MX2011005580A - Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada que comprenden o-desmetil-venlafaxina. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden O-desmetil-venlafaxina, en particular, a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden orotato de O-desmetil-venlafaxina y /o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LIBERACION CONTROLADA QUE COMPRENDEN O-DESMETIL-VENLAFAXINA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden O-desmetil-venlafaxina, en particular a composiciones farmacéuticas sostenidas que comprenden orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina, dos nuevas sales de O-desmetil-venlafaxina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El compuesto 1 -(2-dimetilamino-1 -(4-hidroxifenil)etil)-ciclohexanol (Fórmula 1), nombrado genéricamente O-desmetil-venlafaxina o desvenlafaxina es el metabolito principal de venlafaxina y ha demostrado inhibir la captación de noradrenalina y serotonina. Su preparación fue descrita por primera vez en J. Med. Chem. 1990, 33, pp 2899 en forma de sal fumarato.

Fórmula 1 Las propiedades físicas de los ing redientes farmacéuticos sólidos son esenciales para la preparación de composiciones farmacéuticas y su biodisponibilidad . Las sales con frecuencia mejoran las características biológicas de los compuestos progenitores sin modificar la actividad farmacológ ica primaria, tomando como base el mecanismo de acción. Pero la mayoría de las sales son inadecuadas debido a características inapropiadas de higroscopicidad, estabilidad , solubilidad , y estado físico o simplemente éstas no se pueden preparar con rendimientos razonables o en definitiva no se pueden obtener.

El documento WO 03/055475 se refiere a una formulación farmacéutica de liberación controlada sólida q ue comprende un núcleo constituido por venlafaxina (específicamente la sal clorhidrato) , polivin ilpirrolidona, u n pol ímero hid rofílico de baja viscosidad y un polímero hidrofílico de alta viscosidad ; y un recubrimiento polimérico que comprende u n polímero de alta permeabilidad al ag ua , y un pol ímero de baja permeabilidad al agua.

Debido a que el fumarato de desvenlafaxina ha presentado características fisicoq u ímicas y de permeabilidad inadecuadas se deben de encontrar formas más adecuadas de desvenlafaxina. U na base libre se ejemplifica en el documento WO 00/32555 y se han propuesto nuevas formas cristalinas y estables (WO 07/120925) . También se han preparado dos sales novedosas tales como succinato (WO 02/64543) y formiato (WO 03/1 03603) y han demostrado absorción específica de sitio. De manera adicional, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden succinato de O-desmetil-venlafaxina y formiato de O-desmetil-venlafaxina en el documento WO 02/64543 y formiato WO 03/1 03603 , respectivamente.

El documento WO 07/01 1 61 9 se refiere a una forma de dosificación oral , altamente biodisponible de succinato de O-des metí l-ven lafaxina.

La administración de O-desmetil-venlafaxina por vía oral puede dar como resu ltado incidencia de náusea , vómito, diarrea , y dolor abdominal.

El objetivo de la presente invención es el de proveer composiciones farmacéuticas adecuadas y benéficas para la liberación sostenida del agente activo O-desmetil-ven lafaxina.

