操作性连接基因序列的表达。
“可操作性连接”意指启动子控制基因表达的起始。如果导入宿主细胞后启动子决定最邻近的DNA序列转录成一或多种RNA，那么这个启动子被可操作性连接到最邻近的DNA序列。如果启动子能起始DNA序列的转录，那么这个启动子被可操作性连接到该DNA序列。
“原核生物”指没有真正细胞核的所有生物，包括细菌。
“真核生物”指具有真正细胞核的生物和细胞，包括哺乳动物细胞。
“宿主”包括原核生物和真核生物，如酵母和丝状真菌，以及植物和动物细胞。该名词包括作为可复制表达载体的接受体的生物或细胞。
基因“片段”指具有该基因生物活性的基因的任何变体。
“变体”指在结构和生物活性或免疫学特性上与完整基因或与其基因片段基本相似的基因。如果两个基因具有相似的活性，此处可认为它们是变体，即使其氨基酸残基序列不等同。
“核酸扩增”指方法如聚合酶链式反应(PCR)、连接扩增(或连接酶链式反应，LCR)和基于使用Q-beta复制酶的扩增方法。这些方法本领域公知，并描述于，例如，美国专利4,683,195和4,683,202。进行PCR的试剂和硬件可由市场获得。用于扩增来自HBM区的序列的引物优选互补于HBM区域的序列或目标区域侧翼区域的序列并与之特异性杂交。由扩增产生的HBM序列可直接测序。此外，可在测序分析之前克隆扩增序列。
“抗体”可指多克隆和/或单克隆抗体及其片段，以及免疫结合等同物，它可以结合到HBM蛋白及其片段上或来自HBM区域，特别是来自HBM基因座或其一部分的序列上。名词抗体即用于指同源的分子实体，也指混合物如由多种不同的分子实体组成的血清产品。可用蛋白质合成仪合成制备蛋白质并偶联到载体分子上，然后在几个月内注射给兔子。测定兔血清对HBM蛋白或其片段的免疫反应性。可通过向小鼠注射蛋白或其片段来制备单克隆抗体。然后用ELISA筛选单克隆抗体并测定对HBM蛋白或其片段的特异性免疫反应性。Harlow et al，Antibodies：A Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY(1998)。这些抗体将用于测定及制药。
“HBM”指高骨量。
“HBM蛋白”指除了包含171位甘氨酸转变为缬氨酸以外，与Zmax1蛋白等同的蛋白。HBM蛋白定义适用于任何编码Zmax1真正同源物的生物。例如，小鼠HBM蛋白指170位甘氨酸由缬氨酸取代的小鼠Zmax1蛋白。
“HBM基因”指在表现HBM特征或表型的个体中发现的基因组DNA序列，其中该序列编码由SEQ ID NO：4表示的蛋白。HBM基因和Zmax1基因是等位基因。HBM基因编码的蛋白具有引起骨量升高的特性，而Zmax1基因编码的蛋白则不是这样。HBM基因和Zmax1基因的区别在于HBM基因在582位有一个胸腺嘧啶，而Zmax1基因在582位有一个鸟嘌呤。HBM基因含有如SEQ ID NO：2所示的核酸序列。HBM基因也可称为“HBM多态性”。
“正常”、“野生型”、“不受影响的”和“Zmax1”都指编码由SEQID NO：3所表示蛋白的基因组DNA序列。Zmax1基因在582位有鸟嘌呤。Zmax1基因含有如SEQ ID NO：1所示的核酸序列。“正常”、“野生型”、“不受影响的”和“Zmax1”也指编码不使骨量升高的蛋白的基因组序列的等位基因变体。Zmax1基因在人群中常见，而HBM基因稀有。
“5YWT+EGF”指在Zmax1蛋白中发现的重复单元，由5个YWT重复及跟随的一个EGF重复组成。
“骨发育”一般指任何涉及随时间而发生骨改变的过程，包括，例如，正常发育，疾病状态中出现的改变以及衰老过程中出现的改变。“骨发育疾病”具体指骨发育中的任何疾病，包括，例如，疾病状态中出现的改变以及衰老过程出现的改变。骨发育本质上可以是进展性的或周期性的。发育中可以改变的骨的方面包括，例如，矿化，特异性解剖学特征的形成，以及多种细胞类型的相对或绝对数目。
“骨调节”或“骨形成调节”指影响涉及骨重建的任何生理过程的能力，如本领域一般技术人员理解，包括，例如但不限于，通过破骨和成骨细胞活性的骨重吸收和骨外向性生长，还可包括如本文所用的一些或全部骨形成和发育。
“正常骨密度”指在Z评分值为0的两个标准偏差内的骨密度。
“Zmax1系统”指纯化蛋白、细胞提取物、细胞、动物、人或任何其它物质的组合物，其中Zmax1以正常或突变形式出现。
“替代标记”指诊断指征，症状、体征或可在细胞、组织、人或动物中观察到的其它特征，它们与HBM基因或骨量升高相关或与二者同时相关，但比骨密度更易测量。替代标记的一般概念在诊断医学中被广泛接受。
本发明包括分别以SEQ ID NO：1和3表示的形式存在的Zmax1基因和Zmax1蛋白，和其它密切相关的变体，以及其精确表达Zmax1所必需的邻近Zmax1的染色体区域。在优选实施方案中，本发明涉及SEQ ID NO：1的核酸序列的至少15个连续核苷酸。
本发明也包括分别以SEQ ID NO：2和4表示的形式存在的HBM基因和HBM蛋白，和其它密切相关的变体，以及精确表达HBM基因所必需的邻近HBM基因的染色体区域。在优选实施方案中，本发明涉及SEQ ID NO：2的核酸序列的至少15个连续核苷酸。更优选的，本发明涉  SEQ ID NO：2的核酸序列的至少15个连续核苷酸，其中15个连续核苷酸之一是582位的胸腺嘧啶。
本发明也涉及Zmax1基因区域的核苷酸序列，以及HBM基因区域的核苷酸序列。更具体地，一种优选实施方案是包含Zmax1基因区域B200E21-H和B527D12-H的片段的BAC克隆。一种优选实施方案是由SEQ ID NO：5-12组成的BAC克隆的核苷酸序列。
本发明也涉及使用核苷酸序列鉴定Zmax1基因和HBM基因的DNA探针，扩增Zmax1基因和HBM基因的PCR引物，Zmax1基因和HBM基因中的核苷酸多态性，和Zmax1基因和HBM基因的调节元件。
本发明描述在染色体11q13.3上遗传学标记D11S987和SNP_CONTIG033-6之间的Zmax1基因和HBM基因的染色体位置的进一步定位，以及Zmax1基因和HBM基因的DNA序列。通过向用于基因作图的图谱上加入更多的遗传学标记，并通过家系扩展以包括更多个体，对染色体位置精确定位。家系扩展很关键，因为已作基因型分析的新个体具有使区域缩窄的关键重组事件。为鉴定11q13.3区域的基因，鉴定了一组包含此染色体区域的BAC克隆。BAC克隆用作基因组DNA测序的模板，也用作通过直接cDNA选择鉴定编码序列的试剂。基因组测序和直接cDNA选择用于表征来自11q13.3的超过1.5M bp的DNA。在此区域内鉴定了Zmax1基因，然后通过受影响和未受影响个体的突变分析发现了HBM基因。
当基因被遗传学定位于特定染色体区域时，可通过一系列的步骤在分子水平表征此区域的基因，所述步骤包括：将整个DNA区域克隆至一组重叠克隆(物理作图)，通过直接cDNA选择、外显子捕获和DNA测序(基因鉴定)的结合表征这些克隆编码的基因，和通过对受影响和未受影响HBM家族成员的比较性DNA测序(突变分析)鉴定这些基因的突变。
采用设计用于扩增感兴趣染色体区域的独特分子界标的PCR测定，筛选克隆到在大肠杆菌或啤酒糖酵母中增殖的载体中的人DNA文库，从而实现物理作图。为产生HBM候选区域的物理图谱，用一组序列标志位点(STS)标记筛选克隆到细菌人工染色体(BAC)上的人DNA文库，这些STS已由人类基因组计划预先作图于染色体11q13.3上。
STS是可用PCR测定的人基因组中的独特分子界标。通过人类基因组计划的共同努力，22条常染色体和两条性染色体上的成千上万个STS的位置已经确定。对于定位克隆的工作，物理图谱与遗传图谱有密切联系，因为用于遗传学作图的标记也可用作物理作图的STS。通过用来自于遗传标记、基因和随机DNA片段的STS组合筛选BAC文库，可以汇编含有代表感兴趣染色体区域中所有DNA的重叠克隆的物理图谱。
BAC是用于人及其它DNA大片段(80kb到200kb)的克隆载体，在大肠杆菌中增殖。要用BAC构建物理图谱，需要筛选BAC克隆文库，这样携带对应给定STS或STS组的DNA序列的单个克隆可被鉴定。贯穿大部分人基因组，STS标记相隔大约20-50kb，因此单个BAC克隆典型包含至少两个STS标记。另外，筛选的BAC文库包含的克隆DNA足以覆盖人基因组6次。因此，典型情况下单个STS鉴定一个以上BAC克隆。通过用间隔约50kb的一系列STS标记筛选6倍覆盖的BAC文库，对于人基因组的任何区域可以汇编由一系列重叠BAC克隆，即BAC重叠群，组成的物理图谱。该图谱与遗传图谱密切相联，因为用于制作物理图谱的许多STS标记也是遗传学标记。
构建物理图谱时，在基因组的STS图上经常有空位，这将导致不能鉴定在给定位置重叠的BAC克隆。典型的，首先用从公开文献和万维网资源中已被鉴定的一组STS构建物理图谱。起始图由几个分离的BAC重叠群组成，它们由未知分子距离的空位隔开。为鉴定填充这些空位的BAC克隆，有必要从位于缺口任意一边的克隆末端开发新STS标记。这通过对空位侧翼的BAC进行末端200到300碱基对测序，并开发扩增100以上碱基对序列的PCR测定来完成。如果末端序列表明在人基因组中唯一，则新STS可用于筛选BAC文库以鉴定包含物理图谱中空位处DNA的其它BAC。为汇编覆盖大小为HBM候选区域(2,000,000或更多碱基对)的区域的BAC重叠群，经常有必要从几个克隆的末端开发新STS标记。
建立BAC重叠群后，这组重叠克隆用作鉴定在该染色体区域编码的基因的模板。可通过很多方法实现基因鉴定。常用三种方法：(1)可以对选自代表整个染色体区域的BAC重叠群的一组BAC进行测序，并可用计算机方法鉴定所有的基因，(2)来自BAC重叠群的BAC可用作克隆对应于在该区域编码的基因的cDNA的试剂，它通过称为直接cDNA选择的方法进行，或(3)在称为外显子捕获的方法中通过选择特异DNA序列基序，来自BAC重叠群的BAC可用于鉴定编码序列。本发明包括通过前两种方法鉴定的基因。
为测序代表HBM候选区域的整个BAC重叠群，选择了一组BAC，将其亚克隆到质粒载体中，随后对这些亚克隆进行DNA测序。因为克隆到BAC中的DNA代表基因组DNA，这种测序被称为基因组测序以与cDNA测序相区别。为起始感兴趣染色体区域的基因组测序，选择了几个不重叠的BAC克隆。制备每个BAC克隆的DNA，将克隆剪切成随机小片段，然后将其克隆到标准质粒载体如pUC18中。使质粒克隆生长以增殖小片段，并将其作为测序模板。为确保适度覆盖以及BAC DNA序列的序列质量，对足够的质粒克隆进行测序，以获得对BAC克隆的6倍覆盖。例如，如果BAC长100kb，那么噬菌粒要测序产生600kb的序列。因为在克隆到噬菌粒载体之前将BAC DNA随机剪切，600kb的原始DNA序列可通过计算方法汇编成重叠的DNA序列，称为序列重叠群。对于用计算方法进行初步基因鉴定，每个BAC的6倍覆盖足以产生10到20个1000bp到20,000bp的序列重叠群。
本发明使用的测序策略是初步测序来自HBM候选区域BAC重叠群的“种子”BAC。然后用“种子”BAC的序列鉴定来自重叠群中的最小重叠BAC，随后对其测序。以此方式，对整个候选区域进行测序，在每个BAC上有几个小序列空位。该序列用作计算机基因鉴定的模板。计算机基因鉴定的一种方法是将BAC重叠群序列与cDNA和基因组序列的公共数据库，例如，unigene，dbEST，genbank进行比较。这种比较一般使用BLAST系列的计算机算法和程序(Altschul et al，J.Mol.Biol.，215：403-410(1990))。BAC序列也可翻译成蛋白序列，可用设计用于分析蛋白序列的BLAST版本，用蛋白序列搜索公共蛋白数据库(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402(1997))。另一种方法是用计算机算法如MZEF(Zhang，Proc.Natl.Acad.Sci.，94：565-568(1997))和GRAIL(Uberbacher et al，Methods Enzymol.，266：259-281(1996))，它基于所有外显子中常见的特异性DNA序列基序的存在，以及人蛋白编码序列中典型的密码使用的存在，来预测序列中外显子的位置。
除通过计算方法鉴定基因外，也可通过直接cDNA选择鉴定基因(Del Mastro et al，Genome Res.5(2)：185-194(1995))。在直接cDNA选择中，制备感兴趣组织的cDNA池，并用来自候选区域的BAC进行液体杂交测定以捕获与BAC中编码区碱基互补的cDNA。在描述于此的方法中，通过用多聚A RNA随机引发第一链cDNA，用标准方法合成第二链cDNA，再加接头到cDNA片段的末端，从而从几种不同的组织创建cDNA池。接头用于扩增cDNA池。BAC克隆用作体外DNA合成的模板，以创建生物素标记的BAC DNA拷贝。然后将生物素标记的BAC DNA拷贝变性并与过量的PCR扩增的、带接头的也已变性的cDNA池一起孵育。使BAC DNA和cDNA在溶液中退火，并用链亲合素包被的磁珠分离BAC和cDNA间的杂合双链。然后用与接头序列互补的引物扩增被BAC捕获的cDNA，并重复进行第二轮杂交/选择过程。经两轮直接cDNA选择后，克隆cDNA片段，并创建这些直接选择片段的文库。
用两种方法分析由直接选择分离的cDNA克隆。由于来自HBM候选区域的BAC池用于提供基因组DNA序列，cDNA必须作图到各个BAC上。这通过在微滴定板中排列BAC，并在高密度格栅中复制其DNA来实现。然后将各个cDNA克隆与格栅杂交，确保它们与来自直接选择所用组的各个BAC有一致的序列，并确定该BAC的特定特征。对已确保对应各个BAC的cDNA克隆进行测序。为确证由直接选择分离的cDNA克隆是否具有与已鉴定基因相同或相似的序列，用BLAST系列程序将DNA和蛋白编码序列与公共数据库比较。
由BAC测序和直接cDNA选择提供的基因组DNA序列和cDNA序列的组合产生区域内推测基因的初步清单。该区域中的基因都是HBM基因座的候选基因。为进一步表征每个基因，进行DNA印迹以确定对应于每个基因的转录物的大小，并确定哪些假定的外显子被一起转录，以形成独立的基因。对于每个基因的DNA印迹分析，由直接选择的cDNA克隆或通过PCR扩增基因组DNA的特异性片段或编码感兴趣推测基因的BAC的特异性片段来制备探针。DNA印迹给出转录物大小的信息以及其表达组织。对于非高表达的转录物，有时有必要用感兴趣组织的RNA作反应模板进行逆转录PCR测定。
通过计算方法和直接cDNA选择进行基因鉴定提供关于染色体上基因的独特信息。鉴定基因后，可以检测不同个体在每个基因的突变。I.用DXA测量进行表型分析
脊椎骨矿物质含量(BMC)和骨矿质密度(BMD)测量在克来登大学(Omaha，Nebraska))由使用Norland Instruments密度测量仪(Norland XR2600密度测量仪，双能量X线吸光分析，DXA)的DXA进行。另一位置的脊椎BMC和BMD使用可用的机器。估计是当前在美国运行的800 DXA机。大多数大城市有具DXA能力的办公室或成像中心，通常是Lunar或Hologic机。提供脊椎BMC和BMD数据的每个位置包括多个拷贝的机器打印清单，以证明进行BMD测定的感兴趣区域已被适当选择。已获得完整的临床史和骨骼放射照片。
用下列标准定义HBM表型：极高脊椎BMD；缺乏任何已知高骨量综合征的临床史；和表示四肢骨骼正常外形的骨骼放射照片。II.微卫星标记的基因型分析
为将遗传间隔缩小到比Johnson et al，Am.J.Hum.Genet.，60：1326-1332(1997)原始报道中更小的区域，在染色体11q12-13上分型更多的微卫星标记。新标记包括：D11S4191，D11S1883，D11S1785，D11S4113，D11S4136，D11S4139，(Dib，et al，Nature，380：152-154(1996)，FGF3(Polymeropolous，et al，Nucl.Acid Res.，18：7468(1990))，以及GTC_HBM_标记_1，GTC_HBM_标记_2，GTC_HBM_标记_3，GTC_HBM_标记_4，GTC_HBM_标记_5，GTC_HBM_标记_6，GTC_HBM_标记_7(见图2)。
由注册抽血师抽血(20ml)转至有淡紫色帽(含EDTA)的试管中，血液冻存直至DNA提取。从冰箱中保存最多7天的血液中提取DNA的质量和数量都没有降低。对于在远处抽血的受试者，运输方法成功适用于很多场合。通过隔夜快递运输血样，血样保存于带冷冻包装的聚苯乙烯泡沫容器中以提供冷却。将有淡紫色帽的试管放入独立的塑料运输管并放入带拉链锁的生物危险性盒中。当样品第二天到达时，立即处理提取其DNA。
DNA提取方法使用购自Gentra Systems，Inc.(Minneapolis，Minnesota)的试剂盒。简单地说，程序包括向全血中加入3倍体积的红细胞裂解缓冲液。室温孵育10分钟后，在Beckman台式离心机中以2,000Xg离心溶液10分钟。将白细胞沉淀重悬于细胞裂解缓冲液中。等沉淀完全重悬并且无细胞团时，立即用RNA酶A于37℃消化溶液15分钟。加入提供的蛋白沉淀溶液将蛋白沉淀并离心除去。向上清液中加入异丙醇以沉淀DNA。这种方法简单快速，只需要1-2小时，并可以同时处理几十个样品。用20ml全血样品一般可得到＞8mg的DNA，且分子量＞50kb。以乙醇沉淀形式保存编号的50μg等分DNA以归档。
用一个荧光标记的寡核苷酸引物和一个未标记的寡核苷酸引物对DNA进行基因型分析。标记和未标记寡核苷酸由Integrated DNATechnologies，Inc.(Coralville，Iowa)获得。微卫星基因型分析使用的所有其它试剂购自Perkin Elmer-Applied Biosystems，Inc.(“PE-ABI”)(Norwalk，Connecticut)。如PE-ABI所述用AmpliTaq DNA聚合酶对每个标记分别进行单独PCR反应。向反应中加入3.5μl上样缓冲液，其中含有去离子甲酰胺、蓝色葡聚糖和TAMRA350大小标准(PE-ABI)。于95℃加热5分钟以变性DNA后，按377型DNA测序仪(PE-ABI，Foster City，California)操作手册所述加样并电泳。凝胶电泳后，数据用PE-ABI GENESCANTM和GENOTYPERTM软件分析。首先，在GENESCANTM软件内，在第一步分析之前手工优化泳道轨迹。取出凝胶泳道数据后，检查每条泳道的标准曲线图并验证其线性度和大小访问(size calling)。其中任何参数有问题的泳道再重新追踪轨迹并验证。所有泳道追踪完且大小标准正确鉴定后，数据输入GENOTYPERTM进行等位基因鉴定。为加速等位基因访问(allele calling(起始))，使用了Guy Van Camp博士的因特网站点(http：//alt.www.uia.ac.be/u/dnalab/ld.html)的程序LinkageDesigner。该程序大大加快了由GENOTYPERTM产生的数据进入家系绘图程序(pedigree drawing program)Cyrillic(2.0版，CherwellScientific Publishing Limited，Oxford，Great Britain)及其随后用程序LINKAGE(Lathrop et al，Am.J.Hum.Genet.，37：482-498(1985))进行连锁分析的速度。III.连锁分析
图1表示用于本发明遗传连锁研究的个体家系。特别地，用程序LINKAGE(Lathrop et al，Am.J.Hum.Genet.，37：482-498(1985))的MLINK和LINKMAP组件进行两点连锁分析。作为前文档从Cyrillic输出家系/标记数据进入Makeped程序并转换成合适的ped文档进行连锁分析。
原始连锁分析使用三种模型：(i)常染色体显性，全贯通模型(fully penetrant model)，(ii)贯通降低的常染色体显性模型，和(iii)定量性状模型。通过分析来自一个大家系的22个成员的DNA的连锁标记将HBM基因座作图于染色体11q12-13。其中使用了高度自动化的技术，以及一组345个荧光标记，它们分布于22个常染色体上，间隔约6-22cM。只有来自11号染色体该区域的标记表现出明显连锁(LOD评分~3.0)。两点和多点分析中获得的最高LOD评分(5.74)是D11S987(图2中图谱位置55)。95％置信区间将HBM基因座定位于标记DS905和D11S937之间(图2中图谱位置41-71)。单倍型分析也将Zmax1基因定位于相同区域。标记D11S987、D11S905、和D11S937的进一步描述可见Gyapay et al，Nature Genetics，Vol.7，(1994)。
本发明中，发明人报道了将HBM间隔缩小到标记D11S987和GTC_HBM_标记_5之间的区域。这两个标记位于原始分析的定界标记之间(D11S11S905和D11S937)且大约相距3cM。使用来自标记D11S4191、D11S1883、D11S1785、D11S4136、D11S4139、(Dib et al，Nature，380：152-154(1996))、FGF3(Polymeropolous et al，Nucl.Acid Res.，18：7468(1990))(有关遗传标记的信息可见基因组数据库因特网站点，http：//gdbwww.gdb.org/)、以及来自标记GTC_HBM_标记_1、GTC_HBM_标记_2、GTC_HBM_标记_3、GTC_HBM_标记_4、GTC_HBM_标记_5、GTC_HBM_标记_6和GTC_HBM_标记_7的基因型数据，成功缩小了间距。
如图1所示，用上述遗传标记进行的单倍型分析鉴定了个体9019和9020中的重组事件(交换)，这显著提高了Zmax1基因所在的11号染色体间隔的精确性。个体9019是受HBM影响的个体，他从母本染色体中继承了带HBM基因的部分11号染色体，并继承了部分11号染色体的同源染色体。从携带HBM基因的染色体继承的部分包含标记D11S935、D11S1313、GTC_HBM_标记_4、D11S987、D11S1296、GTC_HBM_标记_6、GTC_HBM_标记_2、D11S970、GTC_HBM_标记_3、D11S4113、GTC_HBM_标记_1、GTC_HBM_标记_7和GTC_HBM_标记_5。从D11S4136向端粒方向延伸的部分来源自非HBM染色体。该数据将Zmax1基因定位于标记GTC_HBM_标记_5的靠近中心粒侧位置。个体9020是未受影响的个体，也表现出关键重组事件。此个体继承了重组的亲代11号染色体，其中包括来自其父亲(个体0115)的携带HBM基因的11号染色体同源染色体的标记D11S935、D11S1313、GTC_HBM_标记_4、D11S987、D11S1296和GTC_HBM_标记_6，和来自其父亲的不携带HBM基因的11号染色体的标记GTC_HBM_标记_2、D11S970、GTC_HBM_标记_3、GTC_HBM_标记_1、GTC_HBM_标记_7、GTC_HBM_标记_5、D11S4136、D11S4139、D11S1314和D11S937。由于个体0115的纯合特性，标记D11S4113未给出信息。这种重组事件将HBM区域的中心粒侧边界定位于标记D11S1296和D11S987之间。
两点连锁分析也用于确证Zmax1基因在11号染色体上的位置。全贯通模型下两点连锁分析的连锁结果示于下表1。该表第一列列出遗传标记，表上部横向给出重组比率。各列的每个框内表示在第一行所示重组比率下测定的与Zmax1基因连锁的每个标记的LOD评分。例如，峰值LOD评分7.66出现于标记D11S970，它在单倍型分析所定义的间隔内。
                      表1
 标记  0.0  0.05  0.1  0.15  0.2  0.25  0.3  0.35  0.4
 D11S935 -无穷大  0.39  0.49  0.47  0.41  0.33  0.25  0.17  0.10
 D11S1313 -无穷大  2.64  2.86  2.80  2.59  2.30  1.93  1.49  1.00
 D11S987 -无穷大  5.49  5.18  4.70  4.13  3.49  2.79  2.03  1.26
 D11S4113  4.35  3.99  3.62  3.24  2.83  2.40  1.94  1.46  0.97
 D11S1337  2.29  2.06  1.81  1.55  1.27  0.99  0.70  0.42  0.18
 D11S970  7.66  6.99  6.29  5.56  4.79  3.99  3.15  2.30  1.44
 D11S4136  6.34  5.79  5.22  4.61  3.98  3.30  2.59  1.85  1.11
D11S4139 6.80 6.28 5.73 5.13 4.50 3.84 3.13 2.38 1.59
 FGF3  0.59  3.23  3.15  2.91  2.61  2.25  1.84  1.40  0.92
 D11S1314  6.96  6.49  5.94  5.34  4.69  4.01  3.27  2.49  1.67
 D11S937 -无穷大  4.98  4.86  4.52  4.06  3.51  2.88  2.20  1.47
单核苷酸多态性(SNP)进一步定义HBM区域。该SNP被命名为SNP_Contig033_6，定位于遗传标记GTC_HBM_标记_5的中心粒侧25kb。这个SNP在遗传标记GTC_BM_标记_7的端粒侧。SNP_Contig033_6出现于受HBM影响的个体0113中。然而，受HBM影响的个体9019是0113的儿子，不携带此SNP。因此，这表明交换发生于该SNP的中心粒侧。遗传标记GTC_HBM_标记_5和GTC_HBM_标记_7的引物序列见下表2。
                         表2
    标记     引物(正向)     引物(反向)
GTC_HBM_标记_5 TTTTGGGTACACAATTCAGTCG  AAAACTGTGGGTGCTTCTGG
GTC_HBM_标记_7 GTGATTGAGCCAATCCTGAGA  TGAGCCAAATAAACCCCTTCT
所述家系有几个很有兴趣的特征，最重要的是他们的骨骼尽管非常致密，但具有绝对正常的形状。受HBM影响个体的骨骼外径正常，并且也有髓腔，不影响造血。HBM影响成员似乎对骨折有抗性，并且在检查的成员中没有神经症状，也没有任何器官或系统功能损伤的症状。家系中HBM影响成员生活到老年时没有不适的疾病和残疾。而且，HBM表型不与其它骨疾病相配，如骨质疏松、骨质疏松假胶质瘤、恩格尔曼病、Ribbing’s病、高磷酸盐血症、范布伦病、肢骨纹状肥厚、骨硬化病、致密性成骨不全症、硬化性狭窄、脆弱性骨硬化、肢端肥大症、佩吉特病、纤维结构不良、小梁狭窄、成骨不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、假假性甲状旁腺功能减退、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进以及相关综合征、高钙尿、甲状腺髓样癌、骨软化及其它疾病。很清楚，HBM基因座在该家系中对于调节骨密度具有非常强大和实质性的作用，并且其鉴定对于理解调节骨密度的途径和疾病如骨质疏松的病因是重要的一步。
另外，携带HBM基因的老年个体因而表达HBM蛋白，不表现正常个体骨量丢失的特性。也就是说，HBM基因是骨质疏松的抑制因子。实质上，携带HBM基因的个体被给予HBM蛋白，并因而不产生骨质疏松。这种体内观察是强有力的证据，证明用HBM基因或蛋白或其片段处理正常个体，将改善骨质疏松。IV.物理作图
为提供克隆和表征HBM基因座的试剂，上述遗传图数据用于构建染色体11q13.3上含Zmax1区域的物理图谱。物理图由一组有序的分子界标、和一组来自染色体11q13.3的含Zmax1区域的BAC克隆组成。
各种公开可用的图谱资源被用于鉴定HBM区域的已有STS标记(0lson et al，Science，245：1434-1435(1989))。资源包括GDB，怀特海德研究所基因组中心，dbSTS和dbEST(NCBI)，11db，得克萨斯大学西南GESTEC，斯坦福人类基因组中心，和几篇参考文献(Courseaux et al，Genomics，40：13-23(1997)，Courseaux et al，Genomics，37：354-365(1996)，Guru et al，Genomics，42：436-445(1997)，Hosoda et al，Genes Cells，2：345-357(1997)，James etal，Nat.Genet.，8：70-76(1994)，Kitamura et al，DNA Research，4：281-289(1997)，Lemens et al，Genomics，44：94-100(1997)，Smith et al，Genome Res.，7：835-842(1997))。对图谱手工整合以鉴定作图于含Zmax1的区域的标记。
已有STS的引物由GDB或参考文献获得，列于下表3。因而，表3表示用于制作Zmax1基因区域物理图谱的STS标记。表3：HBM STS表
Figure A0081961900321
表3：HBM STS表
Figure A0081961900331
表3：HBM STS表
Figure A0081961900341
表3：HBM STS表
Figure A0081961900351
表3：HBM STS表
Figure A0081961900361
新STS产生自公开可用的基因组序列或序列起源的BAC插入末端。引物挑选的程序采用Cross_match(P.Green，U.of Washington)自动执行载体和重复序列掩盖，以及用Primer3自动执行随后的引物挑选(Rozen，Skaletsky(1996，1997))。Primer3可在以下网址找到 www.genome.wi.mit.edu/genome_software/other/primer3.html。
每对引物的聚合酶链式反应(PCR)条件针对MgCl2浓度进行初步优化。标准缓冲液是10mM Tris-HCl(pH8.3)，50mM KCl，MgCl2，0.2mM每种dNTP，0.2μM每种引物，2.7ng/μl人DNA，0.25单位AmpliTaq(Perkin Elmer)和MgCl2浓度1.0mM，1.5mM，2.0mM或2.4mM。循环条件包括94℃初次变性2分钟，随后40个循环94℃15秒、55℃25秒和72℃25秒，然后72℃最后延伸3分钟。根据第一轮优化的结果必要时进一步优化条件。变量包括升高退火温度到58℃或60℃，增加循环数到42和退火及延伸时间到30秒，以及用AmpliTaqGold(Perkin Elmer)。
含感兴趣STS标记的BAC克隆(Kim et al，Genomics，32：213-218(1996)，Shizuya et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：8794-8797(1992))通过基于PCR的对来自总人BAC文库(购自ResearchGenetics)的DNA池进行筛选的方法获得。来自文库板1-596的DNA池用于对应人DNA的9个基因组等价物。初步筛选过程包括对超级池(superpool)的各个标记，也即对起源自8个384孔文库板的所有BAC克隆的DNA混合物的PCR反应。对每个阳性超级池，对板(8)，行(16)和列(24)池进行筛选，以鉴定独特的文库地址。用2％琼脂糖凝胶(Sigma)将PCR产物在150V电泳45分钟，凝胶中在1×TBE中含0.5μg/ml溴化乙锭。所用电泳单元是来自Owl Scientific Products的A3-1系统。典型地，凝胶含10排泳道，每排50个孔。分子量标记(100bp序列梯，Life Technologies，Bethesda，MD)加于凝胶的两端。用Kodak DC40 CCD相机对凝胶成像并用Kodak 1D软件处理。凝胶数据输出为表格分隔的文本文件；文件名包括关于所筛选文库的信息，凝胶图像文件和筛选标记。用定制的Perl程序将这些数据自动输入到FilemakerTM PRO(Claris Corp.)数据库中供数据储存和分析。在所获得克隆地址信息不完全或模糊的情况下，另做试验以恢复独特、完整的文库地址。
从文库中回收克隆化BAC培养物包括从文库孔中取出样品在含12.5μg.ml氯霉素(Sigma)的LB琼脂上划线培养(Maniatis et al，Molecular Cloning：A Laboratory Manual.，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，NY(1982))。两个单菌落和一部分原始划线用合适的STS标记通过菌落PCR测定验证。阳性克隆于-70℃保存于含12.5μg.ml氯霉素和15％甘油的LB培养液中。
几种不同类型的DNA制备方法用于分离BAC DNA。下面列出的手工碱裂解小量制备方法(Maniatis et al，Molecular Cloning：ALaboratory Manual.，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold SpringHarbor，NY(1982))成功用于大多数情况，即限制性图谱分析，CHEF凝胶分析，FISH图谱分析，但不能成功地可重复的用于末端测序。Autogen和Qiagen方法特别用于制备BAC DNA供末端测序用。
用50ml锥形瓶在15ml含12.5μg.ml氯霉素的Terrific培养液中以300rpm摇动在37℃培养细菌20小时。培养物在Sorvall RT6000D中以3000rpm(约1800g)在4℃离心15分钟。然后尽可能完全的抽去上清液。有时在此步将细胞沉淀冻存于-20℃最多两周。然后对沉淀进行混旋以使细胞均匀并尽可能消除团块。加入250μl P1溶液(50mM葡萄糖，15mM Tris-HCl，pH8，10mM EDTA和100μg/mlRNA酶A)，上下抽吸混合物以混匀。将混合物转入2ml Eppendorf管。然后加入350μl P2溶液(0.2N NaOH，1％SDS)，小心混合混合物并在室温孵育5分钟。加入350μl P3溶液(3 M KOAc，pH 5.5)，小心混合混合物直至形成白色沉淀。溶液在冰上孵育5分钟，然后在微离心机中4℃离心10分钟。上清液仔细转移(避免白色沉淀)到新的2ml Eppendorf管中，加入0.9ml异丙醇，混合溶液并置冰上5分钟。样品离心10分钟，仔细除去上清液。用70％乙醇洗涤沉淀并空气干燥5分钟。沉淀重悬于200μl TE8(10mM Tris-HCl，pH8.0，1.0mM EDTA)中，并加入RNA酶A到100μg/ml。样品在37℃孵育30分钟，然后通过加入C2H3O2Na 3H2O到0.5M和2体积乙醇使样品沉淀。将样品离心10分钟，70％乙醇洗涤沉淀并空气干燥，然后溶于50μl TE8中。这种DNA制备方法的典型产率是3-5μg/15ml细菌培养物。10-15μl用于HindIII限制酶分析；5μl用于NotI消化并通过CHEF凝胶电泳确定克隆插入片段大小。
BAC接种于50ml锥形管中的15ml含12.5μg.ml氯霉素的2×LB培养液中。每个克隆接种4管。培养物激烈摇动下(＞300rpm)于37℃生长过夜(约16小时)。BAC DNA分离的标准条件按照Autogen 740制造商推荐的方法。3ml培养物样品放入Autogen管中，共60ml或每个克隆20管。根据Autogen方法振荡15秒，使样品最终溶于100μlTE8中，之后将DNA溶液从每支管中转移出来并集中到一个2mlEppendorf管中。避免管子中留有大量碎片(来自碎片沉积步骤)。然后用0.5ml TE8漂洗管子并将此溶液加到合并物中。DNA溶液保存于4℃，-20℃冻存时常会出现块状物。此DNA或者直接用于限制酶作图、CHEF凝胶分析或FISH作图，或者按下面进一步纯化用于末端测序反应。
用TE8将DNA溶液体积调到2ml，轻轻混合样品并在65℃加热10分钟。4℃离心DNA溶液5分钟，上清液转移到15ml锥形管。调整NaCl浓度到0.75M(加入~0.3ml 5M NaCl到2ml样品中)。用Qiagen柱平衡缓冲液(QBT缓冲液)将总体积调到6ml，将含DNA的上清液加到柱上并使之以重力流进入。用10ml Qiagen缓冲液QC洗柱两次。随后分别用保存于65℃的缓冲液QF洗脱结合DNA 4次，每次1ml。用0.7体积异丙醇(约2.8ml)沉淀DNA。分别将每个样品转移入4个2.2ml Eppendorf管中，并在室温孵育2小时或过夜。用微离心机在4℃离心样品10分钟，仔细除去上清液，再加1ml 70％乙醇再次离心样品。因为在此步DNA沉淀常是松散的，所以要仔细除去上清液。再次离心样品以浓缩剩下的液体，用微吸头将液体除去，在干燥器中干燥DNA沉淀10分钟。每管中加入20μl无菌蒸馏去离子水，然后置4℃过夜。合并每个克隆的4个20μl样品，再用20μl无菌蒸馏去离子水漂洗使终体积到100μl。65℃加热样品5分钟，然后轻轻混合。用NotI消化并与未切的lambda DNA比较来分析，典型产量是2-5μg/60ml培养物。
3ml含12.5μg/ml氯霉素的LB培养液分装入高压灭菌Autogen管中，每个克隆用一支管。为进行接种，将甘油原液从-70℃取出放在干冰上。用无菌牙签从原始管中挑一小部分甘油原液转入Autogen管；牙签至少在Autogen管中保留两分钟再弃掉。接种后用胶带盖住管口确保密封严密。所有样品被接种后，将管子转入Autogen托架并放于37℃旋转摇床，在250rpm下摇16-17小时。生长后，按制造商给定的BAC DNA制备标准条件，来进行Autogen。程序中不将样品溶于TE8中，而保持DNA沉淀干燥。程序完成后，从输出盘取出管子，直接向管底加入30μl无菌蒸馏去离子水，轻轻摇动2-5秒，用parafilm膜覆盖并在室温孵育1-3小时。将DNA样品转入Eppendorf管中，或者直接用于测序或4℃保存供以后使用。V.用于物理作图的BAC克隆表征
手工碱裂解或Autogen方法制备的DNA样品用HindIII消化供限制性片段大小分析。该数据用于比较克隆之间的重叠程度。典型地每反应用1-2μg。反应混合物包括：1×缓冲液2(New EnglandBiolabs)，0.1mg/ml牛血清白蛋白(New England Biolabs)，50μg/mlRNA酶A(Boehringer Mannheim)，和20单位HindIII(New EnglandBiolabs)，最终体积25μl。消化物在37℃孵育4-6小时，BAC DNA也用NotI消化以通过CHEF凝胶分析(见下)估计插入片段的大小。除了使用20单位NotI外，反应条件与HindIII的相同。电泳之前加入含溴酚蓝和二甲苯腈蓝的6μl 6×Ficoll上样缓冲液。
在含0.5μg/ml溴化乙锭的1×TBE中用0.6％琼脂糖(Seakem，FMC Bioproducts)分析HindIII消化物。在A4型电泳仪(OwlScientific)中进行凝胶(20cm×25cm)电泳，电压50伏持续20-24小时。分子量大小标记包括未消化的lambda DNA、HindIII消化的lambda DNA和HaeIII消化的_×174 DNA。上样前将分子量标记在65℃加热2分钟。用Kodak DC40 CCD照相机成像并用Kodak 1D软件分析。
根据制造商推荐，在CHEF DRIl(BioRad)电泳仪上分析NotI消化物。简而言之，在0.5×TBE中制备1％琼脂糖凝胶(BioRad脉冲场级)，在电泳仪中14℃平衡30分钟，以6伏特/cm循环电泳14小时。转换时间从10秒到20秒。电泳后在0.5μg/ml溴化乙锭中对凝胶染色。分子量标记包括lambda DNA、HindIII消化的lambda DNA、lambda序列梯、PFG序列梯和低范围PFG标记(全部来自New EnglandBiolabs)。
根据制造商推荐并有少许修改，用Bioprime标记试剂盒(BioRad)标记手工碱裂解或Autogen方法制备的BAC DNA。每50μl反应用约200ng DNA，3μl用2％琼脂糖凝胶分析以确定标记程度。原位杂交之前用Sephadex G50旋转离心柱纯化反应体系。按文献所述(Ma etal，Cytogenet.Cell Genet.，74：266-271(1996))进行中期FISH。VI.BAC末端测序
BAC插入片段末端测序所用的DNA是用上述两种方法之一来进行制备的。用于测序的动态能量转移引物和动态直接循环测序试剂盒购自Amersham。包括M13-40正向测序引物(目录号#US79730)的预制测序混合体系用于T7 BAC载体末端；预制的测序混合体系(目录号#US79530)与M13-28的反向测序引物(目录号#US79339)混合，用于SP6 BAC载体末端。测序反应混合体系包括：四种荧光标记的染料引物的一种，四种双脱氧终止混合物中的一种，dNTPS，反应缓冲液以及热测序酶(Thermosequenase)。对每一个BAC DNA样品来说，3μl BAC DNA样品等分到四个PCR条形管中，然后加入2μl四种染料引物中的一种/反应终止混合物的组合到每一个管中。将管密封，在进行PCR以前短时离心。热循环条件如下：95℃变性1分钟，45℃退火15秒，70℃延伸1分钟，共循环35次，循环结束后反应板进行短时间离心，将所有液体收集到管底。然后每管加入5μl无菌蒸馏去离子水，将管密封再次短时间离心。然后将每一个BAC的四个样品汇合到一起。接着每一管中加入1.5μl 7.5M NH4OAc和100μl-20℃的100％乙醇，进行DNA沉淀。上下抽吸一次将样品混匀。然后密封板，冰上孵育10分钟。用Haraeus台式离心机在4℃以4000rpm(3290g)将板离心30分钟以回收DNA。弃上清液，多余的液体印到纸巾上吸去。每管加入100μl-20℃ 70％乙醇洗涤沉淀，4℃下4000rpm(3,290g)再离心10分钟。弃上清液，多余的液体再印到纸巾上吸去。将板正面朝下扣在纸巾上离心，当转速达到800rpm时即停，以去除残余的痕量液体。样品在室温下空气干燥30分钟。给管加盖，在电泳以前以干燥状态存放在-20℃。电泳前将DNA迅速溶解到1.5μlAmersham上样染液中。将板密封并以2000rpm(825g)离心，在平板振荡器上涡旋1-2分钟后将样品以2000rpm(825g)短时间再离心。样品在65℃加热2分钟，然后迅速转移到冰上。根据制造商推荐，标准凝胶电泳在ABI 377荧光测序仪上进行。VII.HBM BAC DNA的亚克隆和测序
Zmax基因区的物理图提供了一组BAC克隆，其中包含Zmax1基因和HBM基因。来自这个区域的一些BAC的DNA测序已经完成。DNA测序数据是一个独特的因素，它包括了这种数据，该领域的技术人员能用它们鉴定Zmax1基因和HBM基因，或用于制备探针来识别这些基因，或通过识别DNA序列多态性来鉴定这些基因。
BAC DNA有两种分离方法：Qiagen BAC DNA纯化法(Qiagen，Inc.根据产品说明)或手工纯化方法，后者是标准碱裂解/氯化铯质粒DNA制备方法的改进(见例如：Ausubel et al，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley & Sons(1997))。就手工方法简单来说，沉淀细胞，将其重悬于GTE(50mM葡萄糖，25mM Tris-c1(pH8)，10mM EDTA)和溶菌酶(50mg/ml溶液)。随后加入NaOH/SDS(1％SDS/0.2N NaOH)，然后再加入冰冷的3M KOAc(pH4.5-4.8)。RNA酶A加入到过滤的上清液中，再加入蛋白酶K和20％的SDS。DNA用异丙醇沉淀，干燥，然后重悬于TE(10mM Tris，1mM EDTA(pH 8.0))中。进一步用氯化铯密度梯度离心法纯化BAC DNA(Ausubel et al，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1997))。
