CN1441798A - 噻吩类维生素a - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型RAR选择性激动剂，其中R是氢、烷基、烷氧基、苄基或苯乙基；R1是氢或烷基；X表示C(R2R3)，m是1、2或3的整数；或者X是氧、硫或NH，m是1；R2、R3彼此独立地为氢或低级烷基；以及式I的羧酸的药物活性盐，还涉及这种视黄酸受体激动剂，特别是视黄酸受体γ(RARγ)选择性激动剂用于例如治疗肺气肿以及相关肺病的应用。

Description

噻吩类维生素A
本发明涉及新的RAR选择性类维生素A激动剂，并涉及这种视黄酸受体激动剂，特别是视黄酸受体γ(RARγ)选择性激动剂用于例如治疗肺气肿和相关的肺病的应用。
慢性梗阻性肺病(COPD)是患病率和死亡率的主要原因，在欧共体和北美的死亡主因分别排在第三和第四位。COPD的特征在于减小最大呼吸通量，最大呼吸量可能会好几个月没有变化，而其减小则会持续2或多年不断。最严重的COPD患者一般表现出相当程度的肺气肿。肺气肿在解剖学上的定义为终末细支气管末梢空隙的永久性膨大。其特征在于肺反冲弹性的逐渐丧失，肺泡损伤，肺泡表面积和气体交换量的降低，导致FEV1的减小。消弱气体交换和减小呼吸量的这两个特征，是使肺气肿患者遭受痛苦的典型生理异常现象。严重肺气肿患者的主要症状是在最小身体活动度中呼吸不足。
肺气肿最普通的起因是吸烟，尽管其他潜在的环境毒素也可能起一定作用。各种损害剂激活了肺中的破坏性程序，包括释放超过保护机制量的活性蛋白酶和自由基氧化剂。蛋白酶/抗蛋白酶量的失衡导致弹性蛋白基质的破坏，弹性反弹的丧失，组织损伤和肺功能的持续下降。有害剂的清除(即戒烟)减缓了损伤的速率，但已经损伤的肺泡结构不能修复，肺功能也不会恢复。
视黄酸是一种细胞行为的多功能调谐剂，具有改变细胞外基质代谢和正常上皮分化的潜力。在肺中，视黄酸表现出对肺分化多方面的调节作用，这种调节作用是通过视黄酸和在一定时间和一定区域内选择性表达的特定视黄酸受体(RAR)的相互作用而实现的。RARβ和RARγ的协同激活和肺分支以及肺泡形成/分隔有关。在肺泡分隔中，肺泡壁周围的成纤维细胞间质中的视黄酸储存颗粒增加，肺中RARγ的表达达到峰值。这些视黄基酯库存的损耗和新弹性蛋白基质和分隔的沉积是相互平行的。作为这种观点的支持，(Massaro等，Am.J.Physiol.，1996，270，L305-L310)表明对出生后大鼠进行视黄酸给药后，增加了肺泡数量。而且，全反式视黄酸使地塞米松丧失防止CRBP和RARβ mRNA的表达、进而防止发育大鼠肺的肺泡分隔的能力。
近期的肺气肿动物模型研究表明全反式视黄酸能够诱导新肺泡的形成和恢复弹性反冲至接近正常状态(D.Massaro等，Nature Medicine，1997，3，675)。但是，其发生机理依然不清楚。
类维生素A是结构上和维生素A相关的一类化合物，包括天然和合成的化合物。已经发现一些类维生素A系列在治疗皮肤病和肿瘤中的临床应用。视黄酸及其天然的类维生素A类似物(9-顺式视黄酸，全反式3，4-二脱氢视黄酸，4-氧代视黄酸和视黄醇)是调节多种炎性细胞、免疫细胞和结构性细胞结构和功能的多效调节化合物。它们是肺上皮细胞增殖、分化和形态发生的重要调节者。类维生素A是通过一系列激素核受体来执行其生物功能的，这些受体是可被配体诱导的属于类固醇/甲状腺受体总科的转录因子。类维生素A受体分为两族，视黄酸受体(RARs)和类维生素A X受体(RXRs)，每族由三个截然不同的亚型(α、β和γ)组成。RAR基因家族每个亚型编码源自两个初级RNA转录本不同剪接的可变数量的异构体。全反式视黄酸是视黄酸受体的生理激素，和所有三个RAR亚型都以近似相等的亲和力结合，但是不和RXR受体结合，RXR受体的天然配体是9-顺式视黄酸。
在许多非肺组织中，类维生素A具有抗炎作用，改变上皮细胞分化的进程，抑制基质细胞胞间质的产生。这些性质导致开发出对皮肤病，例如牛皮癣、痤疮和增殖性皮肤疤痕的局部和全身性类维生素A疗法。其它应用包括控制急性早幼粒细胞白血病、腺-和鳞状细胞癌，以及肝纤维化。类维生素A在除癌症外的治疗应用中的局限性来自天然类维生素A、全反式视黄酸和9-顺式视黄酸的相对毒性。这些天然配体是非选择性的，因此对机体有多种作用，其通常是有毒性的。最近，已经有报道多种类维生素A能够和RAR或RXR受体或者同一类的特定亚型(α、β、γ)选择性地或专一性地相互作用。
因此，除了用于治疗肺气肿和其他肺病之外，本发明的类维生素A可以用于治疗和预防皮肤病，这些皮肤病伴随有上皮机能障碍，例如痤疮和牛皮癣、光和老化损伤的皮肤；也可以用于促进伤口愈合，例如切伤，如外科手术伤口、烧伤和其他由皮肤损伤引起的伤口；以及用于治疗和预防恶性和恶化前上皮机能障碍、肿瘤和口、舌、喉、食管、膀胱、子宫颈和结肠粘膜的癌症前期病变。
一方面，本发明提供了新的式I的RAR选择性类维生素A激动剂：
Figure A0181266000051
其中
R         是氢、烷基、烷氧基、苄基或苯乙基；
R1       是氢或烷基；
X         表示C(R2R3)，m是1、2或3的整数；或者