BREVE DESCRI PCION DE LA I NVENCION Los aspectos, características convenientes y modalidades preferidas de la presente invención presentadas en forma resumida en los siguientes puntos, respectivamente solos o en combinación, contribuyen también a solucionar el objetivo de la invención : ( 1 ) Una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o g lucuronato de O-desmetil-venlafaxina como ing rediente activo, y la cual es definida por una liberación sostenida del ing rediente activo. (2) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (1 ) , en la cual la sal de O-desmetil-ven lafaxina es orotato de O- desmetil-venlafaxina . (3) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (1 ) , en la cual la sal de O-desmetil-venlafaxina es glucuronato de O-desmetil-venlafaxina. (4) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los puntos ( 1 ) a (3) , q ue comprende un material polimérico para control de la velocidad de liberación . (5) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación se selecciona a parti r del grupo q ue consiste de derivados hid rofílicos de celulosa (de preferencia hidroxipropilmetilcelulosa , hid roxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa), derivados h id rofóbicos de celulosa (de preferencia etilcelulosa), polisacáridos (de preferencia alginato de sodio, alginato de propilenglicol , goma xantano o carrageninas), óxidos de poli(etileno), polímeros y copol ímeros acrílicos (de preferencia carbómeros o polimetacrilatos) , acetato de polivinilo , polivin ilpirrolidona y mezclas de los mismos. (6) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación es derivado hidrofílico de celulosa , que de preferencia se selecciona a partir del grupo q ue consiste de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, de manera más preferida el derivado h idrofílico de celulosa es hidroxipropilcelulosa y/o h idroxipropilmetilcelulosa . (7) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación es derivado hid rofóbico de celulosa, de preferencia etilcelulosa. (8) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación es polisacárido, que de preferencia se selecciona a partir del grupo que consiste de alginato de sodio, alginato de propilenglicol , goma xantano y carrageni na, de manera más preferida el pol isacárido es carragen ina . (9) La composición farmacéutica de conformidad con el pu nto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación es óxido de poli(etileno) . (1 0) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación es polímero o copol ímero acrílico, que de preferencia se selecciona a partir del g rupo que consiste de carbómeros y polimetacrilatos, de manera más preferida el pol ímero acrílico es polimetacrilato. (1 1 ) La composición farmacéutica de conformidad con el punto (4) , en la cual dicho material polimérico para control de la velocidad de l iberación es acetato de polivinilo y/o polivinilpi rrolidona. ( 12) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los puntos (1 ) a (1 1 ) que comprende desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 60% en peso del material polimérico para control de la velocidad, tomando como base el 100% del peso total de dicha composición farmacéutica. (13) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los puntos (1 a 12) en la cual dicha composición farmacéutica está en forma de una tableta. (14) La composición farmacéutica de conformidad con el punto previo, en la cual la composición se formula en el núcleo de la tableta, y el núcleo de la tableta se provee también con un recubrimiento tipo película. (15) La composición farmacéutica de conformidad con el punto previo, en la cual el recubrimiento tipo película comprende un polímero con alta permeabilidad al agua y/o un polímero con baja permeabilidad al agua. (16) Una composición farmacéutica que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina como ingrediente activo en un núcleo, en la cual el núcleo se provee también con un recubrimiento tipo película que comprende por lo menos un polímero con alta permeabilidad al agua y por lo menos un polímero con baja permeabilidad al agua. (17) La composición farmacéutica de conformidad con los dos puntos previos en la cual dicho por lo menos un polímero con alta permeabilidad al aguase selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxietilcelulosa. (1 8) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los tres puntos previos , en la cual dicho por lo menos un pol ímero con baja permeabilidad al ag ua es etilcelulosa . (1 9) U na composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los cuatro pu ntos previos, en la cual la relación en peso entre el polímero con alta permeabilidad al agua y el pol ímero con baja permeabilidad al ag ua está en el intervalo de 1 0: 1 a 1 : 5. (20) Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los cinco puntos previos, en la cual dicho recubrimiento tipo película representa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1 0% del peso total de dicha composición farmacéutica. (21 ) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los pu ntos precedentes, en la cual la liberación controlada se caracteriza por u na liberación controlada de ingred iente activo in vitro, en la cual desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57% , de preferencia desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas, cuando se analiza utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de ag ua con 0.9% de NaCI , o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 ml de agua con 0.9% de NaCI , a 37°C con velocidad de paleta de 1 50 rpm , en los cuales los valores en por ciento (%) definen la proporción de ingred iente activo liberado con relación a la cantidad originalmente conten ida en la composición farmacéutica. (22) La composición farmacéutica de conformidad con cualq uiera de los puntos precedentes , caracterizada por liberación controlada del agente activo in vitro, en la cual desde aproximadamente 21 % hasta aproximadamente 72% , de preferencia desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas. (23) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los puntos precedentes, caracterizada por u na liberación controlada de ing rediente activo in vitro, en la cual desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96% , de preferencia desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas. (24) La composición farmacéutica de conformidad con cualqu iera de los puntos precedentes, caracterizada por u na liberación controlada de ing rediente activo in vitro, en la cual más de 61 % , de preferencia más de 70% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 12 horas. (25) La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de los pu ntos precedentes, caracterizada por u na liberación controlada de ingrediente activo in vitro, en la cual más de 73% , de preferencia más de 80% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 16 horas. (26) U na composición farmacéutica de conformidad con cualqu iera de los pu ntos precedentes, en la cual la liberación controlada se caracteriza por una liberación controlada de ingrediente activo in vitro, en la cua l desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57% , de preferencia desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas, desde aproximadamente 21 % hasta aproximadamente 72% , de preferencia desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas, desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96% , de preferencia desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas , más de 61 %, de preferencia más de 70% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 1 2 horas y más de 73%, de preferencia más de 80% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 1 6 horas, cuando se analiza utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , o en 900 mi de HCI 0.01 M d u rante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , a 37°C con velocidad de paleta de 1 50 rpm , en los cuales los valores en % definen la proporción de ingrediente activo liberado con relación a la cantidad originalmente conten ida en la composición farmacéutica. (27) U na composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxi na como ing rediente activo, caracterizada por u na liberación controlada de ingred iente activo in vitro, en la cual desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas, desde aproximadamente 21% hasta aproximadamente 72% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas, desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas, más de 61% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 12 horas y más de 73%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 16 horas, cuando se analiza utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI, o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI, a 37°C con velocidad de paleta de 150 rpm, en los cuales los valores en % definen la proporción de ingrediente activo liberado con relación a la cantidad originalmente contenida en la composición farmacéutica. (28) El farmacéutico de liberación sostenida de conformidad con el punto previo, caracterizado de manera más específica por liberación controlada del agente activo in vitro, en el cual desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas, desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas, desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas, más de 70% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 12 horas y más de 80% de O-desmetil- venlafaxina es liberado después de 1 6 horas, cuando se analiza utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , a 37°C con velocidad de paleta de 1 50 rpm . (29) Un conjunto o paquete que incluye un número predeterminado de composiciones farmacéuticas q ue comprenden respectivamente orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o g lucu ronato de O-desmetil-venlafaxina como ingrediente activo y que tienen respectivamente la misma composición , de preferencia en forma de tabletas, en el cual cada muestra del conj u nto o paquete provee el perfil de liberación indicado en cualquiera de los puntos (21 ) a (28) . (30) Orotato de O-desmetil-venlafaxina o g lucuronato de O-desmetil-venlafaxina para uso como u n medicamento. (31 ) Orotato de O-desmetil-venlafaxina o g lucu ronato de O-desmetil-venlafaxina formulado en u na composición farmacéutica de liberación sosten ida para uso como un medicamento.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIG URAS La figu ra 1 muestra los perfiles de disolución de composiciones de liberación sostenida que comprenden orotato de O-desmetil-venlafaxina q ue se prepara de conformidad con los Ejemplos 1 , 3, 4, 5, 6 y 7. El posible intervalo de perfil de liberación que produce efecto biológico satisfactorio pero que no supera los 225 ng/ml de O-desmeti l-venlafaxina en plasma , está marcado en gris.

La fig ura 2 muestra los perfiles de disolución de composiciones de liberación sostenida que comprenden glucuronato de O-desmetil-venlafaxina en comparación con la misma form ulación que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina , q ue se preparan respectivamente de conformidad con el Ejemplo 1 . El posible intervalo de perfil de liberación q ue produce efecto biológico satisfactorio pero que no supera los 225 ng/ml de O-desmetil-ven lafaxina en plasma , está marcado en g ris.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En lo siguiente, la presente invención se describe con mayor detalle mediante modalidades y ejemplos preferidos aunq ue con referencia a las fig u ras anexas, indicando, sin embargo , que estas modalidades, ejemplos y fig uras se presentan con propósitos de ilustración solamente y no deberán limitar la invención de ninguna manera .

El término "aproximadamente" sig nifica en términos generales dentro de 1 0% , de preferencia 5% y de manera más preferida dentro de 1 % de un valor o intervalo dado. De manera alternativa , el término "aproximadamente" significa dentro de un error estándar de la media, cuando es considerado por el experto en la técnica .