分离后，用HPLC水压(Hengen，Trends in Biochem.Sci.，22：273-274(1997))剪切BAC DNA达到2000-3000bp的插入片段大小。剪切后将DNA浓缩并用标准1％琼脂糖凝胶分离。将对应适当大小的单个级分从凝胶上切下并用电洗脱纯化(Sambrook et al，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring，NY(1989))。
用T4 DNA聚合酶将纯化DNA片段末端钝化，然后将钝端DNA连接到独特的BstXI接头上(5’GTCTTCACCACGGGG和5’GTGGTGAAGAC，摩尔量过量100-1000倍)。这些接头与BstXI切割的pMPX载体(由发明人构建)互补，而突出端自身不互补。因此，接头将不会形成串联体，切开的载体自身也不易重新连接。用1％琼脂糖凝胶将连接了接头的插入片段与未插入的接头分开并用GeneClean(BIO 101，Inc.)纯化。然后将连接了接头的插入片段连接到改进的pBlueScript载体上以构建“鸟枪”亚克隆文库。当接头二聚体被克隆进去之后，载体克隆位点上所含框外lacZ基因变为框内，允许由于其蓝色使其被避免。
以下所有步骤基于ABI377自动DNA测序方法测序，只有对方法的较大修改才强调。简而言之，把文库转化至DH5α感受态细胞(LifeTechnologies，Bethesda，MD，DH5α转化方法)，将其涂到含氨苄青霉素和IPTG/Xgal的抗生素平板上对其进行评估，平板37℃孵育过夜。用成功转化体平铺克隆并挑选出来进行测序。培养物37℃生长过夜。用硅胶珠DNA制备方法(Ng et al，Nucl.Acids Res.，24：5045-5047(1996))纯化DNA。该方法每个克隆可得到25μg DNA。
纯化DNA样品用ABI染料终止子化学测序。在ABI377机器上进行ABI染料终止子序列阅读，对凝胶进行泳道跟踪后将数据直接转入UNIX机器。用PHARP(P.Green，Abstracts of DOE Human Genome ProgramContractor-Grantee Workshop V，Jan.1996，p.157)以默认参数和质量评分汇编所有阅读结果。以6倍覆盖进行初步汇编产生平均8-15个重叠群。初步汇编后，鉴定未配上的序列(只给出一条链阅读结果的克隆的序列)并用ABI技术测序以鉴定其它重叠群。用GenomeTherapeutics程序Pick_primer在克隆末端选择步行(walking)引物以帮助填充空位。用所选克隆和引物进行步行测序，再次用PHARP将数据重新汇编至序列重叠群。VIII.由计算方法鉴定基因
将BAC序列汇编入重叠群后，对重叠群进行计算分析以鉴定编码区和具有与已知基因相似的DNA序列的区域。该方法包括以下步骤：
1.去除重叠群空位：序列重叠群经常包含一些标志(以句号表
示)，它们代表各个ABI序列阅读结果有插入或缺失的地方。在
对重叠群自动化计算分析之前将句号除去。保留原始数据供以后
参考。
2.通过使用交叉匹配程序(Phil Green，
http：\\chimera.biotech.Washington.edu\UWGC)将BAC载体序
列“掩盖”在序列内。因为前面详述的鸟枪文库构建留下一些BAC
载体在鸟枪文库内。该程序用于比较BAC重叠群和BAC载体序列
并在进行下一步之前掩盖任何载体序列。在序列文档中的掩盖序
列以“X”表示，且在随后的分析中保持惰性。
3.通过将BAC重叠群与全部大肠杆菌DNA序列比较，掩盖污染
BAC序列的大肠杆菌序列。
4.用交叉匹配掩盖人基因组中常见的已知重复元件。执行交叉
匹配时，将BAC序列与人重复元件数据库(Jerzy Jerka，Genetic
Information Research Institute，Palo Alto，CA)比较。掩
盖的重复序列以“X”表示且在随后的分析中保持惰性。
5.用MZEF计算机程序(Zhang，Proc.Natl.Acad.Sci.，
94：565-568(1997))预测序列内外显子的位置。
6.用blastn2算法(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，
25：3389-3402(1997))将序列与公共单基因数据库(National
Center for Biotechnology Information，National Library of
Medicine，38A，8N905，8600 Rockville Pike，Bethesda，MD20894；
www.ncbi.nlm.nih.gov)比较。该搜索参数是：E＝0.05，v＝50，
B＝50(其中E是期望概率评分截止点，V是结果报告中返回的数
据库项目数，B是结果报告中返回的序列比对数(Altschul et al，
J.Mol.Biol.，215：403-410(1990))。
7.将序列的所有6个读码框翻译成蛋白质，并将蛋白序列与
Genpept Swissprot PIR编辑的非冗余蛋白质数据库(National
Center for Biotechnology Information，National Library of
Medicine，38A，8N905，8600 Rockville Pike，Bethesda，MD 20894；
www.ncbi.nlm.nih.gov))比较。该搜索参数是E＝0.05，V＝50，
B＝50，其中E、V和B如上定义。
8.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC DNA序列与直接选择实验(下述)产生的cDNA
克隆数据库比较。该搜索参数是E＝0.05，V＝250，B＝250，其中E、
V和B如上定义。
9.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC序列与染色体11q12-13上的HBM区域的所有其
它BAC序列比较。该搜索参数是E＝0.05，V＝50，B＝50，其中E、
V和B如上定义。
10.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC序列与染色体11q12-13上的HBM区域的BAC末
端来源的序列比较。该搜索参数是E＝0.05，V＝50，B＝50，其中E、
V和B如上定义。
11.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC序列与Genbank数据库(National Center for
Biotechnology Information，National Library of Medicine，
38A，8N905，8600 Rockville Pike，Bethesda，MD 20894；
www.ncbi.nlm.nih.gov))比较。该搜索参数是E＝0.05，V＝50，
B＝50，其中E、V和B如上定义。
12.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC序列与Genbank数据库(National Center for
Biotechnology Information，National Library of Medicine，
38A，8N905，8600 Rockville Pike，Bethesda，MD 20894；
www.ncbi.nlm.nih.gov))的STS分区比较。该搜索参数是
E＝0.05，V＝50，B＝50，其中E、V和B如上定义。
13.用blastn2(Altschul et al，Nucl.Acids Res.，25：3389-3402
(1997))将BAC序列与表达序列标签(EST)Genbank数据库
(National Center for Biotechnology Information，National
Library of Medicine，38A，8N905，8600 Rockville Pike，
Bethesda，MD 20894；www.ncbi.nlm.nih.gov))比较。该搜索
参数是E＝0.05，V＝250，B＝250，其中E、V和B如上定义。IX.通过直接cDNA选择鉴定基因
从骨髓、颅骨、股骨、肾、骨骼肌、睾丸和全脑中制备初步带接头的(primary linkered)cDNA库。由颅骨和股骨组织制备poly(A)+RNA(Chomczynski et al，Anal.Biochem.，162：156-159(1987)；D’Alessio et al，Focus，9：1-4(1987))，其它mRNA购自Clontech(Palo Alto，California)。为从相同组织中产生oligo(dT)和随机引发的cDNA库，在一个反应中混合2.5μg mRNA和oligo(dT)引物，在另一反应中混合2.5μg mRNA和随机六聚体，根据制造商推荐(LifeTechnologies，Bethesda，MD)将它们都转为第一链和第二链cDNA。通过1∶1(每种10μg)混合，在65℃孵育5分钟并使之冷却到室温，使配对的磷酸化cDNA接头(见下面序列)一起退火。
配对接头oligo1/2
OLIGO 1：5’CTG AGC GGA ATT CGT GAG ACC3’(SEQ ID NO：12)
OLIGO 2：5’TTG GTC TCA CGT ATT CCG CTC GA3’(SEQ ID NO：13)配对接头oligo3/4
OLIGO 3：5’CTC GAG AAT TCT GGA TCC TC3’(SEQ ID NO：14)
OLIGO 4：5’TTG AGG ATC CAG AAT TCT CGA G3’(SEQ ID NO：15)配对接头oligo5/6
OLIGO 5：5’TGT ATG CGA ATT CGC TGC GCG3’(SEQ ID NO：16)
OLIGO 6：5’TTC GCG CAG CGA ATT CGC ATA CA3’(SEQ ID NO：17)配对接头oligo7/8
OLIGO 7：5’GTC CAC TGA ATT CTC AGT GAG3’(SEQ ID NO：18)
OLIGO 8：5’TTG TCA CTG AGA ATT CAG TGG AC3’(SEQ ID NO：19)配对接头oligo11/12
OLIGO 11：5’GAA TCC GAA TTC CTG GTC AGC3’(SEQ ID NO：20)
OLIGO 12：5’TTG CTG ACC AGG AAT TCG GAT TC3’(SEQ ID NO：21)根据制造商的说明(Life Technologies，Bethesda，MD)将接头连接到所有oligo(dT)和随机引发的cDNA库(见下)。
将oligo1/2连接到由骨髓制备的oligo(dT)和随机引发的cDNA库上，oligo3/4连接到由颅骨制备的oligo(dT)和随机引发的cDNA库上，oligo5/6连接到由骨骼肌制备的oligo(dT)和随机引发的cDNA库上，oligo7/8连接到由肾制备的oligo(dT)和随机引发的cDNA库上，oligo11/12连接到由股骨制备的oligo(dT)和随机引发的cDNA库上。
分别用1μl连接反应的1∶1、1∶10和1∶100稀释物进行PCR扩增以估计cDNA库的长度分布。PCR反应在Perkin Elmer 9600上进行，每25μl反应体系中含1μl DNA、10mM Tris-HCl(pH8.3)、50mMKCl、1.5mM MgCl2、0.001％明胶、200mM每种dNTP、10μM引物和1单位Taq DNA聚合酶(Perkin Elmer)，并在以下条件下扩增：94℃30秒、60℃30秒和72℃2分钟，30个循环。扩增cDNA库的长度分布用1％琼脂糖凝胶电泳评估。将能最好代表随机引发和oligo(dT)引发的cDNA库的PCR反应放大规模，由此得到约2-3μg的每种cDNA库。直接选择反应的起始cDNA含有0.5μg随机引发的cDNA和0.5μgoligo(dT)引发的cDNA。
直接cDNA选择程序中使用的54个BAC来源的DNA使用NucleobondAX柱按照制造商所述(The Nest Group，Inc.)进行分离。
以等摩尔量合并BAC，根据制造商说明(Boehringer Mannheim)以切口平移方法用生物素16-UTP标记1μg分离的基因组DNA。按本领域技术人员掌握的方法(Del Mastro and Lovett，Methods inMolecular Biology，Humana Press Inc.，NJ(1996))检测生物素结合。
用本领域技术人员掌握的方法(Del Mastro and Lovett，Methodsin Molecular Biology，Humana Press Inc.，NJ(1996))进行直接cDNA选择。简言之就是在两个独立的反应中扩增cDNA库：在一个反应中混合来自骨髓、颅骨、脑和睾丸的cDNA库，在另一个反应中混合来自骨骼肌、肾和股骨的cDNA库。CDNA库中重复序列、酵母序列和质粒的抑制进行到Cot为20。100ng生物素化的BAC DNA与抑制后的cDNA混合并在溶液中杂交到Cot为200。用包被链亲合素的顺磁珠捕获生物素化的DNA和同源cDNA。清洗磁珠并洗脱初步选择的cDNA。将这些cDNA进行PCR扩增并进行第二轮直接选择。第二轮直接选择的产物称为二次选择物质。Galanin cDNA克隆已显示作图在11q12-13上(Evans，Genomics，18：473-477(1993))，用其监测第二轮选择的富集情况。
根据制造商推荐，来自骨髓、颅骨、股骨、肾、骨骼肌、睾丸和全脑的二次选择物质用如下修饰引物oligo1，3，5，7和11作PCR扩增，并克隆到UDG载体pAMP10(Life Technologies，Bethesda，MD)上。修饰引物序列：oligo1-CUA：5’CUA CUA CUA CUA CTG AGC GGA ATT CGT GAG ACC3’(SEQID NO：22)oligo3-CUA：5’CUA CUA CUA CUA CTC GAG AAT TCT GGA TCC TC3’(SEQID NO：23)oligo5-CUA：5’CUA CUA CUA CUA TGT ATG CGA ATT CGC TGC GCG3’(SEQID NO：24)oligo7-CUA：5’CUA CUA CUA CUA GTC CAC TGA ATT CTC AGT GAG3’(SEQID NO：25)oligo11-CUA：5’CUA CUA CUA CUA GAA TCC GAA TTC CTG GTC AGC3’(SEQID NO：26)
根据制造商推荐，将由每种组织来源的克隆的二次选择物质转化入最大效率的DH5α感受态细胞(Life Technologies，Bethesda，MD)。从每个转化源挑384个菌落并转入4个96孔微滴板。用M13染料引物终止循环测序试剂盒(Applied Biosystems)将所有二次选择的cDNA克隆测序，并用ABI 377自动荧光测序仪(Applied Biosystems)收集数据。用BLASTN、BLASTX和FASTA程序(Altschul et al，J.Mol.Biol.，215：403-410(1990)，Altschul et al，Nucl.Acids.Res.，25：3389-3402(1997))分析所有序列。将cDNA序列与包含来源于人重复序列、线粒体DNA、核糖体RNA和大肠杆菌DNA的数据库比较，以用交叉匹配程序从数据组中除去背景克隆。用BLASTN2程序对已知基因(Genbank)和HBM区的BAC序列进行再一轮比较。根据结果将与这些序列的同源性大于90％的cDNA存档，将数据保存于数据库中供进一步分析。已鉴定但与HBM区域BAC序列没有显著相似性的cDNA序列或由交叉匹配删除的cDNA序列与含HBM区BAC的尼龙膜杂交，以确认它们是否与靶序列杂交。
杂交分析用于将cDNA克隆作图于选择它们的BAC靶上。已鉴定来自HBM区的BAC排成阵列并在96孔微滴板上生长。含25μg/ml卡那霉素的LB琼脂倒入96孔微滴板的盖子上，一旦琼脂固化就立即将切好的Hybond N+尼龙膜(Amersham)放到琼脂上面，用手持96孔平板复制仪(V&P Scientific，Inc.)将BAC以复制方式印到膜上。平板37℃培养过夜。根据制造商推荐处理膜。
用能够扩增该克隆的相关引物(oligo1，3，5，7和11)PCR扩增需要进行杂交图谱分析的cDNA。在该PCR扩增中，修饰引物使之在寡核苷酸5’端包含一个有接头的地高辛分子。按制备cDNA库时所用方法(如上)在相同条件进行PCR扩增。加5μl PCR反应体系，用1％琼脂糖凝胶电泳评估PCR产物的质和量。含BAC印的尼龙膜每张单独在含10ml杂交液(5×SSPE，0.5×Blotto，2.5％SDS和1mMEDTA(pH8.0))的50ml锥形管中预杂交。将50ml锥形管放入65℃电烤箱(Robbins Scientific)中2小时。每种cDNA探针中的25ng变性，并加入含尼龙膜和杂交液的独立50ml锥形管中。65℃杂交过夜。在以下每种溶液中65℃洗滤膜20分钟：3x SSPE，0.1％ SDS；1xSSPE，0.1％ SDS和0.1x SSPE，0.1％ SDS。
从50ml锥形管中取出膜并放入盘中。在每张膜之间放入醋酸纤维素片防止膜之间互相粘住。根据制造商推荐(Boehringer Mannheim)用Anti-DIG-AP和CDP-Star孵育膜。用Saran包裹膜并对KodakBio-Max X-射线胶片曝光1小时。X.cDNA克隆和表达分析
为表征由直接cDNA选择鉴定的基因表达以及与公共数据库比较基因组DNA测序结果，进行一系列试验进一步表征HBM区域的基因。首先，设计寡核苷酸引物用于聚合酶链式反应(PCR)，由此可从DNA分子库(cDNA文库)或RNA群体(RT-PCR和RACE)中扩增部分cDNA、EST或基因组DNA。在含基因组DNA的反应体系中使用PCR引物以验证它们可产生根据基因组(BAC)序列预测大小的产物。然后检查cDNA文库中是否存在特异性cDNA或EST。特定cDNA文库中转录单位片段的存在表明有很大可能性，相同转录单位的其它部分也存在。
表征新基因需要的关键数据是加工后转录物或信使RNA(mRNA)的核苷酸长度。本领域技术人员主要通过DNA印迹杂交(Sambrook etal，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor NY(1989))确定mRNA的长度。为了方便，将与测序的关键区BAC表现出有显著序列相似性的多组EST和直接选择cDNA克隆，分成大约30kb的单位。每个30kb单位内有1到50个EST和直接选择的cDNA克隆，其中包含一或多个独立的转录单位。根据制造商推荐的条件，采用商品试剂(Multiple Tissue DNAblot；Clontech，Palo Alto，California)，用一或多个EST或直接选择的cDNA作为杂交探针确定多种组织中的mRNA长度。
通过本领域技术人员熟悉的方法(例如，Soares，in Automated DNASequencing and Analysis，Adams，Fields and Venter，Eds.，AcademicPress，NY，pages 110-114(1994))，从股骨和颅骨组织中构建定向克隆的cDNA文库。先用锤子将骨初步破碎成碎片，在液氮中冷冻小片并在组织粉碎机(Spectrum Laboratory Products)中使之成为粉末。用标准酸性硫氰酸胍-酚-氯仿提取缓冲液(例如，Chomczynskiand Sacchi，AnaI.Biochem.，162：156-159(1987))，通过用polytron匀浆器(Brinkman Instruments)将骨粉匀浆而从骨粉中提取RNA。此外，人脑和肺总RNA购自Clontech。根据制造商推荐(Dynal，Inc.)用dynabeads-dT从总RNA中分离polyA RNA。
用以下序列的寡核苷酸引物起始第一链cDNA合成：5’-AACTGGAAGAATTC GCGGCCGCAGGAATTTTTTTTTTTTTTTTTT-3’(SEQ    IDNO：27)。该引物在cDNA的3’端引入一个NotI限制性位点(下划线)。根据制造商(Life Technologies，Bethesda，MD)所述，用“一管”cDNA合成试剂盒进行第一链和第二链合成。用T4多核苷酸激酶处理双链cDNA以确保分子末端为钝端(Soares in Automated DNASequencing and Analysis，Adams，Fields and Venter，Eds.，AcademicPress，NY，pages 110-114(1994))，然后用Biogel柱(Huynh et alin DNA cloning，Vol.1，Glover，Ed.，IRL Press，0xford，pages49-78(1985))或用size-sep 400琼脂糖柱(Pharmacia，catalog #27-5105-01)根据大小选择钝端cDNA。只有400bp或更长的cDNA用于随后步骤。然后通过本领域技术人员熟悉的方法(Soares 1994)将EcoRI接头(序列：5’OH-AATTCGGCACGAG-OH 3’(SEQ ID NO：28)，和5’p-CTCGTGCCG-OH 3’(SEQ ID NO：29))连接到双链cDNA上，然后通过NotI消化从cDNA的3’端除去EcoRI接头(Soares，1994)。将cDNA连接到质粒载体pBluescript II KS+(Stratagene，La Jolla，California)上，由本领域技术人员熟悉的电穿孔方法(Soares，1994)将连接物转化到大肠杆菌宿主DH10B或DH12S。37℃生长过夜，按Mega-prep试剂盒(Qiagen，Chatsworth，California)给出的方法刮平板从大肠杆菌菌落中回收DNA。通过计数一部分原始转化体总数并确定平均插入片段大小以及无cDNA插入片段质粒的百分比，来估计cDNA文库的质量。其它cDNA文库(人全脑、心、肾、白细胞和胎脑)购买自Life Technologies，Bethesda，MD。
由oligo(dT)和随机六聚体(N6)引发的cDNA文库都用于分离HBM区域内转录的cDNA克隆：人骨、人脑、人肾和人骨骼肌(除了骨骼肌(dT)和肾(dT)cDNA文库外，所有cDNA文库由发明人制造)。按如下方法制备每个cDNA文库的4个10×10阵列：用原始转化体将cDNA文库滴到2.5×106。用适当体积的冷冻原液接种2L LB/氨苄青霉素(100mg/ml)。将接种的液体培养物等分成400管，每管4ml，每管中大约含5000cfu。温和搅拌下30℃孵育试管过夜，培养物生长到OD为0.7-0.9。等分100μl培养物和300μl 80％甘油从而制备每种培养物的冷冻原液。将原液冻于干冰/乙醇浴并保存于-70℃。根据制造商说明用Qiagen(Chatsworth，CA)旋转离心小量制备试剂盒，将剩余的培养物用于制备DNA。来自400个培养物的DNA合并成80个行和列。通过PCR鉴定cDNA文库是否含感兴趣的HBM cDNA克隆。设计标记用于扩增推测的外显子。一旦标准PCR优化完成及判断出特异性cDNA文库是否含有感兴趣的cDNA克隆，就用标记筛选文库阵列。表明其中存在cDNA克隆的阳性地址用相同的标记做第二轮PCR进行确证。
一旦鉴定cDNA文库可能含有对应来自HBM区的感兴趣的特异性转录物的cDNA克隆，则分离含与EST或直接选择的感兴趣cDNA相同的cDNA插入片段的克隆。这通过标准“菌落筛选”的改进方法完成(Sambrook et al，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor NY(1989))。具体来说，20个150mm的LB+氨苄青霉素琼脂平板上分布有20,000个菌落形成单位(cfu)的cDNA文库，让菌落37℃生长过夜。将菌落转移到尼龙滤膜(Hybond from Amersham，或等价用品)上，基本按所述(Sambrook et al，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor NY(1989))将两张滤膜按压在一起从而得到复制品。“主”平板再孵育6-8小时使菌落再长起来。按以下方法将细菌菌落DNA固定到尼龙滤膜上：滤膜依次用变性溶液(0.5 N NaOH，1.5 M NaCl)处理两分钟、中和溶液(0.5 M Tris-C1 pH8.0，1.5 M NaCl)处理两分钟(两次)。纸巾擦除时用2×SSC/0.1％SDS溶液洗1分钟，从而从滤膜上除去细菌菌落。空气干燥滤膜并在真空下80℃烤1-2小时。
由随机六聚体标记(Fineberg and Vogelstein，Anal.Biochem.，132：6-13(1983))或在反应中包括基因特异性引物和非随机六聚体(对小片段)来制备cDNA杂交探针。计算比活性，大于5×108cpm/108μg cDNA。在55℃的10mM Tris-C1 pH8.0，1M NaCl，1mM EDTA，0.1％SDS中预洗涤菌落膜30分钟，之后每张滤膜在大于2ml的6×SSC、50％去离子甲酰胺、2％SDS、5×Denhardt’s溶液和100mg/ml变性鲑鱼精子DNA中，在42℃下预杂交30分钟。而后将滤膜转入杂交液(6×SSC、2％SDS、5×Denhardt’s溶液和100mg/ml变性鲑鱼精子精DNA)中，其中含有变性的α32P-dCTP标记的cDNA探针，并在42℃孵育16-18小时。
孵育16-18小时后，恒速搅拌下在2×SSC、2％SDS中室温洗滤膜20分钟，随后在65℃洗两次，每次15分钟。再在0.5×SSC、0.5％SDS中65℃洗15分钟。将滤膜包裹于塑料包中对放射胶片曝光几小时到过夜。胶片显影后，将平板上的单个菌落与放射自显影匹配，从而可以将其挑入1ml含氨苄青霉素的LB培养液中。37℃振荡1-2小时，将溶液等分涂150mm平板进行再次筛选。二次筛选与初筛(上述)相同，但平板上含约250个菌落，这样单个菌落可清楚鉴定供挑选。
用放射性标记探针的菌落筛选获得cDNA克隆后，通过限制性内切酶切割、PCR和直接测序来表征克隆，以确保原始探针和分离克隆之间的序列一致性。为获得全长cDNA，再用已鉴定克隆末端的新序列探测文库。重复此过程，直至克隆cDNA的长度与DNA印迹分析中估计的全长匹配。
RT-PCR被用作另一种分离全长克隆的方法。用“Superscript OneStep RT-PCR”试剂盒(Life Technologies，Gaithersburg，MD)合成并扩增cDNA。方法包括加1.5μl RNA到以下体系中：25μl反应混合物，它是一种含MgSO4和dNTP的独家享有的缓冲混合物，1μl有义引物(10μM)和1μl反义引物(10μM)，1μl逆转录酶和Taq DNA聚合酶混合物，和高压灭菌水，加到总反应混合物50μl。然后将反应体系放到热循环仪中进行一轮，50℃下15-30分钟，然后94℃下15秒，55-60℃下30秒和68-72℃下1分钟/kb预期产物，最后一轮72℃下5-10分钟。用琼脂糖凝胶分析样品。从凝胶上切出产物并从凝胶中纯化(GeneClean，Bio 101)。纯化产物克隆到pCTNR(GeneralContractor DNA Cloning System，5 Prime-3 Prime，Inc.)中并测序，以验证克隆特异于感兴趣的基因。
用Marathon cDNA扩增试剂盒(Clontech，Palo Alto，CA)，按制造商说明进行cDNA末端快速扩增(RACE)，作为克隆候选基因5’和3’末端的方法。首先进行第一链合成，其中样品总RNA与修饰的oligo(dT)引物混合，加热到70℃，在冰上冷却，随后加入：5×第一链缓冲液、10mM dNTP混合物和AMV逆转录酶(20U/μl)，由此制备cDNA库。管子在42℃孵育1小时，然后将反应管放于冰上。对于第二链合成，直接向反应管中加入以下成分：5×第二链缓冲液、10mMdNTP混合物、无菌水、20×第二链酶混合物，反应管在16孵育1.5小时。向反应管中加入T4 DNA聚合酶并在16℃孵育45分钟。加入EDTA/糖元混合物使第二链合成终止。酚/氯仿提取样品并用醋酸铵沉淀。琼脂糖凝胶分析其大小分布从而检查cDNA库质量。然后将MarathoncDNA接头(Clontech)连接到cDNA末端。根据所选基因特异性引物(GSP)的方向，含引发位点的特异性接头允许扩增5’或3’末端。加一等分双链cDNA到以下试剂中：10μM Marathon cDNA接头、5×DNA连接缓冲液、T4DNA连接酶。反应于16℃孵育过夜，加热灭活以终止反应。加入以下体系至稀释的双链cDNA库进行PCR扩增：10×cDNAPCR反应缓冲液、10μm dNTP混合物、10μm GSP、10μm AP1引物(试剂盒)、50×Advantage cDNA聚合酶混合物。热循环条件如下：94℃30秒，5个循环的94℃5秒、72℃4分钟，5个循环的94℃5秒、70℃4分钟，23个循环的94℃5秒、68℃4分钟。第一轮PCR完成后，用GSP延伸到接头末端以产生接头引物结合位点，可观察到感兴趣的特异性cDNA呈指数扩增。通常再进行一轮巢式PCR以确证特异性cDNA。用琼脂糖凝胶分析RACE产物并纯化(GeneClean，BIO101)。然后将RACE产物克隆进pCTNR(General Contractor DNA CloningSystem，5’-3’，Inc.)中，鉴定DNA序列以验证克隆特异于感兴趣基因。XI.突变分析
用上述方法鉴定比较性基因并对每个基因的外显子进行突变检测分析。比较性DNA测序用于鉴定染色体11q12-13中HBM候选基因的多态性。从患者类淋巴母细胞系中扩增候选基因的DNA序列。
发明人开发了一种基于从候选区域扩增的PCR产物的直接DNA测序分析的方法，以寻找作为成因的多态性。该方法由三个阶段组成，其中使用不同亚组的HBM家系以发现分离的多态性和使用群体组评估多态性的频率。家系资源由单个建立者(founder)产生，导致一种假设，所有受影响个体将有相同的成因性多态性。
首先在HBM家系的一个亚组中筛选候选区域，它由先证者、女儿、和其母亲、父亲和兄弟组成。同时产生单染色体参考序列并用于比较。在此核心家系中母亲和女儿携带HBM多态性，从而能监测多态性传播。最终结果是筛选了两个HBM染色体和6个非HBM染色体。这样就可排除很多经常发生的等位基因，而只有在受影响个体上出现的等位基因通过到下一步分析。
在由另外两个核心家族组成的更大HBM家系中再次检验该原始家族中只随HBM表型分离的多态性。这些家系由5个HBM和3个未受影响个体组成。该组中HBM个体包括两个关键性交换个体，由此提供关键区域的中心粒侧和端粒侧边界。追踪这些个体和其受影响父母的多态性遗传可进一步提高关键区的精确度。最终该组共筛选出7个HBM染色体和17个非HBM染色体。
当在扩展组中给定多态性继续只随HBM表型分离时，再检验群体组(population panel)。这个84人的组由42个已知有正常骨矿密度的个体和42个已知不相关但未对骨矿密度分类的个体组成。正常骨矿质密度在BMD Z评分0的两个标准差内。第二组来自广泛使用的CEPH个体组。随后在完整HBM家系和更大群体中检查在此群体中发现很少见的任何分离多态性。
用聚合酶链式反应(PCR)从HBM家系DNA和单染色体对照中产生测序模板。染色体11q12-13上HBM区域内基因的酶促扩增用PCR完成，其中使用每个外显子的侧翼寡核苷酸以及每个基因推测的5’调控元件。选择引物来扩增每个外显子和在剪切点两侧的每个内含子内死亡15或更多个碱基对。所有PCR引物都做成嵌合体以促进染料引物测序。合成期间，将M13-21F(5’-GTAA CGA CGG CCA GT-3’)(SEQ ID NO：30)和-28REV(5’-AAC AGC TAT GAC CAT G-3’)(SEQID NO：31)引物结合位点分别加入每个正向和反向PCR引物的5’末端。50μl PCR中使用150ng基因组DNA和2U AmpliTaq、500nM引物和125μM dNTP。缓冲液和循环条件专门对应于每个引物组。TaqStart抗体(Clontech)用于热启动PCR使形成最少的引物二聚体。取10％产物用于琼脂糖凝胶检验。测序前用去离子水对适当样品1∶25稀释。
根据标准能量转移引物(Amersham)方法对每个PCR产物测序。所有反应在96孔板中进行。每个模板进行4个独立的反应，分别对应A、C、G和T。每反应包括2μl测序反应混合物和3μl稀释模板。用箔带热封板，放入热循环仪根据制造商推荐进行循环。循环后合并4个反应。转移3μl合并产物到新96孔板，并在每个孔中加入1μl制造商的加样染料。所有96孔加样过程在Hydra96孔加样仪上进行(Robbins Scientific，USA)。直接将1μl合并物加到48泳道凝胶上在ABI 377 DNA测序仪上以2.4kV跑10小时。
用Polyphred(华盛顿大学)汇编序列组并用Consed(华盛顿大学)观察。序列汇编成组，对一个特定靶区域这些组代表所有相关家系成员和对照。对三个阶段的每个阶段分别进行汇编。每个个体包括正向和反向阅读结果，以及单染色体模板和彩色注释参考序列阅读结果。Polyphred用紫旗标出潜在的多态位点。两个阅读器独立观察每次汇编并评价紫旗位点的有效性。
对核心家系的两个HBM影响个体和两个未受影响个体，评估了成熟mRNA上存在的共23个外显子和原始转录物的几个其它部分的杂合性。鉴定了25个SNP，如下表所示：
  表4：Zmax1基因及其环境的单核苷酸多态性
     外显子名称        位置   碱基改变
b200e21-h_Contig1_1.nt     69169(309G)     C/A
b200e21-h_Contig4_12.nt     27402(309G)     A/G
b200e21-h_Contig4_13.nt     27841(309G)     T/C
b200e21-h_Contig4_16.nt     35600(309G)     A/G
b200e21-h_Contig4_21.nt     45619(309G)     G/A
b200e21-h_Contig4_22.nt-a     46018(309G)     T/G
b200e21-h_Contig4_22.nt-b     46093(309G)     T/G
b200e21-h_Contig4_22.nt-c     46190(309G)     A/G
b200e21-h_Contig4_24.nt-a     50993(309G)     T/C
b200e21-h_Contig4_24.nt-b     51124(309G)     C/T
b200e21-h_Contig4_25.nt     55461(309G)     C/T
b200e21-h_Contig4_33.nt-a     63645(309G)     C/A
b200e21-h_Contig4_33.nt-b     63646(309G)     A/C
b200e21-h_Contig4_61.nt     24809(309G)     T/G
b200e21-h_Contig4_62.nt     27837(309G)     T/C
    外显子名称     位置   碱基改变
 b200e21-h_Contig4_63.nt-a     31485(309G)     C/T
 b200e21-h_Contig4_63.nt-b     31683(309G)     A/G
 b200e21-h_Contig4_9.nt     24808(309G)     T/G
b527d12-h_Contig030g_1.nt-a 31340(308G) T/C
 b527d12-h_Contig030g_1.nt-b     32538(308G)     A/G
 b527d12-h_Contig080C_2.nt     13224(308G)     A/G
 b527d12-h_Contig087C_1.nt     21119(308G)     C/A
 b527d12-h_Contig087C_4.nt     30497(308G)     G/A
 b527d12-h_Contig088C_4.nt     24811(309G)     A/C
 b527d12-h_Contig89_1HP.nt     68280(309G)     G/A
除表4所示的多态性外另两个多态性也能出现于SEQ ID NO：2。它们是SEQ ID NO：2中位点2002的变化。在此位点可出现鸟嘌呤或腺嘌呤。该多态性表现沉默，不与氨基酸序列的任何改变相关。第二个变化在SEQ ID NO：2上的位点4059，对应胞嘧啶(C)变为胸腺嘧啶(T)。该多态性导致缬氨酸(V)向丙氨酸(A)的相应改变。其它多态性发现于候选基因外显子及相邻内含子序列。当出现于SEQ IDNO：2上时，表4中列出或上面讨论两个的任一个多态性或其组合也可以对骨量有轻微影响。
本发明涉及核酸序列，它是具有上面鉴定的点突变的SEQ ID NO：1的核酸序列。
优选地，本发明包括SEQ ID NO：2的核酸序列。具体来说，在所有HBM个体中Zmax1(HBM基因)的编码序列中582位上由G到T的碱基对取代被鉴定为杂合状态，而在未受影响个体(即，b527d12-h_Contig087C_1.nt)中没有发现。图5表示B527D12中重叠群的顺序。HBM基因的转录方向为从左到右。B527D12的重叠群308G的序列是HBM基因编码区的反向互补序列。因此，表4中所示重叠群308G中的相对多态性，作为由C到A的碱基取代互补于HBM基因中的由G到T的取代。该突变引起甘氨酸171取代为缬氨酸(G171V)。
通过检验不同组个体的DNA序列确证HBM多态性。HBM家系的所有成员中(38个个体)，只在受影响(即骨量增加)个体(N＝18)中观察到HBM多态性是杂合形式。在未受影响个体中(N＝20)(BMDZ＜2.0)从未观察到HBM多态性。为确定是否该多态性在HBM家系以外的个体中也总能观察到，对297个表型分析个体的HBM基因位点进行表征。在HBM多态性位点上没有杂合性。在一个未进行表型分析的对照组中，在64个个体中未观察到582位的杂合性。总的来说，这些数据证明，在表现高骨量表型的家系中观察到的多态性与Zmax1的582位G→T多态性强烈相关。进一步，这些结果结合下面所述的ASO结果，确定了HBM多态性与HBM表型遗传学分离，并且HBM多态性及其表型在一般群体中都很少见。XII.等位基因特异的寡核苷酸(ASO)分析
用特异于感兴趣外显子的引物对含HBM1多态性的扩增子进行PCR扩增。如下在96孔微滴板中对适当群体的个体进行PCR扩增。制备PCR反应体系(20μl)，其中含1×Promega PCR缓冲液(Cat.# M1883，含1.5mM MgCl2)，100mM dNTP，200nM PCR引物(1863F：CCAAGTTCTGAGAAGTCC和1864R：AATACCTGAAACCATACCTG)，1UAmplitaq，和20ng基因组DNA，并在以下PCR条件下扩增：94℃，1分钟，(94℃30秒；58℃，30秒；72℃，1分钟)×35个循环)，72℃，5分钟，4℃保持。然后加入加样染料和10μl产物在含1μg/ml溴化乙锭的1.5％琼脂糖凝胶中100-150V电泳5-10分钟。凝胶在变性溶液(1.5M NaCl，0.5N NaOH)中处理20分钟，用水简单漂洗。然后在1M Tris-HCl，pH7.5，1.5M NaCl中中和凝胶20分钟，并用水漂洗。在10×SSC中浸泡凝胶20分钟，并在10×SSC中过夜印迹到尼龙转移膜(Hybond N+- Amersham)上。用6×SSC漂洗滤膜10分钟并经UV交联。
等位基因特异的寡核苷酸(ASO)设计为在中间带多态性。寡核苷酸5’端无磷酸，购自Gibco BRL。寡核苷酸序列是
2326 Zmax1.ASO.g：AGACTGGG GTGAGACGC
2327 Zmax1.ASO.t：CAGACTGGG TTGAGACGCC
多态性核苷酸用下划线标出。为标记寡核苷酸，混合1.5μl 1μg/ml ASO oligo(2326.Zmax1.ASO.g或2327.Zmax1.ASO.t)、11μlddH2O、2μl 10×激酶正向缓冲液(kinase forward buffer)、5μlγ32P-ATP(6000Ci/mMol)和1μl T4多核苷酸激酶(10U/μl)，反应体系在37℃孵育30-60分钟。然后将反应体系在95℃放置2分钟，再加30ml水。用G25微旋柱(Pharmacia)纯化探针。
在10ml 5×SSPE、5×Denhardt’s、2％SDS和100μg/ml变性的、超声处理的鲑鱼精子DNA中40℃对印迹预杂交2小时。激酶处理的oligo的全部反应混合物加到10ml新鲜杂交缓冲液(5×SSPE，5×Denhardt’s，2％SDS)中并在40℃杂交至少4小时到过夜。
所有洗涤都采用5×SSPE、0.1％SDS。第一次洗涤在45℃下15分钟；然后更换溶液并在50℃洗涤滤膜15分钟。用两个增感屏将滤膜对Kodak biomax胶片在-70℃曝光15分钟到1小时。必要时55℃洗涤滤膜15分钟再对滤膜曝光。在煮沸的0.1×SSC、0.1％SDS中洗涤10分钟至少3次以解吸滤膜。
将最佳捕获两个ASO等位基因特异性测定的两张胶片扫描进AdobePhotoshop，从而转成数字图像。在Graphic Converter中将图像互相重叠，然后评分并存储于FileMaker Pro 4.0(见图9)。
为确定种族多样性群体中HBM1等位基因频率，来自各种族的672个随机个体通过等位基因特异的寡核苷酸(ASO)方法进行分型。该群体包括96个CEPH祖父母(主要是高加索人)，192个高加索人，192个非洲裔美国人，96个西班牙人和96个亚洲人个体。在任何这些个体中没有得到存在HBM1多态性的证据。总的来说，共911个个体用直接测序或ASO杂交分型；在HBM多态性位点都是纯合的GG(图14)。该信息表明HBM1等位基因在各种族群体中都很少见。
因而本发明提供一种快速鉴定带HBM1等位基因个体的方法。该方法能用于诊断和筛选个体对骨质疏松或其它骨疾病的易患性的领域。该测定也可用于鉴定其他带HBM1等位基因或此处所述其他多态性的个体。XIII.Zmax1细胞定位A.  非同位素原位杂交法检测大鼠胫骨中基因表达
原位杂交由Pathology Associates International(PAI)，Frederick，MD进行。本研究目的是检测大鼠骨中表达Zmax1基因的特异性细胞类型，特别强调骨生长和重建领域。本研究所用Zmax1探针由人(HuZmax1)和小鼠(MsZmax1)cDNA产生，它们的序列一致性为87％。人和小鼠Zmax1与大鼠Zmax1的同源性未知。
例如，非同位素原位杂交检测基因表达按如下进行，但其它方法也是本领域技术人员已知的。从通过二氧化碳窒息法实施安乐死的6-8周龄的雌性Sprague Dawley大鼠中采集胫骨。死亡后立即去除远端，近端胫骨用液氮迅速冷冻于OCT包埋介质中。组织保存于-80℃冰箱。