X         表示氧、硫或NH，m是1；
R2，R3 彼此独立地为氢或低级烷基；
以及式I羧酸的药物活性盐。
此处所用的术语“烷基”是指含1～10个，优选1～7个碳原子的直链和支化烷基，例如甲基、乙基、异丁基、戊基(pentyl)、戊基(amyl)、3-戊基、己基、庚基等。此处术语“低级烷基”是指定义如上的烷基，但是含1～5个碳原子。
此处所用的术语“烷氧基”指的是直链和支链烃氧基，其中“烷基”部分是定义如上的烷基。其实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
R1是氢的式I化合物与药学可接受的碱，例如Na-和K盐的碱金属盐、或者铵或诸如三甲基铵盐的取代铵盐所形成的盐也在本发明的范围以内。
优选的式I化合物是这样的化合物，其中X是C(R2R3)，m是2。特别优选的化合物是这样的化合物，其中R1、R2和R3是氢，而R是戊基或己基，即，化合物5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸；5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸。
可以按照合成路线1来制备式I化合物。对5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘， 1，(按照U.S.专利4′123′469制备)进行Friedels-Kraft酰化，接着在Pd/C存在下在H2气氛下还原羰基，以高产率生成中间体 2。路线1
Figure A0181266000061
其中的符号定义如上。
用Br2/Fe溴化化合物 2得到 3，再用丁基锂处理并加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，生成醛 4。在BH3·THF存在下，在0℃将4还原成醇 5，并在苯甲基位进行溴化(CBr4/Ph3P)，以极高产率得到 6。可以通过在回流甲苯中用Ph3P处理 6获得鏻盐 7。5-甲酰基-2-噻吩羧酸甲酯和鏻盐7的维悌希(Wittig)反应，以较好产率生成烯烃 8，其顺式/反式比例为1∶14。用中压液相色谱(MPLC)分离异构体。然后将所需的E构型酯在标准条件下水解成相应的酸，即式 I的化合物，其中R1是氢。路线2
作为可选择的制备式 I化合物的方法，醛4可以和合适的磷酸盐进行Wittig-Horner反应。所得烯烃几乎全是E型的。标准条件下的水解和重结晶得到式 I化合物，其中R1是氢，具有的全是 E双键。
其中X是氧、硫或NH，m是1的式I化合物，可以用类似上述的方法制备，分别从相应的2，3-二氢-1H-异吲哚，1，3-二氢-苯并[c]噻吩和1，3-二氢-苯并呋喃开始(Tetrahedron，1992，48，10569；Aust.J.Chem.，1983，36，397)。
另一方面，本发明涉及RAR选择性激动剂的应用，系统服用是治疗肺气肿和相关肺病的优选送药方式。因此涉及通过用RAR选择性激动剂对哺乳动物进行治疗来治疗肺气肿和相关肺病的方法，系统服用是一种优选的送药方式。
“治疗有效量”指的是这样一种化合物的量，当给哺乳动物该量的化合物来治疗或预防疾病时，这个量足以起到治疗或预防该疾病的效果。“治疗有效量”将根据化合物，疾病及其严重程度，以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
化合物的RARγ激动剂的选择性可以用本领域技术人员已知的常规配体结合分析法来测定，例如C.Apfel等，Proc.Nat.Sci.Acad.(USA)，89：7129-7133(1992)；M.Teng等，J.Med.Chem.，40：2445-2451(1997)；以及PCT公布WO 96/30009中所述的。
此处公开的RAR激动剂可以用于促进对损伤的肺泡和新肺泡分隔的修复，特别是用于治疗肺气肿。用RAR激动剂，特别是RARγ选择性激动剂进行治疗，有助于促进肺泡基质和分隔的修复。诸如此类，本发明公开的方法可用于治疗诸如肺气肿的疾病。
一般而言，剂量为每天约1～100μg/kg体重，优选为每天约5～约50μg/kg体重。
特别是治疗肺气肿所需的RAR选择性激动剂的剂量将根据条件的严格性而变。该剂量可以以常规药物组合物形式给药，给药途径可以是一次性给药，多次给药或通过控制释放，根据需要调节以达到最佳效果。只要医学上显示必须进行治疗，就将持续定量给药，疗程根据疾病的严重性而变，可以从几个星期到几个月。
一般而言，式I的RAR激动剂的药学可接受的组合物，例如盐，是在药学可接受的载体或稀释剂中一起给药的。本发明中，药物可接受的盐包括本领域中己知的类维生素A激动剂可用于给人类患者服用的任何合适化学形式的盐。本领域中已知的常规盐的实例包括碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，以及铵和烷基铵盐。