Las sales orotato de O-desmetil-venlafaxina y glucu ronato de O-desmetil-ven lafaxina se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo mezclando desvenlafaxina base y ácido orótico o glucurónico en u n sistema de solventes apropiado y aislando la sal de desvenlafaxina obtenida mediante precipitación , filtración de la sal sólida , evaporación , secado por aspersión u otras técnicas convencionales conocidas en el campo.

De preferencia las sales orotato de O-desmetil-venlafaxina y glucuronato de O-desmetil-ven lafaxina se pueden preparar de conformidad con los proced imientos descritos en la solicitud de patente PCT/EP2009/050987.

La admin istración de O-desmetil-venlafaxina por vía oral puede dar como resu ltado la incidencia de náusea , vómito, d iarrea , y dolor abdominal q ue se pueden evitar mediante las diferentes propiedades fisicoq u ímicas de las sales de O-desmetil-venlafaxina específicamente seleccionadas y también se pueden controlar diseñando formas de dosificación final especiales incluyendo formulaciones de liberación sostenida de dichas sales seleccionadas de O-desmetil-venlafaxina . Diferentes de las sales de succinato y formiato previamente descritas, las sales orotato de O-desmetil-venlafaxina y glucuronato de O-desmetil-venlafaxina comparten una característica estructu ral común de tener una porción salina relativamente voluminosa . Además tanto el compañero de la sal orotato como el compañero de la sal glucu ronato son altamente aceptables desde el punto de vista fisiológico.

La selección de cualquiera de orotato de O-desmetil-venlafaxina o g lucuronato de O-desmetil-venlafaxina , o el uso de ambas sales en combinación , permite proveer liberación sosten ida útil del agente activo O-desmetil-ven lafaxina a partir de las composiciones farmacéuticas de liberación sosten ida correspondientes. En particular, la selección de u na o ambas de las sales especificadas hace benéficamente posible ajusfar y obtener repetidamente u n perfil de liberación apropiado y por lo tanto controlar el balance de efectividad y efectos secundarios adversos. Cuando se desee y se requiera , las formas de dosificación por vía oral se pueden diseñar de modo tal que se obtengan los mismos perfiles de liberación o perfiles de liberación similares en una manera repetible.

La presente invención utiliza las sales recién descubiertas de O-desmetil-venlafaxina , que se seleccionan a partir de orotato de O-desmetil-ven lafaxina y glucuronato de O-desmetil-venlafaxina. En una modalidad específica, la sal de O-desmetil-venlafaxina es orotato de O-desmetil-venlafaxina . En otra modalidad específica, la sal de O-desmetil-venlafaxina es glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina. Estas sales particulares orotato y glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina tienen propiedades útiles para formulación de fá rmaco. Ambas son muy solubles en agua. La solubilidad en ag ua del orotato de O-desmetil-venlafaxina es de 30 mg/ml . El glucuronato de O-desmetil-venlafaxina es 1 0 veces más soluble en ag ua que la sal orótica. El pH (solución acuosa al 1 %) del orotato es 3.3 y del glucoronato 6. 14.

Tomando como base estos hallazgos y las propiedades fisicoqu ímicas benéficas de las sales de O-desmetil-venlafaxina específicamente seleccionadas la presente i nvención provee en u n primer aspecto una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende la sal de O-desmetil-venlafaxina descrita en la presente solicitud como ingrediente activo. En particular la composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la presente invención comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina y u n material polimérico para control de la velocidad de liberación . Debido a la combinación particular de las sales de O-desmetil-venlafaxina específicamente seleccionadas y el material polimérico para control de la velocidad de liberación , las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención muestran variaciones pequeñas en la liberación de fármaco con respecto a los medios de disolución y con respecto al ingrediente activo incorporado. Con el fin de evaluar la i nfluencia de las diferencias fisicoqu ímicas de la sal orotato de O-desmetil-venlafaxina en comparación con el succinato de O-desmetil-venlafaxina sobre la liberación a partir de las formulaciones de matriz, se preparan formulaciones idénticas utilizando con succinato de O-desmetil-venlafaxina y orotato de O-desmetil-venlafaxina . La disolución de la sal orotato de O-desmetil-venlafaxina es mucho más rápida en comparación con el succinato de O-desmetil-venlafaxina a partir de la tableta que tiene la misma composición . Esto es sorpresivo debido a que la solubilidad de ambas sales en ag ua es similar (30.3 mg/ml para el orotato y 29.2 mg/ml para el succinato). Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención disminuyen estas diferencias, demostrando que se pueden preparar composiciones que sean menos susceptibles a las diferencias fisicoquímicas del ingrediente activo incorporado en términos de liberación de fármaco. Por lo tanto, la selección de orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina permite una g ran libertad para elegi r entre posibles aditivos y excipientes adicionales y aún establecer características deseables y útiles de la composición farmacéutica .

Como se indicó anteriormente , la administración de O-desmetil-venlafaxina por vía oral puede dar como resu ltado la incidencia de náusea , vómito, d iarrea , y dolor abdominal . Se cree que los efectos adversos están relacionados con del pico muy alto del nivel de plasma sanguíneo y/o tmáx de la O-desmetil-venlafaxina.

Los efectos secundarios antes mencionados se pueden red ucir gracias a las diferentes propiedades fisicoqu ímicas de las sales de O-desmetil-venlafaxina y debido al diseño de formas de dosificación final especiales incluyendo formulaciones orales de liberación sostenida.

La presente invención provee composiciones farmacéuticas de liberación sostenida orales q ue comprenden orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina, dos sales recién descubiertas de O-desmetil-venlafaxina. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención muestran propiedades de disolución deseables y de conformidad con la relación in vitrolin vivo muestran niveles máximos favorables en plasma sanguíneo de O-desmetil-venlafaxina y al mismo tiempo tienen efectos adversos red ucidos que están relacionados con el pico alto del nivel en plasma sang u íneo. Es decir, las sales orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina son útiles para permitir u n buen equilibrio entre la actividad del fármaco y el control de los efectos adversos. Además las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención muestran variaciones pequeñas en la liberación de fármaco con respecto a los medios de disolución y con respecto al ingrediente activo incorporado, buena estabilidad y también se caracterizan por un procedimiento de fabricación sencillo.

Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden comprender idóneamente desde aproximadamente 1 0% hasta aproximadamente 70% de orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina , de preferencia desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50% , tomando como base el 1 00% del peso total de dicha composición farmacéutica . El recubrimiento si está presente está incluido en el peso total de la composición farmacéutica.

En un aspecto la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina y un material polimérico para control de la velocidad de liberación .

Debido a la muy buena solubilidad de las sales de O-desmetil-venlafaxina en agua, desde el inicio pod ría ser difícil preparar formulaciones de liberación sostenida que puedan permitir de manera eficiente la liberación deseada . La solución más sencilla para la liberación muy rápida de sustancias activas muy solubles en agua a partir de tabletas de matriz de liberación sostenida es incrementar la cantidad del contenido de material polimérico para control de la velocidad e incrementar la masa de las tabletas. En vista de la situación de q ue las tabletas relativamente más g randes son menos preferidas en términos de aceptación por parte del paciente, se debe controlar la cantidad de excipientes . De conformidad con la presente invención , se encontró q ue el material polimérico para control de la velocidad de liberación apropiado, o combinación de materiales poliméricos para control de la velocidad que actúen en forma sinergista , y/o la provisión del i ng red iente activo en un núcleo combinado con un recubrimiento tipo película apropiado son factores críticos - cada uno solo y de preferencia en combinación también contribuyen al desplieg ue de perfiles de liberación de fármaco deseables.

El término "liberación sostenida" utilizado en la presente solicitud sig nifica una liberación retardada o prolongada de la O-desmetil-venlafaxina desde la composición farmacéutica, por ejemplo más larga que cuando solamente el compuesto del ingrediente activo O-desmetil-venlafaxina como tal es analizado en u na solución de prueba dada .

El término "polímero para control de la velocidad de liberación" utilizado en la presente solicitud sig nifica un pol ímero que logra una liberación retardada o prolongada del ingrediente activo O-desmetil-ven lafaxina desde la composición farmacéutica , con relación a una liberación directa o inmediata definida por disolución no afectada bajo la condición dada . El pol ímero puede formar u na matriz q ue controla la liberación del ingrediente activo desde la composición farmacéutica.

Varios materiales poliméricos para control de la velocidad útiles de conformidad con la presente invención incluyen pero no se limitan a los siguientes: en una modalidad el polímero es uno de derivados hidrofílicos de celulosa, de preferencia hid roxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelu losa o h idroxipropilcelulosa , de manera más preferida hidroxipropilcelulosa y/o hidroxipropilmetilcelu losa ; en otra modalidad el polímero es uno de derivados hidrofóbicos de celulosa, de preferencia etilcelulosa ; en u na modalidad adicional el pol ímero es uno de polisacáridos, de preferencia alginato de sodio, alginato de propilenglicol , goma xantano o carrageninas , de manera más preferida carragen ina; incluso en otra modalidad el pol ímero es uno de óxidos de poli(etileno) ; de conformidad incluso con otra modalidad el pol ímero es uno de polímeros y copol ímeros acrílicos, de preferencia carbómeros o polimetacrilatos; otra modalidad del polímero es acetato de polivinilo; incluso u na modalidad adicional el polímero es polivinilpirrolidona .

También se incluyen mezclas de dos o más de los pol ímeros antes mencionados, es decir combinaciones del mismo tipo o de tipos diferentes de polímeros.

En una cierta modalidad de conformidad con la presente invención , la composición farmacéutica comprende desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 60% en peso del material polimérico para control de la velocidad , tomando como base el 1 00% del peso total de dicha composición farmacéutica .

La composición farmacéutica de la presente invención también puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables ad icionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a tales como aglutinantes, materiales de relleno, deslizantes, agentes anti-formación de torta, lubricantes, agentes formadores de matriz lípida , etc.

Varios ag lutinantes útiles incluyen pero no se limitan a hidroxipropilcelulosa , hid roxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona , acacia en polvo, gelatina, goma guar, carbómero (e.g . Carbopol), metilcelulosa , polimetacrilatos, y almidón . El aglutinante preferido es polivinilpirrolidona .

Varios materiales de relleno útiles incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio deshidratado, almidones, lactosa, man itol, derivados de celulosa y similares. Los diferentes grados de lactosa incluyen pero no se limitan a lactosa monohidratada y lactosa an hid ra . Los diferentes g rados de almidones incluyen pero no se limitan a almidón de ma íz, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de trigo, almidón pregelatinizado, almidón completamente pregelatinizado. Los diferentes compuestos de celulosa que se pueden utilizar incluyen celulosa microcristalina y celulosa en polvo. Los materiales de relleno preferidos son fosfato de calcio deshidratado y/o celulosa microcristalina .

Varios deslizantes útiles incluyen pero no se limitan a almidones, dióxido de silicio coloidal y talco. Los deslizantes preferidos son dióxido de silicio coloidal o talco.

Varios agentes anti-formación de torta útiles incluyen pero no se limitan a dióxido de silicio coloidal y talco. El agente antiformación de torta preferido es talco .

Varios lubricantes apropiados incluyen pero no se limitan a ácido esteárico, talco y estearato de mag nesio. El lubricante preferido es estearato de mag nesio.

El agente para formación de matriz l ípida de preferencia es behenato de g licerilo .

Cuando el material polimérico para control de la velocidad es poli(óxido de etileno) , se utiliza solución de NaC03 como solución para granulación q ue inhibe la h id ratación rápida del poli(óxido de etileno) durante el procedimiento de granulación.

Una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención de preferencia está en forma sólida, incluyendo tabletas, cápsulas, capletas, pastillas y bolsitas. Las formulaciones para cápsula pueden cubrir cápsulas tanto blandas como du ras . U na composición farmacéutica de conformidad con la presente invención de preferencia está en forma de tableta. Dicha tableta de preferencia está recubierta con película . El recubrimiento tipo pel ícula puede comprender un polímero con alta permeabilidad al agua y/o un pol ímero con baja permeabilidad al agua , los cuales se describen con mayor detalle también más adelante en relación con otro aspecto de la invención q ue trata particularmente con el d iseño de la película de recubrimiento como u na alternativa para controlar la liberación del ingrediente activo.