按以下方法制备从cDNA扩增PCR产物的探针。用人LRP5(Genbank识别号ABO17498)和小鼠LRP5(Genbank识别号AFO64984)的公开序列，选择从cDNA克隆扩增PCR产物的引物。为最小化与LDL受体家族其它基因的交叉反应，从蛋白编码区的细胞内部分衍生PCR产物。用cDNA克隆作模板在50μl反应体积中进行PCR。PCR反应体系含1.5mM MgCl2、1单位Amplitaq、200μM dNTP和2μM每种引物。PCR循环条件是94℃1分钟，随后35个循环的94℃30秒、55℃30秒、72℃30秒；72℃延伸5分钟。然后使反应体系跑1.5％琼脂糖Tris-乙酸凝胶。DNA从琼脂糖中洗脱，乙醇沉淀并重悬于10mM Tris，pH8.0。对小鼠和人cDNA都制备凝胶纯化的PCR产物并供给PathologyAssociates International作原位杂交。
人和小鼠PCR引物及其产物的序列如下：人Zmax1有义引物(HBM1253)CCCGTGTGCTCCGCCGCCCAGTTC人Zmax1反义引物(HBM1465)GGCTCACGGAGCTCATCATGGACTT人Zmax1 PCR产物CCCGTGTGCTCCGCCGCCCAGTTCCCCTGCGCGCGGGGTCAGTGTGTGGACCTGCGCCTGCGCTGCGACGGCGAGGCAGACTGTCAGGACCGCTCAGACGAGGTGGACTGTGACGCCATCTGCCTGCCCAACCAGTTCCGGTGTGCGAGCGGCCAGTGTGTCCTCATCAAACAGCAGTGCGACTCCTTCCCCGACTGTATCGACGGCTCCGACGAGCTCATGTGTGAAATCACCAAGCCGCCCTCAGACGACAGCCCGGCCCACAGCAGTGCCATCGGGCCCGTCATTGGCATCATCCTCTCTCTCTTCGTCATGGGTGGTGTCTATTTTGTGTGCCAGCGCGTGGTGTGCCAGCGCTATGCGGGGGCCAACGGGCCCTTCCCGCACGAGTATGTCAGCGGGACCCCGCACGTGCCCCTCAATTTCATAGCCCCGGGCGGTTCCCAGCATGGCCCCTTCACAGGCATCGCATGCGGAAAGTCCATGATGAGCTCCGTGAGCC小鼠Zmax1有义引物(HBM1655)AGCGAGGCCACCATCCACAGG小鼠Zmax1反义引物(HBM1656)TCGCTGGTCGGCATAATCAAT小鼠Zmax1 PCR物AGCAGAGCCACCATCCACAGGATCTCCCTGGAGACTAACAACAACGATGTGGCTATCCCACTCACGGGTGTCAAAGAGGCCTCTGCACTGGACTTTGATGTGTCCAACAATCACATCTACTGGACTGATGTTAGCCTCAAGACGATCAGCCGAGCCTTCATGAATGGGAGCTCAGTGGAGCACGTGATTGAGTTTGGCCTCGACTACCCTGAAGGAATGGCTGTGGACTGGATGGGCAAGAACCTCTATTGGGCGGACACAGGGACCAACAGGATTGAGGTGGCCCGGCTGGATGGGCAGTTCCGGCAGGTGCTTGTGTGGAGAGACCTTGACAACCCCAGGTCTCTGGCTCTGGATCCTACTAAAGGCTACATCTACTGGACTGAGTGGGGTGGCAAGCCAAGGATTGTGCGGGCCTTCATGGATGGGACCAATTGTATGACACTGGTAGACAAGGTGGGCCGGGCCAACGACCTCACCATTGATTATGCCGACCAGCGA
如下合成Ribo探针(Riboprobe)。用嵌合引物再扩增PCR产物，其中嵌合引物设计成掺入再扩增产物的或者T3启动子上游，或者T7启动子下游。所得PCR产物用作通过体外转录(IVT)合成地高辛标记的Ribo探针的模板。用MAXIscript IVT试剂盒(Ambion)，根据制造商的说明，在存在地高辛-11-UTP(Boehringer-Mannheim)的条件下，分别用T7和T3 RNA聚合酶合成反义和有义Ribo探针。然后用DNA酶I降解DNA，并通过超滤除去未掺入的地高辛。用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳评价Ribo探针的完整性。分子量大小与100-1000碱基对(bp)的RNA序列梯(Ambion)的电泳迁移率比较。由印迹免疫化学评估探针产率和标记。Ribo探针分成5μl等份保存于-80℃。
如下进行原位杂交。在Jung CM3000低温恒温器(Leica)上将冷冻大鼠骨切成5μM切片并包埋于粘合剂玻片上(Instrumedics)。切片在低温恒温器中保存于-20℃，直至所有玻片都制备好，以免在4％多聚甲醛中后固定15分钟之前的mRNA降解。后固定后，切片与1ng/μl反义或有义RNA探针在Pathology AssociatesInternational(PAI)客户定制杂交缓冲液中一起于58℃孵育约40个小时。杂交后玻片经一系列杂交后严格洗涤以减少非特异探针结合。用偶联碱性磷酸酶的抗地高辛抗体(FAB片段)以免疫组织化学法对杂交物显色。氯化硝基蓝四唑/溴氯吲哚磷酸酯(BoehringMannheim)是一种沉淀性碱性磷酸酶底物，用其作为色素原将杂交细胞染成紫色到近黑色，这取决于染色程度。用核牢固红(nuclearfast red)对组织切片负染。试验对照包括不加探针、和不加探针和抗地高辛抗体。
对特异性细胞类型进行评价，证明与反义探针杂交，其中由显示紫到黑色的细胞质和/或核周染色指示mRNA的阳性杂交信号。将复制切片与对应的有义探针杂交，从而将每种细胞类型与复制切片比较。如果采用反义探针时观察到染色而用有义探针无染色或弱本底，则认为结果为阳性。
每种研究探针的杂交信号的细胞定位总结于表5。对Zmax1的杂交主要在重建涉及的骨区域中被检测到，它包括干骺端内的骨内膜和骨小梁。在骨膜和骨骺的所选骨衬细胞中也观察到杂交。骨生长板内的软骨细胞中，特别是增殖性软骨细胞中，也有阳性信号。原位杂交结果的代表性显微照片见图10、11和12。表5大鼠胫骨Zmax1原位杂交总结
探针   位点  ISH信号
人Zmax1    骺
  成骨细胞   +
  破骨细胞   -
  生长板
  静止软骨细胞   -
  增殖性软骨细胞   +
  肥大软骨细胞   -
  干骺端
  成骨细胞   +
  破骨细胞   +
  骨干   -
  骨内膜
  成骨细胞   +
  破骨细胞   +
  骨膜   -
  鼠Zmax1   骺
  成骨细胞   +
  破骨细胞   -
  生长板
  静止软骨细胞   -
  增殖性软骨细胞   +
  肥大软骨细胞   +
  干骺端
  成骨细胞   +
  破骨细胞   +
  骨干   -
  骨内膜
  成骨细胞   +
  破骨细胞   +
  骨膜   +
图标：“+”＝检测到杂交信号，“-”＝未检测到杂交信号，“ISH”＝原位杂交
这些研究确证了涉及骨重建和骨形成的细胞中Zmax1的表达定位。Zmax1表达于增殖区和邻近干骺端的成骨细胞和破骨细胞中，这提示Zmax1基因与骨生长和矿化过程有关。在骨形成发育期间和生长期间以及骨经历连续重建的成年人中，成骨细胞和破骨细胞的活性和分化密切协作。内部骨结构形成和骨重建产生于活化破骨细胞的骨重吸收及随后由成骨细胞沉积新物质的偶联。Zmax1与LDL受体基因相关，并因此可能是与骨重建过程中机械感觉和随后信号传递有关的一种受体。因此，该基因表达水平的改变可对骨重建速度和矿化度产生影响。XIV.反义
反义寡核苷酸是短的合成核酸，其中包含靶RNA的互补碱基序列。活细胞中RNA与反义寡核苷酸的杂交会干扰RNA功能并最终阻滞蛋白表达。因此，只要知道任何基因的部分序列，就可以用反义寡核苷酸对其进行导向。
反义技术正成为一种广泛运用的研究工具，并将在对基因组测序所鉴定的治疗靶位进行确认和阐明上发挥日益重要的作用。
开发反义技术是为了用与编码靶基因的mRNA互补的寡核苷酸抑制基因的表达。反义寡核苷酸的抑制效应有几种可能的机制。其中，RNA酶H导致的mRNA降解被认为是抑制蛋白功能的主要机制。这种技术最初用于阐明目的基因的功能，如果经仔细和合适的设计也可用于治疗用途。
制备反义寡核苷酸的材料和方法的一种实例如下。与Sequiter(Natick，MA)协作，用反义技术在鼠成骨细胞样细胞系MC3T3中进行了初步研究。这些细胞可被激发沿骨分化顺序发育。初始增殖阶段的特征为分化标记极少量表达并起始合成胶原类细胞外基质。胶原基质的合成是其后诱导分化标记必需的。一旦基质合成开始，成骨细胞标记基因就以一种明确的时间顺序被激活：碱性磷酸酶在早期被诱导产生，而骨唾液酸蛋白和骨钙蛋白在分化过程中晚一些时间产生。这个基因表达的时间顺序可用于监测骨的成熟和矿化过程。基质矿化是在成熟起始的几天后才开始的，包括矿物在胶原纤丝内和表面沉积并深入到细胞层-培养皿接触面附近的基质内。由培养的成骨细胞形成的胶原纤丝相关矿物质与体内编织骨中发现的相类似，因此，常用它作为研究物。
根据产品说明书(美国专利5,849,902)，分化第一周MC3T3细胞用反义寡核苷酸转染。
Zmax1的寡核苷酸设计如下：10875：AGUACAGCUUCUUGCCAACCCAGUC10876：UCCUCCAGGUCGAUGGUCAGCCCAU10877：GUCUGAGUCCGAGUUCAAAUCCAGG图13给出了MC3T3细胞中Zmax1的反义抑制结果，上面三个寡核苷酸转染到MC3T3细胞中，RNA用标准方法进行分离。DNA分析清楚显示Zmax1转录物的状态明显较不稳定，而对照基因GAPDH保持不变。这样，使用上述引物的反义技术可用于骨生物学中Zmax1表达功能的研究。XV.酵母双杂交
为鉴定Zmax1参与的、调节骨密度的信号传递途径，而使用酵母双杂交蛋白相互作用技术。通过将待测蛋白偶联到酵母转录系统的成分中，该技术帮助鉴定与另一个蛋白相互作用的蛋白(Fields andSong，1989，Nature 340：245-246；Fields and Song，美国专利5,283,173；Johnston，1987，Microbiol.Rev.51：458-476；Keeganet al，1986，Science 231：699-704；Durfee et al，1993，Genes Dev.7：555-569；Chien et al，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：9578-9582；Fields et al.，1994，Trends in Genetics 10：286-292；和Gyuris et al.，1993，Cell 75：791-803)。首先，将一种用于寻找其相互作用蛋白的“诱饵”蛋白，融合到酵母转录因子的DNA结合结构域。其次，构建cDNA文库，其中cDNA融合到同一酵母转录因子的转录活化结构域中，该文库被称为猎物文库。诱饵构建体和猎物文库被转化到酵母细胞然后交配以产生二倍体细胞。如果诱饵与cDNA文库中的特异性猎物相互作用，通过这种相互作用，活化结构域被带到启动子附近。而后启动转录，通过可选择标记和在选择性培养基上的生长来指示相互作用蛋白的存在。
用于此处讨论的酵母双杂交试验的氨基酸序列由完整细胞质结构域和部分跨膜结构域组成并表示如下(氨基向羧基方向)：RVVCQRYAGA NGPFPHEYVS GTPHVPLNFI APGGSQHGPF TGIACGKSMM
SSVSLMGGRG GVPLYDRNHV TGASSSSSSS TKATLYPPI L NPPPSPATDP
SLYNMDMFYS SNIPATVRPY RPYIIRG MAP PTTPCSTDVC DSDYSASRWK
ASKYYLDLNS DSDP YPPPPT PHSQYLSAE D SCPPSPATER SYFHL FPPPP
SPCTDSS
推定的跨膜结构域的最后6个氨基酸用粗体表示。推定的SH3结构域用下划线表示。由Zmax1或HBM等位基因编码蛋白的50个或更多氨基酸的其它氨基酸序列也可用作诱饵。所用诱饵多肽大小的上限仅受完整跨膜结构域存在的限制(见图4)，在一种酵母双杂交系统中它将使诱饵失去功能。这些其它诱饵蛋白可用于鉴定，粘着斑信号传导途径中、或HBM或Zmax1蛋白可能参与的其它途径中，与HBM或Zmax1编码蛋白相互作用的蛋白。一旦鉴定，鉴定调节粘着斑信号传导途径或HBM参与的其它途径中蛋白的方法可以按此处所述进行，用于HBM和Zmax1蛋白。
为鉴定细胞质Zmax1信号传导途径，Zmax1胞质结构域被亚克隆到两个诱饵载体上。第一个载体是pDBleu，它用于筛选克隆到pPC86(Clontech)载体上的脑和Hela猎物cDNA文库。所用的第二个诱饵载体是pDBtrp，它用于筛选克隆于载体pOP46中的来源于TE85骨肉瘤细胞系的cDNA猎物文库。使用本领域技术人员已知的标准技术，它们描述于Fields and Song，1989，Nature 340：245-246；Fields andSong的美国专利5,283,173；Johnston，1987，Microbiol.Rev.51：458-476；Keegan et al，1986，Science 231：699-704；Durfee etal，1993，Genes Dev.7：555-569；Chien et al，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：9578-9582；Fields et al.，1994，Trends inGenetics 10：286-292；和Gyuris et al.，1993，Cel l75：791-803。用标准方法将诱饵构建体和猎物cDNA文库转化入酵母中。
为进行蛋白相互作用筛选，诱饵酵母株的过夜培养物生长于含2％葡萄糖的20ml SD选择培养基(pDBLeu，SD-Leu培养基，pDBtrp，SD-trp培养基)中。培养物于30℃剧烈振荡过夜。用完全培养基(含2％葡萄糖的YEPD)1∶10稀释培养物，然后将培养物于30℃振荡孵育2小时。
解冻冷冻猎物文库，通过在含2％葡萄糖的150ml YEPD培养基中于30℃生长2小时来再次活化酵母细胞。用70％乙醇对过滤器灭菌并用无菌水洗涤以除去乙醇。通过检测600nm处OD值测量诱饵和猎物培养物的细胞密度。将适当体积的酵母细胞、诱饵和猎物(文库)放入50ml Falcon管，酵母细胞的数目相当于每种酵母菌株细胞数为1ml OD 600＝4。用无菌滤器过滤混合物。然后将滤膜转到预热的YEPD琼脂板，细胞面向上，除去滤膜下面所有气泡。板子在30℃孵育6小时。将一张滤膜转入50ml Falcon管，并加10ml含2％葡萄糖的SD；旋涡振荡10秒以重悬细胞。
测定原代二倍体细胞数(生长于SD-Leu，-trp板上)与只在SD-Trp和SD-Leu板上生长的菌落形成单位数。涂不同稀释度的平板并在30℃孵育两天。计算菌落形成单位数。二倍体菌落数(生长于SD-Leu-Trp板上的菌落)允许计算是否全部猎物构建体文库都与表达诱饵的酵母交配。此信息对判断筛选质量很重要。A.  间接选择
然后合并来自5个滤膜交配体的重悬细胞，在50ml Falcon管中离心沉淀细胞。然后将细胞重悬于16ml含2％葡萄糖的SD培养基中。对每种细胞(SD-Leu，-Trp)用无菌玻璃珠将2ml该细胞悬液涂于8个方形平板上，在30℃孵育18-20小时以选择二倍体细胞。
然后将细胞从方形平板上刮下，离心细胞并合并进一只50mlFalcon管。然后将细胞沉淀重悬于25ml含2％葡萄糖的SD培养基。用Neugebauer小室对适当稀释液(通常1∶100到1∶1000)计数从而确定细胞数。约5×107二倍体细胞平铺于选择培养基上。观察与不相关猎物载体一起生长的诱饵株有助于确定将必须选哪个选择性平板供文库筛选。一般来说，所有筛选物涂于一块方形平板上，每种分别是SD-Leu，-Trp，-His；推荐SD-Leu，-Trp，His，5mM 3AT，和SD-Leu，-Trp，-His，-Ade。
酵母细胞用无菌玻璃珠均匀铺展，并在30℃孵育4天。通过将刮下细胞悬液的不同稀释液涂于SD-Leu，-Trp平板上来计算形成菌落的酵母细胞数。通常涂100μl 10-3和10-4稀释液，每个平板产生100-1000个菌落。B.  直接选择
将5张带交配酵母细胞的滤膜每张分别转入一个50ml Falcon管，然后每管用10ml含2％葡萄糖的SD培养基重悬细胞，随后涡旋振荡10秒。合并重悬细胞并在Beckman离心机上以3000rpm离心。弃上清液，细胞重悬于6ml含2％葡萄糖的SD培养基。分别将两ml悬液铺展于选择性方形平板上并在30℃孵育4-5天。C.  分离单菌落
用无菌牙签从分离菌落中挑酵母细胞并分别转入96孔板的各个孔中。细胞重悬于50μl SD-Leu，-Trp，-His培养基中并在30℃孵育1天。然后将酵母细胞以96孔形式印于一块SD-Leu，-Trp，-His平板上并在30℃孵育2天。也将酵母细胞印于尼龙膜上，并覆盖于YEPD平板上在30℃孵育1天。尼龙滤膜上的细胞用于β-Gal报告基因活性分析。
用无菌牙签从SD-Leu，-Trp，-His平板上刮下酵母菌落，并在必要时根据β-Gal活性重新设置，然后重悬于20％甘油中。将其作为母平板保存于-80℃。
要制备DNA，将甘油保存的酵母细胞印于SD-Trp平板上并在30℃孵育2天。两天后，酵母菌落用于菌落PCR和测序。使用标准菌落PCR条件扩增从相互作用筛选中回收的猎物插入片段。用标准测序反应和ABI377(Perkin Elmer)荧光测序仪测序。D.  验证诱饵/猎物相互作用
解冻感兴趣猎物的甘油保存物并接种至10ml含葡萄糖的SD-Trp中培养过夜。生长过夜后，用BIO 101 RPM酵母质粒分离试剂盒从10ml培养物中制备质粒DNA。离心培养物并转入1.5ml微离心管。向沉淀中加入酵母裂解基质，再加250μl碱裂解溶液。样品涡旋5分钟，加入250μl中和溶液并将样品混匀。室温下在微离心机中离心样品2分钟，上清液转入旋转离心滤器，避免碎片和裂解基质混入。加入250μl Glassmilk旋转离心缓冲液，振荡混匀。样品离心1分钟，弃掉收集管中的液体。加入500μl洗涤液，离心样品1分钟，弃掉洗涤液。重复洗涤一次，随后干式离心1分钟以从旋转离心滤器中除去剩余的液体。滤器转入新收集管，加100μl无菌水；短时涡旋样品以重悬，并离心30秒在收集管底部收集DNA。
用标准方法和制备的甘油保存物将5μl DNA转化入DH10BElectromax细胞。用Qiagen QIAprep旋转离心小量制备试剂盒小量制备DNA。最后用30μl Qiagen EB缓冲液洗脱DNA。用标准方法将1μl质粒DNA样品转化酵母细胞，在SD-Trp培养基上生长两天后，挑选菌落并点斑于新鲜培养基上。与之相似，将诱饵菌落点斑于SD-Leu培养基上。两者30℃过夜培养。
要进行交配，将来自诱饵和猎物斑点的细胞一起铺展于YAPD培养基上并30℃孵育12小时。复制平板于SD琼脂-Leu-Trp板，30℃生长两天。要测定相互作用强度，将这些平板复制于SD琼脂-Leu-Trp-His、含5mM3AT和10mM 3AT的SD琼脂-Leu-Trp-His、SD琼脂-Leu-Trp-His-Ade和SD琼脂-Leu-Trp-Ura培养基上，30℃生长两天。E.  Galacton Star β-半乳糖苷酶活性测定
对选择平板上的阳性相互作用子划线及复制铺板后，将菌落置入含200μl SD培养基的96孔皿，留1和96号孔为空白。从第一个96孔盘取10μl放入另一个含100μl SD培养基的平底96孔皿。对照包括阴性对照和极弱的阳性对照。在OD600测量细胞密度(用96孔光密度计，OD600＝1时对应1×107个细胞)。OD通常在0.03到0.10之间。用光度计专用微板，将50μl反应混合物吸入每孔，再加50μl培养物并用洗液管上下吹吸两次。反应在室温孵育30分钟，随后用光度计测量相对光单位。
表6列出从3个测定的猎物文库中由酵母双杂交筛选鉴定的基因。发现两个基因，斑联蛋白和axin基因，在所有三组筛选中与Zmax1的胞质结构域有相互作用。三个基因，α-辅肌动蛋白、TCB和S1-5基因在三组筛选的两组中有相互作用。
在细胞-细胞和细胞-基质接触(粘着斑)位点发现多种蛋白，它们表现出与Zmax1的胞质结构域相互作用，包括：α-辅肌动蛋白、Trio、Pinch样蛋白和斑联蛋白。PINCH是一种含LIM结构域的蛋白，已知可与整联蛋白相关激酶相互作用，整联蛋白相关激酶是整联蛋白和生长因子信号传递途径中的一种早期信号传导蛋白。在酵母双杂交筛选中发现密切相关的基因，这提高了与从细胞外基质信号的整联蛋白信号传导相关的新传导途径的可能性。Trio也已知定位于粘着斑，被认为在细胞-基质相互作用和细胞运动相关的细胞骨架重排的协同中起关键作用。斑联蛋白是另一种含LIM结构域的蛋白，也定位于粘着斑，并被认为与经由整联蛋白信号传递途径的信号传递引发的细胞骨架重新组织相关。斑联蛋白也与α-辅肌动蛋白相互作用，我们已鉴定α-辅肌动蛋白与Zmax1相互作用。鉴定的其它含LIM结构域的蛋白包括小鼠ajuba的人同源物、LIMD1和一种新LIMD1样蛋白。
axin也在双杂交试验中被鉴定，该蛋白参与Wnt信号途径的抑制，并与肿瘤抑制物APC相互作用。此处与上述粘着斑信号传递有联系：两种途径的一个共同步骤涉及糖原合成酶激酶3的抑制，它接着导致β-连环蛋白/Lef-1和AP-1转录因子的活化。Axin/APC与此以及整联蛋白相关激酶相关。Wnt途径在胚胎发生中参与细胞命运决定。如果被不适当的活化，Wnt途径也可以导致癌症。Wnt途径也可能参与细胞骨架重排。描述Zmax1参与粘着斑信号传递的模型见图15。
结合其它研究，该数据提示整联蛋白信号传递途径参与细胞对机械压力和粘附的应答。这提供了关于在骨生物学中Zmax1作用机理的一种吸引人的模型。有可能Zmax1参与直接感觉机械压力或结合细胞外基质中的一种与机械感知有关的分子。由于对骨细胞的细胞形态、细胞粘附、迁移、增殖、分化和凋亡的影响，经由随后途径的信号传递可能参与骨重建。
                        表6：酵母双杂交结果
基因代码            基因   Genbank识别号   核苷酸SEQ IDNO：   氨基酸SEQ IDNO：
ACTN1 α辅肌动蛋白       NM_001102     63
AES 氨基端增强子     NM_001130.3     64
AIP4 Atrophin-1相互作用蛋白      AF038564.1     65
Nove1 Ajuba     66
AXIN Wnt信号传递      AF009674.1     67
CDC23 细胞分裂周期23，酵母，同源物     NM_004661.1     68
HSM800944 与TRIO相似      AL117435.1     69
HSM800936      AL117427.1     70
Nove1 与含LIM结构域的蛋白1相似     71
DEEPSET 有丝分裂纺锤体卷曲相关蛋白     NM_006461.1     72
ECM1 细胞外基质蛋白1        U65932.1     73
 EF1A 延长因子1-α      X16869.1     74
 FN 纤连蛋白      X02761.1     75
 HOXB13 同源域蛋白      U81599.1     76
 Nove1 富含谷氨酸-酪氨酸的蛋白     77
 LIMD1 含LIM结构域的蛋白1   NM_014240.1     78
 Nove1 PINCH样     79
 RANBPM 中心体蛋白   NM_005493.1     80
 S1-5 细胞外蛋白      U03877.1     81
 TCB 编码胞质甲状腺素结合蛋白的基因      M26252.1     82
 TID 肿瘤器官芽   NM_005147.1     83
 ZYX 斑联蛋白   NM_003461.1     84
 TRIO GTP酶      U42390.1     85
 HUMPITPB 磷脂酰肌醇转移蛋白      D30037.1     86
 ACTN1 α辅肌动蛋白   NP_001093.1     87
 AES 氨基端增强子   NP_001121.2     88
 AIP4 Atrophin-1相互作用蛋白    AAC04845.1     89
 Nove1 Ajuba     90
 AXIN Wnt信号传递    AAC51624.1     91
 CDC23 细胞分裂周期23，酵母，同源物    NP_004652.1     92
 Nove1 与TRIO相似(此处将第二列中的CAB55923.1移到第3列的同一排空格中)     93
 Nove1 与含LIM结构域的蛋白1相似     94
 DEEPEST 有丝分裂纺锤体卷曲相关蛋白    NP_006452.1     95
 ECM1 细胞外基质蛋白1     AAB05933.1     96
 EF1A 延长因子1-α     CAA34756.1     97
 FN 纤连蛋白     CAA26536.1     98
 Nove1 同源域蛋白B13     99
 HOXB13 富含谷氨酸-酪氨酸的蛋白     AAB39863.1    100
 LIMD1 含LIM结构域的蛋白1    NP_055055.1    101
 Nove1 PINCH样    102
 RANBPM 中心体蛋白      NP_005484.1     103
 S1-5 细胞外蛋白       AAA65590.1     104
 TCB 胞质甲状腺激素结合蛋白       AAA36672.1     105
 TID 肿瘤器官芽      NP_005138.1     106
 ZYX 斑联蛋白      NP_003452.1     107
 TRIO GTP酶       AAC34245.1     108
 PTDINSTP 磷脂酰肌醇转移蛋白           P48739     109
根据图15所述模型和表6所示结果，本发明涉及的另一方面将是通过调节粘着斑信号传递来调节骨密度和骨量疾病。由酵母双杂交系统鉴定参与粘着斑信号传递途径的成员，可通过调节其中任何一个DNA、mRNA转录物或由其任何一个所编码的蛋白，从而调节骨密度和骨量疾病。
本发明也涉及由HBM酵母双杂交鉴定的新核酸及其蛋白，它们包括但不限于SEQ ID NO：66(Ajuba)、SEQ ID NO：71(与编码含LIM结构域的蛋白1的基因相似的一个基因)、SEQ ID NO：77(富含谷氨酸-赖氨酸的蛋白)、SEQ ID NO：79(PINCH样基因)、SEQ ID NO：90(Ajuba蛋白)、SEQ ID NO：93(与TRIO相似的蛋白)、SEQ ID NO：94()、SEQID NO：99(富含谷氨酸-赖氨酸的蛋白)和SEQ ID NO：102(PINCH样蛋白)。XVI.潜在功能
Zmax1编码的蛋白与低密度脂蛋白受体(LDL受体)相关。见Goldstein et al，Ann.Rev.Cell Biology，1：1-39(1985)；Brown etal，Science，232：34-47(1986)。低密度脂蛋白受体负责摄取低密度脂蛋白，包含胆固醇的脂蛋白集合体。有低脂蛋白受体缺陷的个体胆固醇清除障碍，容易发生动脉硬化。此外，低脂蛋白受体缺陷的细胞表现出胆固醇合成增加，这一方面是因为胆固醇合成酶的反馈调节发生改变，另一方面是因为增加了这些酶的基因的转录。在有的细胞类型中，胆固醇是合成类固醇激素的前体。
这样，低密度脂蛋白受体可能直接或间接发挥信号转导蛋白的作用并可能调节基因的表达。因为Zmax1与低密度脂蛋白受体相关，这个蛋白也可能参与了骨重塑过程中细胞间的信号传导。
第171位甘氨酸很可能对Zmax1的功能十分重要，因为这个氨基酸在Zmax1的鼠同源基因中也有发现。紧密相关的LRP6蛋白在相应位点也有甘氨酸(Brown et al，Biochemical and Biophysical ResearchComm.，248：879-888(1998))。在蛋白结构或功能上具有重要意义的氨基酸在种间倾向于保守。因为自然选择阻止了重要位置氨基酸改变突变的增加。
此外，Zmax1的胞外结构域包括了四个重复，该重复由五个YWTD基序和一个紧接的EFG基序组成。该5YWTD+EFG重复和可能形成了一个独特的折叠蛋白结构域，因为这个重复在低密度脂蛋白受体和其它低密度脂蛋白受体相关蛋白中也能找到。前三个5YWTD+EFG重复在结构上十分相似，而第四个变化非常大。在Zmax1中第171位甘氨酸位于第一个5YWTD+EFG重复的YWTD基序中心。和低密度脂蛋白受体蛋白的5YWTD+EFG重复一样，Zmax1的其它两个相似的5YWTD+EFG重复在相应位点也有甘氨酸。然而，在Zmax1的前三个5YWTD+EFG重复和低密度脂蛋白受体的单个重复间仅有17.6％的氨基酸是相同的。这些发现表明，第171位甘氨酸对于这个重复的功能是必需的，第171位甘氨酸的突变会引起Zmax1的功能改变。CDNA和肽序列如图6A-6E所示。582位核苷酸的关键碱基用粗体和下划线标出。
DNA印迹分析(图7A-B)显示Zmax1在人的骨组织和许多其他组织中表达。多组织DNA印迹(Clontech，Palo Al to，CA)用来自于Zmax1的外显子进行标记。如图7A所示，5.5kb的Zmax1转录物在心、肾、肺、肝和胰腺高表达，在骨骼肌和脑中水平较低。第二个DNA印迹，如图7B所示，进一步证实转录物大小为5.5kb，而且显示Zmax1在骨、骨髓、颅盖和人成骨细胞系中表达。
总的来说，这些结果结合酵母双杂交结果表明：Zmax1基因中的HBM多态性是造成HBM表型的原因，Zmax1基因在骨发育中有重要作用。此外，由于Zmax1的突变会改变骨的矿化和发育，很可能与Zmax1结合的分子可有效地改变骨发育。这样的分子可能包括，例如：小分子、蛋白、RNA aptamers，肽aptamers等等。XVII.核酸制备、载体和宿主细胞转化
本发明中的大量核酸可以在适当的宿主细胞中通过复制产生。编码所需片段的天然或合成的核酸片段插入到重组核酸构建体中，通常为DNA构建体，它能够被插入原核或真核细胞或在其中复制。通常核酸构建体应适于在单细胞宿主，比如酵母或细菌中复制，但也可以将其导入(整合或不整合到基因组中)到培养的哺乳动物或植物或其它真核细胞中。核酸的纯化用当前发明所描述的方法进行，例如，Sambrooket al，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，2nd Ed.(Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY(1989)or Ausubel etal，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1992)。
本发明中的核酸也可以通过化学合成，如：通过亚磷酰胺法，如Beaucage et al，Tetra.Letts.，22：1859-1862(1981)中所述，或三酯法，如Matteucci，et al，J.Am.Chem.Soc.，103：3185(1981)中所述，也可以通过商品化的自动寡核苷酸合成仪合成获得。双链片段可由化学合成的单链产物通过合成互补链并在适当的温度下一起退火获得，也可通过适当的引物序列用DNA聚合酶加入互补链。
导入原核或真核宿主的核酸构建体的制备可以包含宿主识别的复制系统，包括编码所需蛋白的核酸片段，优选也包括可操作地连接于蛋白编码片段的转录和翻译起始调控序列。表达载体可以包括如：复制起点或自主复制序列(ARS)和表达调控序列，启动子，增强子和必需的加工信息位点，如核糖体结合位点，RNA剪接位点，聚腺苷酸化位点，转录终止序列以及mRNA稳定序列。适合的时候也可包括分泌信号，它可来源于天然HBM或Zmax1蛋白或来自其它受体或来自相同或相关物种的分泌蛋白，它能允许蛋白穿过或停靠在细胞膜上，从而获得其功能构象，或分泌到细胞外。这样的载体可通过在本领域内公知和讨论的标准重组技术制备。例如，Sambrook et al，MolecularCloning，A Laboratory Manual，2nd Ed.(Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，NY(1989)或Ausubel et al，CurrentProtocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1992).
合适的启动子和其它必需的载体序列应进行选择使之在宿主中具有功能，在合适时可以包括那些在天然状态下与Zmax1和HBM基因相关的序列。细胞系的可用重组和表达载体的例子可见Sambrook et al，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，2nd Ed.(Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NY(1989)or Ausubel etal，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1992).许多本领域公知的载体可从Stratagene，New EnglandBioLabs，Promega Biotech和其它公司购得。启动子，比如trp，lac和嗜菌体启动子，tRNA启动子和糖分解酶启动子也可用于原核宿主。有效的酵母启动子包括金属硫蛋白启动子区，3-磷酸甘油激酶或其它糖分解酶，比如烯醇酶或3-磷酸甘油醛脱氢酶，以及负责麦芽糖和半乳糖利用的酶，以及其它。适合于酵母表达的载体和启动子在EP73,675A中有更深入的阐述。恰当的非天然的哺乳动物启动子应该包括来自于SV40的早期和晚期启动子(Fiers et al，Nature，273：113(1978))或从鼠莫洛尼氏白血病毒、小鼠瘤病毒、鸟类肉瘤病毒、腺病毒II型、牛乳头瘤病毒或多瘤病毒衍生的启动子。此外，构建体应与一个可扩增的基因(如：DHFR)相连，这样可以产生多个拷贝数的该基因。对于合适的增强子和其它表达调控序列可参考Enhancers and Eukaryotic Gene Expression，Cold Spring HarborPress，Cold Spring Harbor，NY(1983).
虽然这样的表达载体可以进行自主复制，它们也可以插入到宿主细胞基因组中进行复制，所用的方法是本领域内所公知的。
表达和克隆载体可含有可选择标记，它是一个编码蛋白的基因，对于用该载体转化的宿主细胞的存活和生长来说该蛋白是必需的。该基因的存在保证只有那些表达插入片段的宿主细胞能生长。典型的选择基因编码的蛋白a)提供对抗生素或其它有毒物质的抗性，比如氨苄青霉素、新霉素、氨甲蝶呤等；b)补充营养缺陷，或c)提供培养基中所没有的关键的营养物质，比如编码细菌D-丙氨酸消旋酶的基因。挑选适当的选择标记是根据宿主细胞来进行的，本领域内适合不同宿主的选择标记是公知的。
含有感兴趣核酸的载体可在体外进行转录，产生的RNA用公知的方法导入细胞，比如注射(见，Kubo et al，FEBS Letts.241：119(1988))，或用公知的方法将载体导入宿主细胞，所述方法依据宿主细胞的不同而有变化，包括电穿孔；用氯化钙、氯化铷、磷酸钙、DEAE-右旋糖苷和其它物质进行转染；微粒轰击；脂质体转染；感染(此时载体是一种感染剂，比如逆转录病毒基因组)；以及其它方法。通常可参照：Sambrook et al.，1989和Ausubel et al.，1992.用本领域内公知的任何一种将核酸导入宿主细胞的方法，包括上面所提到的方法，在此都称为“转化”。上述导入了核酸的细胞在此也包括这些细胞的子代细胞。
本发明中大量的核酸和蛋白可通过在与原核或真核宿主细胞相容的载体或其它表达媒介物质中表达Zmax1或HBM或其部分来进行制备。虽然其它的原核生物，如枯草杆菌或假单胞菌也可选用，但最常用的原核表达宿主是大肠杆菌菌株。
哺乳动物或其它的真核宿主细胞，如酵母，丝状真菌，植物，昆虫或两栖类或鸟类均可用于获取本发明中的蛋白。通过培养来繁殖哺乳动物细胞就是大家所公知的。可参考Jakoby and Pastan(eds.)，Cell Culture Methods in Enzymology，volume 58，Academic Pres ，Inc.，Harcourt Brace Jovanovich，NY，(1979)。常用的哺乳动物宿主细胞系有VERO和HeLa细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、WI38、BHK和COS细胞系。本领域技术人员可以理解，其它细胞系也可能适合，比如提供所所需的糖基化或其它特征的更高表达。
根据载体构建的方式可用标记对克隆进行选择。标记可位于相同或不同的DNA分子上，优选位于相同的DNA分子上。在原核宿主中，转化体可通过对氨苄青霉素、四环素或其它抗生素的抗性进行选择。特定产物的产生基于对温度的敏感性，这一特征也可作为一种适当的标记。
本发明中用核酸对原核或真核细胞的转化不仅对本发明中核酸和蛋白的生成有用，而且例如也可用于研究Zmax1和HBM蛋白的特性。
本领域技术人员可以理解，反义核酸序列可用于抑制或减弱Zmax1和HBM的表达。比如，包含Zmax1或HBM基因全部或部分，或来自Zmax1或HBM区域的其它序列的核酸载体可以以反义方向置于一个启动子控制下并导入细胞。在细胞中表达这样的反义构建体将干扰Zmax1或HBM的转录和/或翻译和/或复制。
在此公开的根据Zmax1和HBM基因序列设计的探针和引物可用于识别其它物种中同源的Zmax1和HBM的基因序列和蛋白。这些Zmax1和HBM基因序列和蛋白可在其被分离的物种中用于这里描述的诊断/预后、治疗和药物筛选方法。XVIII.蛋白表达和纯化
本发明的HBM蛋白的表达和纯化基本上可用下述方法进行。为便于从HBM基因克隆、表达和纯化膜蛋白和分泌蛋白，选择了pET系统(Novagen)基因表达系统在大肠杆菌中进行重组蛋白的克隆和表达。同样，将编码肽标签的DNA序列His-Tap融合到感兴趣的DNA序列的3’末端以便于纯化重组蛋白产物。选择3’末端进行融合，以避免任何5’端信号序列的改变。
例如，从SEQ ID NOS：1，3和5-12所表示的核酸中选择用于克隆HBM的核酸是通过聚合酶链式反应(PCR)进行。HBM核苷酸序列5’和3’端特异的合成寡核苷酸引物设计并购自Life Technologies(Gaithersburg，MD)。所有正向引物(特异于序列的5’端)经设计在5’端包括一个Nco I克隆位点。这些引物设计为允许在Nco I位点中编码的蛋氨酸残基处起始蛋白翻译，紧接是一个缬氨酸残基以及由HBM序列编码的蛋白。所有的反向引物(特异于序列的3’端)在5’端包含一个EcoR I位点，从而可使HBM序列克隆到pET-28b的读码框中。pET-28b载体可提供编码额外的20个C-羧基端氨基酸的序列，这些氨基酸包括6个组氨酸残基(位于C-末端)，构成了组氨酸亲和标签。
从HBM基因制备的基因组DNA用作PCR扩增的模板DNA来源(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wileyand Sons，NY(1994))。要扩增一个包含HBM核苷酸序列的DNA序列，将50ng基因组DNA加入到含有2mM MgCl2；1μM位于确定的HBM基因侧面且与之互补的合成寡核苷酸引物(上游和下游引物)；0.2mMdNTP，即dATP，dGTP，dCTP，dTTP；2.5单位热稳定的DNA聚合酶(Amplitaq，Roche Molecular System，Inc.，Branchburg，NJ)的反应管中，使终体积达到100μl。
热循环反应结束后，每一个扩增的DNA样品用Qiaquick Spin PCR纯化试剂盒(Qiagen，Gaithersburg，MD)进行纯化。所有扩增的DNA样品均用限制性内切酶，如：Nco I和EcoR I(New England BioLabs，Beverly，MA)进行消化(Ausubel et al，Current Protocols inMolecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1994))。然后DNA样品在1.0％NuSeiVe(FMC BioProducts，Rockland，ME)的琼脂糖凝胶中进行电泳。DNA暴露于溴化乙锭和长波紫外线下进行显影。包含在从琼脂糖凝胶中分离的切片中的DNA按Bio 101 GeneClean试剂盒方案(Bi 101，Vista，CA)进行纯化。
要进行克隆的pET-28b载体用限制性内切酶，如：NcoI和EcoRI(New England BioLabs，Beverly，MA)进行消化(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1994))。编码能够融合到插入基因的5’端的组氨酸亲和标签的pET-28a载体可用适合的限制性内切酶消化而进行制备。
消化后，DNA插入片段克隆入预先消化好的pET-28b表达载体中(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wileyand Sons，NY(1994))。连接产物按下述方法用于转化BL21大肠杆菌菌株(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1994))。
感受态细菌，大肠杆菌BL21株或大肠杆菌BL21(DE3)株用带有克隆的HBM序列的重组pET表达质粒按标准方法(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wiley and Sons，NY(1994))进行转化。简言之，1μl连接反应物加入到50μl电转感受态细胞中混匀，予高电压脉冲，然后样品在0.45ml SOC培养基(0.5％酵母提取物，2.0％胰蛋白胨，10mM NaCl，2.5mM KCl，10mM MgCl2，10mM MgSO4和20mM葡萄糖)37℃震摇1小时。然后将样品涂于含有25μg/ml硫酸卡那霉素的LB琼脂平板上培养过夜。转化的BL21克隆按下述方法挑出、分析，从而按如下方法评估克隆的插入片段。
单个的用重组的pET-28b HBM核苷酸序列转化的BL21克隆用PCR扩增法进行分析，使用与最初的PCR扩增克隆反应相同的特异于HBM的正向和反向引物。成功的扩增验证了HBM序列已整合到表达载体中(Ausubel et al，Current Protocols in Molecular Biology，J.Wileyand Sons，NY(1994))。
挑出各个带有正确克隆的HBM核苷酸序列的重组pET-28b载体，在加入25μg/ml硫酸卡那霉素的5ml LB培养液中孵育过夜。第二天，用Qiagene质粒纯化方案(Qiagene Inc.，Chatsworth，CA)分离并纯化质粒DNA。
PET载体能在任何大肠杆菌K-12菌株中进行繁殖，如：HMS 174，HB 101，JM 109，DH5等，根据克隆的目的或质粒制备进行选择。用于表达的宿主细胞包括含有一个染色体拷贝的T7 RNA聚合酶基因的大肠杆菌菌株。这些宿主是嗜菌体DE3的溶原体，它是一种λ衍生体，带有lacI基因，lacUV5启动子和T7 RNA聚合酶基因。T7 RNA聚合酶在加入异丙基--D-硫代半乳糖苷(IPTG)后被诱导，它转录任何一种带有功能性的T7启动子的目的质粒，比如带有感兴趣基因的pET-28b。菌株包括BL21(DE3)(Studier et al，Meth.Enzymol.，185：60-89(1990)).