代表性的服法包括口服，非肠道的注射(包括皮下、肌肉和静脉内注射)，直肠，口腔(包括舌下)，经皮的，肺和鼻内用药。一种肺部给药的方法包括RAR激动剂溶液的雾化作用。雾化的组合物可以包含包装在反相胶束或脂质体中的化合物。在美国专利Nos.5,607,915，5,238,683，5,292,499和5,364,615中有典型的肺部和呼吸给药体系的描述。
本发明的治疗方法还包括RAR激动剂同时或依次和其他活性成分相继合用的系统给药方法。
RAR激动剂一般以和药学可接受的无毒载体混合的药物组合物形式给药。如上所述，这种组合物可以制备成用于非肠道的注射用药(皮下、肌肉和静脉内)，特别是制成液体溶液或悬浮液形式；口服或口腔用药，特别是以片剂或胶囊形式；鼻内用药，特别是以粉末、滴鼻剂或气雾剂形式；以及直肠或经皮用药。可以采用任何常规的载体材料。载体材料可以是任何有机或无机载体材料，例如水，明胶，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，聚亚烷基二醇，石油膏等。
非肠道用药的液体制剂可以包含如下物质作为赋形剂：无菌水或盐水，诸如丙二醇的烷撑二醇，诸如聚乙二醇的聚亚烷基二醇，植物油，氢化萘等。它们可以采用pH为约4～约6的弱酸性缓冲体系。合适的缓冲液包括浓度为约5mM～约50mM的乙酸盐，抗坏血酸盐和柠檬酸盐。口服给药时，可以加入胆汁盐或酰基肉碱来增强配方。
鼻腔用药制剂可以是固体，含诸如乳糖或葡聚糖的赋形剂；也可以是用于滴鼻剂或计量喷雾形式的液体溶液或油状溶液。具体的鼻腔用药包括适用于常规干粉吸入器(DPI’s)的干粉，适合雾化的液体溶液或悬浮液，以及适用于计量吸入器(MDI’s)的推进剂。口腔用药的典型赋形剂包括糖，硬脂酸钙，硬脂酸镁，预糊化的淀粉等。
当制成鼻腔用药时，可以用表面活性剂酸来增强穿过鼻粘膜的吸收，例如甘氨胆酸，胆酸，牛磺胆酸，乙基胆酸(ethocholic acid)，脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸，脱氢胆酸，甘氨脱氧胆酸，环糊精等，其量为约0.2～15重量百分比，优选约0.5～4重量百分比，最优选约2重量百分比。
口服用药的固体形式包括片剂，硬和软明胶胶囊，丸剂，袋剂，粉末，颗粒等。每个片剂、丸剂或袋剂可以包含约1～约15mg，优选5～约10mg的RAR激动剂。优选的口服剂型包括片剂，两片硬壳胶囊和软弹性明胶(SEG)胶囊。特别感兴趣的是SEG胶囊，因为它比其他两种形式具有明显的优势(见Seager，H.，“Soft gelatin capsules：a solution to manytableting problems”；Pharmaceutical Technology，9，(1985))。使用SEG胶囊的优点有：a)因为药物是溶解或分散在液体中的，可以精确地计量装入胶囊，所以SEG胶囊的剂量含量均匀性最佳；b)制成SEG胶囊的药物具有很好的生物利用度，因为药物是溶解、溶液化或分散在和水互溶的或油性液体中的，因此当它们在体内释放时，溶液分解或乳化形成高表面积的药物分散体；以及c)因为有干燥外壳，防止了长期存储中氧化敏感药物的降解。
本发明的化合物在较长时期内的给药，例如在一个星期至一年的时间内，可以通过一个含释放期间所需的足够活性成分的控释体系的一次性给药来完成。为此可采用各种控释体系，例如单片或储存囊型微胶囊，贮存槽植入片，渗透泵，泡囊，胶粒，脂质体，皮透片，离子电渗装置以及替代注射的剂型。所需的对活性成分进行定位给药是某些控释装置的另外特征，定位给药可被证实有益于某些疾病的治疗。
下列的是使用本发明所述RAR选择性激动剂来促进弹性蛋白媒介基质修复和泡分隔的代表性药物配方。片剂配方
将如下成分紧密混合，并压成单一划痕的片剂。
每种成分的定量 片剂，mg
RAR激动剂玉米淀粉交联羧甲基纤维素钠乳糖硬脂酸镁  1050251205
胶囊配方
将如下成分紧密混合，装入硬壳明胶胶囊中。
成分 每个胶囊的定量，mg
RAR激动剂乳糖，喷雾干燥硬脂酸镁  51482
悬浮液配方
将如下成分混合，制成用于口服的悬浮液。
成分 数量
RAR激动剂富马酸氯化钠羟苯甲酸甲酯羟苯甲酸丙酯砂糖山梨醇(70％溶液)Veegum K(Vanderbilt Co.)调味品(香料)着色剂蒸馏水  1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.5g12.85g1.0g0.035ml0.5mg适量至100ml
注射剂配方
将如下成分混合，制成注射剂。
成分 数量
RAR激动剂醋酸钠缓冲液，0.4MHCl(1N)或NaOH(1N)水(蒸馏的，灭菌的) 0.2g2.0ml适量至合适的pH适量至20ml
鼻腔用药配方
将如下成分混合，制成用于鼻腔用药的悬浮液。
成分 数量
RAR激动剂柠檬酸柠檬酸钠氯化苯甲羟铵山梨醇牛磺胆酸或甘氨胆酸钠  20mg/ml0.2mg/ml2.6mg/ml0.2mg/ml35mg/ml10mg/ml
给出如下的制备方法和实施例是为了使本领域的技术人员能够更清楚地理解和应用本发明。
实施例1
1.1  1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1-己酮的制备