En un aspecto ad icional de la presente invención , la composición farmacéutica comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-ven lafaxina como ingrediente activo en un núcleo, en la cual el núcleo se provee también con un recubrimiento tipo película q ue comprende por lo menos un polímero con alta permeabilidad al agua y por lo menos un polímero con baja permeabilidad al ag ua. Este aspecto solo, o en combinación con los aspectos y características antes descritos, contribuye a una i nfluencia benéfica sobre u n perfil de disolución sostenida deseado.

El término "polímero con alta permeabilidad al agua" tal como se utiliza en la presente solicitud significa un polímero que es soluble en agua, q ue de manera apropiada queda determinado por un porcentaje de % en peso de disolución en ag ua de 3.3% o más, de manera apropiada 5% o más, de manera incluso más apropiada 1 0% o más, de manera particularmente apropiada 50% o más y de manera especialmente apropiada 70% o más, por ejemplo hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa e hid roxietilcelulosa , o el cual puede lograr permeabilidad al ag ua mediante hinchamiento o formación de sal, por ejemplo copol ímero de metacrilato-aminoéster o metilcelulosa , o que contenga grupos permeables al agua o que se unan a moléculas de ag ua en una proporción relativamente alta de por ejemplo, una relación molar de grupo permeables al agua a g rupos no permeables al ag ua de 1 :30 o más, por ejemplo cloruro de poli(et¡lacrilato metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato con alta permeabilidad ; o similares.

El término "polímero con baja permeabilidad al agua" tal como se utiliza en la presente solicitud sig n ifica un pol ímero que es esencialmente insoluble en agua, incluyendo aquellos que son insolubles a pH fisiológico, por ejemplo etilcelulosa , y los que son insolubles en pH ácido, por ejemplo ftalato-acetato de celulosa, copolímeros de ácido metacrílico, ftalato-acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celu losa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , o q ue contiene grupos permeables al agua o que se unen a moléculas de agua en u na proporción relativamente baja de por ejemplo una relación molar de g rupos permeables al agua a grupos no permeables al ag ua de 1 : 30 o menor, por ejemplo cloru ro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamon iometilmetacrilato de baja permeabilidad; o similares .

El pol ímero con alta permeabilidad al agua de preferencia se puede seleccionar a partir de g rupo que consiste de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, hid roxietilcelulosa, copol ímero de metacrilato-aminoéster, cloruro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad alta, de preferencia hid roxipropilcelulosa , hid roxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa y cloruro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad alta , de manera más preferida a partir de h idroxipropilcelu losa , hid roxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o hidroxietilcelulosa , de manera más preferida hidroxipropilcelulosa, sin estar, sin embargo, restri ngido a estos ejemplos.

El pol ímero con baja permeabilidad al agua de preferencia se puede seleccionar a partir de los g rupos que consisten de etilcelulosa , ftalato de acetato de celulosa , copol ímeros de ácido metacrílico, ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y cloruro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad baja , de preferencia etilcelulosa , ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , ftalato de acetato de polivinilo y cloru ro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad baja, de manera más preferida a partir de etilcelulosa ; sin estar, sin embargo, restringido a estos ejemplos.

Las combinaciones preferidas de polímeros con alta permeabilidad al agua y baja permeabilidad al agua se pueden seleccionar en particular a partir de, pero sin limitarse a , combinación de hid roxipropilmetilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, combinación de hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , combinación de hid roxipropilmetilcelu losa y etilcelulosa , combinación de hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa, combinación de hidroxipropilmetilcelulosa y ftalato de acetato de polivinilo, combinación de hidroxipropilcelulosa y ftalato de acetato de polivinilo , combinación de cloruro de poli (etilacrilato , metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad alta y cloruro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad baja. U na combinación particularmente preferida es una de hidroxil-propilmetilcelulosa y ftalato de hid roxipropilmetilcelulosa, una de hidroxil-propilcelu losa y etilcelulosa , una de hid roxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa , y una de cloruro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad alta y cloru ro de poli(etilacrilato, metilmetacrilato) trimetilamoniometilmetacrilato de permeabilidad baja.

En las modalidades de combinaciones, la relación entre los polímeros con alta permeabilidad al agua y baja permeabilidad al agua de preferencia es de 1 0: 1 a 1 :5, más preferido de 6: 1 a 1 :4, de manera particularmente preferida de 3: 1 a 1 :3 y específicamente dicha relación es de aproximadamente 1 : 1 .

En otra modalidad dicho recubrimiento tipo pel ícula representa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1 0%, de preferencia desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6% , del peso total de la composición farmacéutica .

En otro aspecto la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación sosten ida que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina, en la cual la liberación controlada se caracteriza por una liberación controlada de ingrediente activo in vitro como queda definida por cualqu iera de las siguientes velocidades de liberación, solas o en combinación: desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57% , de preferencia desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas ; desde aproximadamente 21 % hasta aproximadamente 72% , de preferencia desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas ; desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96% , de preferencia desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas ; más de 61 % , de preferencia más de 70% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 1 2 horas; más de 73% , de preferencia más de 80% de O-desmetil- venlafaxina es liberado después de 16 horas; cuando se analizan respectivamente utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI, o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI, a 37°C con velocidad de paleta de 150 rpm, en los cuales los valores en % definen la proporción de ingrediente activo liberado con relación a la cantidad originalmente contenida en la composición farmacéutica.

De manera más preferida se cumplen todas las condiciones de velocidad de liberación de ingrediente activo ¡n vitro en el sentido que desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57%, de preferencia desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas, desde aproximadamente 21% hasta aproximadamente 72%, de preferencia desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas, desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96%, de preferencia desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas, más de 61%, de preferencia más de 70%, de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 12 horas y más de 73%, de preferencia más de 80% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 16 horas, cuando se analiza utilizando el aparato 1 de la USP, colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , a 37°C con velocidad de paleta de 1 50 rpm, en los cuales los valores en % definen la proporción de ingrediente activo liberado con relación a la cantidad originalmente contenida en la composición farmacéutica.

