CN1452957A - 盐酸安非他酮制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种盐酸安非他酮组合物，该组合物含有酸性环境调节剂几丁聚糖盐以及药物可接受的载体。

Description

盐酸安非他酮制剂

发明领域

本发明涉及一种非尼古丁类戒烟药物制剂，特别涉及一种盐酸安非他酮固体制剂一般用片和缓释片及其处方和制备工艺。

该制剂的有效成分为1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，通用名为盐酸安非他酮。

发明背景

盐酸安非他酮是葛兰素威康公司开发用于抑郁症的治疗药物。与传统的三环类抗抑郁药相比，盐酸安非他酮是神经摄取5-羟色胺和非儿茶酚的微弱阻滞剂，在一定程度上抑制神经对多巴胺的重摄取。临床表明，其疗效确切、不良反应轻微、安全可靠，还可用于治疗儿童多动症、双极性抑郁症、慢性疲劳综合症、减少可卡因依赖和帮助减少下背部疼痛等诸多病症。

1989年盐酸安非它酮片在美国上市，有75mg及100mg两种规格用于临床。

1996年盐酸安非他酮缓释片在美国上市，有100mg和150mg两种规格用于临床。

对盐酸安非他酮片的研究表明，其稳定性容易受一系列条件的影响，如药物的微环境和储藏条件等。原产品在1989年开始上市，因盐酸安非他酮在产品内不能达到要求质量标准，原厂家需要在产品包装上作技术性调整，该产品盐酸安非他酮片需要采用玻璃瓶和金属瓶盖包装，产品有效使用期也的不能满足一般药物上的要求，而要缩短至少于2年以内。美国专利No.5427798，No.5541231，No.5731000，No.5763493阐述了向盐酸安非他酮缓释片中加入盐酸半胱氨酸、盐酸甘氨酸、苹果酸、偏亚硫酸盐、柠檬酸、胱氨酸、酒石酸作为酸性环境的调节剂和稳定剂，防止盐酸安非他酮的降解，但是在我们对盐酸安非他酮缓释片的研究过程中发现，在加速试验中其稳定作用并不理想，而且一些稳定剂如葛兰素威康公司所采用的盐酸半胱氨酸其本身即非常不稳定，因而增加了制剂的难度。

美国专利5968553公开了采用无机酸如盐酸为酸性环境调节剂的处方及制备工艺，盐酸安非他酮的稳定性得到了进一步提高，但是在工业化大生产中使用盐酸作为酸性环境调节剂会带来诸多根本问题，尤其在颗粒干燥过程中盐酸容易挥发，使生产环境受到污染，危害工作人员健康，与此同时，不同批次干燥时物料均一性差别较大，可能造成产品批与批之间的质量差异，因而不利于工业化生产的控制。

我公司年前发现利用丙烯酸IV号树脂分子中所含的叔胺结构成盐酸盐中国专利00132274.5公开了一种利用丙烯酸IV号树脂分子中所含的叔胺结构成盐酸盐作为丙烯酸IV号树脂盐酸盐与盐酸安非他酮混合制成缓释片，可使盐酸安非他酮的稳定性大大增加。

本发明对上述专利的配方进行了改进，使得用本发明提供的处方及技术生产的盐酸安非他酮固体制剂，既发挥了醋酸及盐酸的稳定作用，又避免了加入醋酸及盐酸的不利影响，更适合于工业化生产。

发明目的

本发明提供了一种盐酸安非他酮固体制剂的新处方和生产工艺，该处方可保证盐酸安非他酮固体制剂的稳定性，更适合于大规模的工业化生产。技术方案

由于盐酸在工业化生产中存在诸多问题，如何选择一种常用的辅料固化盐酸是需要解决的问题。

几丁聚醣是一种天然产物，用于食物和制药过程，具有无毒、稳定、可药用等特征。

我们发现使用几丁聚醣与醋酸或盐酸做成的醋酸盐或盐酸盐，在制做安非他酮制片过程中，可大大增加安非他酮的稳定性；利用几丁聚醣盐酸盐或几丁聚醣醋酸盐为盐酸安非他酮稳定剂有如下优点：

1、酸或盐酸以盐的形式存在，不会挥发。

2、酸的酸性比盐酸更少，对环境的腐蚀影响大大减少。

3、几丁聚醣醋酸盐或几丁聚醣盐酸盐对盐酸安非他酮的溶出影响很少，故本制剂可应用于一般应用片中，而不会拖延盐酸安非他酮的释放率。

4、几丁聚醣为天然物料，用做制药辅料无毒副作用。在光热、高温、高湿条件下稳定。

5、几丁聚醣为高分子物质，在成盐后在盐酸安非他酮的颗粒中分布均匀，紧密接触，从而进一步增加盐酸安非他酮的稳定性。

因此，以保证药物疗效不受影响为前提，本发明提供了一种涉及如下成分的片剂：

(1)为盐酸安非他酮。

(2)维持组合物酸性环境的辅料为几丁聚醣盐，最好是几丁聚醣盐酸盐或几丁聚醣醋酸盐。

(3)缓释材料为亲水凝胶骨架材料如纤维素及其衍生物等、溶蚀性骨架基质如棕榈蜡等或包衣材料如丙烯酸树脂等。

(4)其它必要辅料包括稀释用辅料、润滑用辅料等。

维持组合物酸性环境的几丁聚醣盐酸盐或几丁聚醣醋酸盐加入顺序应首先将几丁聚醣与盐酸或醋酸水溶液混合，制粒及烘干。

其它必要辅料及加入方式与普通片剂相同。

本发明所涉及盐酸安非他酮缓释片之制备工艺同普通片剂制备工艺。

几丁聚醣(chitosan，β-Ploy-D-glucosamine)存在于真菌的細胞璧中。也可由几丁质(chitin)经脱乙酸加工处理而得到，在脱乙酰化度：≥80％下可溶于盐酸或醋酸中，几丁聚醣盐酸盐或几丁聚醣醋酸盐，溶解状态下皆具有带正电的独特特点。