用7.9g氯化铝在0℃下分次处理8.6g己酰氯在35ml二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌混合液30分钟，然后向冷却的反应混合液中逐滴加入10.0g 5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘在12ml二氯甲烷中的溶液。将反应混合液在0℃下保持四小时，然后倒入100ml冰/水中。用3份200ml二氯甲烷萃取混合物。合并的有机萃取物用一份200ml的饱和碳酸氢钠水溶液、一份200ml的水和一份200ml的饱和氯化钠水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相，并真空浓缩，产生橙色的油。真空蒸馏该粗产物，得到13.8g浅黄色油，其在0.1巴下的沸点为138-140℃。
类似于实施例1.1，用戊酰氯制备如下化合物：1.2  1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-戊酮，1H NMR(CDCl3)：7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，1H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，1.65-1.80(m，2H)，1.70(s，4H)，1.20-1.45(m，4H)，1.31(s，6H)，1.29(s，6H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例22.1  2-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的制备
将13.8g 1-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-己酮的200ml无水乙醇溶液，其中含2g 10％碳载钯和3滴25％HCl，投入H2氛中3小时(直至达到理论上的H2消耗量，且薄层色谱显示原材料已不存在)。过滤混合物，真空浓缩。残余物用200ml乙醚稀释，MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，产生黄色的油。真空蒸馏(T＝120℃，0.08巴)粗产物，得到浅黄色油(12.1g)，0.08巴下的沸点为120℃。
类似于实施例2.1，用实施例1.2中的化合物制备如下化合物：2.2  2-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，
1H NMR(CDCl3)：7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，，1.20-1.45(m，4H)，1.27(s，6H)，1.26(s，6H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例33.1  3-溴-2-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的制备
将含327mg粉碎铁粉的2-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(12.1g)在80毫升四氯化碳中的溶液冷却至0℃，并用7.84g Br2在8ml四氯化碳溶液中逐滴处理。在0℃搅拌混合物4小时。过滤反应混合液，再倒入200ml冰/水中。用3份100ml二氯甲烷萃取两相混合液，随后用100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml水洗涤合并的有机萃取物。用MgSO4干燥干燥有机相，并真空浓缩，产生黄色油。真空蒸馏粗产物，得到14g浅黄色油，0.09巴下的沸点为148℃。
与实施例3.1类似，用实施例2.2中的化合物得到如下产品：3.2  3-溴-2-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘，1H NMR(CDCl3)：7.40(s，1H)，7.10(s，1H)，2.65(t，J＝8.3Hz，2H)，1.50-1.70(m，2H)，1.65(s，4H)，1.20-1.50(m，4H)，1.25(s，12H)，0.91(m，3H)。
实施例44.1  3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-醛的制备
将5.43g 3-溴-2-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘在110ml THF中的溶液用丙酮/干冰浴冷却至-78℃，并滴加14.5ml 1.6M的丁基锂己烷溶液(1.5当量)。混合液在-78℃下保持1小时。-78℃下加入DMF(2.4ml)。-78℃下搅拌反应混合液15分钟，然后升温至室温2小时。用水(100ml)终止混合物反应，并用25％盐酸调节pH至2。用3份100ml乙醚萃取混合物。用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机萃取物。MgSO4干燥有机相，过滤，并真空浓缩，得到黄色油。用快速色谱(SiO2，己烷，然后5％乙酸乙酯/己烷)纯化反应产物，得到4.41g浅黄色油。