En la prueba de disolución antes referida con el aparato 1 de la USP, utilizando una primera solución de 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente se elige de manera apropiada una solución de 900 mi de agua con 0.9% de NaCI cuando la composición farmacéutica está provista con una película de recu brimiento solu ble en ácido, mientras q ue en otros casos es apropiada una solución de prueba individual de 900 mi de agua con 0.9% de NaCI . En cualquier caso , se utiliza de manera apropiada u na velocidad de paleta de 1 50 rpm en la prueba de disolución , y la condición de temperatura es a 37°C. Dicha película de recubrimiento soluble en ácido comprende por ejemplo copol ímero de dialquilaminoalquilacrílico (tal como por ejemplo Eud ragit E PO o Eudragit E 1 00).

U n modelo desarrollado de correlación in vitro-in vivo que vincula la concentración en plasma sangu íneo de O-desmetil-venlafaxina con la velocidad de liberación de disolución in vitro de las sales orotato o gl ucuronato de O-desmetil-venlafaxina a parti r de varias composiciones de liberación sosten ida muestra que la liberación controlada in vitro antes mencionada de ing rediente activo es crítica para no exceder la concentración máxima en plasma sanguíneo de 225 ng/ml de O-desmetil-venlafaxina pero aún lograr efecto biológico satisfactorio. Las concentraciones más altas máximas en plasma sanguíneo de O-desmetil-venlafaxina están específicamente conectadas con frecuencia incrementada de efectos secundarios, tales como náusea y emesis. Los perfiles de liberación controlada in vitro antes mencionados de las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención son, por lo tanto, muy útiles en términos tanto de eficacia como de control de efectos adversos.

De conformidad con otro aspecto, la presente invención provee un conjunto o paquete que incluye un número predeterminado de composiciones farmacéuticas que comprenden respectivamente orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina como ingrediente activo y que tienen respectivamente la misma composición de la formulación incluyendo los mismos excipientes además del ingrediente activo, de preferencia en forma de tabletas, en la cual cada muestra del conjunto o paquete provee el perfil de liberación controlada in vitro antes mencionado. El término "un conjunto o paquete que incluye un número predeterminado de composiciones farmacéuticas" utilizado en la presente solicitud significa muestras recolectadas a partir de diferentes muestras de producción, tandas o lotes, o muestras recolectadas a partir de una unidad de paquete médico. La variación dentro del conjunto se puede calcular a partir de 10 muestras diferentes tal como 10 tabletas. De conformidad con la presente invención, se hace posible satisfacer las características de variación incluso entre tandas/lotes de producción diferentes, y entre muestras contenidas en un paquete médico dado. Esta característica es indicativa de reproducibilidad obteniendo los perfiles de liberación in vitro deseados y benéficos para muestras a través de todo un conjunto o paquete de composiciones farmacéuticas, en especifico tabletas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen las nuevas sales orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina como se describen en la presente solicitud son útiles como medicamento: Por ejemplo éstas se pueden utilizar para la profilaxis y/o el tratamiento de depresión (tal como trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, y distimia), ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de ansiedad generalizado, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, fibromialgia, agorafobia, trastorno de déficit de la atención (con y sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo tricotilomanía), trastorno de ansiedad social, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, Síndrome de Gilíes de la Tourette, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (tal como eyaculación prematura), trastorno de personalidad emocionalmente inestable, síndrome de fatiga crónica, incontinencia urinaria, dolor (tal como migraña, dolor de espalda crónico, dolor de extremidad fantasma, dolor central, dolor neuropático tal como neuropatía diabética, y neuropatía postherpética) , Síndrome de Shy-Drager, Sínd rome de Raynaud , enfermedad de Parkínson, amenorrea hipotalámica en individuos humanos de género femenino deprimidos y no deprimidos, y epilepsia . El tratamiento puede incluir administrar a un paciente en necesidad de lo mismo, una cantidad efectiva de orotato de O-desmetil-venlafaxina o glucuronato de O-desmetil-ven lafaxina , o mezclas de las mismas.

EJEMPLOS Se proveen formulaciones selectas con una descripción breve del procedimiento de preparación. Las tabletas se compactan a un peso de 350 a 400 mg utilizando punzones biconvexos redondos.

EJEM PLO 1 Form ulación 1 Tabletas de matriz de celulosa hid rofílica Composición Función mg % Orotato de O-desmetil- Activo 1 59.00 45.43 venlafaxina Polímero de matriz de Hidroxipropilcelulosa 1 20.00 34.28 retraso Polivinilpirrolidona (PVP) Aglutinante 8.00 2.29 Celulosa microcristalina Material de relleno 61 .00 1 7.43 Estearato de magnesio lubricante 2.00 0.57 350.00 100.00 • Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con hidroxipropilcelulosa y parte de celulosa microcristalina. La mezcla se granu la con solución acuosa de PVP en una mezcladora de esfuerzo cortante alto o lecho flu ido.

· El granulado se seca en horno o en una secadora de lecho flu ido .

• La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado .

• Se ag regan celulosa microcristalina y estearato de magnesio al granu lado y se mezclan entre sí y las tabletas se compactan .

Se pueden utilizar otros pol ímeros hidrofílicos de celu losa en lugar de h id roxipropilcelulosa (tal como por ejemplo h id roxip rop il metí Ice lu losa , hid roxietilcelulosa).

EJEM PLO 2 Formulación 2 Tabletas de matriz de celulosa insoluble en agua (hidrofóbica) Composición Función mg % Orotato de O-desmetil- Activo 1 59.00 45.43 venlafaxina Polímero de matriz de Etilcelulosa 1 30.00 37.1 5 retraso Polivinilpirrolidona (PVP) Aglutinante 5.25 1 .50 Form ulación 2 (cont.) • Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con etilcelulosa (se pueden utilizar etilcelulosas de diferente viscosidad), celulosa microcristalina y PVP. La mezcla se gran ula con agua en una mezcladora de esfuerzo cortante alto.