要表达重组的HBM序列，用上述方法分离50ng质粒DNA，转化感受态BL21(DE3)菌株(由Novagen作为pET表达试剂盒的一部分提供)。采用用于HBM重组构建体的方法使LacZ基因(β-半乳糖苷酶)在pET系统中的表达。转化的细胞在SOC培养基中培养1小时，培养物铺到含有25μg/ml硫酸卡那霉素的LB平板上。第二天，合并所有克隆接种于含硫酸卡那霉素(25μg/m)的LB培养液中，生长至理想浓度，使其在600nm处吸光值为0.5-1.0 O.D.单位，在该点时，往培养基中加入1mM IPTG培养3小时，诱导HBM重组DNA构建体的基因表达。
用IPTG诱导基因表达后，用Sorvall RC-3B离心机以3500×g在4℃下离心15分钟，收集细菌。沉淀物用50ml冰冷的mMTris-HCl，pH8.0，0.1M NaCl和0.1 mM EDTA(STE缓冲液)重悬。然后细胞以2000×g在4℃离心20分钟。称量沉淀物净重，冻存于-80℃直到准备进行蛋白纯化。
许多本领域公知的方法均可用于蛋白的纯化和分离(Coligan etal，Current Protocols in Protein Science，John Wiley &Sons(1995))。例如；冻存的细胞解冻后，重悬于缓冲液中，多次通过一个小体积的微液流器(microfluidizer)(M110S型，MicrofluidicsInternational Corp.，Newton，MA)使细胞破碎。所得匀浆物进行离心得到澄清的上清(粗提物)接下来进行过滤，粗提物过柱后得到了级分分离，这些级分在O.D280处检测吸光值，峰级分用SDS-PAGE进行分析。
纯化所得蛋白的浓度用从氨基酸成分计算所得的吸光系数进行分光光度定量(Perkin，Eur.J.Biochem.，157：169-180(1986))。蛋白浓度也以牛血清白蛋白作为标准试剂用Bradford法进行测定，Anal.Biochem.，72：248-254(1976)和Lowry et al，J.Biol.Chem.，193：265-275(1951)。
不同浓度的SDS-聚丙烯酰胺凝胶购自BioRAD(Hercules，CA)，用考马斯亮蓝进行染色。分子量标记包括兔骨骼肌肌球蛋白(200KD)，大肠杆菌β-半乳糖苷酶(116KD)，兔骨骼肌磷酸化酶B(97.4KD)，牛血清白蛋白(66.2KD)，卵清蛋白(45KD)，牛碳酸酐酶(31KD)，大豆胰蛋白酶抑制剂(21.5KD)，鸡卵清溶菌酶(14.4KD)和牛抑蛋白酶肽(6.5KD)。
一旦获得足够量的所需蛋白，它便可用于许多目的。最典型是用于产生特异结合的抗体。这些抗体可以是多克隆也可是单克隆，可用本领域公知的体内或体外技术来产生。根据所述方法识别和分离的任何肽的表位的单克隆抗体可从鼠杂交瘤制备(Kohler，Nature，256：495(1975))。概言之，在两周的时间间隔内对小鼠接种几个微克的HBM蛋白。然后将小鼠杀死。产生抗体的细胞从小鼠的脾脏取出。这些脾细胞用聚乙二醇与小鼠的骨髓瘤细胞融合。融合成功的细胞在微量滴定板中稀释，继续使培养物生长。每一孔中的抗体量用免疫方法如ELISA(Engvall，Meth.Enzymol.，70：419(1980))进行测量。产生抗体的克隆可被扩充并进一步增殖以产生HBM抗体。其它适合的技术包括在体外将淋巴细胞暴露于抗原多肽，或者，在噬菌体或相似载体中选择抗体库，见Huse et al，Science，246：1275-1281(1989)。其它关于抗体制备的信息见Dayis et al，Basic Methods in MolecularBiology，Elsevier，NY，Section 21-2(1989)。XIX.方法运用：基因治疗
近年来，在遗传和获得性疾病的基因治疗领域取得了显著的进展(Kay et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：12744-12746(1997))。基因治疗可定义为因治疗目的而进行的有意的DNA转移。基因转移方法的进步使对各类疾病的基因治疗方法得到了发展。基因治疗也得益于近来在识别新的治疗基因方面的进展，病毒和非病毒基因递送系统的发展，对基因调节的更好理解以及在细胞分离和移植方面的进展。
前述实验鉴定出HBM基因是一个引起增加骨量的显性突变。该突变为显性实际上是指HBM蛋白的表达引起骨量的增加。年老的带有HBM基因的个体，可以表达HBM蛋白，因此不会患骨质疏松。这些个体与接受HBM蛋白治疗的个体是等效的。这些观察资料是HBM蛋白能预防骨质疏松的强有力的实验证据。HBM基因使骨量增加的活性称为“HBM功能”。
因此，根据本发明，可提供一种赋予间充质干细胞HBM功能的方法(Onyia et al，J.Bone Miner.Res.，13：20-30(1998)；Ko et al，Cancer Res.，56：4614-4619(1996))。提供该种功能可为骨质疏松提供保护作用。HBM基因或该基因的一部分可在载体中被导入细胞，这样基因可存在于染色体外。在这种情况下，基因可在染色体外的位置被细胞表达。
既可用于重组也可用于染色体外维持的导入基因的载体在本领域是公知的，且任何合适的载体均可使用。将DNA导入细胞的方法如：电穿孔，磷酸钙共沉淀以及病毒转导在本领域都是公知的，对方法的选择在本领域技术人员的能力范围内(Robbins，Ed.，Gene TherapyProtocols，Human Press，NJ(1997))。用HBM基因转化的细胞可作为研究骨质疏松和促进骨生长的药物治疗的模式系统。
如上所述，一般来说，在合适的情况下，HBM基因或片段可用于基因治疗方法用以增加这些基因产物在间充质干细胞中的表达量。它对于增加给定的HBM蛋白或它的一个片段的表达水平也是有用的，甚至在那些野生型基因正常表达的细胞中也是如此。基因治疗可以根据被普遍接受的方法来加以实施，正如Friedman在Therapy for GeneticDiseases，Friedman，Ed.，Oxford  University Press，Pages 105-121(1991)所描述的那样。
已制备好包含一个拷贝的HBM基因的病毒或质粒载体，它与表达调控元件相连并能在间充质干细胞内复制。已知有描述的合适的载体，例如：美国专利5,252,479和WO93/07282，其公开内容在此全部引入作为参考。然后将载体注射到病人体内，可在骨髓局部或全身(为到达定位于其它位点，例如血液的任何间充质干细胞)。如果被转染的基因没有永久地掺入每一个靶细胞的基因组中，那么治疗需要定期重复。
本领域内公知的基因转移系统在本发明的基因治疗方法实施中可能有用。这些包括了病毒和非病毒的转移方法。许多病毒已被用作基因转移载体包括，多瘤病毒，例如：SV40(Madzak et al，J.Gen.Virol.，73：1533-1536(1992))，腺病毒(Berkner，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，158：39-61(1992)；Berkner et al，BioTechniques，6：616-629(1988)；Gorziglia et al，J.Virol.，66：4407-4412(1992)；Quantin et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：2581-2584(1992)；Rosenfeld et al，Ce11，68：143-155(1995)；Wilkinson et al，Nucl.Acids Res.，20：2233-2239(1992)；Stratford-Perricaudet et al，Hum.Gene Ther.，1：241-256(1990))，痘苗病毒(Mackett et al，Biotechnology，24：495-499(1992))，腺伴随病毒(Muzyczka，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，158：91-123(1992)；Ohi et al，Gene，89：279-282(1990))，疱疹病毒，包括HSV和EBV(Margolskee，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，158：67-90(1992)；Johnson et al，J.Virol.，66：2952-2965(1992)；Fink et al，Hum.Gene Ther.，3：11-19(1992)；Breakfield et al，Mol.Neurobiol.，1：337-371(1987)；Fresse et al，Biochem.Pharmacol.，40：2189-2199(1990))，鸟类逆转录病毒(Brandyopadhyayet al，Mol.Cell Biol.，4：749-754(1984)；Petropouplos et al，J.Virol.，66：3391-3397(1992))，鼠类逆转录病毒(Miller，Curr.Top.Microbiol.Immunol.，158：1-24(1992)；Miller，et al，Mol.Cell Biol.，5：431-437(1985)；Sorge et al，Mol.Cell Biol.，4：1730-1737(1984)；Mann et al，J.Virol.，54：401-407(1985))，以及人类逆转录病毒(Page et al，64：5370-5276(1990)；Buchschalcher et al，J.Virol.，66：2731-2739(1992))。大多数人类基因治疗方法是基于缺陷的鼠类逆转录病毒。
在本领域内公知的非病毒的基因转移方法包括化学技术，例如：磷酸钙共沉淀(Graham et al，Virology，52：456-467(1973)；Pelliceret al，Science，209：1414-1422(1980))，机械方法，如：微注射法(Anderson et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，5399-5403(1980)；Gordon et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77：7380-7384(1980)；Brinster et al，Cell，27：223-231(1981)；Constantinin et al，Nature，294：92-94 ！1981))，通过脂质体的膜融合介导转移(Felgneret al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：7413-7417(1987)；Wang etal，Biochemistry，28：9508-9514(1989)；Kaneda et al，J.Biol.Chem.，264：12126-12129(1989)；Stewart et al，Hum.Gene Ther.，3：267-275(1992)；Nabel et al，Science，249：1285-1288(1990)；Lim et al，Circulation，83：2007-2011(1992))，以及直接的DNA摄入和受体介导的DNA转移(Wolff et al，Science，247：1465-1468(1990)；Wu et al，BioTechniques，11：474-485(1991)；Zenke etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：3655-3659(1990)；Wu et al，J.Biol.Chem.，264：16985-16987(1989)；Wolff et al，BioTechniques，11：474-485(1991)；Wagner et al，1990；Wagner etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：4255-4259(1991)；Cotton etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：4033-4037(1990)；Curiel etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：8850-8854(1991)；Curiel etal，Hum.Gene Ther.，3：147-154(1991))。病毒介导的基因转移可与直接的体内载体相结合进入间充质干细胞内而不到周围的细胞中。(Romano et al，In Vivo，12(1)：59-67(1998)；Gonez et al，Hum.Mol.Genetics，7(12)：1913-9(1998))。可选择将产生逆转录病毒载体的细胞系注射入骨髓(Culver et al，Science，256：1550-1552(1992))。注射该细胞将提供一个连续的载体颗粒来源。这种技术已被批准用于人类无法经手术治疗的脑部肿瘤。
将生物和物理的基因转移法结合在一起的方法中，任何大小的质粒DNA与一个多聚赖氨酸缀合的抗体结合，该抗体特异针对于腺病毒的六角体蛋白，由此产生的复合物与腺病毒载体结合。这个三分子复合物即可用于感染细胞。腺病毒载体允许在偶联的DNA被破坏以前对内涵体进行有效地结合、内化以及降解。
脂质体/DNA复合物显示能直接介导体内基因转移。然而在标准的脂质体制备中基因转移过程是非特异性的，例如，已有报道直接原位给药后，肿块局部有其吸收和表达(Nabel，Hum.Gene Ther.，3：399-410(1992))。XX.使用方法：转化宿主，药物开发和研究工具
携带HBM基因的细胞和动物可用作研究和测试可能具有治疗作用物质的模型系统(Onyia et al，J.Bone Miner.Res.，13：20-30(1998)；Broder et al，Bone，21：225-235(1997))。典型细胞是培养的间充质干细胞，它们可从体细胞或生殖细胞中带HBM基因的个体中分离。另外，可按上述将细胞系工程化使之携带HBM基因。将测试物质施加到细胞后，检测细胞的转化表型。可评测转化细胞的任何特性，包括培养物中的骨基质形成(Broder et al，Bone，21：225-235(1997))，机械特性(Kizer et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：1013-1018(1997))，和对推测治疗剂的反应。
可在处理生殖细胞或受精卵后选择用于测试治疗剂的动物。这种处理包括插入Zmax1基因、插入HBM基因和破坏的同源基因。此外，可用常规方法通过其它遗传学变化的插入或缺失突变来破坏插入动物中的Zmax1基因和/或HBM基因，如下文所述，例如，Capechi，Science，244：1288(1989)；Valancuis et al，Mol.Cell Biol.，11：1402(1991)；Hasty et al，Nature，350：243(1991)；Shinkai etal，Cell，68：855(1992)；Mombaerts et al，Cell，68：869(1992)；Philpott et al，Science，256：1448(1992)；Snouwaert et al，Science，257：1083(1992)；Donehower et al，Nature，356：215(1992)。将测试物给予给动物后，必须评价骨生长。如果测试物增强骨生长，则测试物是候选的治疗剂。这些动物模型为潜在的治疗产品提供非常重要的载体。
携带HBM基因的个体骨量增加。通过改变参与骨发育的其它分子的活性、水平、表达模式和修饰状态，HBM基因引起该表型。用多种已有技术有可能鉴定这些分子，优选蛋白或mRNA，其活性、水平、表达模式和修饰状态在含Zmax1基因的系统和含HBM基因的系统间存在差异。这种系统可以是，例如，无细胞提取物、细胞、组织、或活有机体，如小鼠或人。对于突变型Zmax1，可以使用完全缺失的Zmax1、缺乏该蛋白细胞外或细胞内部分的突变、或其它Zmax1的任何突变。也可用表达反义Zmax1 RNA或寡核苷酸抑制Zmax1蛋白生成。对于突变型HBM，可以使用完全缺失的HBM、缺乏该蛋白细胞外或细胞内部分的突变、或其它HBM的任何突变。也可用表达反义HBM RNA或寡核苷酸抑制HBM蛋白生成。
通过比较Zmax1系统和HBM系统而鉴定的分子可用作药物开发或人和动物骨疾病诊断中的替代标志。另外，这些分子可用于治疗骨疾病。见，Schena et al，Science，270：467-470(1995)。
例如，在同系鼠中构建携带HBM基因的转基因小鼠。基因型HBM/+的小鼠可成活，健康且骨量增加。为鉴定骨量增加的替代标记，处死HBM/+(即杂合子)和纯合+/+(即野生型)小鼠。从每种动物中提取骨组织mRNA，并构建对应表达于+/+个体中表达的mRNA的“基因芯片”。从每种基因型动物中分离不同组织的mRNA，逆转录，荧光标记，然后与连接于固相支持物上的基因片段杂交。两个群体间荧光强度的比值表示+/+和HBM/+动物中特异性mRNA的相对丰度。编码相对野生型对照高或低表达的mRNA的基因是由HBM基因同时调节的候选基因。
正如一种已发现的蛋白，作为相同信号级联一部分的新蛋白，其鉴定的标准程序如下。用放射性磷处理细胞，操作已发现蛋白使其活性升高或降低。通过聚丙烯酰胺凝胶电泳和放射自显影或类似方法检测细胞中其它蛋白的磷酸化状态。可通过许多方法操作已知蛋白的活性水平，包括，例如，简单地加入或不加入一种已知细胞外蛋白，用特异性抑制剂如药物或抗体，或用表达该已知蛋白的反义抑制，来比较野生型突变蛋白(Tamura et al，Science，280(5369)：1614-7(1998)；Meng，EMBO J.，17(15)：4391-403(1998)；Cooper et al，Cell，1：263-73(1982))。
另一实例中，在表达Zmax1的有义或反义cDNA的TE85骨肉瘤细胞中鉴定了不同磷酸化水平的蛋白。正常TE85细胞表达高水平Zmax1(Dong et al，Biochem. & Biophys.Res.Comm.，251：784-790(1998))。含有义构建体的细胞表达更高水平的Zmax1，而表达反义构建体的细胞其表达水平降低。细胞生长于32P环境中，收获，裂解，裂解物跑SDS聚丙烯酰胺凝胶以分离蛋白，凝胶放射自显影(Ausubelet al，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1997))。有义和反义细胞系之间有强度差异的带代表其磷酸化状态或绝对水平随Zmax1水平变化的磷酸化蛋白。代替32P标记，可用SDS-PAGE分离未标记蛋白并用商品抗磷酸化酪氨酸抗体作为探针进行免疫印迹(Thomas et al，Nature，376(6537)：267-71(1995))。代替表达反义RNA，可用化学修饰的反义寡核苷酸转染(Woolf et al，Nucleic Acids Res.，18(7)：1763-9(1990))。
许多骨疾病，如骨质疏松，发作缓慢且对治疗的反应也慢。因此，开发骨发育和矿化的替代标记很有用。这种标记可用于开发骨疾病的治疗方法，以及用于诊断在将来可能有发生骨疾病危险的患者。优选标记的实例是一些N-和C-端端肽标记，例如，描述于美国专利5,455,179，5,641,837和5,652,112中的那些，在此引入其完整内容作为参考。在HIV疾病领域，CD4数和病毒载量是疾病进展的有用替代标记(Vlahov et al，JAMA，279(1)：35-40(1998))。在骨疾病领域也需要类似的替代标记。
替代标记可以是容易检测且对非特异性影响相对不敏感的任何特征。例如，替代标记可以是组织或血清中的分子如蛋白或mRNA。另外，替代标记可以是诊断性体征，如对疼痛敏感、反射应答等。
在又一个实例中，用携带HBM基因的人家系鉴定骨量增加的替代标记。从携带HBM基因的三个个体中，以及三个没有该基因的近亲属个体中抽取血样。对这些个体血清中的蛋白进行双向凝胶电泳，其中一向根据大小分离蛋白，另一向根据等电点分离蛋白(Epstein et al，Electrophoresis，17(11)：1655-70(1996))。鉴定蛋白对应点。与其正常亲属比较，预期在HBM个体中若干点有量的差异或轻度位置差异。这些蛋白对应点是候选的替代标记。通过微测序鉴定蛋白，可通过诊断测试中所用的标准方法产生这些蛋白的抗体。HBM蛋白或其它候选替代标记的诊断测试包括用本发明所述抗体和报告分子检测人体液、膜、骨、细胞、组织或其提取物中的HBM。通过共价或非共价连接提供可检测信号的物质可以标记抗体。在许多科学和专利文献中描述了多种报告分子或标记，包括放射性核素、酶、荧光剂、化学发光剂或显色剂(美国专利3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,277,437；4,275,149；和4,366,241)。
用这些抗体，可以检测正常个体和骨疾病患者中候选替代标记的水平，如骨质疏松、骨质疏松假胶质瘤、恩格尔曼病、Ribbing’s病、高磷酸盐血症、范布伦病、肢骨纹状肥厚、骨硬化病、致密性成骨不全症、硬化性狭窄、脆弱性骨硬化、肢端肥大症、佩吉特病、纤维结构不良、小梁狭窄、成骨不全、甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、假假性甲状旁腺功能减退、原发性和继发性甲状旁腺功能亢进以及相关综合征、高钙尿、甲状腺髓样癌、骨软化及其它疾病。用抗体在临床上检测血清中蛋白水平的技术已很成熟。在携带特定疾病或疾病类型的个体中持续高水平或低水平存在的蛋白是有用的替代标记。
替代标记可用于诊断骨疾病。例如，求医的有高频骨折的儿童，其深层原因可能是虐待儿童，儿童的不当行为或骨疾病。要快速检测骨疾病，可用上述抗体检测替代标记蛋白的水平。
也可测量替代标记的修饰状态水平作为待开发药物可能有效性的指标。用替代标记在建立骨疾病的治疗方案中尤其方便，因为骨发育或矿化的改变可能需要长期观察。例如，如上述发现一组骨mRNA，称为“HBM诱导的mRNA组”，与+/+小鼠相比，在HBM/+小鼠中过表达。它们的表达可用作替代标记。具体地，如果用化合物处理+/+小鼠导致HBM诱导的mRNA组的过表达，那么可认为这种化合物是很有前景的候选物供进一步开发。
本发明对于通过用Zmax1或HBM蛋白或其结合片段以任何一种药物筛选技术筛选化合物特别有用。
在此测试中使用的Zmax1或HBM蛋白或其片段可以是游离于溶液中、连接于固相支持物上或负载于细胞表面。一种药物筛选方法使用真核或原核宿主细胞，它们用表达该蛋白或其片段的重组核酸稳定转化，优选在竞争性结合测试中使用。这种细胞可以是活的或固定形式，可用于标准结合测试。例如，可测试Zmax1或HBM蛋白或其片段与待测药物间复合物的形成，或检验待测药物对Zmax1或HBM蛋白或其片段与已知配体间复合物形成的干扰程度。
因而，本发明提供筛选药物的方法，包括将这种试剂与Zmax1或HBM蛋白或其片段接触，并测定(1)该试剂与Zmax1或HBM蛋白或其片段间复合物的存在，或(2)Zmax1或HBM或其片段与配体间复合物的存在，这些方法本领域公知。在这种竞争结合测定中典型情况下标记Zmax1或HBM蛋白或其片段。游离的Zmax1或HBM蛋白或其片段与存在于蛋白：蛋白复合物中的那些分离，游离标记物(即未形成复合物)的量分别是待测药物与Zmax1或HBM结合、或干扰Zmax1或HBM：配体结合的指标。
另一种药物筛选技术可以高通量筛选对Zmax1或HBM蛋白有合适结合亲和力的化合物，它详细描述于WO 84/03564。简单来说，在固相基质，如塑料针或其它表面，上合成大量不同的小肽测试化合物肽测试化合物与Zmax1或HBM蛋白反应并洗涤，然后用本领域公知的方法检测结合的Zmax1或HBM蛋白。可将纯化的Zmax1或HBM直接包被于板上，用于上述药物筛选技术。然而，该蛋白的未中和抗体可用于捕获将Zmax1或HBM蛋白固定于固相上的抗体。
本发明也涉及竞争性药物筛选测定的用途，其中可特异性结合Zmax1或HBM蛋白的中和抗体与待测化合物竞争Zmax1或HBM或其片段。以此方式，抗体可用于检测是否存在共同具有Zmax1或HBM蛋白一或多个抗原决定簇的肽。
进一步的药物筛选技术涉及使用含无功能Zmax1或HBM基因的宿主真核细胞系或细胞(如上述)。这些宿主细胞系或细胞在存在药物化合物的环境中生长。检测宿主细胞的生长速率以确定是否该化合物可调节Zmax1或HBM缺陷细胞的生长。
合理药物设计的目的是生产感兴趣生物活性蛋白的结构类似物，或相互作用(如激动剂、拮抗剂、抑制剂)小分子的结构类似物，以设计，例如，蛋白更有活性或更稳定的药物，或者在体内增强或干扰蛋白功能。见，例如，Hodgon，Bio/Technology，9：19-21(1991)。在一种方法中，首先通过X-射线晶体图像，通过计算机建模或最典型的通过组合方法，确定感兴趣蛋白(例如Zmax1或HBM蛋白)、或例如，Zmax1或HBM-受体或配体复合物的三维结构。不太常见的是，有关蛋白结构的有用信息可通过基于同源蛋白结构的建模获得。合理药物设计的实例是开发HIV蛋白酶抑制剂(Erickson et al，Science，249：527-533(1990))。此外，可通过丙氨酸扫描(Wells，Methods inEnzymol.，202：390-411(1991))分析肽(Zmax1或HBM蛋白)。在此技术中用丙氨酸代替氨基酸残基，并确定这对肽活性的影响。以此方式分析该肽的每个氨基酸残基以确定该肽的重要区域。
也可分离靶特异性抗体，通过功能测试选择，然后解析其晶体结构。从原理来说，该方法产生药物核心，这可以是随后药物设计的基础。通过产生对功能性、有药理活性的抗体的抗独特型抗体(anti-ids)，可以完全绕开蛋白晶体学。作为镜相的镜相，预期anti-ids的结合位点是起始受体的类似物。然后可用anti-id从化学或生物产生的肽库中鉴定和分离肽，所选肽用作药物核心。
因而，可设计，例如，具有提高Zmax1或HBM蛋白活性或稳定性的药物，或用作Zmax1或HBM蛋白活性抑制剂、激动剂、拮抗剂等的药物。由于可以得到克隆Zmax1或HBM序列，可以产生足够量的Zmax1或HBM蛋白供这种分析研究，如X-射线晶体衍射。此外，此处有关Zmax1或HBM蛋白序列的知识将可辅助计算机建模技术，以代替或补充X-射线晶体衍射。XXI.使用方法：鸟和哺乳动物饲养
Zmax1 DNA和Zmax1蛋白和/或HBM DNA和HBM蛋白可用于脊椎动物、优选人的治疗剂，以及鸟类和哺乳动物兽用药，包括供家畜饲养用。鸟类，包括，例如，小鸡、公鸡、母鸡、火鸡、鸵鸟、鸭、野鸡和鹌鹑，可从该基因及高骨量途径的鉴定中受益。在文献引用的许多实例中(例如，McCoy et al，Res.Vet.Sci.，60(2)：185-186(1996))，因饲养条件导致的骨弱化引起笼层疲劳、骨质疏松和高死亡率。治疗鸟类骨质疏松或其它骨疾病的补充治疗剂对鸟类福利和饲养工业，包括，例如，肉和蛋生产的经济条件有相当积极的作用。XXII.使用方法：用Zmax1特异的寡核苷酸检测影响骨发育的遗传改变的诊断试验
在怀疑骨发育改变或疾病与Zmax1基因或HBM基因改变有关的情况下，可以构建特异性寡核苷酸并分别用于评价骨组织或影响骨发育的其它组织中Zmax1 mRNA或HBM mRNA水平。
例如，要检测一个人是否带影响骨密度的HBM基因，可以使用聚合酶链式反应。用标准方法合成或从定制寡核苷酸的商业供应商处获得两个寡核苷酸。用Oligo 4.0引物选择程序(Wojchich Rychlik，1992)按标准条件确定其长度和碱基组成。其中一条寡核苷酸设计成在所用PCR条件下只与HBM DNA杂交。另一条寡核苷酸设计成与Zmax1基因组DNA的片段杂交，这样用这些寡核苷酸引物进行DNA扩增产生容易鉴定的DNA片段。例如，在下述条件下引物对CCAAGTTCTGAGAAGTCC(SEQ ID NO：32)和AATACCTGAAACCATACCTG(SEQ ID NO：33)将从DNA样品中扩增530bp的DNA片段：第1步95℃120秒；第2步95℃30秒；第3步58℃30秒；第4步72℃120秒；其中第2-4步重复35次。可从毛囊、全血或口腔中获取组织样品。
用标准方法测序由以上程序产生的片段。在171位甘氨酸密码子的第二位上，HBM基因杂合的个体将表现出相等量的G和T。正常或纯合的野生型个体在此位置仅出现G。除PCR外其它扩增技术也可使用，如连接介导的PCR或涉及Q-β复制酶的方法(Cahill et at al，Clin.Chem.，37(9)：1482-5(1991))。例如，寡核苷酸AGCTGCTCGTAGCTGTCTCTCCCTGGATCACGGGTACATGTACTGGACAGACTGGGT(         SEQ         ID          NO：34       )         和TGAGACGCCCCGGATTGAGCGGGCAGGGATAGCTTATTCCCTGTGCCGCATTACGGC(SEQ ID NO：35)可与变性的人DNA样品杂交，DNA连接酶处理，然后用以下寡核苷酸引物进行PCR扩增：AGCTGCTCGTAGCTGTCTCTCCCTGGA   (  SEQ    ID   NO：36  )   和GCCGTAATGCGGCACAGGGAATAAGCT (SEQ ID NO：37)。在前两个寡核苷酸中，外侧27个碱基是对应引物结合位点的随机序列，内侧30个碱基对应Zmx1基因的序列。第一个寡核苷酸末端的T对应HBM基因。前两个寡核苷酸仅在与携带HBM基因的DNA杂交时被连接，导致形成可扩增的114bp DNA片段。
扩增产物的检测可用琼脂糖凝胶电泳、定量杂交或分子生物学领域技术人员已知的等价核酸检测技术(Sambrook et al，MolecularCloning：A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring，NY(1989))。
Zmax1基因或HBM基因的其它改变的诊断可通过相同类型的扩增检测方法，使用设计用于鉴定这些改变的寡核苷酸。这些方法可用于动物及人，鉴定影响骨发育的Zmax1或HBM的改变。
骨组织中Zmax1或HBM的表达可通过分别将Zmax1或HBM的cDNA融合到载体中骨特异性启动子上，用于遗传工程化脊椎动物细胞。通过将DNA包装入病毒衣壳，使用阳离子脂质体、电穿孔，或通过磷酸钙转染，将DNA构建体引入细胞。转染细胞，优选成骨细胞，可用于培养物研究，或通过直接注射入骨，或静脉注射成骨细胞、随后掺入骨组织的方法，导入动物的骨组织(Ko et al，Cancer Research，56(20)：4614-9(1996))。例如，在成骨细胞中具有特异性活性的骨钙蛋白启动子，可用于直接转录Zmax1基因或HBM基因。可以使用几种载体和转染方法中的任一个，如逆转录病毒载体，腺病毒载体，或用阳离子脂质体转染后维持的载体，或此处所述的其它方法和载体。
功能性Zmax1蛋白或HBM蛋白水平的改变影响骨矿化水平。通过操作Zmax1蛋白或HBM蛋白的水平，有可能影响骨发育并增加或降低骨矿化水平。例如，可用于增加骨质疏松患者的骨矿化水平。此外，可用于降低骨硬化病或佩吉特病患者的骨矿化水平。Zmax1水平或HBM水平的改变也可用作研究工具。具体来说，它可以鉴定蛋白、mRNA以及水平或修饰状态对Zmax1或HBM功能水平改变而变化的其它分子。骨疾病的病理学和病原学已知，并描述于，例如，Rubin and Farber(Eds.)，Pathology，2nd Ed.，S.B.Lippincott Co.，Philadelphia，PA(1994)。
多种方法可用于改变功能性Zmax1或HBM的水平。例如，静脉内或骨内注射Zmax1或其突变体的细胞外部分、或HBM或其突变体的细胞外部分，将分别改变处理人、动物或鸟体中Zmax1活性或HBM活性水平。也可注射截短的Zmax1蛋白或HBM蛋白来分别改变功能性Zmax1蛋白或HBM蛋白水平。某种形式的Zmax1或HBM增强内源性蛋白的活性，而其它形式则被抑制。
在优选实施方案中，HBM蛋白用于治疗骨质疏松。在进一步优选的实施方案中，使用HBM蛋白的细胞外部分。该HBM蛋白可通过加入引起蛋白粘附到细胞表面的部分进行修饰。蛋白溶于药物允许的溶液中，并通过注射或达到合适药代动力学及分布的其它方法来给药。
在该方法的另一个实施方案中，通过基因治疗技术增加或降低Zmax1或HBM水平。要增加Zmax1或HBM水平，按上述方法遗传工程化成骨细胞或另一种有用的细胞类型以表达高水平的Zmax1或HBM。此外，要降低Zmax1或HBM水平，可使用特异性减少可翻译Zmax1或HBM mRNA水平的反义构建体。一般来说，可使用无组织特异性的启动子，如CMV启动子或另一种可在表达载体中发现的商品启动子(Wu etal，Toxicol.Appl.Pharmacol.，141(1)：330-9(1996))。在优选实施方案中，用骨特异性启动子，如骨钙蛋白或另一种启动子转录Zmax1 cDNA或其反义形式，以在骨组织中特异性表达。以此方式，如果表达Zmax1的DNA构建体或表达HBM的构建体导入非骨组织，将不被表达。
在该方法的第三个实施方案中，使用抗Zmax1或HBM的抗体以抑制其功能。这种抗体已在此处鉴定。
在本方法的第四个实施方案中，使用抑制Zmax1功能或HBM功能的药物。这些药物在此处描述并根据药物开发领域技术人员熟知的药物化学方法优化。
Zmax1和HBM与几种蛋白相互作用，如ApoE。预期抑制Zmax1或HBM与ApoE或另一种结合成分相互作用的分子可改变骨发育和矿化。这种抑制剂可用作治疗骨质疏松、骨硬化病或其它骨矿化疾病的药物。这种抑制剂可以是低分子量化合物、蛋白或其它类型的分子。见：Kim et al，J.Biochem.(Tokyo)，124(6)：1072-1076(1998)。
可通过标准药物筛选方法分离Zmax1或HBM与相互作用蛋白间相互作用的抑制剂。例如，可将Zmax1蛋白，(或其片段)或HBM蛋白(或其片段)固定于固相支持物上，如微量滴定板孔底上。另一种蛋白或蛋白片段，如ApoE用衍生荧光素、碘或生物素等进行衍生化以辅助检测，然后在候选化合物存在下加到Zmax1或HBM中，这些候选化合物分别可以特异性抑制Zmax1或HBM的该蛋白-蛋白结构域，并因而避免了与其跨膜片段相关的问题。药物开发领域的技术人员熟知这种药物筛选方法。
因为Zmax1和HBM参与骨发育，预计结合Zmax1和HBM的蛋白也与参与骨发育。可用标准方法鉴定这些蛋白，如免疫共沉淀，共分级分离(co-fractionation)，或双杂交筛选(Ausubel et al，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1997))。例如，要用双杂交系统鉴定与Zmax1相互作用的蛋白或与HBM相互作用的蛋白，将Zmax1或HBM的细胞外结构域与LexA融合并用酵母载体pEG202表达(“诱饵”)于酵母株EGY48中。该酵母株用适当载体中的“猎物”文库转化，该文库编码融合到候选相互作用蛋白的上半乳糖诱导的转录活化序列。分子生物学领域的技术人员熟知通过该方法初步选择及随后验证相互作用蛋白的技术(Ausubel et al，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons(1997))。
在优选实施方案中，用以上方法的变化方法(Xu et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94(23)：12473-8(Nov.1997))鉴定与HBM相互作用但不与Zmax1相互作用的蛋白。这种双杂交系统的变化方法使用两个诱饵，且Zmax1和HBM分别融合到LexA和TetR上。此外，也分离出与HBM但不与Zmax1相互作用的蛋白。分子生物学领域的技术人员熟知这些方法，以及标准双杂交方法的简单变化方法。
作为分离Zmax1或HBM相互作用蛋白的替代性方法，可使用生化方法。将Zmax1蛋白或其片段，如细胞外结构域，或HBM蛋白或其片段，如细胞外结构域，化学偶联到Sepharose珠上。将偶联Zmax1或HBM的珠子倒入柱子中。蛋白提取物，如血清蛋白、骨活组织样品上清中的蛋白、或温和裂解的TE85成骨细胞系的细胞内蛋白，也加入柱子中。洗脱非特异结合的蛋白，用低盐缓冲液冲洗柱子几次，然后用高盐缓冲液洗脱紧密结合的蛋白。它们是结合Zmax1或HBM的候选蛋白，可用标准测试和对照实验检测特异性结合。用于偶联蛋白的Sepharose珠及偶联方法可以购得(Sigma)，此处所述方法对蛋白质生化领域的技术人员熟知。
作为上述方法的变化方案，随后将从Zmax1-或HBM-Sepharose柱子上高盐洗脱的蛋白加到HBM-或Zmax1-Sepharose柱子上。无保留地流过的蛋白是结合Zmax1但不结合HBM的蛋白。另外，以相反的顺序使用柱子，可以分离结合HBM蛋白但不结合Zmax1蛋白的蛋白。XXIII.使用方法：转化相关的重组(TAR)克隆
鉴定Zmax1等位基因变体的关键是检测个体中两拷贝基因序列的能力。要完成此任务，在基因组序列内鉴定两个“钩”、或显著相似性的区域，由此在待克隆DNA部分的两侧。最优选的是这两个钩的第一个来源于感兴趣外显子5’侧的序列，第二个来源于最后一个外显子的3’侧序列。这两个“钩”克隆进细菌/酵母穿梭质粒载体中，正如Larionov et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：7384-7387(1997)所述。也可使用其它类似载体系统。要回收Zmax1基因的完整基因组拷贝，含两个“钩”的质粒用限制性内切酶线性化，或由另外的方法如PCR产生。这种线性DNA片段与人基因组DNA一起导入酵母细胞。典型地，用啤酒糖酵母作为宿主细胞，尽管Larionov et al(待发表)报道用鸡宿主细胞也很好。转化过程中及之后，内源性宿主细胞通过重组事件将线性质粒转成环状，在此期间与“钩”同源的人基因组DNA区域插入质粒中。可回收该质粒并用本领域技术人员熟知的方法分析。很明显，该反应的特异性要求宿主细胞系统识别与“钩”相似的线性片段上的序列。然而，并不要求100％的序列一致性，正如下文所示：Kouprina et al，Genomics，53(1)：21-28(October 1998)，其中作者描述用人基因组中常见的简并重复序列从啮齿动物/人杂交细胞系中回收人DNA片段。
另一实施例中，只需要一个“钩”，描述于Larionov et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(8)：4469-74(April 1998)。此种试验称为“辐射状TAR克隆”，对此类试验，驱动重组的序列相似性的其它区域来源于基因组的重复序列。以此方式，可以回收邻近Zmax1基因编码区的DNA区域，并检验可能影响功能的改变。XXIV.使用方法：基因组筛选
使用与HBM基因或Zmax1基因连锁的多态性遗传标记，对于预测骨质疏松或其它骨病的易感性十分有用。Koller et al，Amer.J.BoneMin.Res.，13：1903-1908(1998)一文中证明多态性遗传标记的运用在连锁分析中非常有用。与之相似，鉴定高骨量基因中的多态性遗传标记将有可能鉴定特异性等位基因变体，它们与影响骨发育的其它遗传性疾病为连锁不平衡。用BAC文库的DNA序列，鉴定出一个二核苷酸重复CAn，并以此设计了用于扩增包含该重复的基因组DNA的如下两个特殊引物：
B200E21C16_L：  GAGAGGCTATATCCCTGGGC(SEQ ID NO：38)
B200E21C16_R：  ACAGCACGTGTTTAAAGGGG(SEQ ID NO：39)并将其用于遗传图谱研究。
该方法已被本领域其他技术人员成功运用(例如：Sheffield etal，Genet.，4：1837-1844(1995)；LeBlanc-Straceski et al，Genomics，19：341-9(1994)；Chen et al，Genomics，25：1-8(1995))。在人群或个体中使用这些试剂能预测他们罹患骨质疏松的风险。与之相似，单核苷酸多态性(SNPs)，如上表4中所示，也可用于预测在HBM基因的病例中发生骨疾病的风险或对骨质疏松的抵抗性。XXV.使用方法：组织钙化调节物质
人体组织钙化已有较多了解。Towler et al，J.Boil.Chem.，273：30427-34(1998)证明在模型系统中多个已知调节发育中颅骨钙化的蛋白在钙化大动脉中有表达。Msx2是一个在骨祖先细胞中转录的基因，它在钙化的血管组织中的表达表明，在骨发育中起重要作用的基因参与其它组织的钙化。由于其已证明的在骨矿质密度方面的作用，用HBM蛋白、激动剂或拮抗剂治疗可能改善钙化(例如脉管系统，牙质和颅盖骨)。在证明组织钙化的实验系统中，过表达或抑制Zmax1活性可以鉴定直接被Zmax1基因调节的分子。这些基因是针对调节组织钙化的潜在治疗靶位。例如，一种动物，如LDLR-/-小鼠，以高脂饮食喂养，观察到有组织钙化标记表达，其中包括Zmax1。然后这些动物用抗Zmax1或HBM蛋白的抗体、或直接针对Zmax1或HBM cDNA的反义寡核苷酸、或用已知能与Zmax1或HBM蛋白或其结合配偶体或配体结合的化合物处理。从血管组织中提取RNA或蛋白，并用本领域公知的方法检测基因在该组织中的相对表达水平。在该组织中被调节的基因作为组织钙化调节物质，在药物开发中是潜在治疗目标。
将给予个体的本发明中的核酸、蛋白、肽、氨基酸、小分子或其它药用化合物，可以以组合物的形式，与本领域公知的药学允许的载体、赋形剂、稀释剂一起给药。个体可以是哺乳动物或鸟，优选人，大鼠，小鼠或鸟。可对个体给予药学上有效量的这种组合物。给药剂量根据治疗的状况和治疗的病人而变化。这种组合物可单独给药或与其它治疗方法相结合。
实施例
参考以下实施例描述本发明。它们只是提供举例说明，并非是以任何方式限制本发明。其中使用了本领域公知的标准方法或下面具体描述的方法。实施例1
先证者被她的医生推荐到Creighton骨质疏松中心以检查是什么表现出不正常的骨密度。她18岁，两年前因为背痛引起医生注意，这来自一场交通事故，她乘坐的小汽车被从后面撞击。她只是伤到了下背部的软组织，表现为疼痛和肌肉触痛。X光片上看不出骨折或半脱位。疼痛持续两年，尽管她可以全时上学。到她到中心的时候，疼痛几乎缓解，作为一个高中生她回到了正常生活中。身体检查显示一个正常健康的年轻女性，高66英寸重128磅。完整骨骼的X光片显示看起来较浓的骨骼，皮质较厚。所有骨头都是如此。最重要的是，所有骨头的形状完全正常。L1-4的脊椎BMC是94.48g，L1-4的脊椎BMD是1.667gm/cm2。BMD比女性峰值骨量高5.62个标准差(SD)。这是由DXA用Hologic 2000测量。然后她母亲也作了扫描，发现腰椎BMC 58.05g，BMD 1.500gm/cm2。她母亲的值比峰值量高4.12个SD，比其同龄人高4.98个SD。她母亲51岁，高65英寸，重140磅。她母亲健康极好，无肌肉骨骼或其它症状的历史。她父亲腰椎BMC是75.33g，BMD是1.118gm/cm2。这些值比男性峰值骨量高0.25 SD。他健康良好，高72英寸，重187磅。
这些临床数据提示，先证者从其母亲遗传了一个性状，导致其非常高的骨量，但是有正常的骨骼，由此注意力集中于其母亲家系。在U美国5,691,153中，由DXA测量了这些成员中22个的骨量。在一个病例中，先证者的母系祖父已经死亡，但得到了他的病历、临死前骨骼X光片和供DNA基因型分析的胆囊石蜡标本。其X光片显示他所有检查的骨头包括股骨和脊骨具有明显极高的密度，因而他被包括在受影响成员中。本发明中，该家系扩展到包括37个提供信息的个体。这些增加是对原始家族关系的明显改进(Johnson et al，Am.J.Hum.Genet.，60：1326-1332(1997))，因为在原始研究后又加入的14个个体中，两个个体具有关键交换。由于存在从个体12到14和15的男性-男性传递，可以排除X连锁。实施例2
本发明描述来源于HBM基因区两个BAC克隆的DNA序列，如下表7中所示这些克隆的总结。克隆b200e21-h(ATCC No.980812；SEQ IDNOS：10-11)于1997年12月30日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，10801 University Blvd.，Manassas，VA 20110-2209 U.S.A.。克隆b527d12-h(ATCC No.980720；SEQ ID NOS：5-9)于1998年10月2日保藏于美国典型培养物保藏中心(ATCC)，10801 UniversityBlvd.，Manassas，VA 20110-2209 U.S.A.。这些序列是独特试剂，本领域技术人员可用它们鉴定Zmax1基因的DNA探针，扩增该基因的PCR引物，Zmax1基因中的核苷酸多态性，或Zmax1基因中的调节元件。
                            表7
  基序 ATCC编号 SEQ ID NO. 长度(碱基对)
  b527d12-h_contig302G     980720     5     3096
  b527d12-h_contig306G     980720     6     26928
  b527d12-h_contig307G     980720     7     29430
  b527d12-h_contig308G     980720     8     33769
  b527d12-h_contig309G     980720     9     72049
  b200e21-h_contig1     980812     10     8705
  b200e21-h_contig4     980812     11     66933
对于说明书中引用的专利、专利申请以及出版物，在此引入其完整内容作为参考。
尽管已详细阐明本发明，本领域的技术人员可认识到对其可作许多变化和改进，并且这些变化和改进并没有偏离本发明的精神和范畴。
本申请要求以下申请的优先权：于2000年4月5日递交的美国申请09/543,771和09/544,398，它们是1999年1月13日递交的申请09/229,319的连续申请，该申请要求以下申请的权益：1998年1月13日递交的美国临时申请60/071,449，和1998年10月23日递交的美国临时申请60/105,511，所有这些都在此引入其完整内容作为参考。
           序列表
                    序列表
<110>J.P.卡鲁利等
<120>11q13.3的高骨量基因
<130>032796-021
<150>US 09/544,398
<151>2000-04-05
<150>US 09/543,771
<151>2000-04-05
<150>US 09/229,319
<151>1999-01-13
<150>US 60/071,449
<151>1998-01-13
<150>US 60/105,511
<151>1998-10-23
<160>109
<210>1
<211>5120
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1actaaagcgc cgccgccgcg ccatggagcc cgagtgagcg cggcgcgggc ccgtccggcc        60gccggacaac  atg gag gca gcg ccg ccc ggg ccg ccg tgg ccg ctg ctg         109
        Met Glu Ala Ala Pro Pro Gly Pro Pro Trp Pro Leu Leu
        1               5                   10ctg ctg ctg ctg ctg ctg ctg gcg ctg tgc ggc tgc ccg gcc ccc gcc         157Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Leu Cys Gly Cys Pro Ala Pro Ala
15                  20                  25gcg gcc tcg ccg ctc ctg cta ttt gcc aac cgc cgg gac gta cgg ctg         205Ala Ala Ser Pro Leu Leu Leu Phe Ala Asn Arg Arg Asp Val Arg Leu30                  35                  40                  45gtg gac gcc ggc gga gtc aag ctg gag tcc acc atc gtg gtc agc ggc         253Val Asp Ala Gly Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Ile Val Val Ser Gly
            50                  55                  60ctg gag gat gcg gcc gca gtg gac ttc cag ttt tcc aag gga gcc gtg         301Leu Glu Asp Ala Ala Ala Val Asp Phe Gln Phe Ser Lys Gly Ala Val
        65                  70                  75tac tgg aca gac gtg agc gag gag gcc atc aag cag acc tac ctg aac         349Tyr Trp Thr Asp Val Ser Glu Glu Ala Ile Lys Gln Thr Tyr Leu Asn
    80                  85                  90cag acg ggg gcc gcc gtg cag aac gtg gtc atc tcc ggc ctg gtc tct         397Gln Thr Gly Ala Ala Val Gln Asn Val Val Ile Ser Gly Leu Val Ser
95                  100                 105ccc gac ggc ctc gcc tgc gac tgg gtg ggc aag aag ctg tac tgg acg         445Pro Asp Gly Leu Ala Cys Asp Trp Val Gly Lys Lys Leu Tyr Trp Thr110                 115                 120                 125gac tca gag acc aac cgc atc gag gtg gcc aac ctc aat ggc aca tcc         493Asp Ser Glu Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Asn Leu Asn Gly Thr Ser
            130                 135                 140cgg aag gtg ctc ttc tgg cag gac ctt gac cag ccg agg gcc atc gcc         541Arg Lys Val Leu Phe Trp Gln Asp Leu Asp Gln Pro Arg Ala Ile Ala
        145                 150                 155ttg gac ccc gct cac ggg tac atg tac tgg aca gac tgg ggt gag acg         589Leu Asp Pro Ala His Gly Tyr Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Glu Thr
    160                 165                 170ccc cgg att gag cgg gca ggg atg gat ggc agc acc cgg aag atc att         637Pro Arg Ile Glu Arg Ala Gly Met Asp Gly Ser Thr Arg Lys Ile Ile
175                 180                 185gtg gac tcg gac att tac tgg ccc aat gga ctg acc atc gac ctg gag         685Val Asp Ser Asp Ile Tyr Trp Pro Asn Gly Leu Thr Ile Asp Leu Glu190                 195                 200                 205gag cag aag ctc tac tgg gct gac gcc aag ctc agc ttc atc cac cgt         733Glu Gln Lys Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Ser Phe Ile His Arg
            210                 215                 220gcc aac ctg gac ggc tcg ttc cgg cag aag gtg gtg gag ggc agc ctg         78lAla Asn Leu Asp Gly Ser Phe Arg Gln Lys Val Val Glu Gly Ser Leu
        225                 230                 235acg cac ccc ttc gcc ctg acg ctc tcc ggg gac act ctg tac tgg aca         829Thr His Pro Phe Ala Leu Thr Leu Ser Gly Asp Thr Leu Tyr Trp Thr
    240                 245                 250gac tgg cag acc cgc tcc atc cat gcc tgc aac aag cgc act ggg ggg         877Asp Trp Gln Thr Arg Ser Ile His Ala Cys Asn Lys Arg Thr Gly Gly
255                 260                 265aag agg aag gag atc ctg agt gcc ctc tac tca ccc atg gac atc cag         925Lys Arg Lys Glu Ile Leu Ser Ala Leu Tyr Ser Pro Met Asp Ile Gln270                 275                 280                 285gtg ctg agc cag gag cgg cag cct ttc ttc cac act cgc tgt gag gag         973Val Leu Ser Gln Glu Arg Gln Pro Phe Phe His Thr Arg Cys Glu Glu
            290                 295                 300gac aat ggc ggc tgc tcc cac ctg tgc ctg ctg tcc cca agc gag cct        1021Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Leu Leu Ser Pro Ser Glu Pro
        305                 310                 315ttc tac aca tgc gcc tgc ccc acg ggt gtg cag ctg cag gac aac ggc        1069Phe Tyr Thr Cys Ala Cys Pro Thr Gly Val Gln Leu Gln Asp Asn Gly
    320                 325                 330agg acg tgt aag gca gga gcc gag gag gtg ctg ctg ctg gcc cgg cgg        1117Arg Thr Cys Lys Ala Gly Ala Glu Glu Val Leu Leu Leu Ala Arg Arg
335                 340                 345acg gac cta cgg agg atc tcg ctg gac acg ccg gac ttc acc gac atc        1165Thr Asp Leu Arg Arg Ile Ser Leu Asp Thr Pro Asp Phe Thr Asp Ile350                 355                 360                 365gtg ctg cag gtg gac gac atc cgg cac gcc att gcc atc gac tac gac        1213Val Leu Gln Val Asp Asp Ile Arg His Ala Ile Ala Ile Asp Tyr Asp
            370                 375                 380ccg cta gag ggc tat gtc tac tgg aca gat gac gag gtg cgg gcc atc         1261Pro Leu Glu Gly Tyr Val Tyr Trp Thr Asp Asp Glu Val Arg Ala Ile
        385                 390                 395cgc agg gcg tac ctg gac ggg tct ggg gcg cag acg ctg gtc aac acc         1309Arg Arg Ala Tyr Leu Asp Gly Ser Gly Ala Gln Thr Leu Val Asn Thr
    400                 405                 410gag atc aac gac ccc gat ggc atc gcg gtc gac tgg gtg gcc cga aac         1357Glu Ile Asn Asp Pro Asp Gly Ile Ala Val Asp Trp Val Ala Arg Asn
415                 420                 425ctc tac tgg acc gac acg ggc acg gac cgc atc gag gtg acg cgc ctc         1405Leu Tyr Trp Thr Asp Thr Gly Thr Asp Arg Ile Glu Val Thr Arg Leu430                 435                 440                 445aac ggc acc tcc cgc aag atc ctg gtg tcg gag gac ctg gac gag ccc         1453Asn Gly Thr Ser Arg Lys Ile Leu Val Ser Glu Asp Leu Asp Glu Pro
            450                 455                 460cga gcc atc gca ctg cac ccc gtg atg ggc ctc atg tac tgg aca gac         1501Arg Ala Ile Ala Leu His Pro Val Met Gly Leu Met Tyr Trp Thr Asp
        465                 470                 475tgg gga gag aac cct aaa atc gag tgt gcc aac ttg gat ggg cag gag         1549Trp Gly Glu Asn Pro Lys Ile Glu Cys Ala Asn Leu Asp Gly Gln Glu
    480                 485                 490cgg cgt gtg ctg gtc aat gcc tcc ctc ggg tgg ccc aac ggc ctg gcc         1597Arg Arg Val Leu Val Asn Ala Ser Leu Gly Trp Pro Asn Gly Leu Ala
495                 500                 505ctg gac ctg cag gag ggg aag ctc tac tgg gga gac gcc aag aca gac         1645Leu Asp Leu Gln Glu Gly Lys Leu Tyr Trp Gly Asp Ala Lys Thr Asp510                 515                 520                 525aag atc gag gtg atc aat gtt gat ggg acg aag agg cgg acc ctc ctg         1693Lys Ile Glu Val Ile Asn Val Asp Gly Thr Lys Arg Arg Thr Leu Leu
            530                 535                 540gag gac aag ctc ccg cac att ttc ggg ttc acg ctg ctg ggg gac ttc         1741Glu Asp Lys Leu Pro His Ile Phe Gly Phe Thr Leu Leu Gly Asp Phe
        545                 550                 555atc tac tgg act gac tgg cag cgc cgc agc atc gag cgg gtg cac aag         1789Ile Tyr Trp Thr Asp Trp Gln Arg Arg Ser Ile Glu Arg Val His Lys
    560                 565                 570gtc aag gcc agc cgg gac gtc atc att gac cag ctg ccc gac ctg atg         1837Val Lys Ala Ser Arg Asp Val Ile Ile Asp Gln Leu Pro Asp Leu Met
575                 580                 585ggg ctc aaa gct gtg aat gtg gcc aag gtc gtc gga acc aac ccg tgt         1885Gly Leu Lys Ala Val Asn Val Ala Lys Val Val Gly Thr Asn Pro Cys590                 595                 600                 605gcg gac agg aac ggg ggg tgc agc cac ctg tgc ttc ttc aca ccc cac         1933Ala Asp Arg Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Phe Phe Thr Pro His
            610                 615                 620gca acc cgg tgt ggc tgc ccc atc ggc ctg gag ctg ctg agt gac atg         1981Ala Thr Arg Cys Gly Cys Pro Ile Gly Leu Glu Leu Leu Ser Asp Met
        625                 630                 635aag acc tgc atc gtg cct gag gcc ttc ttg gtc ttc acc agc aga gcc         2029Lys Thr Cys Ile Val Pro Glu Ala Phe Leu Val Phe Thr Ser Arg Ala
    640                 645                 650gcc atc cac agg atc tcc ctc gag acc aat aac aac gac gtg gcc atc         2077Ala Ile His Arg Ile Ser Leu Glu Thr Asn Asn Asn Asp Val Ala Ile
655                 660                 665ccg ctc acg ggc gtc aag gag gcc tca gcc ctg gac ttt gat gtg tcc         2125Pro Leu Thr Gly Val Lys Glu Ala Ser Ala Leu Asp Phe Asp Val Ser670                 675                 680                 685aac aac cac atc tac tgg aca gac gtc agc ctg aag acc atc agc cgc         2173Asn Asn His Ile Tyr Trp Thr Asp Val Ser Leu Lys Thr Ile Ser Arg
            690                 695                 700gcc ttc atg aac ggg agc tcg gtg gag cac gtg gtg gag ttt ggc ctt         2221Ala Phe Met Asn Gly Ser Ser Val Glu His Val Val Glu Phe Gly Leu
        705                 710                 715gac tac ccc gag ggc atg gcc gtt gac tgg atg ggc aag aac ctc tac         2269Asp Tyr Pro Glu Gly Met Ala Val Asp Trp Met Gly Lys Asn Leu Tyr
    720                 725                 730tgg gcc gac act ggg acc aac aga atc gaa gtg gcg cgg ctg gac ggg         2317Trp Ala Asp Thr Gly Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Arg Leu Asp Gly
735                 740                 745cag ttc cgg caa gtc ctc gtg tgg agg gac ttg gac aac ccg agg tcg         2365Gln Phe Arg Gln Val Leu Val Trp Arg Asp Leu Asp Asn Pro Arg Ser750                 755                 760                 765ctg gcc ctg gat ccc acc aag ggc tac atc tac tgg acc gag tgg ggc         2413Leu Ala Leu Asp Pro Thr Lys Gly Tyr Ile Tyr Trp Thr Glu Trp Gly
            770                 775                 780ggc aag ccg agg atc gtg cgg gcc ttc atg gac ggg acc aac tgc atg         2461Gly Lys Pro Arg Ile Val Arg Ala Phe Met Asp Gly Thr Asn Cys Met
        785                 790                 795acg ctg gtg gac aag gtg ggc cgg gcc aac gac ctc acc att gac tac         2509Thr Leu Val Asp Lys Val Gly Arg Ala Asn Asp Leu Thr Ile Asp Tyr
    800                 805                 810gct gac cag cgc ctc tac tgg acc gac ctg gac acc aac atg atc gag         2557Ala Asp Gln Arg Leu Tyr Trp Thr Asp Leu Asp Thr Asn Met Ile Glu
815                 820                 825tcg tcc aac atg ctg ggt cag gag cgg gtc gtg att gcc gac gat ctc         2605Ser Ser Asn Met Leu Gly Gln Glu Arg Val Val Ile Ala Asp Asp Leu830                 835                 840                 845ccg cac ccg ttc ggt ctg acg cag tac agc gat tat atc tac tgg aca         2653Pro His Pro Phe Gly Leu Thr Gln Tyr Ser Asp Tyr Ile Tyr Trp Thr
            850                 855                 860gac tgg aat ctg cac agc att gag cgg gcc gac aag act agc ggc cgg         2701Asp Trp Asn Leu His Ser Ile Glu Arg Ala Asp Lys Thr Ser Gly Arg
        865                 870                 875aac cgc acc ctc atc cag ggc cac ctg gac ttc gtg atg gac atc ctg         2749Asn Arg Thr Leu Ile Gln Gly His Leu Asp Phe Val Met Asp Ile Leu