1H NMR(CDCl3)：10.19(s，1H)，7.75(s，1H)，7.14(s，1H)，2.94(t，J＝8.3Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.20-1.45(m，6H)，1.29(s，12H)，0.87(m，3H)。
与实施例4.1类似，用实施例3.2中的化合物得到如下产物：4.2  3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-醛，
1H NMR(CDCl3)：10.20(s，1H)，7.76(s，1H)，7.16(s，1H)，2.95(t，J＝8.2Hz，2H)，1.69(s，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.25-1.50(m，4H)，1.30(s，6H)，1.29(s，6H)，0.90(t，J＝6.1Hz，3H)。
实施例55.1 (3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-甲醇的制备
将4.14g 3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-醛在20ml THF中的溶液冷却至0℃，并用13.8ml 1M硼烷-THF复合物的THF溶液(3H当量)处理。室温下搅拌混合物90分钟，然后冷却至0℃，小心加入30ml 3N盐酸终止反应。室温下搅拌混合物30分钟，然后用3份100ml的乙醚萃取。用水(100ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤合并的萃取物。用MgSO4干燥有机相，过滤，并真空浓缩，得到浅黄色油。经快速色谱(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)得到3.80g无色油状的标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：7.27(s，1H)，7.11(s，1H)，4.67(d，J＝5.7Hz，2H)，2.59(t，J＝8.3Hz，2H)，1.67(s，4H)，1.50-1.65(m，2H)，1.20-1.45(m，6H)，1.28(s，6H)，1.27(s，6H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)。
实施例66.1  2-溴甲基-3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的制备
将3.43g(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-甲醇在100mlTHF中的溶液用3.72g三苯膦和4.70g四溴甲烷处理。室温下搅拌混合物3小时。反应混合物用水(100ml)稀释，并用3份100ml乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)、过滤、真空浓缩合并的有机相。将所得黄色油在戊烷(100ml)中磨碎，除去固体。滤液经真空浓缩，得到浅黄色油。经快速色谱(SiO2，己烷)得到2.58g无色油状的标题产物。
1H NMR(CDCl3)：7.23(s，1H)，7.09(s，1H)，4.53(s，2H)，2.66(t，J＝7.9Hz，2H)，1.66(s，4H)，1.60-1.70(m，2H)，1.25-1.45(m，6H)，1.26(s，12 H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例77.1 (3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-甲基三苯鏻溴化物的制备
将2.58g 2-溴甲基-3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘和1.94g三苯膦在50ml甲苯中的溶液加热回流(115℃油浴)3小时。将混合物冷却至-5℃放置1小时，滤掉白色固体。真空浓缩滤液得到浅黄色残余物，其是从甲苯中结晶出来的。干燥合并的白色固体，得到4.0g标题产物。
1H NMR(CDCl3)：7.78(m，3H)，7.50-7.75(m，12H)，6.95(s，1H)，6.90(s，1H)，5.14(d，J＝15Hz，2H)，1.76(t，J＝7.8Hz，2H)，1.50-1.70(m，4H)，1.22(s，6H)，1.30-1.05(m，8H)，0.85(t，J＝6.8Hz，3 H)，0.81(s，6H)。
实施例88.1  (E)-5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸甲酯的制备