• El g ranulado se seca en horno o en una secadora de lecho fluido.

• La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado. Se agrega estearato de mag nesio al g ran ulado y se mezclan entre sí y las tabletas se compactan .

EJEM PLO 3 Formulación 3 Tabletas de matriz de polisacáridos Composición Función mg % Orotato de O-desmetil- Activo 1 59.00 45.43 venlafaxina Celulosa microcristalina Material de relleno 14.00 4.00 Form ulación 3 (cont.) · Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina. La mezcla se g ranula con agua en u na mezcladora de esfuerzo cortante alto o lecho fluido .

• El g ranulado se seca en horno o en una secadora de lecho fluido .

· La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado.

• Se ag regan carrageninas y estearato de mag nesio al granulado y se mezclan entre sí y las tabletas se compactan.

Se pueden utilizar otros polisacáridos en lugar de carrageninas (tal como por ejemplo alginatos de sodio, alginato de propilenglicol , xantano).

EJEM PLO 4 Form ulación 4 Tabletas de matriz de óxido de poli(etileno) Formulación 3 ícont.) · Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con hidroxipropilcelulosa y celulosa microcristalina. La mezcla se g ranula con agua en u na mezcladora de esfuerzo cortante alto o lecho fluido .

• El g ranulado se seca en horno o en una secadora de lecho fluido.

· La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado.

• Se agregan carrageninas y estearato de mag nesio al granulado y se mezclan entre s í y las tabletas se compactan .

Se pueden utilizar otros polisacá ridos en lugar de carrageninas (tal como por ejemplo alginatos de sodio, alginato de propilenglicol , xantano).

EJEMPLO 4 Form ulación 4 Tabletas de matriz de óxido de poli(etileno) • Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con óxido de poli(etileno)( se puede utilizar óxido de poli(etileno) de diferente viscosidad) , celulosa microcristalina y fosfato dicálcico dih idratado.

• La mezcla se granula con solución acuosa de carbonato de sodio en una mezcladora de esfuerzo cortante alto.

• El granulado se seca en horno o en una secadora de lecho fluido .

• La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado.

• Si fuera necesario el granulado se somete a molienda antes de tamizar.

• Se agrega estearato de mag nesio al g ran ulado y las tabletas se compactan .

EJEM PLO 5 Form ulación 5 Tabletas con matriz de polímeros acrílicos · Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con fosfato dicálcico d ihid ratado y celulosa microcristalina la mezcla se g ranula con dispersión de Eudragit en lecho fluido.

• El granulado se seca en u na secadora de lecho fluido.

• La mezcla seca se tamiza a través del tamiz apropiado. · Si fuera necesario el granulado se somete a molienda antes de tamizar.

• En algunos casos se agrega Eudragit adicional al granulado preparado. También se agregan estearato de magnesio y talco al gra nulado y la mezcla se compacta.

Se pueden utilizar otros polimetacrilatos en luga r de dichos Eudragit. También se pueden utilizar pol ímeros de ácido acrílico - carbómeros (tal como por ejemplo Carbopol 971 P, Carbopol 71 G).

EJEM PLO 6 Form ulación 6 Tabletas de matriz de acetato de polivínilo/polivinilpirrolidona · Se mezcla orotato de O-desmetil-venlafaxina con mezcla de acetato de polivinilo/polivinilpirrolidona , behenato de glicerilo, aerosil y estearato de magnesio: La mezcla se compacta .

• Para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo, en algunos casos las tabletas se preparan mediante granulación en seco.

EJEM PLO 7 Formulación 7 Tabletas de matriz recubierta Las tabletas de matriz también se recubren con película con recubrimiento polimérico para llegar al perfil de disolución óptimo. Se aplican diferentes porcentajes en peso de recubrimiento por peso total de la formulación . El recubrimiento se presenta en la formu lación en el intervalo de 2 - 1 0% del peso total de la formulación . El recubrimiento comprende u na combinación de dos pol ímeros diferentes; un polímero con alta permeabilidad en agua (hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelu losa , metilcelu losa e hidroxietilcelulosa) y un polímero con baja permeabilidad en agua (etilcelulosa). La combinación de estos dos polímeros se puede seleccionar para recubrimiento particular con relación en peso específica entre los polímeros (relación desde 10:1 hasta 1:5 de los polímeros con alta permeabilidad y baja permeabilidad al agua).

EJEMPLO 8 Se producen tabletas en la misma manera y con la misma composición farmacéutica que en el Ejemplo 1 excepto que se reemplaza orotato de O-desmetil-venlafaxina por glucuronato de O-desmetil-venlafaxina.

Pruebas de disolución Las propiedades de disolución se evalúan mediante prueba de disolución relevante in vivo. Se utiliza el Aparato 1 de la USP para el análisis. Se colocan 900 mi de agua con 0.9% de NaCI en el recipiente de disolución, se mezcla con una paleta a 150 rpm y se mantiene a 37 ± 0.5°C. Las muestras se toman a partir del recipiente de disolución a intervalos de tiempo regulares y las concentraciones de O-desmetil-venlafaxina se analizan mediante HPLC. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas se podrían colocar durante 60 minutos en 900 mi de HCI 0.01 M antes que se coloquen en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI.

Los perfiles de disolución para las composiciones farmacéuticas de liberación sostenida preparadas de conformidad con los Ejemplos 1 a 7 (mostrados en la Figu ra 1 ) muestran control eficiente de la liberación de orotato de O-desmetil-venlafaxina . Es evidente que los perfiles de disolución de todos los ejemplos ilustrados se pueden controlar de modo tal que q ueden en la región gris, y por lo tanto , de conformidad con el modelo de correlación in vitro - in vivo desarrollado por los inventores , se espera por un lado obtener efecto biológico satisfactorio pero por otro lado q ue no exceda los 225 ng/ml de O-desmetil-venlafaxina en el plasma. Las tabletas de liberación sostenida apropiadas utiliza ndo diferentes pol ímeros para control de la velocidad de liberación aplicables ya se obtuvieron mediante las tabletas no recubiertas (véase formulaciones de los Ejemplos 1 a 6). U na provisión adicional de un recubrimiento tipo pel ícula sobre un núcleo que contiene u n polímero pa ra controlar la velocidad de liberación muestra algo de retraso adicional de la liberación (véase form ulación del Ejemplo 7) . U n recubrimiento tipo película sobre un núcleo provee, por lo tanto u n factor de control adicional que afecta la liberación de fármaco. Asimismo , el efecto adicional demostrado por la formulación del Ejemplo 7 en comparación la del Ejemplo 6 hace creíble que la combinación de por lo menos un pol ímero con alta permeabilidad al agua y por lo menos un polímero con baja permeabilidad al agua ag regados a u n recubrimiento tipo película provee un control de velocidad de liberación útil propio cuando se combina con un sal de O-desmetil-venlafaxina q ue se selecciona a parti r de orotato de O-desmetil-venlafaxina y glucuronato de O-desmetil-venlafaxina que se agrega al núcleo.