    880                 885                 890gtg ttc cac tcc tcc cgc cag gat ggc ctc aat gac tgt atg cac aac         2797Val Phe His Ser Ser Arg Gln Asp Gly Leu Asn Asp Cys Met His Asn
895                 900                 905aac ggg cag tgt ggg cag ctg tgc ctt gcc atc ccc ggc ggc cac cgc         2845Asn Gly Gln Cys Gly Gln Leu Cys Leu Ala Ile Pro Gly Gly His Arg910                 915                 920                 925tgc ggc tgc gcc tca cac tac acc ctg gac ccc agc agc cgc aac tgc         2893Cys Gly Cys Ala Ser His Tyr Thr Leu Asp Pro Ser Ser Arg Asn Cys
            930                 935                 940agc ccg ccc acc acc ttc ttg ctg ttc agc cag aaa tct gcc atc agt         2941Ser Pro Pro Thr Thr Phe Leu Leu Phe Ser Gln Lys Ser Ala Ile Ser
        945                 950                 955cgg atg atc ccg gac gac cag cac agc ccg gat ctc atc ctg ccc ctg         2989Arg Met Ile Pro Asp Asp Gln His Ser Pro Asp Leu Ile Leu Pro Leu
    960                 965                 970cat gga ctg agg aac gtc aaa gcc atc gac tat gac cca ctg gac aag         3037His Gly Leu Arg Asn Val Lys Ala Ile Asp Tyr Asp Pro Leu Asp Lys
975                 980                 985ttc atc tac tgg gtg gat ggg cgc cag aac atc aag cga gcc aag gac         3085Phe Ile Tyr Trp Val Asp Gly Arg Gln Asn Ile Lys Arg Ala Lys Asp990                 995                 1000                1005gac ggg acc cag ccc ttt gtt ttg acc tct ctg agc caa ggc caa aac         3133Asp Gly Thr Gln Pro Phe Val Leu Thr Ser Leu Ser Gln Gly Gln Asn
            1010                1015                1020cca gac agg cag ccc cac gac ctc agc atc gac atc tac agc cgg aca         3181Pro Asp Arg Gln Pro His Asp Leu Ser Ile Asp Ile Tyr Ser Arg Thr
        1025                1030                1035ctg ttc tgg acg tgc gag gcc acc aat acc atc aac gtc cac agg ctg         3229Leu Phe Trp Thr Cys Glu Ala Thr Asn Thr Ile Asn Val His Arg Leu
    1040                1045                1050agc ggg gaa gcc atg ggg gtg gtg ctg cgt ggg gac cgc gac aag ccc         3277Ser Gly Glu Ala Met Gly Val Val Leu Arg Gly Asp Arg Asp Lys Pro
1055                1060                1065agg gcc atc gtc gtc aac gcg gag cga ggg tac ctg tac ttc acc aac         3325Arg Ala Ile Val Val Asn Ala Glu Arg Gly Tyr Leu Tyr Phe Thr Asn1070                1075                1080                1085atg cag gac cgg gca gcc aag atc gaa cgc gca gcc ctg gac ggc acc         3373Met Gln Asp Arg Ala Ala Lys Ile Glu Arg Ala Ala Leu Asp Gly Thr
            1090                1095                1100gag cgc gag gtc ctc ttc acc acc ggc ctc atc cgc cct gtg gcc ctg         3421Glu Arg Glu Val Leu Phe Thr Thr Gly Leu Ile Arg Pro Val Ala Leu
        1105                1110                1115gtg gtg gac aac aca ctg ggc aag ctg ttc tgg gtg gac gcg gac ctg         3469Val Val Asp Asn Thr Leu Gly Lys Leu Phe Trp Val Asp Ala Asp Leu
    1120                1125                1130aag cgc att gag agc tgt gac ctg tca ggg gcc aac cgc ctg acc ctg         3517Lys Arg Ile Glu Ser Cys Asp Leu Ser Gly Ala Asn Arg Leu Thr Leu
1135                1140                1145gag gac gcc aac atc gtg cag cct ctg ggc ctg acc atc ctt ggc aag         3565Glu Asp Ala Asn Ile Val Gln Pro Leu Gly Leu Thr Ile Leu Gly Lys1150                1155                1160                1165cat ctc tac tgg atc gac cgc cag cag cag atg atc gag cgt gtg gag         3613His Leu Tyr Trp Ile Asp Arg Gln Gln Gln Met Ile Glu Arg Val Glu
        1170                    1175                1180aag acc acc ggg gac aag cgg act cgc atc cag ggc cgt gtc gcc cac         3661Lys Thr Thr Gly Asp Lys Arg Thr Arg Ile Gln Gly Arg Val Ala His
    1185                    1190                1195ctc act ggc atc cat gca gtg gag gaa gtc agc ctg gag gag ttc tca         3709Leu Thr Gly Ile His Ala Val Glu Glu Val Ser Leu Glu Glu Phe Ser
1200                    1205                1210gcc cac cca tgt gcc cgt gac aat ggt ggc tgc tcc cac atc tgt att         3757Ala His Pro Cys Ala Arg Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys Ile1215                    1220                1225gcc aag ggt gat ggg aca cca cgg tgc tca tgc cca gtc cac ctc gtg         3805Ala Lys Gly Asp Gly Thr Pro Arg Cys Ser Cys Pro Val His Leu Val1230                1235                1240                1245ctc ctg cag aac ctg ctg acc tgt gga gag ccg ccc acc tgc tcc ccg         3853Leu Leu Gln Asn Leu Leu Thr Cys Gly Glu Pro Pro Thr Cys Ser Pro
            1250                1255                1260gac cag ttt gca tgt gcc aca ggg gag atc gac tgt atc ccc ggg gcc         3901Asp Gln Phe Ala Cys Ala Thr Gly Glu Ile Asp Cys Ile Pro Gly Ala
        1265                1270                1275tgg cgc tgt gac ggc ttt ccc gag tgc gat gac cag agc gac gag gag         3949Trp Arg Cys Asp Gly Phe Pro Glu Cys Asp Asp Gln Ser Asp Glu Glu
    1280                1285                1290ggc tgc ccc gtg tgc tcc gcc gcc cag ttc ccc tgc gcg cgg ggt cag         3997Gly Cys Pro Val Cys Ser Ala Ala Gln Phe Pro Cys Ala Arg Gly Gln
1295                1300                1305tgt gtg gac ctg cgc ctg cgc tgc gac ggc gag gca gac tgt cag gac         4045Cys Val Asp Leu Arg Leu Arg Cys Asp Gly Glu Ala Asp Cys Gln Asp1310                1315                1320                1325cgc tca gac gag gtg gac tgt gac gcc atc tgc ctg ccc aac cag ttc         4093Arg Ser Asp Glu Val Asp Cys Asp Ala Ile Cys Leu Pro Asn Gln Phe
            1330                1335                1340cgg tgt gcg agc ggc cag tgt gtc ctc atc aaa cag cag tgc gac tcc         4141Arg Cys Ala Ser Gly Gln Cys Val Leu Ile Lys Gln Gln Cys Asp Ser
        1345                1350                1355ttc ccc gac tgt atc gac ggc tcc gac gag ctc atg tgt gaa atc acc         4189Phe Pro Asp Cys Ile Asp Gly Ser Asp Glu Leu Met Cys Glu Ile Thr
    1360                1365                1370aag ccg ccc tca gac gac agc ccg gcc cac agc agt gcc atc ggg ccc         4237Lys Pro Pro Ser Asp Asp Ser Pro Ala His Ser Ser Ala Ile Gly Pro
1375                1380                1385gtc att ggc atc atc ctc tct ctc ttc gtc atg ggt ggt gtc tat ttt         4285Val Ile Gly Ile Ile Leu Ser Leu Phe Val Met Gly Gly Val Tyr Phe1390                1395                1400                1405gtg tgc cag cgc gtg gtg tgc cag cgc tat gcg ggg gcc aac ggg ccc         4333Val Cys Gln Arg Val Val Cys Gln Arg Tyr Ala Gly Ala Asn Gly Pro
            1410                1415                1420ttc ccg cac gag tat gtc agc ggg acc ccg cac gtg ccc ctc aat ttc         4381Phe Pro His Glu Tyr Val Ser Gly Thr Pro His Val Pro Leu Asn Phe
        1425                1430                1435ata gcc ccg ggc ggt tcc cag cat ggc ccc ttc aca ggc atc gca tgc         4429Ile Ala Pro Gly Gly Ser Gln His Gly Pro Phe Thr Gly Ile Ala Cys
    1440                1445                1450gga aag tcc atg atg agc tcc gtg agc ctg atg ggg ggc cgg ggc ggg         4477Gly Lys Ser Met Met Ser Ser Val Ser Leu Met Gly Gly Arg Gly Gly
1455                1460                1465gtg ccc ctc tac gac cgg aac cac gtc aca ggg gcc tcg tcc agc agc         4525Val Pro Leu Tyr Asp Arg Asn His Val Thr Gly Ala Ser Ser Ser Ser1470                1475                1480                1485tcg tcc agc acg aag gcc acg ctg tac ccg ccg atc ctg aac ccg ccg         4573Ser Ser Ser Thr Lys Ala Thr Leu Tyr Pro Pro Ile Leu Asn Pro Pro
            1490                1495                1500ccc tcc ccg gcc acg gac ccc tcc ctg tac aac atg gac atg ttc tac         4621Pro Ser Pro Ala Thr Asp Pro Ser Leu Tyr Asn Met Asp Met Phe Tyr
        1505                1510                1515tct tca aac att ccg gcc act gcg aga ccg tac agg ccc tac atc att         4669Ser Ser Asn Ile Pro Ala Thr Ala Arg Pro Tyr Arg Pro Tyr Ile Ile
    1520                1525                1530cga gga atg gcg ccc ccg acg acg ccc tgc agc acc gac gtg tgt gac         4717Arg Gly Met Ala Pro Pro Thr Thr Pro Cys Ser Thr Asp Val Cys Asp
1535                1540                1545agc gac tac agc gcc agc cgc tgg aag gcc agc aag tac tac ctg gat         4765Ser Asp Tyr Ser Ala Ser Arg Trp Lys Ala Ser Lys Tyr Tyr Leu Asp1550                1555                1560                1565ttg aac tcg gac tca gac ccc tat cca ccc cca ccc acg ccc cac agc         4813Leu Asn Ser Asp Ser Asp Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Thr Pro His Ser
            1570                1575                1580cag tac ctg tcg gcg gag gac agc tgc ccg ccc tcg ccc gcc acc gag         4861Gln Tyr Leu Ser Ala Glu Asp Ser Cys Pro Pro Ser Pro Ala Thr Glu
        1585                1590                1595agg agc tac ttc cat ctc ttc ccg ccc cct ccg tcc ccc tgc acg gac         4909Arg Ser Tyr Phe His Leu Phe Pro Pro Pro Pro Ser Pro Cys Thr Asp
    1600                1605                1610tca tcc tgacctcggc cgggccactc tggcttctct gtgcccctgt aaatagtttt          4965Ser Ser
1615aaatatgaac aaagaaaaaa atatatttta tgatttaaaa aataaatata attgggattt       5025taaaaacatg agaaatgtga actgtgatgg ggtgggcagg gctgggagaa ctttgtacag       5085tggagaaata tttataaact taattttgta aaaca                                  5120<210>2<211>5120<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>2actaaagcgc cgccgccgcg ccatggagcc cgagtgagcg cggcgcgggc ccgtccggcc        60gccggacaac  atg gag gca gcg ccg ccc ggg ccg ccg tgg ccg ctg ctg         109
        Met Glu Ala Ala Pro Pro Gly Pro Pro Trp Pro Leu Leu
        1               5                   10ctg ctg ctg ctg ctg ctg ctg gcg ctg tgc ggc tgc ccg gcc ccc gcc         157Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Leu Cys Gly Cys Pro Ala Pro Ala
15                  20                  25gcg gcc tcg ccg ctc ctg cta ttt gcc aac cgc cgg gac gta cgg ctg         205Ala Ala Ser Pro Leu Leu Leu Phe Ala Asn Arg Arg Asp Val Arg Leu30                  35                  40                  45gtg gac gcc ggc gga gtc aag ctg gag tcc acc atc gtg gtc agc ggc         253Val Asp Ala Gly Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Ile Val Val Ser Gly
            50                  55                  60ctg gag gat gcg gcc gca gtg gac ttc cag ttt tcc aag gga gcc gtg         301Leu Glu Asp Ala Ala Ala Val Asp Phe Gln Phe Ser Lys Gly Ala Val
        65                  70                  75tac tgg aca gac gtg agc gag gag gcc atc aag cag acc tac ctg aac         349Tyr Trp Thr Asp Val Ser Glu Glu Ala Ile Lys Gln Thr Tyr Leu Asn
    80                  85                  90cag acg ggg gcc gcc gtg cag aac gtg gtc atc tcc ggc ctg gtc tct         397Gln Thr Gly Ala Ala Val Gln Asn Val Val Ile Ser Gly Leu Val Ser
95                  100                 105ccc gac ggc ctc gcc tgc gac tgg gtg ggc aag aag ctg tac tgg acg         445Pro Asp Gly Leu Ala Cys Asp Trp Val Gly Lys Lys Leu Tyr Trp Thr110                 115                 120                 125gac tca gag acc aac cgc atc gag gtg gcc aac ctc aat ggc aca tcc         493Asp Ser Glu Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Asn Leu Asn Gly Thr Ser
            130                 135                 140cgg aag gtg ctc ttc tgg cag gac ctt gac cag ccg agg gcc atc gcc         541Arg Lys Val Leu Phe Trp Gln Asp Leu Asp Gln Pro Arg Ala Ile Ala
        145                 150                 155ttg gac ccc gct cac ggg tac atg tac tgg aca gac tgg gtt gag acg         589Leu Asp Pro Ala His Gly Tyr Met Tyr Trp Thr Asp Trp Val Glu Thr
    160                 165                 170ccc cgg att gag cgg gca ggg atg gat ggc agc acc cgg aag atc att         637Pro Arg Ile Glu Arg Ala Gly Met Asp Gly Ser Thr Arg Lys Ile Ile
175                 180                 185gtg gac tcg gac att tac tgg ccc aat gga ctg acc atc gac ctg gag         685Val Asp Ser Asp Ile Tyr Trp Pro Asn Gly Leu Thr Ile Asp Leu Glu190                 195                 200                 205gag cag aag ctc tac tgg gct gac gcc aag ctc agc ttc atc cac cgt         733Glu Gln Lys Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Ser Phe Ile His Arg
            210                 215                 220gcc aac ctg gac ggc tcg ttc cgg cag aag gtg gtg gag ggc agc ctg         781Ala Asn Leu Asp Gly Ser Phe Arg Gln Lys Val Val Glu Gly Ser Leu
        225                 230                 235acg cac ccc ttc gcc ctg acg ctc tcc ggg gac act ctg tac tgg aca         829Thr His Pro Phe Ala Leu Thr Leu Ser Gly Asp Thr Leu Tyr Trp Thr
    240                 245                 250gac tgg cag acc cgc tcc atc cat gcc tgc aac aag cgc act ggg ggg         877Asp Trp Gln Thr Arg Ser Ile His Ala Cys Asn Lys Arg Thr Gly Gly
255                 260                 265aag agg aag gag atc ctg agt gcc ctc tac tca ccc atg gac atc cag         925Lys Arg Lys Glu Ile Leu Ser Ala Leu Tyr Ser Pro Met Asp Ile Gln270                 275                 280                 285gtg ctg agc cag gag cgg cag cct ttc ttc cac act cgc tgt gag gag         973Val Leu Ser Gln Glu Arg Gln Pro Phe Phe His Thr Arg Cys Glu Glu
            290                 295                 300gac aat ggc ggc tgc tcc cac ctg tgc ctg ctg tcc cca agc gag cct        1021Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Leu Leu Ser Pro Ser Glu Pro
        305                 310                 315ttc tac aca tgc gcc tgc ccc acg ggt gtg cag ctg cag gac aac ggc        1069Phe Tyr Thr Cys Ala Cys Pro Thr Gly Val Gln Leu Gln Asp Asn Gly
    320                 325                 330agg acg tgt aag gca gga gcc gag gag gtg ctg ctg ctg gcc cgg cgg        1117Arg Thr Cys Lys Ala Gly Ala Glu Glu Val Leu Leu Leu Ala Arg Arg
335                 340                 345acg gac cta cgg agg atc tcg ctg gac acg ccg gac ttc acc gac atc         1165Thr Asp Leu Arg Arg Ile Ser Leu Asp Thr Pro Asp Phe Thr Asp Ile350                 355                 360                365gtg ctg cag gtg gac gac atc cgg cac gcc att gcc atc gac tac gac         1213Val Leu Gln Val Asp Asp Ile Arg His Ala Ile Ala Ile Asp Tyr Asp
            370                 375                 380ccg cta gag ggc tat gtc tac tgg aca gat gac gag gtg cgg gcc atc         1261Pro Leu Glu Gly Tyr Val Tyr Trp Thr Asp Asp Glu Val Arg Ala Ile
        385                 390                 395cgc agg gcg tac ctg gac ggg tct ggg gcg cag acg ctg gtc aac acc         1309Arg Arg Ala Tyr Leu Asp Gly Ser Gly Ala Gln Thr Leu Val Asn Thr
    400                 405                 410gag atc aac gac ccc gat ggc atc gcg gtc gac tgg gtg gcc cga aac         1357Glu Ile Asn Asp Pro Asp Gly Ile Ala Val Asp Trp Val Ala Arg Asn
415                 420                 425ctc tac tgg acc gac acg ggc acg gac cgc atc gag gtg acg cgc ctc         1405Leu Tyr Trp Thr Asp Thr Gly Thr Asp Arg Ile Glu Val Thr Arg Leu430                 435                 440                 445aac ggc acc tcc cgc aag atc ctg gtg tcg gag gac ctg gac gag ccc         1453Asn Gly Thr Ser Arg Lys Ile Leu Val Ser Glu Asp Leu Asp Glu Pro
            450                 455                 460cga gcc atc gca ctg cac ccc gtg atg ggc ctc atg tac tgg aca gac         1501Arg Ala Ile Ala Leu His Pro Val Met Gly Leu Met Tyr Trp Thr Asp
        465                 470                 475tgg gga gag aac cct aaa atc gag tgt gcc aac ttg gat ggg cag gag         1549Trp Gly Glu Asn Pro Lys Ile Glu Cys Ala Asn Leu Asp Gly Gln Glu
    480                 485                 490cgg cgt gtg ctg gtc aat gcc tcc ctc ggg tgg ccc aac ggc ctg gcc         1597Arg Arg Val Leu Val Asn Ala Ser Leu Gly Trp Pro Asn Gly Leu Ala
495                 500                 505ctg gac ctg cag gag ggg aag ctc tac tgg gga gac gcc aag aca gac         1645Leu Asp Leu Gln Glu Gly Lys Leu Tyr Trp Gly Asp Ala Lys Thr Asp510                 515                 520                 525aag atc gag gtg atc aat gtt gat ggg acg aag agg cgg acc ctc ctg         1693Lys Ile Glu Val Ile Asn Val Asp Gly Thr Lys Arg Arg Thr Leu Leu
            530                 535                 540gag gac aag ctc ccg cac att ttc ggg ttc acg ctg ctg ggg gac ttc         1741Glu Asp Lys Leu Pro His Ile Phe Gly Phe Thr Leu Leu Gly Asp Phe
        545                 550                 555atc tac tgg act gac tgg cag cgc cgc agc atc gag cgg gtg cac aag         1789Ile Tyr Trp Thr Asp Trp Gln Arg Arg Ser Ile Glu Arg Val His Lys
    560                 565                 570gtc aag gcc agc cgg gac gtc atc att gac cag ctg ccc gac ctg atg         1837Val Lys Ala Ser Arg Asp Val Ile Ile Asp Gln Leu Pro Asp Leu Met
575                 580                  585ggg ctc aaa gct gtg aat gtg gcc aag gtc gtc gga acc aac ccg tgt         1885Gly Leu Lys Ala Val Asn Val Ala Lys Val Val Gly Thr Asn Pro Cys590                 595                 600                 605gcg gac agg aac ggg ggg tgc agc cac ctg tgc ttc ttc aca ccc cac         1933Ala Asp Arg Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Phe Phe Thr Pro His
            610                 615                 620gca acc cgg tgt ggc tgc ccc atc ggc ctg gag ctg ctg agt gac atg         1981Ala Thr Arg Cys Gly Cys Pro Ile Gly Leu Glu Leu Leu Ser Asp Met
        625                 630                 635aag acc tgc atc gtg cct gag gcc ttc ttg gtc ttc acc agc aga gcc         2029Lys Thr Cys Ile Val Pro Glu Ala Phe Leu Val Phe Thr Ser Arg Ala
    640                 645                 650gcc atc cac agg atc tcc ctc gag acc aat aac aac gac gtg gcc atc         2077Ala Ile His Arg Ile Ser Leu Glu Thr Asn Asn Asn Asp Val Ala Ile
655                 660                 665ccg ctc acg ggc gtc aag gag gcc tca gcc ctg gac ttt gat gtg tcc         2125Pro Leu Thr Gly Val Lys Glu Ala Ser Ala Leu Asp Phe Asp Val Ser670                 675                 680                 685aac aac cac atc tac tgg aca gac gtc agc ctg aag acc atc agc cgc         2173Asn Asn His Ile Tyr Trp Thr Asp Val Ser Leu Lys Thr Ile Ser Arg
            690                 695                 700gcc ttc atg aac ggg agc tcg gtg gag cac gtg gtg gag ttt ggc ctt         2221Ala Phe Met Asn Gly Ser Ser Val Glu His Val Val Glu Phe Gly Leu
        705                 710                 715gac tac ccc gag ggc atg gcc gtt gac tgg atg ggc aag aac ctc tac         2269Asp Tyr Pro Glu Gly Met Ala Val Asp Trp Met Gly Lys Asn Leu Tyr
    720                 725                 730tgg gcc gac act ggg acc aac aga atc gaa gtg gcg cgg ctg gac ggg         2317Trp Ala Asp Thr Gly Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Arg Leu Asp Gly
735                 740                 745cag ttc cgg caa gtc ctc gtg tgg agg gac ttg gac aac ccg agg tcg         2365Gln Phe Arg Gln Val Leu Val Trp Arg Asp Leu Asp Asn Pro Arg Ser750                 755                 760                 765ctg gcc ctg gat ccc acc aag ggc tac atc tac tgg acc gag tgg ggc         2413Leu Ala Leu Asp Pro Thr Lys Gly Tyr Ile Tyr Trp Thr Glu Trp Gly
            770                 775                 780ggc aag ccg agg atc gtg cgg gcc ttc atg gac ggg acc aac tgc atg         2461Gly Lys Pro Arg Ile Val Arg Ala Phe Met Asp Gly Thr Asn Cys Met
        785                 790                 795acg ctg gtg gac aag gtg ggc cgg gcc aac gac ctc acc att gac tac         2509Thr Leu Val Asp Lys Val Gly Arg Ala Asn Asp Leu Thr Ile Asp Tyr
    800                 805                 810gct gac cag cgc ctc tac tgg acc gac ctg gac acc aac atg atc gag         2557Ala Asp Gln Arg Leu Tyr Trp Thr Asp Leu Asp Thr Asn Met Ile Glu
815                 820                 825tcg tcc aac atg ctg ggt cag gag cgg gtc gtg att gcc gac gat ctc         2605Ser Ser Asn Met Leu Gly Gln Glu Arg Val Val Ile Ala Asp Asp Leu830                 835                 840                 845ccg cac ccg ttc ggt ctg acg cag tac agc gat tat atc tac tgg aca         2653Pro His Pro Phe Gly Leu Thr Gln Tyr Ser Asp Tyr Ile Tyr Trp Thr
            850                 855                 860gac tgg aat ctg cac agc att gag cgg gcc gac aag act agc ggc cgg         2701Asp Trp Asn Leu His Ser Ile Glu Arg Ala Asp Lys Thr Ser Gly Arg
        865                 870                 875aac cgc acc ctc atc cag ggc cac ctg gac ttc gtg atg gac atc ctg         2749Asn Arg Thr Leu Ile Gln Gly His Leu Asp Phe Val Met Asp Ile Leu
    880                 885                 890gtg ttc cac tcc tcc cgc cag gat ggc ctc aat gac tgt atg cac aac         2797Val Phe His Ser Ser Arg Gln Asp Gly Leu Asn Asp Cys Met His Asn
895                 900                 905aac ggg cag tgt ggg cag ctg tgc ctt gcc atc ccc ggc ggc cac cgc         2845Asn Gly Gln Cys Gly Gln Leu Cys Leu Ala Ile Pro Gly Gly His Arg910                 915                 920                 925tgc ggc tgc gcc tca cac tac acc ctg gac ccc agc agc cgc aac tgc         2893Cys Gly Cys Ala Ser His Tyr Thr Leu Asp Pro Ser Ser Arg Asn Cys
            930                 935                 940agc ccg ccc acc acc ttc ttg ctg ttc agc cag aaa tct gcc atc agt         2941Ser Pro Pro Thr Thr Phe Leu Leu Phe Ser Gln Lys Ser Ala Ile Ser
        945                 950                 955cgg atg atc ccg gac gac cag cac agc ccg gat ctc atc ctg ccc ctg         2989Arg Met Ile Pro Asp Asp Gln His Ser Pro Asp Leu Ile Leu Pro Leu
    960                 965                 970cat gga ctg agg aac gtc aaa gcc atc gac tat gac cca ctg gac aag         3037His Gly Leu Arg Asn Val Lys Ala Ile Asp Tyr Asp Pro Leu Asp Lys
975                 980                 985ttc atc tac tgg gtg gat ggg cgc cag aac atc aag cga gcc aag gac         3085Phe Ile Tyr Trp Val Asp Gly Arg Gln Asn Ile Lys Arg Ala Lys Asp990                 995                 1000                1005gac ggg acc cag ccc ttt gtt ttg acc tct ctg agc caa ggc caa aac         3133Asp Gly Thr Gln Pro Phe Val Leu Thr Ser Leu Ser Gln Gly Gln Asn
            1010                1015                1020cca gac agg cag ccc cac gac ctc agc atc gac atc tac agc cgg aca         3181Pro Asp Arg Gln Pro His Asp Leu Ser Ile Asp Ile Tyr Ser Arg Thr
        1025                1030                1035ctg ttc tgg acg tgc gag gcc acc aat acc atc aac gtc cac agg ctg         3229Leu Phe Trp Thr Cys Glu Ala Thr Asn Thr Ile Asn Val His Arg Leu
    1040                1045                1050agc ggg gaa gcc atg ggg gtg gtg ctg cgt ggg gac cgc gac aag ccc         3277Ser Gly Glu Ala Met Gly Val Val Leu Arg Gly Asp Arg Asp Lys Pro
1055                1060                1065agg gcc atc gtc gtc aac gcg gag cga ggg tac ctg tac ttc acc aac         3325Arg Ala Ile Val Val Asn Ala Glu Arg Gly Tyr Leu Tyr Phe Thr Asn1070                1075                1080                1085atg cag gac cgg gca gcc aag atc gaa cgc gca gcc ctg gac ggc acc         3373Met Gln Asp Arg Ala Ala Lys Ile Glu Arg Ala Ala Leu Asp Gly Thr
            1090                1095                1100gag cgc gag gtc ctc ttc acc acc ggc ctc atc cgc cct gtg gcc ctg         3421Glu Arg Glu Val Leu Phe Thr Thr Gly Leu Ile Arg Pro Val Ala Leu
        1105                1110                1115gtg gtg gac aac aca ctg ggc aag ctg ttc tgg gtg gac gcg gac ctg         3469Val Val Asp Asn Thr Leu Gly Lys Leu Phe Trp Val Asp Ala Asp Leu
    1120                1125                1130aag cgc att gag agc tgt gac ctg tca ggg gcc aac cgc ctg acc ctg         3517Lys Arg Ile Glu Ser Cys Asp Leu Ser Gly Ala Asn Arg Leu Thr Leu
1135                1140                1145gag gac gcc aac atc gtg cag cct ctg ggc ctg acc atc ctt ggc aag         3565Glu Asp Ala Asn Ile Val Gln Pro Leu Gly Leu Thr Ile Leu Gly Lys1150                1155                1160                1165cat ctc tac tgg atc gac cgc cag cag cag atg atc gag cgt gtg gag         3613His Leu Tyr Trp Ile Asp Arg Gln Gln Gln Met Ile Glu Arg Val Glu
            1170                1175                1180aag acc acc ggg gac aag cgg act cgc atc cag ggc cgt gtc gcc cac         3661Lys Thr Thr Gly Asp Lys Arg Thr Arg Ile Gln Gly Arg Val Ala His
        1185                1190                1195ctc act ggc atc cat gca gtg gag gaa gtc agc ctg gag gag ttc tca         3709Leu Thr Gly Ile His Ala Val Glu Glu Val Ser Leu Glu Glu Phe Ser
    1200                1205                1210gcc cac cca tgt gcc cgt gac aat ggt ggc tgc tcc cac atc tgt att         3757Ala His Pro Cys Ala Arg Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys Ile
1215                1220                1225gcc aag ggt gat ggg aca cca cgg tgc tca tgc cca gtc cac ctc gtg         3805Ala Lys Gly Asp Gly Thr Pro Arg Cys Ser Cys Pro Val His Leu Val1230                1235                1240                1245ctc ctg cag aac ctg ctg acc tgt gga gag ccg ccc acc tgc tcc ccg         3853Leu Leu Gln Asn Leu Leu Thr Cys Gly Glu Pro Pro Thr Cys Ser Pro
            1250                1255                1260gac cag ttt gca tgt gcc aca ggg gag atc gac tgt atc ccc ggg gcc         3901Asp Gln Phe Ala Cys Ala Thr Gly Glu Ile Asp Cys Ile Pro Gly Ala
        1265                1270                1275tgg cgc tgt gac ggc ttt ccc gag tgc gat gac cag agc gac gag gag         3949Trp Arg Cys Asp Gly Phe Pro Glu Cys Asp Asp Gln Ser Asp Glu Glu
    1280                1285                1290ggc tgc ccc gtg tgc tcc gcc gcc cag ttc ccc tgc gcg cgg ggt cag         3997Gly Cys Pro Val Cys Ser Ala Ala Gln Phe Pro Cys Ala Arg Gly Gln
1295                1300                1305tgt gtg gac ctg cgc ctg cgc tgc gac ggc gag gca gac tgt cag gac         4045Cys Val Asp Leu Arg Leu Arg Cys Asp Gly Glu Ala Asp Cys Gln Asp1310                1315                1320                1325cgc tca gac gag gtg gac tgt gac gcc atc tgc ctg ccc aac cag ttc         4093Arg Ser Asp Glu Val Asp Cys Asp Ala Ile Cys Leu Pro Asn Gln Phe
            1330                1335                1340cgg tgt gcg agc ggc cag tgt gtc ctc atc aaa cag cag tgc gac tcc         4141Arg Cys Ala Ser Gly Gln Cys Val Leu Ile Lys Gln Gln Cys Asp Ser
        1345                1350                1355ttc ccc gac tgt atc gac ggc tcc gac gag ctc atg tgt gaa atc acc         4189Phe Pro Asp Cys Ile Asp Gly Ser Asp Glu Leu Met Cys Glu Ile Thr
    1360                1365                1370aag ccg ccc tca gac gac agc ccg gcc cac agc agt gcc atc ggg ccc         4237Lys Pro Pro Ser Asp Asp Ser Pro Ala His Ser Ser Ala Ile Gly Pro
1375                1380                1385gtc att ggc atc atc ctc tct ctc ttc gtc atg ggt ggt gtc tat ttt         4285Val Ile Gly Ile Ile Leu Ser Leu Phe Val Met Gly Gly Val Tyr Phe1390                1395                1400                1405gtg tgc cag cgc gtg gtg tgc cag cgc tat gcg ggg gcc aac ggg ccc         4333Val Cys Gln Arg Val Val Cys Gln Arg Tyr Ala Gly Ala Asn Gly Pro
            1410                1415                1420ttc ccg cac gag tat gtc agc ggg acc ccg cac gtg ccc ctc aat ttc         4381Phe Pro His Glu Tyr Val Ser Gly Thr Pro His Val Pro Leu Asn Phe
        1425                1430                1435ata gcc ccg ggc ggt tcc cag cat ggc ccc ttc aca ggc atc gca tgc         4429Ile Ala Pro Gly Gly Ser Gln His Gly Pro Phe Thr Gly Ile Ala Cys
    1440                1445                1450gga aag tcc atg atg agc tcc gtg agc ctg atg ggg ggc cgg ggc ggg         4477Gly Lys Ser Met Met Ser Ser Val Ser Leu Met Gly Gly Arg Gly Gly
1455                1460                1465gtg ccc ctc tac gac cgg aac cac gtc aca ggg gcc tcg tcc agc agc         4525Val Pro Leu Tyr Asp Arg Asn His Val Thr Gly Ala Ser Ser Ser Ser1470                1475                1480                1485tcg tcc agc acg aag gcc acg ctg tac ccg ccg atc ctg aac ccg ccg         4573Ser Ser Ser Thr Lys Ala Thr Leu Tyr Pro Pro Ile Leu Asn Pro Pro
            1490                1495                1500ccc tcc ccg gcc acg gac ccc tcc ctg tac aac atg gac atg ttc tac         4621Pro Ser Pro Ala Thr Asp Pro Ser Leu Tyr Asn Met Asp Met Phe Tyr
        1505                1510                1515tct tca aac att ccg gcc act gcg aga ccg tac agg ccc tac atc att         4669Ser Ser Asn Ile Pro Ala Thr Ala Arg Pro Tyr Arg Pro Tyr Ile Ile
    1520                1525                1530cga gga atg gcg ccc ccg acg acg ccc tgc agc acc gac gtg tgt gac         4717Arg Gly Met Ala Pro Pro Thr Thr Pro Cys Ser Thr Asp Val Cys Asp
1535                1540                1545agc gac tac agc gcc agc cgc tgg aag gcc agc aag tac tac ctg gat         4765Ser Asp Tyr Ser Ala Ser Arg Trp Lys Ala Ser Lys Tyr Tyr Leu Asp1550                1555                1560                1565ttg aac tcg gac tca gac ccc tat cca ccc cca ccc acg ccc cac agc         4813Leu Asn Ser Asp Ser Asp Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Thr Pro His Ser
            1570                1575                1580cag tac ctg tcg gcg gag gac agc tgc ccg ccc tcg ccc gcc acc gag         4861Gln Tyr Leu Ser Ala Glu Asp Ser Cys Pro Pro Ser Pro Ala Thr Glu
        1585                1590                1595agg agc tac ttc cat ctc ttc ccg ccc cct ccg tcc ccc tgc acg gac         4909Arg Ser Tyr Phe His Leu Phe Pro Pro Pro Pro Ser Pro Cys Thr Asp
    1600                1605                1610tca tcc tgacctcggc cgggccactc tggcttctct gtgcccctgt aaatagtttt          4965Ser Ser
1615aaatatgaac aaagaaaaaa atatatttta tgatttaaaa aataaatata attgggattt       5025taaaaacatg agaaatgtga actgtgatgg ggtgggcagg gctgggagaa ctttgtacag       5085tggagaaata tttataaact taattttgta aaaca                                  5120<210>3<211>1615<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>3Met Glu Ala Ala Pro Pro Gly Pro Pro Trp Pro Leu Leu Leu Leu Leu1               5                  10                  15Leu Leu Leu Leu Ala Leu Cys Gly Cys Pro Ala Pro Ala Ala Ala Ser
        20                  25                  30Pro Leu Leu Leu Phe Ala Asn Arg Arg Asp Val Arg Leu Val Asp Ala
    35                  40                  45Gly Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Ile Val Val Ser Gly Leu Glu Asp
50                  55                  60Ala Ala Ala Val Asp Phe Gln Phe Ser Lys Gly Ala Val Tyr Trp Thr65                  70                  75                  80Asp Val Ser Glu Glu Ala Ile Lys Gln Thr Tyr Leu Asn Gln Thr Gly
            85                  90                  95Ala Ala Val Gln Asn Val Val Ile Ser Gly Leu Val Ser Pro Asp Gly
        100                 105                 110Leu Ala Cys Asp Trp Val Gly Lys Lys Leu Tyr Trp Thr Asp Ser Glu
    115                 120                 125Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Asn Leu Asn Gly Thr Ser Arg Lys Val
130                 135                 140Leu Phe Trp Gln Asp Leu Asp Gln Pro Lys Ala Ile Ala Leu Asp Pro145                 150                 155                 160Ala His Gly Tyr Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Glu Thr Pro Arg Ile
            165                 170                 175Glu Arg Ala Gly Met Asp Gly Ser Thr Arg Lys Ile Ile Val Asp Ser
        180                 185                 190Asp Ile Tyr Trp Pro Asn Gly Leu Thr Ile Asp Leu Glu Glu Gln Lys
    195                 200                 205Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Ser Phe Ile His Arg Ala Asn Leu
210                 215                 220Asp Gly Ser Phe Arg Gln Lys Val Val Glu Gly Ser Leu Thr His Pro225                 230                 235                 240Phe Ala Leu Thr Leu Ser Gly Asp Thr Leu Tyr Trp Thr Asp Trp Gln
            245                 250                 255Thr Arg Ser Ile His Ala Cys Asn Lys Arg Thr Gly Gly Lys Arg Lys
        260                 265                 270Glu Ile Leu Ser Ala Leu Tyr Ser Pro Met Asp Ile Gln Val Leu Ser
    275                 280                 285Gln Glu Arg Gln Pro Phe Phe His Thr Arg Cys Glu Glu Asp Asn Gly
290                 295                 300Gly Trp Ser His Leu Cys Leu Leu Ser Pro Ser Glu Pro Phe Tyr Thr305                 310                 315                 320Cys Ala Cys Pro Thr Gly Val Gln Met Gln Asp Asn Gly Arg Thr Cys