用本发明提供之处方制备的盐酸安非他酮缓释片稳定性好，生产成本低，更适合大规模工业化生产。

实施例

以下通过实施例对本发明做进一步说明。但不作为对本发明的限制。实例一：

                重量(％)             mg/片盐酸安非他酮         70.06              150.00mg取代羟丙基纤维素     26.16              56.00mg几丁聚醣             2.80               6.00mg盐酸                 0.05               0.10mg水                   -                  适量硬脂酸镁             0.93               2.00mg制备方法如下：

a.取处方量几丁聚醣80目筛，加入处方量盐酸(0.1mol/l)溶液中，不断振摇使之完全溶解；

b.称取处方量盐酸安非他酮、高取代羟丙基纤维素等按递增原则过30目筛混匀，得固体混合物；

c.将固体混合物用几丁聚醣盐酸溶液润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

e.取硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径10mm；

f.将素片包薄膜衣，至增重2％左右，分装。实例二：

                重量(％)                mg/片盐酸安非他酮          58.4                 150.0mg羟丙基甲基纤维素      38.8                 100.0mg几丁聚醣              1.7                  4.5mg醋酸                  0.4                  1.0mg水                    -                    适量硬脂酸镁              0.8                  2.0mg制备方法如下：

a.取处方量几丁聚醣80目筛，加入处方量醋酸(1.0％)溶液中，不断振摇使之完全溶解；

b.称取处方量盐酸安非他酮、羟丙基甲基纤维素等按递增原则过30目筛混匀，得固体混合物；

c.将固体混合物用几丁聚醣醋酸溶液润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

e.取硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径10mm；

f.将素片包薄膜衣，至增重2％左右，分装。实例三：

            重量(％)                      mg/片盐酸安非他酮      58.2                       150.0mg微晶纤维素        38.9                       100.0mg几丁聚醣          1.7                        4.5mg醋酸              0.4                        1.0mg水                -                          适量硬脂酸镁          0.8                        2.0mg制备方法如下：

a.取处方量几丁聚醣80目筛，加入处方量醋酸(1.0％)溶液中，不断振摇使之完全溶解；

b.微晶纤维素称取量为处方量的1/3；

c.将固体混合物用几丁聚醣醋酸溶液润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40烘箱中干燥约6小时；

e.添入称取处方量2/3微晶纤维素与硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径10mm；

f.将素片包薄膜衣，至增重2％左右，分装。实例四：

           重量/(％)                  mg/片盐酸安非他酮    47.90                   150.00mg微晶纤维素      47.90                   150.00mg几丁聚醣        3.20                    10.00mg盐酸            0.04                    0.13mg水              -                       适量硬脂酸镁        0.96                    3.00mg制备方法如下：

a.取处方量几丁聚醣80目筛，加入处方量盐酸(0.1mol/l)溶液中，不断振摇使之完全溶解；

b.微晶纤维素称取量为处方量的1/3；

c.将固体混合物用几丁聚醣盐酸溶液润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

e.添入称取处方量2/3微晶纤维素与硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径10mm；

f.将素片包薄膜衣，至增重2％左右，分装。实例五：

                  重量(％)                      mg/片盐酸安非他酮            72.0                       150.0mg高取代羟丙基纤维素      21.6                       45.0mg几丁聚醣                4.7                        10.0mg醋酸                    0.7                        1.6mg水                      -                          适量硬脂酸镁                1.0                        2.0mg制备方法如下：

a.取处方量几丁聚醣80目筛，加入处方量醋酸(1.0％)溶液中，不断振摇使之完全溶解；

b.称取处方量盐酸安非他酮、高取代羟丙基纤维素等按递增原则过30目筛混匀，得固体混合物；

c.将固体混合物用几丁聚醣醋酸溶液润湿，过12目筛制粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

d.将干颗粒研细，过20目筛整粒，于40℃烘箱中干燥约6小时；

e.取硬脂酸镁过40目筛加入烘干的颗粒中，混均后测定颗粒含药量，压片，即得素片，压片机冲头直径10mm；

f.将素片包薄膜衣，至增重2％左右，分装。

Claims (9)

1、一种盐酸安非他酮组合物，其特征在于该组合物含有酸性环境调节剂。

2、权利要求1的组合物，所述酸性环境调节剂为几丁聚糖盐。

3、权利要求2的组合物，其中几丁聚糖盐是几丁聚糖醋酸盐或几丁聚糖盐酸盐。

4、权利要求2的组合物，其中盐酸安非他酮的含量为30mg～500mg。

5、权利要求3的组合物，其几丁聚糖盐的用量占处方重量的0.1％～90.0％。

6、权利要求2的组合物，还可包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、山榆单甘油酯、丙烯酸树酯、微晶纤维素。

7、权利要求6的组合物，其中羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、山榆单甘油酯、丙烯酸树酯、微晶纤维素的用量占处方重量的1.0％～80.0％。

8、权利要求2的组合物，是片剂。

9、权利要求8的组合物，是缓释片剂。