Las composiciones de liberación sostenida q ue comprenden glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina en lugar de orotato de O-desmetil-venlafaxina pero utilizando no obstante la misma formulación muestran perfiles de d isolución sostenida similares, como queda demostrado por una comparación utilizando como la formulación ejemplificada la del Ejemplo 1 ilustrado en la figura 2.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1 . - U na composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina como ing rediente activo, y la cual es definida por una liberación sostenida del ingrediente activo.

2. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende u n material polimérico para control de la velocidad de liberación .

3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde dicho material polimérico para control de la velocidad de liberación se selecciona a partir del grupo que consiste de: derivados hid rofílicos de celulosa, de preferencia hidroxipropilmetilcelu losa, hidroxietilcelulosa o hidroxipropilcelulosa; derivados hidrofóbicos de celulosa , de preferencia etilcelulosa; polisacáridos, de preferencia alginato de sodio, alginato de propilenglicol , goma xantano o carrageni nas; óxidos de poli(etileno); polímeros o copolímeros acrílicos , de preferencia carbómeros o polimetacrilatos; acetato de polivinilo; polivinilpirolidona ; y mezclas de los mismos.

4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, que comprende desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 60% en peso de material pol imérico para control de la velocidad de liberación , tomando como base el 1 00% del peso total de dicha composición farmacéutica.

5.- La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes , en donde d icha composición farmacéutica está en forma de una tableta , opcionalmente como un núcleo de tableta también provisto con u n recubrimiento tipo película .

6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en donde el recubrimiento tipo pel ícula comprende un polímero con alta permeabilidad al ag ua y/o u n pol ímero con baja permeabilidad al ag ua.

7. - Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 q ue comprende orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o g lucu ronato de O-desmetil-venlafaxina como ingrediente activo en u n núcleo, en donde el núcleo se provee también con un recubrimiento tipo pel ícula que comprende por lo menos u n polímero con alta permeabilidad al agua y por lo menos un pol ímero con baja permeabilidad al ag ua.

8. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho por lo menos un pol ímero con alta permeabilidad al agua se selecciona a partir del grupo que consiste de hid roxípropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , metilcelulosa e hidroxietilcelulosa, y/o en donde dicho por lo menos un polímero con baja permeabilidad al agua es etilcelulosa .

9. - U na composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde la relación en peso entre el polímero con alta permeabilidad al ag ua y el polímero con baja permeabilidad al agua está en el intervalo de 1 0 : 1 a 1 :5.

1 0. - Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde dicho recubrimiento tipo pel ícula representa desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1 0% del peso total de dicha composición farmacéutica.

1 1 . - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la liberación controlada se caracteriza por u na liberación controlada de ingrediente activo in vitro como queda definido por cualq uiera de las siguientes velocidades de liberación, solas o en combinación : desde aproximadamente 6% hasta aproximadamente 57%, de preferencia desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 45% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 2 horas; desde aproximadamente 21 % hasta aproximadamente 72% , de preferencia desde aproximadamente 35% hasta aproximadamente 65% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 4 horas ; desde aproximadamente 45% hasta aproximadamente 96% , de preferencia desde aproximadamente 55% hasta aproximadamente 85% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 8 horas ; más de 61 % , de preferencia más de 70% , de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 12 horas; más de 73% , de preferencia más de 80% de O-desmetil-venlafaxina es liberado después de 16 horas; cuando se analiza respectivamente utilizando el aparato 1 de la USP , colocando la composición farmacéutica ya sea en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI, o en 900 mi de HCI 0.01 M durante 60 minutos y posteriormente en 900 mi de agua con 0.9% de NaCI , a 37°C con velocidad de paleta de 1 50 rpm , en los cuales los valores en % definen la proporción de ingrediente activo liberado con relación a la cantidad originalmente contenida en la composición farmacéutica.

1 2. - Un conjunto o paq uete que incluye un número predeterminado de composiciones farmacéuticas q ue comprenden respectivamente orotato de O-desmetil-venlafaxina y/o glucu ronato de O-desmetil-venlafaxina como ing red iente activo y que tienen respectivamente la misma composición , en donde cada muestra del conjunto o paquete provee el perfil de liberación indicado en la reivindicación 1 1 .

1 3. - Orotato de O-desmetil-venlafaxina o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina formulado en una composición farmacéutica de liberación sostenida para uso como un medicamento .

14. - Orotato de O-desmetil-venlafaxina o glucuronato de O-desmetil-venlafaxina formulado en una composición farmacéutica de liberación sostenida para uso en la profilaxis y/o el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno del pánico, dolor neuropático, trastorno de estrés post-traumático, trastorno premenstrual , síndrome post-menopáusico, fibromialgia, agorafobia , trastorno de déficit de la atención , trastorno obsesivo compulsivo, autismo, esquizofrenia, obesidad, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa , síndrome de Gilíes de la Tourette, enrojecimiento vasomotor, adicción a la cocaína y el alcohol , disfunción sexual , sínd rome de personalidad emocionalmente inestable, sínd rome de fatiga crónica , incontinencia urinaria , dolor, sínd rome de Shy-Drager, sínd rome de Raynaud , enfermedad de Parkinson , amenorrea hipotalamica en individuos humanos de género femenino deprimidos y no deprimidos, y epilepsia .