            325                 330                 335Lys Ala Gly Ala Glu Glu Val Leu Leu Leu Ala Arg Arg Thr Asp Leu
        340                 345                 350Arg Arg Ile Ser Leu Asp Thr Pro Asp Phe Thr Asp Ile Val Leu Gln
    355                 360                 365Val Asp Asp Ile Arg His Ala Ile Ala Ile Asp Tyr Asp Pro Leu Glu
370                 375                 380Gly Tyr Val Tyr Trp Thr Asp Asp Glu Val Arg Ala Ile ArgArg Ala385                 390                 395                400Tyr Leu Asp Gly Ser Gly Ala Gln Thr Leu Val Asn Thr Glu Ile Asn
            405                 410                 415Asp Pro Asp Gly Ile Ala Val Asp Trp Val Ala Arg Asn Leu Tyr Trp
        420                 425                 430Thr Asp Thr Gly Thr Asp Arg Ile Glu Val Thr Arg Leu Asn Gly Thr
    435                 440                 445Ser Arg Lys Ile Leu Val Ser Glu Asp Leu Asp Glu Pro Arg Ala Ile
450                 455                 460Ala Leu His Pro Val Met Gly Leu Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Glu465                 470                 475                 480Asn Pro Lys Ile Glu Cys Ala Asn Leu Asp Gly Gln Glu Arg Arg Val
            485                 490                 495Leu Val Asn Ala Ser Leu Gly Trp Pro Asn Gly Leu Ala Leu Asp Leu
        500                 505                 510Gln Glu Gly Lys Leu Tyr Trp Gly Asp Ala Lys Thr Asp Lys Ile Glu
    515                 520                 525Val Ile Asn Val Asp Gly Thr Lys Arg Arg Thr Leu Leu Glu Asp Lys
530                 535                 540Leu Pro His Ile Phe Gly Phe Thr Leu Leu Gly Asp Phe Ile Tyr Trp545                 550                 555                 560Thr Asp Trp Gln Arg Arg Ser Ile Glu Arg Val His Lys Val Lys Ala
            565                 570                 575Ser Arg Asp Val Ile Ile Asp Gln Leu Pro Asp Leu Met Gly Leu Lys
        580                 585                 590Ala Val Asn Val Ala Lys Val Val Gly Thr Asn Pro Cys Ala Asp Arg
    595                 600                 605Asn Gly Gly Cys Ser His Leu Cys Phe Phe Thr Pro His Ala Thr Arg
610                 615                 620Cys Gly Cys Pro Ile Gly Leu Glu Leu Leu Ser Asp Met Lys Thr Cys625                630                  635                 640Ile Val Pro Glu Ala Phe Leu Val Phe Thr Ser Arg Ala Ala Ile His
            645                 650                 655Arg Ile Ser Leu Glu Thr Asn Asn Asn Asp Val Ala Ile Pro Leu Thr
        660                 665                 670Gly Val Lys Glu Ala Ser Ala Leu Asp Phe Asp Val Ser Asn Asn His
    675                 680                 685Ile Tyr Trp Thr Asp Val Ser Leu Lys Asn Ile Ser Arg Ala Phe Met
690                 695                 700Asn Gly Ser Ser Val Glu His Val Val Glu Phe Gly Leu Asp Tyr Pro705                 710                 715                 720Glu Gly Met Ala Val Asp Trp Met Gly Lys Asn Leu Tyr Trp Ala Asp
            725                 730                 735Thr Gly Thr Asn Arg Ile Glu Val Ala Arg Leu Asp Gly Gln Phe Arg
        740                 745                 750Gln Val Leu Val Trp Arg Asp Leu Asp Asn Pro Arg Ser Leu Ala Leu
    755                 760                 765Asp Pro Thr Lys Gly Tyr Ile Tyr Trp Thr Glu Trp Gly Gly Lys Pro
770                 775                 780Arg Ile Val Arg Ala Phe Met Asp Gly Thr Asn Cys Met Thr Leu Val785                 790                 795                 800Asp Lys Val Gly Arg Ala Asn Asp Leu Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Gln
            805                 810                 815Arg Leu Tyr Trp Thr Asp Leu Asp Thr Asn Met Ile Glu Ser Ser Asn
        820                 825                 830Met Leu Gly Gln Glu Arg Val Val Ile Ala Asp Asp Leu Pro His Pro
    835                 840                 845Phe Gly Leu Thr Gln Tyr Ser Asp Tyr Ile Tyr Trp Thr Asp Trp Asn
850                 855                 860Leu His Ser Ile Glu Arg Ala Asp Lys Thr Ser Gly Arg Asn Arg Thr865                 870                 875                 880Leu Ile Gln Gly His Leu Asp Phe Val Met Asp Ile Leu Val Phe His
            885                 890                 895Ser Ser Arg Gln Asp Gly Leu Asn Asp Cys Met His Asn Asn Gly Gln
        900                 905                 910Cys Gly Gln Leu Cys Leu Ala Ile Pro Gly Gly His Arg Cys Gly Cys
    915                 920                 925Ala Ser His Tyr Thr Leu Asp Pro Ser Ser Arg Asn Cys Ser Pro Pro
930                 935                 940Thr Thr Phe Leu Leu Phe Ser Gln Lys Ser Ala Ile Ser Arg Met Ile945                 950                 955                 960Pro Asp Asp Gln His Ser Pro Asp Leu Ile Leu Pro Leu His Gly Leu
            965                 970                 975Arg Asn Val Lys Ala Ile Asp Tyr Asp Pro Leu Asp Lys Phe Ile Tyr
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    995                 1000                1005Gln Pro Phe Val Leu Thr Ser Leu Ser Gln Gly Gln Asn Pro Asp Arg
1010                1015                1020Gln Pro His Asp Leu Ser Ile Asp Ile Tyr Ser Arg Thr Leu Phe Trp1025                1030                1035                1040Thr Cys Glu Ala Thr Asn Thr Ile Asn Val His Arg Leu Ser Gly Glu
            1045                1050                1055Ala Met Gly Val Val Leu Arg Gly Asp Arg Asp Lys Pro Arg Ala Ile
        1060                1065                1070Val Val Asn Ala Glu Arg Gly Tyr Leu Tyr Phe Thr Asn Met Gln Asp
    1075                1080                1085Arg Ala Ala Lys Ile Glu Arg Ala Ala Leu Asp Gly Thr Glu Arg Glu
1090                1095                1100Val Leu Phe Thr Thr Gly Leu Ile Arg Pro Val Ala Leu Val Val Asp1105                1110                1115                1120Asn Thr Leu Gly Lys Leu Phe Trp Val Asp Ala Asp Leu Lys Arg Ile
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    1155                1160                1165Trp Ile Asp Arg Gln Gln Gln Met Ile Glu Arg Val Glu Lys Thr Thr
1170                1175                1180Gly Asp Lys Arg Thr Arg Ile Gln Gly Arg Val Ala His Leu Thr Gly1185                1190                1195                1200Ile His Ala Val Glu Glu Val Ser Leu Glu Glu Phe Ser Ala His Pro
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1250                1255                1260Ala Cys Ala Thr Gly Glu Ile Asp Cys Ile Pro Gly Ala Trp Arg Cys1265                1270                1275                1280Asp Gly Phe Pro Glu Cys Asp Asp Gln Ser Asp Glu Glu Gly Cys Pro
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1330                1335                1340Ser Gly Gln Cys Val Leu Ile Lys Gln Gln Cys Asp Ser Phe Pro Asp1345                1350                1355                1360Cys Ile Asp Gly Ser Asp Glu Leu Met Cys Glu Ile Thr Lys Pro Pro
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        1380                1385                1390Ile Ile Leu Ser Leu Phe Val Met Gly Gly Val Tyr Phe Val Cys Gln
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1410                1415                1420Glu Tyr Val Ser Gly Thr Pro His Val Pro Leu Asn Phe Ile Ala Pro1425                1430                1435                1440Gly Gly Ser Gln His Gly Pro Phe Thr Gly Ile Ala Cys Gly Lys Ser
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    1475                1480                1485Thr Lys Ala Thr Leu Tyr Pro Pro Ile Leu Asn Pro Pro Pro Ser Pro
1490                1495                1500Ala Thr Asp Pro Ser Leu Tyr Asn Met Asp Met Phe Tyr Ser Ser Asn1505                1510                1515                1520Ile Pro Ala Thr Ala Arg Pro Tyr Arg Pro Tyr Ile Ile Arg Gly Met
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1570                1575                1580Ser Ala Glu Asp Ser Cys Pro Pro Ser Pro Ala Thr Glu Arg Ser Tyr1585                1590                1595                1600Phe His Leu Phe Pro Pro Pro Pro Ser Pro Cys Thr Asp Ser Ser
            1605                1610                1615<210>4<211>1615<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>4Met Glu Ala Ala Pro Pro Gly Pro Pro Trp Pro Leu Leu Leu Leu Leu1               5                   10                  15Leu Leu Leu Leu Ala Leu Cys Gly Cys Pro Ala Pro Ala Ala Ala Ser
        20                  25                  30Pro Leu Leu Leu Phe Ala Asn Arg Arg Asp Val Arg Leu Val Asp Ala
    35                  40                  45Gly Gly Val Lys Leu Glu Ser Thr Ile Val Val Ser Gly Leu Glu Asp
50                  55                  60Ala Ala Ala Val Asp Phe Gln Phe Ser Lys Gly Ala Val Tyr Trp Thr65                  70                  75                  80Asp Val Ser Glu Glu Ala Ile Lys Gln Thr Tyr Leu Asn Gln Thr Gly
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130                 135                 140Leu Phe Trp Gln Asp Leu Asp Gln Pro Lys Ala Ile Ala Leu Asp Pro145                 150                 155                 160Ala His Gly Tyr Met Tyr Trp Thr Asp Trp Val Glu Thr Pro Arg Ile
            165                 170                 175Glu Arg Ala Gly Met Asp Gly Ser Thr Arg Lys Ile Ile Val Asp Ser
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    195                 200                 205Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Ser Phe Ile His Arg Ala Asn Leu
210                 215                 220Asp Gly Ser Phe Arg Gln Lys Val Val Glu Gly Ser Leu Thr His Pro225                 230                 235                 240Phe Ala Leu Thr Leu Ser Gly Asp Thr Leu Tyr Trp Thr Asp Trp Gln
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290                 295                 300Gly Trp Ser His Leu Cys Leu Leu Ser Pro Ser Glu Pro Phe Tyr Thr305                 310                 315                 320Cys Ala Cys Pro Thr Gly Val Gln Met Gln Asp Asn Gly Arg Thr Cys
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370                 375                 380Gly Tyr Val Tyr Trp Thr Asp Asp Glu Val Arg Ala Ile Arg Arg Ala385                 390                 395                 400Tyr Leu Asp Gly Ser Gly Ala Gln Thr Leu Val Asn Thr Glu Ile Asn
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690                 695                 700Asn Gly Ser Ser Val Glu His Val Val Glu Phe Gly Leu Asp Tyr Pro705                 710                 715                 720Glu Gly Met Ala Val Asp Trp Met Gly Lys Asn Leu Tyr Trp Ala Asp
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770                 775                 780Arg Ile Val Arg Ala Phe Met Asp Gly Thr Asn Cys Met Thr Leu Val785                 790                 795                 800Asp Lys Val Gly Arg Ala Asn Asp Leu Thr Ile Asp Tyr Ala Asp Gln
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1170                1175                1180Gly Asp Lys Arg Thr Arg Ile Gln Gly Arg Val Ala His Leu Thr Gly1185                1190                1195                1200Ile His Ala Val Glu Glu Val Ser Leu Glu Glu Phe Ser Ala His Pro
            1205                1210                1215Cys Ala Arg Asp Asn Gly Gly Cys Ser His Ile Cys Ile Ala Lys Gly
        1220                1225                1230Asp Gly Thr Pro Arg Cys Ser Cys Pro Val His Leu Val Leu Leu Gln
    1235                1240                1245Asn Leu Leu Thr Cys Gly Glu Pro Pro Thr Cys Ser Pro Asp Gln Phe
1250                1255                1260Ala Cys Ala Thr Gly Glu Ile Asp Cys Ile Pro Gly Ala Trp Arg Cys1265                1270                1275                1280Asp Gly Phe Pro Glu Cys Asp Asp Gln Ser Asp Glu Glu Gly Cys Pro
            1285                1290                1295Val Cys Ser Ala Ala Gln Phe Pro Cys Ala Arg Gly Gln Cys Val Asp
        1300                1305                1310Leu Arg Leu Arg Cys Asp Gly Glu Ala Asp Cys Gln Asp Arg Ser Asp
    1315                1320                1325Glu Val Asp Cys Asp Ala Ile Cys Leu Pro Asn Gln Phe Arg Cys Ala
1330                1335                1340Ser Gly Gln Cys Val Leu Ile Lys Gln Gln Cys Asp Ser Phe Pro Asp1345                1350                1355                1360Cys Ile Asp Gly Ser Asp Glu Leu Met Cys Glu Ile Thr Lys Pro Pro
            1365                1370                1375Ser Asp Asp Ser Pro Ala His Ser Ser Ala Ile Gly Pro Val Ile Gly
        1380                1385                1390Ile Ile Leu Ser Leu Phe Val Met Gly Gly Val Tyr Phe Val Cys Gln
    1395                1400                1405Arg Val Val Cys Gln Arg Tyr Ala Gly Ala Asn Gly Pro Phe Pro His
1410                1415                1420Glu Tyr Val Ser Gly Thr Pro His Val Pro Leu Asn Phe Ile Ala Pro1425                1430                1435                1440Gly Gly Ser Gln His Gly Pro Phe Thr Gly Ile Ala Cys Gly Lys Ser
            1445                1450                1455Met Met Ser Ser Val Ser Leu Met Gly Gly Arg Gly Gly Val Pro Leu
        1460                1465                1470Tyr Asp Arg Asn His Val Thr Gly Ala Ser Ser Ser Ser Ser Ser Ser
    1475                1480                1485Thr Lys Ala Thr Leu Tyr Pro Pro Ile Leu Asn Pro Pro Pro Ser Pro
1490                1495                1500Ala Thr Asp Pro Ser Leu Tyr Asn Met Asp Met Phe Tyr Ser Ser Asn1505                1510                1515                1520Ile Pro Ala Thr Ala Arg Pro Tyr Arg Pro Tyr Ile Ile Arg Gly Met
            1525                1530                1535Ala Pro Pro Thr Thr Pro Cys Ser Thr Asp Val Cys Asp Ser Asp Tyr
        1540                1545                1550Ser Ala Ser Arg Trp Lys Ala Ser Lys Tyr Tyr Leu Asp Leu Asn Ser
    1555                1560                1565Asp Ser Asp Pro Tyr Pro Pro Pro Pro Thr Pro His Ser Gln Tyr Leu
1570                1575                1580Ser Ala Glu Asp Ser Cys Pro Pro Ser Pro Ala Thr Glu Arg Ser Tyr1585                1590                1595                1600Phe His Leu Phe Pro Pro Pro Pro Ser Pro Cys Thr Asp Ser Ser
            1605                1610                1615<210>5<211>3096<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<400>5catcttctca cacgatctct cgcttcgcac tccttccttt gattggtttt caccatttac    60tcagacgacg gtccttcttc gatctttgca cattcttcta tcatctacta ccttcatacc    120cagctccgtc ccctaatatt catgcgcgga tggcccattc cgtggtgaaa attcccttct    180actctgctaa tctgctgttc tctctccctc ccgtcgggtt ctgctcctgc cacgttctcc    240cctctcccca ccaaaggctg ggttttcttt gtcagggctc ctttcccctt tggaagaagg    300ggggctgtat ggccttggtg cgaggccctc cagtgacagg atcccccatc acccagagtt    360ccacaggccc tggtagggag gagggggagc agaagaggag gtgccatctt tgcctgctgg    420ggaagggcag gggccaccca cacagagctc tcccatttgc tgtggaccct ggggccactg    480cccagttcct tccaaaggaa agccagctcc ccaggtggtg ggagagtgat atggcttcct    540cttaaactta gggaattgag tgtgtggttg cttctaagtg ccttagaagc cgggagcggc    600tcctggaaag agcctgcctg ccacagcggg ccttaccctg gctgtgccca cagatgtccc    660tggggcctgc cgctcctgcc cggctctcct ggcctccccc ggtgtgggtt gggaaaagca    720cagcaaatta aaaaacacct ccatctctgg cctttgaaga atgcatctga acagccgaga    780gtgtaaaccg tggtgaaatg tggtctttcc agtttgggga gaagcagggc agagctgggg    840cttttgtacc cagggtttcc aagagctcct gcctccctcg gctgggctgg ccagggcccc    900ccgctgggac ctccagctgt aatagggaag gttttactgg gttgctggcc actgtggact    960gcccctaagg gcaggtatgc ctgcctttac ccgggttccc ctcctgcctg gaagatacag    1020cccatgggag gcctgttgtc tgtgggatcc tccagcatca gagacactgg ggccagcgtc    1080tgcctggtga ggtgcaggcc tggcaggccc ggtcccccac ctgcttgagc acccacggtg    1140gtgggggctc gctgcctccc gagacaatct atgtcattgt tgtccaagga agctaattta    1200gagtagaaag ttccgtgtcc agtcccactc tgtgcgtgtg ttagcagggg actctcgggc    1260cggagctggg tccaccctgg tagggggact tcatggggcc tgggcgacag cactgtgtat    1320ttgtgtgtgt gtgtgtttgt gtgtgtgtgt gtctgaggag gtggaccagt ttctcaaaag    1380gcctgtgacc ccaagaacca aggaatttca gcctgggtgg atcacacctt cactggtgag    1440tgggacaagc tgggggccct cgccacagga gcagccaggg catggggcac agttggcctc    1500attcacaaaa tgggagtata agtgatccct gctctggcgg ccaggacgat gagtgggaac    1560acaccgtgtg ggggctgcct ggcctgggtg tgccgcgggt gtccttgttg gtgatggttc    1620cacctgcttg tgccaccagt gccctctggg tctcacacac aactctcttc ccagcgaagg    1680cccctcctgc cctcaggcct cagtgctgct tccgtctcgg aaggccccag gagctcctgc    1740atcctgggcg tgattcctgt gtgcctgcag accccctcgc ggctgccatc tcatcctttg    1800gtgcacctgt tggccagacc tcctggtagc gggtgctgca ctcccctgaa tgtgccgggg    1860cctgggggca gggacctggg ctcctccctc actgagtgga gggaactcag tgtcttggag    1920ttggggtgcc tgcaggctgg gtggtgcagg tgaaatgcag acctctcagc tggtgttcca    1980gagcagctgc cttcccccgc ccgagggact tcacccgcag cccagtcagg ggtggcgcct    2040gggtgcatcg cccgcaggct gggtaggggt ggagcctggg tggccctgcc tgtgagctgc    2100atagttgtcg cctttgaccc tgagttttct tcgttatctg tttggacctg tttggggcag    2160gcaggggatg agatctgaag ataaatgcct tagctgtgac catctccttt tgtgagaggt    2220caatgtccag ttccgctgca gttataacat cccatttttt gatttctttt tattttttcc    2280tttttctttt tgagatggag tctcgctctg tcacccaggc tggagtgcaa tggggtgacc    2340tcagctcact gcaacctcca cttctcgggt tcaagtgatt ctcctgcctc agcctcctga    2400ctagcagggg ttacaggcgt gagccaccac gcccagctaa tttttgtatt tttagtagag    2460gcaaggtttc gtcatgttgg ccaggctggt ctcaaactcc tggccttaag tgatctgccc    2520gcctcggcct cccaaagtgc tgagatgaca ggtgtgagcc accgtgcccg gcccagaact    2580ctttaattcc cacctgaaac ttgccgcctt aagcaggtcc ccagtctccc tcccctagtc    2640cctggtccca ccattctgct ttctgtctca atgaatttgc ctaccgtaag tacctcatat    2700aaattgaatc ataaagtatt tgtcttttta tatctggctt atttcactta gcataacatt    2760cttaagtttc atccatgttg tagcatgtgt cagaatctct ctcttttttt tttttttttt    2820tttttttttt ttttgcagac agagtctcgc tctgtcatct agactggagt tcagtggcac    2880gatctcggtt cactgcaaca tctgcctcct gggtccaagc aattctcctg cctcagcctc    2940cttagcagct ggaactacag gcgcgtgcca ccatgccttg ctaatttttg tatttttatg    3000tggaggcagg gtttcaccat cttggccagg ctggtctcga attcctggtc ttcaccacgg    3060gggcccgaag gacccgggca aagcgtggag gggagg                              3096<210>6<211>26928<212>DNA<213>人(Homo sapiens)<220><221>未确定<222>(12044)，(12489)，(26433)，(26434)，(26435)，(26436)，(26439)，(26441)<223>在上述位置的核苷酸序列特性未知。<400>6gaagaccaag ggcacacagc gaggcagttt cagggcgggc agcctggggc cccacggggc    60ggccccggac acttgttctc acctgtggag ggcagagaag ggaacaggga gagaagtggc    120cggctgggag tggaggtggg tttgaggttt tactgtaaac taaatgtgta ccctctacct    180tagttatgaa ttatgagaca cgaagactgc gaaacagaca cactcctcta aaagtgcctc    240taggctgaca gggagaaagt cccgccaggc tcccagacgc cacctttgag tccttcaaca    300agcccgccag ggcctcttgc ccaccggtgt cagctcagcc actgaaccct ccaggaagaa    360gacgtgctgg taggagaaga atctcaccca ggcacagcct ggaaggggca cagaaggggc    420tccggaacca gcaagcccaa gttggaactc ccagtctgct actttctaga acgactgtgc    480ccttggcggg tctaagtaga acctctccgc gcactctttc ctcctttgta aagtggggac    540agcaatggcc accttgcagg ttcagagagg gcttgcagta cctcacagaa ctgagtgccc    600gtgaacgtgt gtgttcctcc agatttgtga cagctttgcc aggctggagt caggctgaac    660gcctctgccc tcatggggtt tatattctag gaagaccaac aaaaacaaga agacggaaaa    720ttaaaacaac aaaagcccca ttgacaggcc gtgaagaatg ccatgaaaaa tgaatggcgt    780tgtgctgcag tctttgggga aacgggc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        20                  25                  30Gln Arg Lys Thr Phe Thr Ala Trp Cys Asn Ser His Leu Arg Lys Ala
    35                  40                  45Gly Thr Gln Ile Glu Asn Ile Glu Glu Asp Phe Arg Asp Gly Leu Lys
50                  55                  60Leu Met Leu Leu Leu Glu Val Ile Ser Gly Glu Arg Leu Ala Lys Pro65                  70                  75                  80Glu Arg Gly Lys Met Arg Val His Lys Ile Ser Asn Val Asn Lys Ala
            85                  90                  95Leu Asp Phe Ile Ala Ser Lys Gly Val Lys Leu Val Ser Ile Gly Ala
        100                 105                 110Glu Glu Ile Val Asp Gly Asn Val Lys Met Thr Leu Gly Met Ile Trp
    115                 120                 125Thr Ile Ile Leu Arg Phe Ala Ile Gln Asp Ile Ser Val Glu Glu Thr
130                 135                 140Ser Ala Lys Glu Gly Leu Leu Leu Trp Cys Gln Arg Lys Thr Ala Pro145                 150                 155                 160Tyr Lys Asn Val Asn Ile Gln Asn Phe His Ile Ser Trp Lys Asp Gly
            165                 170                 175Leu Gly Phe Cys Ala Leu Ile His Arg His Arg Pro Glu Leu Ile Asp
        180                 185                 190Tyr Gly Lys Leu Arg Lys Asp Asp Pro Leu Thr Asn Leu Asn Thr Ala
    195                 200                 205Phe Asp Val Ala Glu Lys Tyr Leu Asp Ile Pro Lys Met Leu Asp Ala
210                 215                 220Glu Asp Ile Val Gly Thr Ala Arg Pro Asp Glu Lys Ala Ile Met Thr225                 230                 235                 240Tyr Val Ser Ser Phe Tyr His Ala Phe Ser Gly Ala Gln Lys Ala Glu
            245                 250                 255Thr Ala Ala Asn Arg Ile Cys Lys Val Leu Ala Val Asn Gln Glu Asn
        260                 265                 270Glu Gln Leu Met Glu Asp Tyr Glu Lys Leu Ala Ser Asp Leu Leu Glu
    275                 280                 285Trp Ile Arg Arg Thr Ile Pro Trp Leu Glu Asn Arg Val Pro Glu Asn
290                 295                 300Thr Met His Ala Met Gln Gln Lys Leu Glu Asp Phe Arg Asp Tyr Arg305                 310                 315                 320Arg Leu His Lys Pro Pro Lys Val Gln Glu Lys Cys Gln Leu Glu Ile
            325                 330                 335Asn Phe Asn Thr Leu Gln Thr Lys Leu Arg Leu Ser Asn Arg Pro Ala
        340                 345                 350Phe Met Pro Ser Glu Gly Arg Met Val Ser Asp Ile Asn Asn Ala Trp
    355                 360                 365Gly Cys Leu Glu Gln Val Glu Lys Gly Tyr Glu Glu Trp Leu Leu Asn
370                 375                 380Glu Ile Arg Arg Leu Glu Arg Leu Asp His Leu Ala Glu Lys Phe Arg385                 390                 395                 400Gln Lys Ala Ser Ile His Glu Ala Trp Thr Asp Gly Lys Glu Ala Met
            405                 410                 415Leu Arg Gln Lys Asp Tyr Glu Thr Ala Thr Leu Ser Glu Ile Lys Ala
        420                 425                 430Leu Leu Lys Lys His Glu Ala Phe Glu Ser Asp Leu Ala Ala His Gln
    435                 440                 445Asp Arg Val Glu Gln Ile Ala Ala Ile Ala Gln Glu Leu Asn Glu Leu
450                 455                 460Asp Tyr Tyr Asp Ser Pro Ser Val Asn Ala Arg Cys Gln Lys Ile Cys465                 470                 475                 480Asp Gln Trp Asp Asn Leu Gly Ala Leu Thr Gln Lys Arg Arg Glu Ala
            485                 490                 495Leu Glu Arg Thr Glu Lys Leu Leu Glu Thr Ile Asp Gln Leu Tyr Leu
        500                 505                 510Glu Tyr Ala Lys Arg Ala Ala Pro Phe Asn Asn Trp Met Glu Gly Ala
    515                 520                 525Met Glu Asp Leu Gln Asp Thr Phe Ile Val His Thr Ile Glu Glu Ile
530                 535                 540Gln Gly Leu Thr Thr Ala His Glu Gln Phe Lys Ala Thr Leu Pro Asp545                 550                 555                 560Ala Asp Lys Glu Arg Leu Ala Ile Leu Gly Ile His Asn Glu Val Ser
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610                 615                 620Gln Gln His Asn Glu Arg Leu Arg Lys Gln Phe Gly Ala Gln Ala Asn625                 630                 635                 640Val Ile Gly Pro Trp Ile Gln Thr Lys Met Glu Glu Ile Gly Arg Ile
            645                 650                 655Ser Ile Glu Met His Gly Thr Leu Glu Asp Gln Leu Ser His Leu Arg
        660                 665                 670Gln Tyr Glu Lys Ser Ile Val Asn Tyr Lys Pro Lys Ile Asp Gln Leu
    675                 680                 685Glu Gly Asp His Gln Leu Ile Gln Glu Ala Leu Ile Phe Asp Asn Lys
690                 695                 700His Thr Asn Tyr Thr Met Glu His Ile Arg Val Gly Trp Glu Gln Leu705                 710                 715                 720Leu Thr Thr Ile Ala Arg Thr Ile Asn Glu Val Glu Asn Gln Ile Leu
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    435                 440                 445Glu Tyr Ala Gly Lys Asp Asn Tyr Cys Leu Gln Ile Asn Pro Ala Ser
450                 455                 460Tyr Ile Asn Pro Asp His Leu Lys Tyr Phe Arg Phe Ile Gly Arg Phe465                 470                 475                 480Ile Ala Met Ala Leu Phe His Gly Lys Phe Ile Asp Thr Gly Phe Ser
            485                 490                 495Leu Pro Phe Tyr Lys Arg Ile Leu Asn Lys Pro Val Gly Leu Lys Asp
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690                 695                 700His Thr Cys Phe Asn Arg Leu Asp Leu Pro Pro Tyr Lys Ser Tyr Glu705                 710                 715                 720Gln Leu Lys Glu Lys Leu Leu Phe Ala Ile Glu Glu Thr Glu Gly Phe
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        180                 185                 190Val Ser Arg Gln Thr Lys Pro Ala Thr Lys Ser Phe Ile Lys Gly Cys
    195                 200                 205Ile Met Lys Gln Leu Ile Asp Pro Ala Met Phe Asp Gln Ala Gln Thr
210                 215                 220Glu Ile Gln Ala Thr Met Glu Glu Asn Thr Tyr Pro Ser Phe Leu Lys225                 230                 235                 240Ser Asp Ile Tyr Leu Glu Tyr Thr Arg Thr Gly Ser Glu Ser Pro Lys
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    355                 360                 365Thr Leu Ser Leu Thr Asp Ser Ser Val Asp Gly Ile Pro Pro Tyr Arg
370                 375                 380Ile Arg Lys Gln His Arg Arg Glu Met Gln Glu Ser Ala Gln Val Asn385                 390                 395                 400Gly Arg Val Pro Leu Pro His Ile Pro Arg Thr Tyr Arg Val Pro Lys
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        580                 585                 590Tyr Ala Leu Leu Leu Gln Glu Leu Ala Arg Ala Cys Gly Gly Pro Thr
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210                 215                 220Trp Ala Ala Leu Pro Ala Arg Gly Gln Arg Glu Cys Arg Gln Arg Glu225                 230                 235                 240Gly Gly Arg Pro Arg Arg Leu Arg Gly Ala Ser Gly Arg Gly Ala Gly
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        260                 265                 270Gly Ser Gly Arg His
    275<210>95<211>1120<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>95Met Trp Arg Val Lys Lys Leu Ser Leu Ser Leu Ser Pro Ser Pro Gln1               5                  10                  15Thr Gly Lys Pro Ser Met Arg Thr Pro Leu Arg Glu Leu Thr Leu Gln
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    35                  40                  45Leu Thr Pro Ser Leu Cys Lys Leu Gly Leu Gln Glu Gly Ser Asn Asn
50                  55                  60Ser Ser Pro Val Asp Phe Val Asn Asn Lys Arg Thr Asp Leu Ser Ser65                  70                  75                  80Glu His Phe Ser His Ser Ser Lys Trp Leu Glu Thr Cys Gln His Glu
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        180                 185                 190Ile Phe Gln Glu Ser Pro Ser His Leu Leu Glu Glu Ser Pro Pro Asn
195                 200                 205Pro Cys Ser Glu Gln Leu His Cys Ser Lys Glu Ser Leu Ser Ser Arg210                 215                 220Thr Glu Ala Val Arg Glu Asp Leu Val Pro Ser Glu Ser Asn Ala Phe225                 230                 235                 240Leu Pro Ser Ser Val Leu Trp Leu Ser Pro Ser Thr Ala Leu Ala Ala
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        260                 265                 270Gly Ala Met Glu Glu Arg Glu Met Arg Phe Pro Thr His Pro Lys Glu
    275                 280                 285Ser Glu Thr Glu Asp Gln Ala Leu Val Ser Ser Val Glu Asp Ile Leu
290                 295                 300Ser Thr Cys Leu Thr Pro Asn Leu Val Glu Met Glu Ser Gln Glu Ala305                 310                 315                 320Pro Gly Pro Ala Val Glu Asp Val Gly Arg Ile Leu Gly Ser Asp Thr
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450                 455                 460Lys Leu Thr Phe Ile Asn Asp Leu Cys Gly Pro Arg Arg Asn Ile Trp465                 470                 475                 480Arg Asp Pro Ala Leu Cys Cys Tyr Leu Ser Pro Gly Asp Glu Gln Val
            485                 490                 495Asn Cys Phe Asn Ile Asn Tyr Leu Arg Asn Val Ala Leu Val Ser Gly
        500                 505                 510Asp Thr Glu Asn Ala Lys Gly Gln Gly Glu Gln Gly Ser Thr Gly Gly
    515                 520                 525Thr Asn Ile Ser Ser Thr Ser Glu Pro Lys Glu Glu
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    35                  40                  45Met Gly Lys Gly Ser Phe Lys Tyr Ala Trp Val Leu Asp Lys Leu Lys
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        100                 105                 110Val Leu Ile Val Ala Ala Gly Val Gly Glu Phe Glu Ala Gly Ile Ser
    115                 120                 125Lys Asn Gly Gln Thr Arg Glu His Ala Leu Leu Ala Tyr Thr Leu Gly
130                 135                 140Val Lys Gln Leu Ile Val Gly Val Asn Lys Met Asp Ser Thr Glu Pro145                 150                 155                 160Pro Tyr Ser Gln Lys Arg Tyr Glu Glu Ile Val Lys Glu Val Ser Thr
            165                 170                 175Tyr Ile Lys Lys Ile Gly Tyr Asn Pro Asp Thr Val Ala Phe Val Pro
        180                 185                 190Ile Ser Gly Trp Asn Gly Asp Asn Met Leu Glu Pro Ser Ala Asn Met
    195                 200                 205Pro Trp Phe Lys Gly Trp Lys Val Thr Arg Lys Asp Gly Asn Ala Ser
210                 215                 220Gly Thr Thr Leu Leu Glu Ala Val Asp Cys Ile Leu Pro Pro Thr Arg225                 230                 235                 240Pro Thr Asp Lys Pro Leu Arg Leu Pro Leu Gln Asp Val Tyr Lys Ile
            245                 250                 255Gly Gly Ile Gly Thr Val Pro Val Gly Arg Val Glu Thr Gly Val Leu
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        340                 345                 350Ile Ser Ala Gly Tyr Ala Pro Val Leu Asp Cys His Thr Ala His Ile
    355                 360                 365Ala Cys Lys Phe Ala Glu Leu Lys Glu Lys Ile Asp Arg Arg Ser Gly
370                 375                 380Lys Lys Leu Glu Asp Gly Pro Lys Phe Leu Lys Ser Gly Asp Ala Ala385                 390                 395                 400Ile Val Asp Met Val Pro Gly Lys Pro Met Cys Val Glu Ser Phe Ser
            405                 410                 415Asp Tyr Pro Pro Leu Gly Arg Phe Ala Val Arg Asp Met Arg Gln Thr
        420                 425                 430Val Ala Val Gly Val Ile Lys Ala Val Asp Lys Lys Ala Ala Gly Ala
    435                 440                 445Gly Lys Val Thr Lys Ser Ala Gln Lys Ala Gln Lys Ala Lys
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        20                  25                  30Gln Ile Asn Gln Gln Trp Glu Arg Thr Tyr Leu Gly Asn Val Leu Val
    35                  40                  45Cys Thr Cys Tyr Gly Gly Ser Arg Gly Phe Asn Cys Glu Ser Lys Pro
50                  55                  60Glu Ala Glu Glu Thr Cys Phe Asp Lys Tyr Thr Gly Asn Thr Tyr Arg65                  70                  75                  80Val Gly Asp Thr Tyr Glu Arg Pro Lys Asp Ser Met Ile Trp Asp Cys
            85                  90                  95Thr Cys Ile Gly Ala Gly Arg Gly Arg Ile Ser Cys Thr Ile Ala Asn
        100                 105                 110Arg Cys His Glu Gly Gly Gln Ser Tyr Lys Ile Gly Asp Thr Trp Arg
    115                 120                 125Arg Pro His Glu Thr Gly Gly Tyr Met Leu Glu Cys Val Cys Leu Gly
130                 135                 140Asn Gly Lys Gly Glu Trp Thr Cys Lys Pro Ile Ala Glu Lys Cys Phe145                 150                 155                 160Asp His Ala Ala Gly Thr Ser Tyr Val Val Gly Glu Thr Trp Glu Lys
            165                 170                 175Pro Tyr Gln Gly Trp Met Met Val Asp Cys Thr Cys Leu Gly Glu Gly
        180                 185                 190Ser Gly Arg Ile Thr Cys Thr Ser Arg Asn Arg Cys Asn Asp Gln Asp
    195                 200                 205Thr Arg Thr Ser Tyr Arg Ile Gly Asp Thr Trp Ser Lys Lys Asp Asn
210                 215                 220Arg Gly Asn Leu Leu Gln Cys Ile Cys Thr Gly Asn Gly Arg Gly Glu225                 230                 235                 240Trp Lys Cys Glu Arg His Thr Ser Val Gln Thr Thr Ser Ser Gly Ser
            245                 250                 255Gly Pro Phe Thr Asp Val Arg Ala Ala Val Tyr Gln Pro Gln Pro His
        260                 265                 270Pro Gln Pro Pro Pro Tyr Gly His Cys Val Thr Asp Ser Gly Val Val
    275                 280                 285Tyr Ser Val Gly Met Gln Trp Leu Lys Thr Gln Gly Asn Lys Gln Met
290                 295                 300Leu Cys Thr Cys Leu Gly Asn Gly Val Ser Cys Gln Glu Thr Ala Val305                 310                 315                 320Thr Gln Thr Tyr Gly Gly Asn Leu Asn Gly Glu Pro Cys Val Leu Pro
            325                 330                 335Phe Thr Tyr Asn Gly Arg Thr Phe Tyr Ser Cys Thr Thr Glu Gly Arg
        340                 345                 350Gln Asp Gly His Leu Trp Cys Ser Thr Thr Ser Asn Tyr Glu Gln Asp
    355                 360                 365Gln Lys Tyr Ser Phe Cys Thr Asp His Thr Val Leu Val Gln Thr Gln
370                 375                 380Gly Gly Asn Ser Asn Gly Ala Leu Cys His Phe Pro Phe Leu Tyr Asn385                 390                 395                 400Asn His Asn Tyr Thr Asp Cys Thr Ser Glu Gly Arg Arg Asp Asn Met
            405                 410                 415Lys Trp Cys Gly Thr Thr Gln Asn Tyr Asp Ala Asp Gln Lys Phe Gly
        420                 425                 430Phe Cys Pro Met Ala Ala His Glu Glu Ile Cys Thr Thr Asn Glu Gly
    435                 440                 445Val Met Tyr Arg Ile Gly Asp Gln Trp Asp Lys Gln His Asp Met Gly
450                 455                 460His Met Met Arg Cys Thr Cys Val Gly Asn Gly Arg Gly Glu Trp Thr465                 470                 475                 480Cys Ile Ala Tyr Ser Gln Leu Arg Asp Gln Cys Ile Val Asp Asp Ile
            485                 490                 495Thr Tyr Asn Val Asn Asp Thr Phe His Lys Arg His Glu Glu Gly His
        500                 505                 510Met Leu Asn Cys Thr Cys Phe Gly Gln Gly Arg Gly Arg Trp Lys Cys
    515                 520                 525Asp Pro Val Asp Gln Cys Gln Asp Ser Glu Thr Gly Thr Phe Tyr Gln
530                 535                 540Ile Gly Asp Ser Trp Glu Lys Tyr Val His Gly Val Arg Tyr Gln Cys545                 550                 555                 560Tyr Cys Tyr Gly Arg Gly Ile Gly Glu Trp His Cys Gln Pro Leu Gln
            565                 570                 575Thr Tyr Pro Ser Ser Ser Gly Pro Val Glu Val Phe Ile Thr Glu Thr
        580                 585                 590Pro Ser Gln Pro Asn Ser His Pro Ile Gln Trp Asn Ala Pro Gln Pro
    595                 600                 605Ser His Ile Ser Lys Tyr Ile Leu Arg Trp Arg Pro Lys Asn Ser Val
610                 615                 620Gly Arg Trp Lys Glu Ala Thr Ile Pro Gly His Leu Asn Ser Tyr Thr625                 630                 635                 640Ile Lys Gly Leu Lys Pro Gly Val Val Tyr Glu Gly Gln Leu Ile Ser
            645                 650                 655Ile Gln Gln Tyr Gly His Gln Glu Val Thr Arg Phe Asp Phe Thr Thr
        660                 665                 670Thr Ser Thr Ser Thr Pro Val Thr Ser Asn Thr Val Thr Gly Glu Thr
    675                 680                 685Thr Pro Phe Ser Pro Leu Val Ala Thr Ser Glu Ser Val Thr Glu Ile
690                 695                 700Thr Ala Ser Ser Phe Val Val Ser Trp Val Ser Ala Ser Asp Thr Val705                 710                 715                 720Ser Gly Phe Arg Val Glu Tyr Glu Leu Ser Glu Glu Gly Asp Glu Pro
            725                 730                 735Gln Tyr Leu Asp Leu Pro Ser Thr Ala Thr Ser Val Asn Ile Pro Asp
        740                 745                 750Leu Leu Pro Gly Arg Lys Tyr Ile Val Asn Val Tyr Gln Ile Ser Glu
    755                 760                 765Asp Gly Glu Gln Ser Leu Ile Leu Ser Thr Ser Gln Thr Thr Ala Pro
770                 775                 780Asp Ala Pro Pro Asp Pro Thr Val Asp Gln Val Asp Asp Thr Ser Ile785                 790                 795                 800Val Val Arg Trp Ser Arg Pro Gln Ala Pro Ile Thr Gly Tyr Arg Ile
            805                 810                 815Val Tyr Ser Pro Ser Val Glu Gly Ser Ser Thr Glu Leu Asn Leu Pro
        820                 825                 830Glu Thr Ala Asn Ser Val Thr Leu Ser Asp Leu Gln Pro Gly Val Gln
    835                 840                 845Tyr Asn Ile Thr Ile Tyr Ala Val Glu Glu Asn Gln Glu Ser Thr Pro
850                 855                 860Val Val Ile Gln Gln Glu Thr Thr Gly Thr Pro Arg Ser Asp Thr Val865                 870                 875                 880Pro Ser Pro Arg Asp Leu Gln Phe Val Glu Val Thr Asp Val Lys Val
            885                 890                 895Thr Ile Met Trp Thr Pro Pro Glu Ser Ala Val Thr Gly Tyr Arg Val
        900                 905                 910Asp Val Ile Pro Val Asn Leu Pro Gly Glu His Gly Gln Arg Leu Pro
    915                 920                 925Ile Ser Arg Asn Thr Phe Ala Glu Val Thr Gly Leu Ser Pro Gly Val
930                 935                 940Thr Tyr Tyr Phe Lys Val Phe Ala Val Ser His Gly Arg Glu Ser Lys945                 950                 955                 960Pro Leu Thr Ala Gln Gln Thr Thr Lys Leu Asp Ala Pro Thr Asn Leu
            965                 970                 975Gln Phe Val Asn Glu Thr Asp Ser Thr Val Leu Val Arg Trp Thr Pro
        980                 985                 990Pro Arg Ala Gln Ile Thr Gly Tyr Arg Leu Thr Val Gly Leu Thr Arg
    995                 1000                1005Arg Gly Gln Pro Arg Gln Tyr Asn Val Gly Pro Ser Val Ser Lys Tyr
1010                1015                1020Pro Leu Arg Asn Leu Gln Pro Ala Ser Glu Tyr Thr Val Ser Leu Val1025                1030                1035                1040Ala Ile Lys Gly Asn Gln Glu Ser Pro Lys Ala Thr Gly Val Phe Thr
            1045                1050                1055Thr Leu Gln Pro Gly Ser Ser Ile Pro Pro Tyr Asn Thr Glu Val Thr
        1060                1065                1070Glu Thr Thr Ile Val Ile Thr Trp Thr Pro Ala Pro Arg Ile Gly Phe
    1075                1080                1085Lys Leu Gly Val Arg Pro Ser Gln Gly Gly Glu Ala Pro Arg Glu Val
1090                1095                1100Thr Ser Asp Ser Gly Ser Ile Val Val Ser Gly Leu Thr Pro Gly Val1105                1110                1115                1120Glu Tyr Val Tyr Thr Ile Gln Val Leu Arg Asp Gly Gln Glu Arg Asp
            1125                1130                1135Ala Pro Ile Val Asn Lys Val Val Thr Pro Leu Ser Pro Pro Thr Asn
        1140                1145                1150Leu His Leu Glu Ala Asn Pro Asp Thr Gly Val Leu Thr Val Ser Trp
    1155                1160                1165Glu Arg Ser Thr Thr Pro Asp Ile Thr Gly Tyr Arg Ile Thr Thr Thr
1170                1175                1180Pro Thr Asn Gly Gln Gln Gly Asn Ser Leu Glu Glu Val Val His Ala1185                1190                1195                1200Asp Gln Ser Ser Cys Thr Phe Asp Asn Leu Ser Pro Gly Leu Glu Tyr
            1205                1210                1215Asn Val Ser Val Tyr Thr Val Lys Asp Asp Lys Glu Ser Val Pro Ile
        1220                1225                1230Ser Asp Thr Ile Ile Pro Ala Val Pro Pro Pro Thr Asp Leu Arg Phe
    1235                1240                1245Thr Asn Ile Gly Pro Asp Thr Met Arg Val Thr Trp Ala Pro Pro Pro
1250                1255                1260Ser Ile Asp Leu Thr Asn Phe Leu Val Arg Tyr Ser Pro Val Lys Asn1265                1270                1275                1280Glu Glu Asp Val Ala Glu Leu Ser Ile Ser Pro Ser Asp Asn Ala Val
            1285                1290                1295Val Leu Thr Asn Leu Leu Pro Gly Thr Glu Tyr Val Val Ser Val Ser
        1300                1305                1310Ser Val Tyr Glu Gln His Glu Ser Thr Pro Leu Arg Gly Arg Gln Lys
    1315                1320                1325Thr Gly Leu Asp Ser Pro Thr Gly Ile Asp Phe Ser Asp Ile Thr Ala
1330                1335                1340Asn Ser Phe Thr Val His Trp Ile Ala Pro Arg Ala Thr Ile Thr Gly1345                1350                1355                1360Tyr Arg Ile Arg His His Pro Glu His Phe Ser Gly Arg Pro Arg Glu
            1365                1370                1375Asp Arg Val Pro His Ser Arg Asn Ser Ile Thr Leu Thr Asn Leu Thr
        1380                1385                1390Pro Gly Thr Glu Tyr Val Val Ser Ile Val Ala Leu Asn Gly Arg Glu
    1395                1400                1405Glu Ser Pro Leu Leu Ile Gly Gln Gln Ser Thr Val Ser Asp Val Pro
1410                1415                1420Arg Asp Leu Glu Val Val Ala Ala Thr Pro Thr Ser Leu Leu Ile Ser1425                1430                1435                1440Trp Asp Ala Pro Ala Val Thr Val Arg Tyr Tyr Arg Ile Thr Tyr Gly
            1445                1450                1455Glu Thr Gly Gly Asn Ser Pro Val Gln Glu Phe Thr Val Pro Gly Ser
        1460                1465                1470Lys Ser Thr Ala Thr Ile Ser Gly Leu Lys Pro Gly Val Asp Tyr Thr
    1475                1480                1485Ile Thr Val Tyr Ala Val Thr Gly Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser
1490                1495                1500Lys Pro Ile Ser Ile Asn Tyr Arg Thr Glu Ile Asp Lys Pro Ser Gln1505                1510                1515                1520Met Gln Val Thr Asp Val Gln Asp Asn Ser Ile Ser Val Lys Trp Leu
            1525                1530                1535Pro Ser Ser Ser Pro Val Thr Gly Tyr Arg Val Thr Thr Thr Pro Lys
        1540                1545                1550Asn Gly Pro Gly Pro Thr Lys Thr Lys Thr Ala Gly Pro Asp Gln Thr
    1555                1560                1565Glu Met Thr Ile Glu Gly Leu Gln Pro Thr Val Glu Tyr Val Val Ser
1570                1575                1580Val Tyr Ala Gln Asn Pro Ser Gly Glu Ser Gln Pro Leu Val Gln Thr1585                1590                1595                1600Ala Val Thr Asn Ile Asp Arg Pro Lys Gly Leu Ala Phe Thr Asp Val
            1605                1610                1615Asp Val Asp Ser Ile Lys Ile Ala Trp Glu Ser Pro Gln Gly Gln Val
        1620                1625                1630Ser Arg Tyr Arg Val Thr Tyr Ser Ser Pro Glu Asp Gly Ile His Glu
    1635                1640                1645Leu Phe Pro Ala Pro Asp Gly Glu Glu Asp Thr Ala Glu Leu Gln Gly
1650                1655                1660Leu Arg Pro Gly Ser Glu Tyr Thr Val Ser Val Val Ala Leu His Asp1665                1670                1675                1680Asp Met Glu Ser Gln Pro Leu Ile Gly Thr Gln Ser Thr Ala Ile Pro
            1685                1690                1695Ala Pro Thr Asp Leu Lys Phe Thr Gln Val Thr Pro Thr Ser Leu Ser
        1700                1705                1710Ala Gln Trp Thr Pro Pro Asn Val Gln Leu Thr Gly Tyr Arg Val Arg
    1715                1720                1725Val Thr Pro Lys Glu Lys Thr Gly Pro Met Lys Glu Ile Asn Leu Ala
1730                1735                1740Pro Asp Ser Ser Ser Val Val Val Ser Gly Leu Met Val Ala Thr Lys1745                1750                1755                1760Tyr Glu Val Ser Val Tyr Ala Leu Lys Asp Thr Leu Thr Ser Arg Pro
            1765                1770                1775Ala Gln Gly Val Val Thr Thr Leu Glu Asn Val Ser Pro Pro Arg Arg
        1780                1785                1790Ala Arg Val Thr Asp Ala Thr Glu Thr Thr Ile Thr Ile Ser Trp Arg
    1795                1800                1805Thr Lys Thr Glu Thr Ile Thr Gly Phe Gln Val Asp Ala Val Pro Ala
1810                1815                1820Asn Gly Gln Thr Pro Ile Gln Arg Thr Ile Lys Pro Asp Val Arg Ser1825                1830                1835                1840Tyr Thr Ile Thr Gly Leu Gln Pro Gly Thr Asp Tyr Lys Ile Tyr Leu
            1845                1850                1855Tyr Thr Leu Asn Asp Asn Ala Arg Ser Ser Pro Val Val Ile Asp Ala
        1860                1865                1870Ser Thr Ala Ile Asp Ala Pro Ser Asn Leu Arg Phe Leu Ala Thr Thr
    1875                1880                1885Pro Asn Ser Leu Leu Val Ser Trp Gln Pro Pro Arg Ala Arg Ile Thr
1890                1895                1900Gly Tyr Ile Ile Lys Tyr Glu Lys Pro Gly Ser Pro Pro Arg Glu Val1905                1910                1915                1920Val Pro Arg Pro Arg Pro Gly Val Thr Glu Ala Thr Ile Thr Gly Leu
            1925                1930                1935Glu Pro Gly Thr Glu Tyr Thr Ile Tyr Val Ile Ala Leu Lys Asn Asn
        1940                1945                1950Gln Lys Ser Glu Pro Leu Ile Gly Arg Lys Lys Thr Asp Glu Leu Pro
    1955                1960                1965Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His Gly Pro Glu Ile Leu
1970                1975                1980Asp Val Pro Ser Thr Val Gln Lys Thr Pro Phe Val Thr His Pro Gly1985                1990                1995                2000Tyr Asp Thr Gly Asn Gly Ile Gln Leu Pro Gly Thr Ser Gly Gln Gln
            2005                2010                2015Pro Ser Val Gly Gln Gln Met Ile Phe Glu Glu His Gly Phe Arg Arg
        2020                2025                2030Thr Thr Pro Pro Thr Thr Ala Thr Pro Ile Arg His Arg Pro Arg Pro
    2035                2040                2045Tyr Pro Pro Asn Val Gly Gln Glu Ala Leu Ser Gln Thr Thr Ile Ser
2050                2055                2060Trp Ala Pro Phe Gln Asp Thr Ser Glu Tyr Ile Ile Ser Cys His Pro2065                2070                2075                2080Val Gly Thr Asp Glu Glu Pro Leu Gln Phe Arg Val Pro Gly Thr Ser
            2085                2090                2095Thr Ser Ala Thr Leu Thr Gly Leu Thr Arg Gly Ala Thr Tyr Asn Ile
        2100                2105                2110Ile Val Glu Ala Leu Lys Asp Gln Gln Arg His Lys Val Arg Glu Glu
    2115                2120                2125Val Val Thr Val Gly Asn Ser Val Asn Glu Gly Leu Asn Gln Pro Thr
2130                2135                2140Asp Asp Ser Cys Phe Asp Pro Tyr Thr Val Ser His Tyr Ala Val Gly2145                2150                2155                2160Asp Glu Trp Glu Arg Met Ser Glu Ser Gly Phe Lys Leu Leu Cys Gln
            2165                2170                2175Cys Leu Gly Phe Gly Ser Gly His Phe Arg Cys Asp Ser Ser Arg Trp
        2180                2185                2190Cys His Asp Asn Gly Val Asn Tyr Lys Ile Gly Glu Lys Trp Asp Arg
    2195                2200                2205Gln Gly Glu Asn Gly Gln Met Met Ser Cys Thr Cys Leu Gly Asn Gly
2210                2215                2220Lys Gly Glu Phe Lys Cys Asp Pro His Glu Ala Thr Cys Tyr Asp Asp2225                2230                2235                2240Gly Lys Thr Tyr His Val Gly Glu Gln Trp Gln Lys Glu Tyr Leu Gly
            2245                2250                2255Ala Ile Cys Ser Cys Thr Cys Phe Gly Gly Gln Arg Gly Trp Arg Cys
        2260                2265                2270Asp Asn Cys Arg Arg Pro Gly Gly Glu Pro Ser Pro Glu Gly Thr Thr
    2275                2280                2285Gly Gln Ser Tyr Asn Gln Tyr Ser Gln Arg Tyr His Gln Arg Thr Asn
2290                2295                2300Thr Asn Val Asn Cys Pro Ile Glu Cys Phe Met Pro Leu Asp Val Gln2305                2310                2315                2320Ala Asp Arg Glu Asp Ser Arg Glu
            2325<210>99<211>188<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>99His Gln Thr His Lys Glu Gly Gly Ser Thr His Ala Ser Ala Asp Ala1               5                  10                  15Trp Glu Ile Ile Glu Leu Glu Thr Glu Ile Glu Lys Phe Lys Ala Glu
        20                  25                  30Asn Ala Ser Leu Ala Lys Leu Arg Ile Glu Arg Glu Ser Ala Leu Glu
    35                  40                  45Lys Leu Arg Lys Glu Ile Ala Asp Phe Glu Gln Gln Lys Ala Lys Glu
50                  55                  60Leu Ala Arg Ile Glu Glu Phe Lys Lys Glu Glu Met Arg Lys Leu Gln65                  70                  75                  80Lys Glu Arg Lys Val Phe Glu Lys Tyr Thr Thr Ala Ala Arg Thr Phe
            85                  90                  95Pro Asp Lys Lys Glu Arg Glu Glu Ile Gln Thr Leu Lys Gln Gln Ile
        100                 105                 110Ala Asp Leu Arg Glu Asp Leu Lys Arg Lys Glu Thr Lys Trp Ser Ser
    115                 120                 125Thr His Ser Arg Leu Arg Ser Gln Ile Gln Met Leu Val Arg Glu Asn
130                 135                 140Thr Asp Leu Arg Glu Glu Ile Lys Val Met Glu Arg Phe Arg Leu Asp145                 150                 155                 160Ala Trp Lys Arg Ala Glu Ala Ile Glu Ser Ser Leu Glu Val Glu Lys
            165                 170                 175Lys Asp Lys Leu Ala Asn Thr Ser Val Arg Phe Gln
        180                 185<210>100<211>284<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>100Met Glu Pro Gly Asn Tyr Ala Thr Leu Asp Gly Ala Lys Asp Ile Glu1               5                  10                  15Gly Leu Leu Gly Ala Gly Gly Gly Arg Asn Leu Val Ala His Ser Pro
        20                  25                  30Leu Thr Ser His Pro Ala Ala Pro Thr Leu Met Pro Ala Val Asn Tyr
    35                  40                  45Ala Pro Leu Asp Leu Pro Gly Ser Ala Glu Pro Pro Lys Gln Cys His
50                  55                  60Pro Cys Pro Gly Val Pro Gln Gly Thr Ser Pro Ala Pro Val Pro Tyr65                  70                  75                  80Gly Tyr Phe Gly Gly Gly Tyr Tyr Ser Cys Arg Val Ser Arg Ser Ser
            85                  90                  95Leu Lys Pro Cys Ala Gln Ala Ala Thr Leu Ala Ala Tyr Pro Ala Glu
        100                 105                 110Thr Pro Thr Ala Gly Glu Glu Tyr Pro Ser Arg Pro Thr Glu Phe Ala
    115                 120                 125Phe Tyr Pro Gly Tyr Pro Gly Thr Tyr His Ala Met Ala Ser Tyr Leu
130                 135                 140Asp Val Ser Val Val Gln Thr Leu Gly Ala Pro Gly Glu Pro Arg His145                 150                 155                 160Asp Ser Leu Leu Pro Val Asp Ser Tyr Gln Ser Trp Ala Leu Ala Gly
            165                 170                 175Gly Trp Asn Ser Gln Met Cys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Pro Pro Gly
        180                 185                 190Pro Phe Trp Lys Ala Ala Phe Ala Asp Ser Ser Gly Gln His Pro Pro
    195                 200                 205Asp Ala Cys Ala Phe Arg Arg Gly Arg Lys Lys Arg Ile Pro Tyr Ser
210                 215                 220Lys Gly Gln Leu Arg Glu Leu Glu Arg Glu Tyr Ala Ala Asn Lys Phe225                 230                 235                 240Ile Thr Lys Asp Lys Arg Arg Lys Ile Ser Ala Ala Thr Ser Leu Ser
            245                 250                 255Glu Arg Gln Ile Thr Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Val Lys Glu Lys
        260                 265                 270Lys Val Leu Ala Lys Val Lys Asn Ser Ala Thr Pro
    275                 280<210>101<211>676<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>101Met Asp Lys Tyr Asp Asp Leu Gly Leu Glu Ala Ser Lys Phe Ile Glu1               5                  10                  15Asp Leu Asn Met Tyr Glu Ala Ser Lys Asp Gly Leu Phe Arg Val Asp
        20                  25                  30Lys Gly Ala Gly Asn Asn Pro Glu Phe Glu Glu Thr Arg Arg Val Phe
    35                  40                  45Ala Thr Lys Met Ala Lys Ile His Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Leu
50                  55                  60Leu Gln Glu Glu Thr Leu Pro Arg Gly Ser Arg Gly Pro Val Asn Gly65                  70                  75                  80Gly Gly Arg Leu Gly Pro Gln Ala Arg Trp Glu Val Val Gly Ser Lys
            85                  90                  95Leu Thr Val Asp Gly Ala Ala Lys Pro Pro Leu Ala Ala Ser Thr Gly
        100                 105                 110Ala Pro Gly Ala Val Thr Thr Leu Ala Ala Gly Gln Pro Pro Tyr Pro
    115                 120                 125Pro Gln Glu Gln Arg Ser Arg Pro Tyr Leu His Gly Thr Arg His Gly
130                 135                 140Ser Gln Asp Cys Gly Ser Arg Glu Ser Leu Ala Thr Ser Glu Met Ser145                 150                 155                 160Ala Phe His Gln Pro Gly Pro Cys Glu Asp Pro Ser Cys Leu Thr His
            165                 170                 175Gly Asp Tyr Tyr Asp Asn Leu Ser Leu Ala Ser Pro Lys Trp Gly Asp
        180                 185                 190Lys Pro Gly Val Ser Pro Ser Ile Gly Leu Ser Val Gly Ser Gly Trp
    195                 200                 205Pro Ser Ser Pro Gly Ser Asp Pro Pro Leu Pro Lys Pro Cys Gly Asp
210                 215                 220His Pro Leu Asn His Arg Gln Leu Ser Leu Ser Ser Ser Arg Ser Ser225                 230                 235                 240Glu Gly Ser Leu Gly Gly Gln Asn Ser Gly Ile Gly Gly Arg Ser Ser
            245                 250                 255Glu Lys Pro Thr Gly Leu Trp Ser Thr Ala Ser Ser Gln Arg Val Ser
        260                 265                 270Pro Gly Leu Pro Ser Pro Asn Leu Glu Asn Gly Ala Pro Ala Val Gly
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290                 295                 300Cys Pro Arg Gln Gly Gly Leu Pro Arg Ser Asn Ser Gly Leu Gly Gly305                 310                 315                 320Glu Val Ser Gly Val Met Ser Lys Pro Asn Val Asp Pro Gln Pro Trp
            325                 330                 335Phe Gln Asp Gly Pro Lys Ser Tyr Leu Ser Ser Ser Ala Pro Ser Ser
        340                 345                 350Ser Pro Ala Gly Leu Asp Gly Ser Gln Gln Gly Ala Val Pro Gly Leu
    355                 360                 365Gly Pro Lys Pro Gly Cys Thr Asp Leu Gly Thr Gly Pro Lys Leu Ser
370                 375                 380Pro Thr Ser Leu Val His Pro Val Met Ser Thr Leu Pro Glu Leu Ser385                 390                 395                 400Cys Lys Glu Gly Pro Leu Gly Trp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Gly Ser
            405                 410                 415Val Leu Leu Asp Ser Pro Ser Ser Pro Arg Val Arg Leu Pro Cys Gln
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450                 455                 460Lys Ala Asp Tyr Phe Gly Ala Cys Val Lys Cys Ser Lys Gly Val Phe465                 470                 475                 480Gly Ala Gly Gln Ala Cys Gln Ala Met Gly Asn Leu Tyr His Asp Thr
            485                 490                 495Cys Phe Thr Cys Ala Ala Cys Ser Arg Lys Leu Arg Gly Lys Ala Phe
        500                 505                 510Tyr Phe Val Asn Gly Lys Val Phe Cys Glu Glu Asp Phe Leu Tyr Ser
    515                 520                 525Gly Phe Gln Gln Ser Ala Asp Arg Cys Phe Leu Cys Gly His Leu Ile
530                 535                 540Met Asp Met Ile Leu Gln Ala Leu Gly Lys Ser Tyr His Pro Gly Cys545                 550                 555                 560Phe Arg Cys Val Ile Cys Asn Glu Cys Leu Asp Gly Val Pro Phe Thr
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        580                 585                 590Leu Ala Pro Lys Cys Ala Ala Cys Gly Leu Pro Ile Leu Pro Pro Glu
    595                 600                 605Gly Ser Asp Glu Thr Ile Arg Val Val Ser Met Asp Arg Asp Tyr His
610                 615                 620Val Glu Cys Tyr His Cys Glu Asp Cys Gly Leu Glu Leu Asn Asp Glu625                 630                 635                 640Asp Gly His Arg Cys Tyr Pro Leu Glu Asp His Leu Phe Cys His Ser
            645                 650                 655Cys His Val Lys Arg Leu Glu Lys Arg Pro Ser Ser Thr Ala Leu His
        660                 665                 670Gln His His Phe
    675<210>102<211>296<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>102Ser Thr Gly Ser Glu Phe Pro Leu Cys Thr Lys Ala Ser Pro Cys Ser1               5                  10                  15Ala Ala Arg Ala Gly Gly Arg Ala Leu Gly Trp Arg Leu Gln Gln Gln
        20                  25                  30Arg Glu Thr Arg Gly Asn Pro Gly Asn Pro Gly Leu Gly Val Ala Ala
    35                  40                  45Thr Met Thr Gly Ser Asn Met Ser Asp Ala Leu Ala Asn Ala Val Cys
50                  55                  60Gln Arg Cys Gln Ala Arg Phe Ser Pro Ala Glu Arg Ile Val Asn Ser65                  70                  75                  80Asn Gly Glu Leu Tyr His Glu His Cys Phe Val Cys Ala Gln Cys Phe
            85                  90                  95Arg Pro Phe Pro Glu Gly Leu Phe Tyr Glu Phe Glu Gly Arg Lys Tyr
        100                 105                 110Cys Glu His Asp Phe Gln Met Leu Phe Ala Pro Cys Cys Gly Ser Cys
    115                 120                 125Gly Glu Phe Ile Ile Gly Arg Val Ile Lys Ala Met Asn Asn Asn Trp
130                 135                 140His Pro Gly Cys Phe Arg Cys Glu Leu Cys Asp Val Glu Leu Ala Asp145                 150                 155                 160Leu Gly Phe Val Lys Asn Ala Gly Arg His Leu Cys Arg Pro Cys His
            165                 170                 175Asn Arg Glu Lys Ala Lys Gly Leu Gly Lys Tyr Ile Cys Gln Arg Cys
        180                 185                 190His Leu Val Ile Asp Glu Gln Pro Leu Met Phe Arg Ser Asp Ala Tyr
    195                 200                 205His Pro Asp His Phe Asn Cys Thr His Cys Gly Lys Glu Leu Thr Ala
210                 215                 220Glu Ala Arg Glu Leu Lys Gly Glu Leu Tyr Cys Leu Pro Cys His Asp225                 230                 235                 240Lys Met Gly Val Pro Ile Cys Gly Ala Cys Arg Arg Pro Ile Glu Gly
            245                 250                 255Arg Val Val Asn Ala Leu Gly Lys Gln Trp His Val Glu His Phe Val
        260                 265                 270Cys Ala Lys Cys Glu Lys Pro Phe Leu Gly His Arg His Tyr Glu Lys
    275                 280                 285Lys Gly Leu Ala Tyr Cys Glu Leu
290                 295<210>103<211>500<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>103Met Gly Ile Gly Leu Ser Ala Gln Gly Val Asn Met Asn Arg Leu Pro1               5                  10                  15Gly Trp Asp Lys His Ser Tyr Gly Tyr His Gly Asp Asp Gly His Ser
        20                  25                  30Phe Cys Ser Ser Gly Thr Gly Gln Pro Tyr Gly Pro Thr Phe Thr Thr
    35                  40                  45Gly Asp Val Ile Gly Cys Cys Val Asn Leu Ile Asn Asn Thr Cys Phe
50                  55                  60Tyr Thr Lys Asn Gly His Ser Leu Gly Ile Ala Phe Thr Asp Leu Pro65                  70                  75                  80Pro Asn Leu Tyr Pro Thr Val Gly Leu Gln Thr Pro Gly Glu Val Val
            85                  90                  95Asp Ala Asn Phe Gly Gln His Pro Phe Val Phe Asp Ile Glu Asp Tyr
        100                 105                 110Met Arg Glu Trp Arg Thr Lys Ile Gln Ala Gln Ile Asp Arg Phe Pro
    115                 120                 125Ile Gly Asp Arg Glu Gly Glu Trp Gln Thr Met Ile Gln Lys Met Val
130                 135                 140Ser Ser Tyr Leu Val His His Gly Tyr Cys Ala Thr Ala Glu Ala Phe145                 150                 155                 160Ala Arg Ser Thr Asp Gln Thr Val Leu Glu Glu Leu Ala Ser Ile Lys
            165                 170                 175Asn Arg Gln Arg Ile Gln Lys Leu Val Leu Ala Gly Arg Met Gly Glu
        180                 185                 190Ala Ile Glu Thr Thr Gln Gln Leu Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Arg Asn
    195                 200                 205Pro Asn Leu Leu Phe Thr Leu Lys Val Arg Gln Phe Ile Glu Met Val
210                 215                 220Asn Gly Thr Asp Ser Glu Val Arg Cys Leu Gly Gly Arg Ser Pro Lys225                 230                 235                 240Ser Gln Asp Ser Tyr Pro Val Ser Pro Arg Pro Phe Ser Ser Pro Ser
            245                 250                 255Met Ser Pro Ser His Gly Met Asn Ile His Asn Leu Ala Ser Gly Lys
        260                 265                 270Gly Ser Thr Ala His Phe Ser Gly Phe Glu Ser Cys Ser Asn Gly Val
    275                 280                 285Ile Ser Asn Lys Ala His Gln Ser Tyr Cys His Ser Asn Lys His Gln
290                 295                 300Ser Ser Asn Leu Asn Val Pro Glu Leu Asn Ser Ile Asn Met Ser Arg305                 310                 315                 320Ser Gln Gln Val Asn Asn Phe Thr Ser Asn Asp Val Asp Met Glu Thr
            325                 330                 335Asp His Tyr Ser Asn Gly Val Gly Glu Thr Ser Ser Asn Gly Phe Leu
        340                 345                 350Asn Gly Ser Ser Lys His Asp His Glu Met Glu Asp Cys Asp Thr Glu
    355                 360                 365Met Glu Val Asp Ser Ser Gln Leu Arg Arg Gln Leu Cys Gly Gly Ser
370                 375                 380Gln Ala Ala Ile Glu Arg Met Ile His Phe Gly Arg Glu Leu Gln Ala385                 390                 395                 400Met Ser Glu Gln Leu Arg Arg Asp Cys Gly Lys Asn Thr Ala Asn Lys
            405                 410                 415Lys Met Leu Lys Asp Ala Phe Ser Leu Leu Ala Tyr Ser Asp Pro Trp
        420                 425                 430Asn Ser Pro Val Gly Asn Gln Leu Asp Pro Ile Gln Arg Glu Pro Val
    435                 440                 445Cys Ser Ala Leu Asn Ser Ala Ile Leu Glu Thr His Asn Leu Pro Lys
450                 455                 460Gln Pro Pro Leu Ala Leu Ala Met Gly Gln Ala Thr Gln Cys Leu Gly465                 470                 475                 480Leu Met Ala Arg Ser Gly Ile Gly Ser Cys Ala Phe Ala Thr Val Glu
            485                 490                 495Asp Tyr Leu His
        500<210>104<211>387<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>104Met Ala Thr Ser Gly Val Leu Pro Gly Gly Gly Phe Val Ala Ser Ala1               5                  10                  15Ala Ala Val Ala Gly Pro Glu Met Gln Thr Gly Arg Asn Asn Phe Val
        20                  25                  30Ile Arg Arg Asn Pro Ala Asp Pro Gln Arg Ile Pro Ser Asn Pro Ser
    35                  40                  45His Arg Ile Gln Cys Ala Ala Gly Tyr Glu Gln Ser Glu His Asn Val
50                  55                  60Cys Gln Asp Ile Asp Glu Cys Thr Ala Gly Thr His Asn Cys Arg Ala65                  70                  75                  80Asp Gln Val Cys Ile Asn Leu Arg Gly Ser Phe Ala Cys Gln Cys Pro
            85                  90                  95Pro Gly Tyr Gln Lys Arg Gly Glu Gln Cys Val Asp Ile Asp Glu Cys
        100                 105                 110Thr Ile Pro Pro Tyr Cys His Gln Arg Cys Val Asn Thr Pro Gly Ser
    115                 120                 125Phe Tyr Cys Gln Cys Ser Pro Gly Phe Gln Leu Ala Ala Asn Asn Tyr
130                 135                 140Thr Cys Val Asp Ile Asn Glu Cys Asp Ala Ser Asn Gln Cys Ala Gln145                 150                 155                 160Gln Cys Tyr Asn Ile Leu Gly Ser Phe Ile Cys Gln Cys Asn Gln Gly
            165                 170                 175Tyr Glu Leu Ser Ser Asp Arg Leu Asn Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys
        180                 185                 190Arg Thr Ser Ser Tyr Leu Cys Gln Tyr Gln Cys Val Asn Glu Pro Gly
    195                 200                 205Lys Phe Ser Cys Met Cys Pro Gln Gly Tyr Gln Val Val Arg Ser Arg
210                 215                 220Thr Cys Gln Asp Ile Asn Glu Cys Glu Thr Thr Asn Glu Cys Arg Glu225                 230                 235                 240Asp Glu Met Cys Trp Asn Tyr His Gly Gly Phe Arg Cys Tyr Pro Arg
            245                 250                 255Asn Pro Cys Gln Asp Pro Tyr Ile Leu Thr Pro Glu Asn Arg Cys Val
        260                 265                 270Cys Pro Val Ser Asn Ala Met Cys Arg Glu Leu Pro Gln Ser Ile Val
    275                 280                 285Tyr Lys Tyr Met Ser Ile Arg Ser Asp Arg Ser Val Pro Ser Asp Ile
290                 295                 300Phe Gln Ile Gln Ala Thr Thr Ile Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Thr Phe305                 310                 315                 320Arg Ile Lys Ser Gly Asn Glu Asn Gly Glu Phe Tyr Leu Arg Gln Thr
            325                 330                 335Ser Pro Val Ser Ala Met Leu Val Leu Val Lys Ser Leu Ser Gly Pro
        340                 345                 350Arg Glu His Ile Val Asp Leu Glu Met Leu Thr Val Ser Ser Ile Gly
    355                 360                 365Thr Phe Arg Thr Ser Ser Val Leu Arg Leu Thr Ile Ile Val Gly Pro
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210                 215                 220Asp Ile Gln Asp Leu Lys Phe Gly Val Glu Gln Asp Val Asp Met Val225                 230                 235                 240Phe Ala Ser Phe Ile Arg Lys Ala Ser Asp Val His Glu Val Arg Lys
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        340                 345                 350Ser Ile Ala Gln Ala Leu Leu Gly Gly Thr Ala Arg Ala Gln Gly Leu
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    115                 120                 125Ala Pro Ile Pro Pro Pro Pro Gln Pro Arg Glu Lys Val Ser Ser Ile
130                 135                 140Asp Leu Glu Ile Asp Ser Leu Ser Ser Leu Leu Asp Asp Met Thr Lys145                 150                 155                 160Asn Asp Pro Phe Lys Ala Arg Val Ser Ser Gly Tyr Val Pro Pro Pro
            165                 170                 175Val Ala Thr Pro Phe Ser Ser Lys Ser Ser Thr Lys Pro Ala Ala Gly
        180                 185                 190Gly Thr Ala Pro Leu Pro Pro Trp Lys Ser Pro Ser Ser Ser Gln Pro
    195                 200                 205Leu Pro Gln Val Pro Ala Pro Ala Gln Ser Gln Thr Gln Phe His Val
210                 215                 220Gln Pro Gln Pro Gln Pro Lys Pro Gln Val Gln Leu His Val Gln Ser225                 230                 235                 240Gln Thr Gln Pro Val Ser Leu Ala Asn Thr Gln Pro Arg Gly Pro Pro
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        340                 345                 350Leu Lys Glu Val Glu Glu Leu Glu Gln Leu Thr Gln Gln Leu Met Gln
    355                 360                 365Asp Met Glu His Pro Gln Arg Gln Asn Val Ala Val Asn Glu Leu Cys
370                 375                 380Gly Arg Cys His Gln Pro Leu Ala Arg Ala Gln Pro Ala Val Arg Ala385                 390                 395                 400Leu Gly Gln Leu Phe His Ile Ala Cys Phe Thr Cys His Gln Cys Ala
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            565                 570<210>108<211>2861<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>108Met Lys Ala Met Asp Val Leu Pro Ile Leu Lys Glu Lys Val Ala Tyr1               5                  10                  15Leu Ser Gly Gly Arg Asp Lys Arg Gly Gly Pro Ile Leu Thr Phe Pro
        20                  25                  30Ala Arg Ser Asn His Asp Arg Ile Arg Gln Glu Asp Leu Arg Arg Leu
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            85                  90                  95Ala Leu Ile Ile Lys Pro Asp Asn Phe Trp Gln Lys Gln Arg Thr Asn
        100                 105                 110Phe Gly Ser Ser Lys Phe Glu Phe Glu Thr Asn Met Val Ser Leu Glu
    115                 120                 125Gly Leu Thr Lys Val Val Asp Pro Ser Gln Leu Thr Pro Glu Phe Asp
130                 135                 140Gly Cys Leu Glu Tyr Asn His Glu Glu Trp Ile Glu Ile Arg Val Ala145                 150                 155                 160Phe Glu Asp Tyr Ile Ser Asn Ala Thr His Met Leu Ser Arg Leu Glu
            165                 170                 175Glu Leu Gln Asp Ile Leu Ala Lys Lys Glu Leu Pro Gln Asp Leu Glu
        180                 185                 190Gly Ala Arg Asn Met Ile Glu Glu His Ser Gln Leu Lys Lys Lys Val
    195                 200                 205Ile Lys Ala Pro Ile Glu Asp Leu Asp Leu Glu Gly Gln Lys Leu Leu
210                 215                 220Gln Arg Ile Gln Ser Ser Glu Ser Phe Pro Lys Lys Asn Ser Gly Ser225                 230                 235                 240Gly Asn Ala Asp Leu Gln Asn Leu Leu Pro Lys Val Ser Thr Met Leu
            245                 250                 255Asp Arg Leu His Ser Thr Arg Gln His Leu His Gln Met Trp His Val
        260                 265                 270Arg Lys Leu Lys Leu Asp Gln Cys Phe Gln Leu Arg Leu Phe Glu Gln
    275                 280                 285Asp Ala Glu Lys Met Phe Asp Trp Ile Thr His Asn Lys Gly Leu Phe
290                 295                 300Leu Asn Ser Tyr Thr Glu Ile Gly Thr Ser His Pro His Ala Met Glu305                 3l0                 315                 320Leu Gln Thr Gln His Asn His Phe Ala Met Asn Cys Met Asn Val Tyr
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    355                 360                 365Gln Glu Trp Lys Ala Phe Ala Ala Ala Leu Asp Glu Arg Ser Thr Leu
370                 375                 380Leu Asp Met Ser Ser Ile Phe His Gln Lys Ala Glu Lys Tyr Met Ser385                 390                 395                 400Asn Val Asp Ser Trp Cys Lys Ala Cys Gly Glu Val Asp Leu Pro Ser
            405                 410                 415Glu Leu Gln Asp Leu Glu Asp Ala Ile His His His Gln Gly Ile Tyr
        420                 425                 430Glu His Ile Thr Leu Ala Tyr Ser Glu Val Ser Gln Asp Gly Lys Ser
    435                 440                 445Leu Leu Asp Lys Leu Gln Arg Pro Leu Thr Pro Gly Ser Ser Asp Ser
450                 455                 460Leu Thr Ala Ser Ala Asn Tyr Ser Lys Ala Val His His Val Leu Asp465                 470                 475                 480Val Ile His Glu Val Leu His His Gln Arg His Val Arg Thr Ile Trp
            485                 490                 495Gln His Arg Lys Val Arg Leu His Gln Arg Leu Gln Leu Cys Val Phe
        500                 505                 510Gln Gln Glu Val Gln Gln Val Leu Asp Trp Ile Glu Asn His Gly Glu
    515                 520                 525Ala Phe Leu Ser Lys His Thr Gly Val Gly Lys Ser Leu His Arg Ala
530                 535                 540Arg Ala Leu Gln Lys Arg His Glu Asp Phe Glu Glu Val Ala Gln Asn545                 550                 555                 560Thr Tyr Thr Asn Ala Asp Lys Leu Leu Glu Ala Ala Glu Gln Leu Ala
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610                 615                 620Trp Thr Trp Leu Glu Glu Leu Gln Lys Glu Leu Leu Asp Asp Val Tyr625                 630                 635                 640Ala Glu Ser Val Glu Ala Val Gln Asp Leu Ile Lys Arg Phe Gly Gln
            645                 650                 655Gln Gln Gln Thr Thr Leu Gln Val Thr Val Asn Val Ile Lys Glu Gly
        660                 665                 670Glu Asp Leu Ile Gln Gln Leu Arg Asp Ser Ala Ile Ser Ser Asn Lys
    675                 680                 685Thr Pro His Asn Ser Ser Ile Asn His Ile Glu Thr Val Leu Gln Gln
690                 695                 700Leu Asp Glu Ala Gln Ser Gln Met Glu Glu Leu Phe Gln Glu Arg Lys705                 710                 715                 720Ile Lys Leu Glu Leu Phe Leu His Val Arg Ile Phe Glu Arg Asp Ala
            725                 730                 735Ile Asp Ile Ile Ser Asp Leu Glu Ser Trp Asn Asp Glu Leu Ser Gln
        740                 745                 750Gln Met Asn Asp Phe Asp Thr Glu Asp Leu Thr Ile Ala Glu Gln Arg
    755                 760                 765Leu Gln His His Ala Asp Lys Ala Leu Thr Met Asn Asn Leu Thr Phe
770                 775                 780Asp Val Ile His Gln Gly Gln Asp Leu Leu Gln Tyr Val Asn Glu Val785                 790                 795                 800Gln Ala Ser Gly Val Glu Leu Leu Cys Asp Arg Asp Val Asp Met Ala
            805                 810                 815Thr Arg Val Gln Asp Leu Leu Glu Phe Leu His Glu Lys Gln Gln Glu
        820                 825                 830Leu Asp Leu Ala Ala Glu Gln His Arg Lys His Leu Glu Gln Cys Val
    835                 840                 845Gln Leu Arg His Leu Gln Ala Glu Val Lys Gln Val Leu Gly Trp Ile
850                 855                 860Arg Asn Gly Glu Ser Met Leu Asn Ala Gly Leu Ile Thr Ala Ser Ser865                 870                 875                 880Leu Gln Glu Ala Glu Gln Leu Gln Arg Glu His Glu Gln Phe Gln His
            885                 890                 895Ala Ile Glu Lys Thr His Gln Ser Ala Leu Gln Val Gln Gln Lys Ala
        900                 905                 910Glu Ala Met Leu Gln Ala Asn His Tyr Asp Met Asp Met Ile Arg Asp
    915                 920                 925Cys Ala Glu Lys Val Ala Ser His Trp Gln Gln Leu Met Leu Lys Met
930                 935                 940Glu Asp Arg Leu Lys Leu Val Asn Ala Ser Val Ala Phe Tyr Lys Thr945                 950                 955                 960Ser Glu Gln Val Cys Ser Val Leu Glu Ser Leu Glu Gln Glu Tyr Lys
            965                 970                 975Arg Glu Glu Asp Trp Cys Gly Gly Ala Asp Lys Leu Gly Pro Asn Ser
        980                 985                 990Glu Thr Asp His Val Thr Pro Met Ile Ser Lys His Leu Glu Gln Lys
    995                 1000                1005Glu Ala Phe Leu Lys Ala Cys Thr Leu Ala Arg Arg Asn Ala Asp Val
1010                1015                1020Phe Leu Lys Tyr Leu His Arg Asn Ser Val Asn Met Pro Gly Met Val1025                1030                1035                1040Thr His Ile Lys Ala Pro Glu Gln Gln Val Lys Asn Ile Leu Asn Glu
            1045                1050                1055Leu Phe Gln Arg Glu Asn Arg Val Leu His Tyr Trp Thr Met Arg Lys
        1060                1065                1070Arg Arg Leu Asp Gln Cys Gln Gln Tyr Val Val Phe Glu Arg Ser Ala
    1075                1080                1085Lys Gln Ala Leu Glu Trp Ile His Asp Asn Gly Glu Phe Tyr Leu Ser
1090                1095                1100Thr His Thr Ser Thr Gly Ser Ser Ile Gln His Thr Gln Glu Leu Leu1105                1110                1115                1120Lys Glu His Glu Glu Phe Gln Ile Thr Ala Lys Gln Thr Lys Glu Arg
            1125                1130                1135Val Lys Leu Leu Ile Gln Leu Ala Asp Gly Phe Cys Glu Lys Gly His
        1140                1145                1150Ala His Ala Ala Glu Ile Lys Lys Cys Val Thr Ala Val Asp Lys Arg
    1155                1160                1165Tyr Arg Asp Phe Ser Leu Arg Met Glu Lys Tyr Arg Thr Ser Leu Glu
1170                1175                1180Lys Ala Leu Gly Ile Ser Ser Asp Ser Asn Lys Ser Ser Lys Ser Leu1185                1190                1195                1200Gln Leu Asp Ile Ile Pro Ala Ser Ile Pro Gly Ser Glu Val Lys Leu
            1205                1210                1215Arg Asp Ala Ala His Glu Leu Asn Glu Glu Lys Arg Lys Ser Ala Arg
        1220                1225                1230Arg Lys Glu Phe Ile Met Ala Glu Leu Ile Gln Thr Glu Lys Ala Tyr
    1235                1240                1245Val Arg Asp Leu Arg Glu Cys Met Asp Thr Tyr Leu Trp Glu Met Thr
1250                1255                1260Ser Gly Val Glu Glu Ile Pro Pro Gly Ile Val Asn Lys Glu Leu Ile1265                1270                1275                1280Ile Phe Gly Asn Met Gln Glu Ile Tyr Glu Phe His Asn Asn Ile Phe
            1285                1290                1295Leu Lys Glu Leu Glu Lys Tyr Glu Gln Leu Pro Glu Asp Val Gly His
        1300                1305                1310Cys Phe Val Thr Trp Ala Asp Lys Phe Gln Met Tyr Val Thr Tyr Cys
    1315                1320                1325Lys Asn Lys Pro Asp Ser Thr Gln Leu Ile Leu Glu His Ala Gly Ser
1330                1335                1340Tyr Phe Asp Glu Ile Gln Gln Arg His Gly Leu Ala Asn Ser Ile Ser1345                1350                1355                1360Ser Tyr Leu Ile Lys Pro Val Gln Arg Ile Thr Lys Tyr Gln Leu Leu
            1365                1370                1375Leu Lys Glu Leu Leu Thr Cys Cys Glu Glu Gly Lys Gly Glu Ile Lys
        1380                1385                1390Asp Gly Leu Glu Val Met Leu Ser Val Pro Lys Arg Ala Asn Asp Ala
    1395                1400                1405Met His Leu Ser Met Leu Glu Gly Phe Asp Glu Asn Ile Glu Ser Gln
1410                1415                1420Gly Glu Leu Ile Leu Gln Glu Ser Phe Gln Val Trp Asp Pro Lys Thr1425                1430                1435                1440Leu Ile Arg Lys Gly Arg Glu Arg His Leu Phe Leu Phe Glu Met Ser
            1445                1450                1455Leu Val Phe Ser Lys Glu Val Lys Asp Ser Ser Gly Arg Ser Lys Tyr
        1460                1465                1470Leu Tyr Lys Ser Lys Leu Phe Thr Ser Glu Leu Gly Val Thr Glu His
    1475                1480                1485Val Glu Gly Asp Pro Cys Lys Phe Ala Leu Trp Val Gly Arg Thr Pro
1490                1495                1500Thr Ser Asp Asn Lys Ile Val Leu Lys Ala Ser Ser Ile Glu Asn Lys1505                1510                1515                1520Gln Asp Trp Ile Lys His Ile Arg Glu Val Ile Gln Glu Arg Thr Ile
            1525                1530                1535His Leu Lys Gly Ala Leu Lys Glu Pro Ile His Ile Pro Lys Thr Ala
        1540                1545                1550Pro Ala Thr Arg Gln Lys Gly Arg Arg Asp Gly Glu Asp Leu Asp Ser
    1555                1560                1565Gln Gly Asp Gly Ser Ser Gln Pro Asp Thr Ile Ser Ile Ala Ser Arg
1570                1575                1580Thr Ser Gln Asn Thr Leu Asp Ser Asp Lys Leu Ser Gly Gly Cys Glu1585                1590                1595                1600Leu Thr Val Val Ile His Asp Phe Thr Ala Cys Asn Ser Asn Glu Leu
            1605                1610                1615Thr Ile Arg Arg Gly Gln Thr Val Glu Val Leu Glu Arg Pro His Asp
        1620                1625                1630Lys Pro Asp Trp Cys Leu Val Arg Thr Thr Asp Arg Ser Pro Ala Ala
    1635                1640                1645Glu Gly Leu Val Pro Cys Gly Ser Leu Cys Ile Ala His Ser Arg Ser
1650                1655                1660Ser Met Glu Met Glu Gly Ile Phe Asn His Lys Asp Ser Leu Ser Val1665                1670                1675                1680Ser Ser Asn Asp Ala Ser Pro Pro Ala Ser Val Ala Ser Leu Gln Pro
            1685                1690                1695His Met Ile Gly Ala Gln Ser Ser Pro Gly Pro Lys Arg Pro Gly Asn
        1700                1705                1710Thr Leu Arg Lys Trp Leu Thr Ser Pro Val Arg Arg Leu Ser Ser Gly
    1715                1720                1725Lys Ala Asp Gly His Val Lys Lys Leu Ala His Lys His Lys Lys Ser
1730                1735                1740Arg Glu Val Arg Lys Ser Ala Asp Ala Gly Ser Gln Lys Asp Ser Asp1745                1750                1755                1760Asp Ser Ala Ala Thr Pro Gln Asp Glu Thr Val Glu Glu Arg Gly Arg
            1765                1770                1775Asn Glu Gly Leu Ser Ser Gly Thr Leu Ser Lys Ser Ser Ser Ser Gly
        1780                1785                1790Met Gln Ser Cys Gly Glu Glu Glu Gly Glu Glu Gly Ala Asp Ala Val
    1795                1800                1805Pro Leu Pro Pro Pro Met Ala Ile Gln Gln His Ser Leu Leu Gln Pro
1810                1815                1820Asp Ser Gln Asp Asp Lys Ala Ser Ser Arg Leu Leu Val Arg Pro Thr1825                1830                1835                1840Ser Ser Glu Thr Pro Ser Ala Ala Glu Leu Val Ser Ala Ile Glu Glu
            1845                1850                1855Leu Val Lys Ser Lys Met Ala Leu Glu Asp Arg Pro Ser Ser Leu Leu
        1860                1865                1870Val Asp Gln Gly Asp Ser Ser Ser Pro Ser Phe Asn Pro Ser Asp Asn
    1875                1880                1885Ser Leu Leu Ser Ser Ser Ser Pro Ile Asp Glu Met Glu Glu Arg Lys
1890                1895                1900Ser Ser Ser Leu Lys Arg Arg His Tyr Val Leu Gln Glu Leu Val Glu1905                1910                1915                1920Thr Glu Arg Asp Tyr Val Arg Asp Leu Gly Tyr Val Val Glu Gly Tyr
            1925                1930                1935Met Ala Leu Met Lys Glu Asp Gly Val Pro Asp Asp Met Lys Gly Lys
        1940                1945                1950Asp Lys Ile Val Phe Gly Asn Ile His Gln Ile Tyr Asp Trp His Arg
    1955                1960                1965Asp Phe Phe Leu Gly Glu Leu Glu Lys Cys Leu Glu Asp Pro Glu Lys
1970                1975                1980Leu Gly Ser Leu Phe Val Lys His Glu Arg Arg Leu His Met Tyr Ile1985                1990                1995                2000Ala Tyr Cys Gln Asn Lys Pro Lys Ser Glu His Ile Val Ser Glu Tyr
            2005                2010                2015Ile Asp Thr Phe Phe Glu Asp Leu Lys Gln Arg Leu Gly His Arg Leu
        2020                2025                2030Gln Leu Thr Asp Leu Leu Ile Lys Pro Val Gln Arg Ile Met Lys Tyr
    2035                2040                2045Gln Leu Leu Leu Lys Asp Phe Leu Lys Tyr Ser Lys Lys Ala Ser Leu
2050                2055                2060Asp Thr Ser Glu Leu Glu Arg Ala Val Glu Val Met Cys Ile Val Pro2065                2070                2075                2080Arg Arg Cys Asn Asp Met Met Asn Val Gly Arg Leu Gln Gly Phe Asp
            2085                2090                2095Gly Lys Ile Val Ala Gln Gly Lys Leu Leu Leu Gln Asp Thr Phe Leu
        2100                2105                2110Val Thr Asp Gln Asp Ala Gly Leu Leu Pro Arg Cys Arg Glu Arg Arg
    2115                2120                2125Ile Phe Leu Phe Glu Gln Ile Val Ile Phe Ser Glu Pro Leu Asp Lys
2130                2135                2140Lys Lys Gly Phe Ser Met Pro Gly Phe Leu Phe Lys Asn Ser Ile Lys2145                2150                2155                2160Val Ser Cys Leu Cys Leu Glu Glu Asn Val Glu Asn Asp Pro Cys Lys
            2165                2170                2175Phe Ala Leu Thr Ser Arg Thr Gly Asp Val Val Glu Thr Phe Ile Leu
        2180                2185                2190His Ser Ser Ser Pro Ser Val Arg Gln Thr Trp Ile His Glu Ile Asn
    2195                2200                2205Gln Ile Leu Glu Asn Gln Arg Asn Phe Leu Asn Ala Leu Thr Ser Pro
2210                2215                2220Ile Glu Tyr Gln Arg Asn His Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser2225                2230                2235                2240Gly Ala Ala Ala Gly Val Gly Ala Ala Ala Ala Ala Gly Pro Pro Val
            2245                2250                2255Ala Ala Ala Ala Thr Val Ala Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Pro Pro
        2260                2265                2270Ala Arg Ala Gly Ala Gly Pro Pro Gly Ser Pro Ser Leu Ser Asp Thr
    2275                2280                2285Thr Pro Pro Cys Trp Ser Pro Leu Gln Pro Arg Ala Arg Gln Arg Gln
2290                2295                2300Thr Arg Cys Gln Ser Glu Ser Ser Ser Ser Ser Asn Ile Ser Thr Met2305                2310                2315                2320Leu Val Thr His Asp Tyr Thr Ala Val Lys Glu Asp Glu Ile Asn Val
            2325                2330                2335Tyr Gln Gly Glu Val Val Gln Ile Leu Ala Ser Asn Gln Gln Asn Met
        2340                2345                2350Phe Leu Val Phe Arg Ala Ala Thr Asp Gln Cys Pro Ala Ala Glu Gly
    2355                2360                2365Trp Ile Pro Gly Phe Val Leu Gly His Thr Ser Ala Val Ile Val Glu
2370                2375                2380Asn Pro Asp Gly Thr Leu Lys Lys Ser Thr Ser Trp His Thr Ala Leu2385                2390                2395                2400Arg Leu Arg Lys Lys Ser Glu Lys Lys Asp Lys Asp Gly Lys Arg Glu
            2405                2410                2415Gly Lys Leu Glu Asn Gly Tyr Arg Lys Ser Arg Glu Gly Leu Ser Asn
        2420                2425                2430Lys Val Ser Val Lys Leu Leu Asn Pro Asn Tyr Ile Tyr Asp Val Pro
    2435                2440                2445Pro Glu Phe Val Ile Pro Leu Ser Glu Val Thr Cys Glu Thr Gly Glu
2450                2455                2460Thr Val Val Leu Arg Cys Arg Val Cys Gly Arg Pro Lys Ala Ser Ile2465                2470                2475                2480Thr Trp Lys Gly Pro Glu His Asn Thr Leu Asn Asn Asp Gly His Tyr
            2485                2490                2495Ser Ile Ser Tyr Ser Asp Leu Gly Glu Ala Thr Leu Lys Ile Val Gly
        2500                2505                2510Val Thr Thr Glu Asp Asp Gly Ile Tyr Thr Cys Ile Ala Val Asn Asp
    2515                2520                2525Met Gly Ser Ala Ser Ser Ser Ala Ser Leu Arg Val Leu Gly Pro Gly
2530                2535                2540Met Asp Gly Ile Met Val Thr Trp Lys Asp Asn Phe Asp Ser Phe Tyr2545                2550                2555                2560Ser Glu Val Ala Glu Leu Gly Arg Gly Arg Phe Ser Val Val Lys Lys
            2565                2570                2575Cys Asp Gln Lys Gly Thr Lys Arg Ala Val Ala Thr Lys Phe Val Asn
        2580                2585                2590Lys Lys Leu Met Lys Arg Asp Gln Val Thr His Glu Leu Gly Ile Leu
    2595                2600                2605Gln Ser Leu Gln His Pro Leu Leu Val Gly Leu Leu Asp Thr Phe Glu
2610                2615                2620Thr Pro Thr Ser Tyr Ile Leu Val Leu Glu Met Ala Asp Gln Gly Arg2625                2630                2635                2640Leu Leu Asp Cys Val Val Arg Trp Gly Ser Leu Thr Glu Gly Lys Ile
            2645                2650                2655Arg Ala His Leu Gly Glu Val Leu Glu Ala Val Arg Tyr Leu His Asn
        2660                2665                2670Cys Arg Ile Ala His Leu Asp Leu Lys Pro Glu Asn Ile Leu Val Asp
    2675                2680                2685Glu Ser Leu Ala Lys Pro Thr Ile Lys Leu Ala Asp Phe Gly Asp Ala
2690                2695                2700Val Gln Leu Asn Thr Thr Tyr Tyr Ile His Gln Leu Leu Gly Asn Pro2705                2710                2715                2720Glu Phe Ala Ala Pro Glu Ile Ile Leu Gly Asn Pro Val Ser Leu Thr
            2725                2730                2735Ser Asp Thr Trp Ser Val Gly Val Leu Thr Tyr Val Leu Leu Ser Gly
        2740                2745                2750Val Ser Pro Phe Leu Asp Asp Ser Val Glu Glu Thr Cys Leu Asn Ile
    2755                2760                2765Cys Arg Leu Asp Phe Ser Phe Pro Asp Asp Tyr Phe Lys Gly Val Ser
2770                2775                2780Gln Lys Ala Lys Glu Phe Val Cys Phe Leu Leu Gln Glu Asp Pro Ala2785                2790                2795                2800Lys Arg Pro Ser Ala Ala Leu Ala Leu Gln Glu Gln Trp Leu Gln Ala
            2805                2810                2815Gly Asn Gly Arg Ser Thr Gly Val Leu Asp Thr Ser Arg Leu Thr Ser
        2820                2825                2830Phe Ile Glu Arg Arg Lys His Gln Asn Asp Val Arg Pro Ile Arg Ser
    2835                2840                2845Ile Lys Asn Phe Leu Gln Ser Arg Leu Leu Pro Arg Val
2850                2855                2860<210>109<211>271<212>PRT<213>人(Homo sapiens)<400>109Met Val Leu Ile Lys Glu Phe Arg Val Val Leu Pro Cys Ser Val Gln1               5                  10                  15Glu Tyr Gln Val Gly Gln Leu Tyr Ser Val Ala Glu Ala Ser Lys Asn
        20                  25                  30Glu Thr Gly Gly Gly Glu Gly Ile Glu Val Leu Lys Asn Glu Pro Tyr
    35                  40                  45Glu Lys Asp Gly Glu Lys Gly Gln Tyr Thr His Lys Ile Tyr His Leu
50                  55                  60Lys Ser Lys Val Pro Ala Phe Val Arg Met Ile Ala Pro Glu Gly Ser65                  70                  75                  80Leu Val Phe His Glu Lys Ala Trp Asn Ala Tyr Pro Tyr Cys Arg Thr
            85                  90                  95Ile Val Thr Asn Glu Tyr Met Lys Asp Asp Phe Phe Ile Lys Ile Glu
        100                 105                 110Thr Trp His Lys Pro Asp Leu Gly Thr Leu Glu Asn Val His Gly Leu
    115                 120                 125Asp Pro Asn Thr Trp Lys Thr Val Glu Ile Val His Ile Asp Ile Ala
130                 135                 140Asp Arg Ser Gln Val Glu Pro Ala Asp Tyr Lys Ala Asp Glu Asp Pro145                 150                 155                 160Ala Leu Phe Gln Ser Val Lys Thr Lys Arg Gly Pro Leu Gly Pro Asn
            165                 170                 175Trp Lys Lys Glu Leu Ala Asn Ser Pro Asp Cys Pro Gln Met Cys Ala
        180                 185                 190Tyr Lys Leu Val Thr Ile Lys Phe Lys Trp Trp Gly Leu Gln Ser Lys
    195                 200                 205Val Glu Asn Phe Ile Gln Lys Gln Glu Lys Arg Ile Phe Thr Asn Phe
210                 215                 220His Arg Gln Leu Phe Cys Trp Ile Asp Lys Trp Ile Asp Leu Thr Met225                 230                 235                 240Glu Asp Ile Arg Arg Met Glu Asp Glu Thr Gln Lys Glu Leu Glu Thr
            245                 250                 255Met Arg Lys Arg Gly Ser Val Arg Gly Thr Ser Ala Ala Asp Val
        260                 265                 270

Claims (93)

1.一种分离的SEQ ID NO：2的核酸序列。
2.权利要求1的分离核酸序列，其中核酸序列是DNA。
3.一种分离的SEQ ID NO：4的氨基酸序列。
4.编码SEQ ID NO：4的氨基酸序列的核酸序列。
5.一种复制性克隆载体，其中含有权利要求1的核酸序列和在分离的宿主细胞中可操作的复制子。
6.一种分离的宿主细胞，它已用权利要求5的复制性克隆载体转化。
7.一种表达载体，其中含有权利要求1的核酸序列，该序列可操作性连接到转录调节区。
8.一种分离的宿主细胞，它已用权利要求7的表达载体转化。
9.一种检验物质作为宿主中骨调节治疗剂的方法，包括将权利要求1的核酸给予宿主，并评估是否有骨调节发生。
10.权利要求9的方法，其中宿主是细胞或动物。
11.权利要求10的方法，其中动物是人、啮齿动物或鸟。
12.一种鉴定参与骨调节的分子的方法，包括鉴定与HBM结合的分子、或抑制分子与HBM结合的分子。
13.权利要求12的方法，其中所述分子是蛋白质。
14.一种鉴定参与骨调节的蛋白的方法，包括鉴定一种蛋白，该蛋白在一种含Zmax1基因的宿主中的表达水平与在含HBM基因的另一种宿主中的表达水平不同。
15.权利要求14的方法，其中宿主是细胞或动物。
16.一种鉴定参与骨调节的候选蛋白的方法，包括
鉴定在第一种有高骨量表型的个体中的蛋白；
鉴定在第二种不具有高骨量表型的个体中的蛋白；
比较第一种个体的蛋白与第二种个体的蛋白，其中(i)存在于第一种个体中但不存在于第二种个体中的蛋白是候选蛋白或(ii)在第一种个体中存在量高于第二种个体中存在量的蛋白是候选蛋白或(iii)在第一种个体中存在量低于第二种个体中存在量的蛋白是候选蛋白。
17.权利要求16的方法，进一步包括产生抗候选蛋白的抗体。
18.一种鉴定参与骨调节的候选蛋白的方法，包括
鉴定在第一种有高骨量表型的个体中的蛋白；
鉴定在第二种不具有高骨量表型的个体中的蛋白；
比较第一种个体的蛋白与第二种个体的蛋白，其中(i)存在于第二种个体中但不存在于第一种个体中的蛋白是候选蛋白或(ii)在第二种个体中存在量高于第一种个体中存在量的蛋白是候选蛋白或(iii)在第二种个体中存在量低于第一种个体中存在量的蛋白是候选蛋白。
19.权利要求18的方法，进一步包括产生抗候选蛋白的抗体。
20.一种检验HBM活性的方法，包括固定化HBM蛋白，结合蛋白到HBM蛋白上，和测量结合程度。
21.权利要求20的方法，其中蛋白是ApoE。
22.一种鉴定参与骨调节的候选分子的方法，包括
鉴定与SEQ ID NO：1的核酸序列结合的分子、或抑制分子与SEQ IDNO：1的核酸序列结合的分子；
鉴定与SEQ ID NO：2的核酸序列结合的分子、或抑制分子与SEQ IDNO：2的核酸序列结合的分子；和
比较该分子与每种核酸序列的结合程度、或抑制结合的程度，其中与SEQ ID NO：2的核酸序列或SEQ ID NO：1的核酸序列结合、或者或多或少抑制其结合的分子是候选分子。
23.权利要求22的方法，其中候选分子是蛋白质或mRNA。
24.一种治疗骨发育疾病的药物开发的方法，包括鉴定与SEQ IDNO：4的氨基酸序列结合的分子。
25.权利要求24的方法，其中该分子抑制或增强该氨基酸的功能。
26.一种治疗骨发育疾病的药物开发的方法，包括
构建第一种含Zmax1基因或蛋白的宿主；
构建第二种含HBM基因或蛋白的宿主；
分析第一和第二种宿主间的差别；
鉴定一种分子，当加入第一种宿主中时，引起第一种宿主表现第二种宿主的特征。
27.权利要求26的方法，其中宿主是无细胞提取物、细胞或动物。
28.权利要求26的方法，其中差别是替代标记。
29.一种治疗动物骨发育疾病的方法，包括将权利要求1的核酸序列转移入患骨发育疾病的动物的体细胞。
30.权利要求29的方法，其中动物是人或鸟。
31.一种治疗动物骨发育疾病的方法，包括将权利要求1的核酸序列转移入患骨发育疾病的动物的生殖细胞。
32.权利要求31的方法，其中动物是人或鸟。
33.一种改变宿主骨发育的方法，包括将权利要求3的氨基酸序列给予患骨发育疾病的宿主的体细胞。
34.权利要求33的方法，其中宿主是人或鸟。
35.一种改变宿主骨发育的方法，包括将权利要求3的氨基酸序列给予患骨发育疾病的宿主的生殖细胞。
36.权利要求35的方法，其中宿主是人或鸟。
37.一种治疗骨质疏松的方法，包括将权利要求3的氨基酸序列给予需要的患者。
38.权利要求37的方法，其中患者是人或鸟。
39.一种治疗骨质疏松的方法，包括将权利要求3的氨基酸序列的细胞外结构域给予需要的患者。
40.权利要求39的方法，其中患者是人或鸟。
41.一种治疗骨质疏松的方法，包括将权利要求3的氨基酸序列的细胞内结构域给予需要的患者。
42.权利要求41的方法，其中患者是人或鸟。
43.一种治疗骨发育疾病的方法，包括将结合权利要求1的核酸序列的分子给予需要的患者。
44.权利要求43的方法，其中患者是人或鸟。
45.一种治疗骨发育疾病的方法，包括将抗体给予需要的患者，其中抗体抗权利要求3的氨基酸序列。
46.一种诊断性筛选对骨发育疾病的遗传倾向性的方法，包括筛选来自患者的样品，其中含有来源于HBM的基因组或cDNA核酸序列的核苷酸序列。
47.一种骨发育疾病的诊断测试，包括抗HBM蛋白的抗体。
48.一种鉴定对骨发育疾病的遗传倾向性的方法，包括用权利要求1的核酸序列进行单倍型分析。
49.一种在骨组织中表达HBM蛋白的方法，包括构建含指导骨组织中表达的启动子的表达载体，该启动子可操作性连接到权利要求1的核酸序列上。
50.权利要求49的方法，其中指导骨中表达的启动子是骨钙蛋白启动子，骨唾液酸糖蛋白启动子或AML-3启动子。
51.一种含SEQ ID NO：5，6，7，8，9，10或11的核酸序列的细菌人工染色体。
52.一种扩增Zmax1基因中核苷酸多态性的方法，包括使用权利要求51的细菌人工染色体。
53.一种扩增HBM基因中核苷酸多态性的方法，包括使用权利要求51的细菌人工染色体。
54.一种鉴定HBM基因的调控元件的方法，包括使用权利要求1或权利要求51的细菌人工染色体。
55.一种分离的核酸序列，其中含有SEQ ID NO：2的核酸序列的至少15个连续核苷酸，其中至少15个连续核苷酸之一是582位的胸腺嘧啶。
56.权利要求55的分离核酸序列，该核酸序列是DNA。
57.权利要求55的分离核酸序列，该核酸序列是DNA。
58.一种复制性克隆载体，其中含有权利要求55的核酸序列和在分离的宿主细胞中可操作的复制子。
59.一种分离的宿主细胞，已用权利要求58的复制性克隆载体转化。
60.一种表达载体，其中含有权利要求55的核酸序列，它可操作性连接到转录调控区。
61.一种分离的宿主细胞，已用权利要求60的表达载体转化。
62.一种分离的核酸序列，其中含有SEQ ID NO：2的核酸序列的至少15个连续核苷酸，其中至少15个连续核苷酸之一是582位的胸腺嘧啶，且其编码包括缬氨酸的氨基酸序列，该缬氨酸对应于SEQ IDNO：4的171位缬氨酸。
63.权利要求62的核酸序列，该核酸序列是DNA。
64.一种至少15个连续核苷酸的分离核酸片段，其中包括SEQ IDNO：2的核酸序列中的多态性位点，其中582位的G由T取代，和与之互补的序列。
65.权利要求64的分离核酸片段，其中所述互补序列是反向互补。
66.权利要求65的分离核酸片段，其中所述反向互补序列是mRNA。
67.权利要求64的分离核酸片段，该核酸片段是DNA。
68.权利要求64的分离核酸片段，该核酸片段是cDNA。
69.权利要求65的分离核酸片段，该核酸片段是RNA。
70.一种至少15个连续核苷酸的分离核酸片段，其中包括来自选自下组的外显子序列的单核苷酸多态性位点：
SEQ ID NO：9，其中核苷酸69169由A取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸27402由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸27841由C取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸35600由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸45619由A取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸46018由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸46093由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸46190由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸50993由C取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸51124由T取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸55461由T取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸63645由A取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸63646由C取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸24809由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸27837由C取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸31485由T取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸31683由G取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸24808由G取代，
SEQ ID NO：8，其中核苷酸31340由C取代，
SEQ ID NO：8，其中核苷酸32538由G取代，
SEQ ID NO：8，其中核苷酸13224由G取代，
SEQ ID NO：8，其中核苷酸21119由A取代，
SEQ ID NO：8，其中核苷酸30497由A取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸24811由C取代，
SEQ ID NO：9，其中核苷酸68280由A取代，和与之互补的序列。
71.权利要求70的分离核酸片段，其中所述SEQ ID NO：8的外显子序列的核苷酸21119由A取代。
72.权利要求70的分离核酸片段，该核酸片段是DNA。
73.权利要求70的分离核酸片段，该核酸片段是RNA。
74.权利要求64或权利要求70的分离核酸片段，该核酸片段是探针或引物。
75.一种鉴定参与骨调节的分子的方法，包括鉴定与参与粘着斑信号传递的蛋白结合的分子或抑制分子与该蛋白结合的分子。
76.权利要求75的方法，其中参与粘着斑信号传递的分子结合一种选自SEQ ID NO：87-109的蛋白。
77.权利要求75的方法，其中参与粘着斑信号传递的分子结合一种蛋白，该蛋白选自：SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：99和SEQ ID NO：102。
78.一种通过给予一种试剂调节受试者骨密度的方法，该试剂调节参与粘着斑信号传递的核酸或由其编码的多肽。
79.权利要求78的方法，其中核酸包括选自SEQ ID NOS：63-86的核酸。
80.权利要求78的方法，其中核酸包括SEQ ID NO：66，SEQ IDNO：71，SEQ ID NO：77或SEQ ID NO：79。
81.权利要求78的方法，其中多肽选自SEQ ID NOS：87-109。
82.权利要求78的方法，其中多肽是SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：99或SEQ ID NO：102。
83.一种核酸，包括SEQ ID NO：66，SEQ ID NO：71，SEQ ID NO：77或SEQ ID NO：79。
84.权利要求83的核酸，其中核酸是RNA或DNA。
85.一种复制性克隆载体，包含权利要求83的核酸和可在宿主细胞中操作的复制子。
86.一种分离的宿主细胞，已用权利要求85的复制性克隆载体转化。
87.一种含权利要求83的核酸序列的表达载体。
88.一种分离的宿主细胞，已用权利要求87的表达载体转化。
89.一种多肽，包括SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：99或SEQ ID NO：102。
90.一种编码选自下组多肽的核酸：SEQ ID NO：90，SEQ ID NO：93，SEQ ID NO：94，SEQ ID NO：99或SEQ ID NO：102。
91.一种治疗骨发育疾病的方法，包括给予调节参与粘着斑信号传递的核酸或多肽的试剂的步骤。
92.权利要求91的方法，其中由所述试剂调节的核酸选自SEQ IDNOS：63-86的任意一个。
93.权利要求91的方法，其中由所述试剂调节的多肽选自SEQ IDNOS：87-109的任意一个。
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