将1.917g(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-甲基三苯基鏻溴化物在40ml THF中的悬浮液冷却至-78℃，并用1.91ml 1.6M丁基锂的己烷溶液处理。待混合物升温至室温30分钟后，再冷却至-78℃。加入495mg 5-甲酰噻吩-2-羧酸甲酯在10ml THF中的溶液。将混合液在-78℃下保持30分钟，然后升温至室温30分钟。反应混合液用50ml饱和氯化铵溶液稀释，并用3份50ml乙酸乙酯萃取。MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，并真空浓缩，得到黄色油。经快速色谱(SiO2，3％乙酸乙酯/己烷)得到1.2g所需产物的(E/Z)混合物。经中压液相色谱体系(3％乙酸乙酯/己烷)得到1.12g不含痕量Z异构体的标题产物。
1H NMR(CDCl3)：7.69(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.30(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.05(d，J＝4.9Hz，1H)，7.04(d，J＝15.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.67(t，J＝8.3Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，8H)，1.32(s，6H)，1.28(s，6H)，0.90(t，J＝7.0Hz，3H)。8.2  制备(E)-5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸乙酯的替代方法
将1.027g(5-乙氧羰基噻吩-2-基)-甲基膦酸二乙基酯在15ml THF中的溶液冷却至-25℃，并用3.35ml 1.0M六甲基二硅叠氮化锂的己烷溶液处理。将混合液在-25℃下保持15分钟，然后加入733mg 3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-醛在7ml THF中的溶液。将混合物升温至室温保持2小时。用15ml水和15ml饱和氯化铵水溶液稀释反应混合物。混合物用3份15ml乙酸乙酯萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，并真空浓缩，得到黄色的油。
1H NMR(CDCl3)：7.66(d，J＝4.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.28(d，J＝16.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝4.5Hz，1H)，7.04(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，1.68(s，4H)，1.2-1.5(m，6H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，1.28(s，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例99.1  (E)-5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸的制备
将1.084g(E)-5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸甲酯在15ml乙醇中的溶液用2.77g KOH在8ml水中的溶液处理，接着加入7ml THF。45℃下搅拌该混合物2.5小时。反应混合物用40ml水稀释，并用25％HCl酸化至pH2。用4份50ml乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取物用50ml水和50ml饱和氯化钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)、过滤，并真空浓缩得到浅黄色固体。在戊烷中粉碎该固体，过滤得到952mg浅黄色固体的标题产物，M.p.164-165℃。
与实施例9.1类似，还制备了如下的酸：9.2  (E)-5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸，M.p.176-177℃。RAR选择性类维生素A对弹性蛋白酶诱导的肺气肿中肺泡修复的影响
采用大鼠弹性蛋白酶诱导的肺气肿模型，来评估RAR选择性激动剂对大鼠肺泡修复的影响(D.Massaro等，Nature Medicine(1997，3，675))。将动物分成约8只一组的处理组。用一次性滴注胰弹性蛋白酶(猪胰弹性蛋白酶，Calbiochem)2U/克体重，对雄性Sprague Dawley大鼠诱导产生肺炎和肺泡损伤。注射三周后，将全反式视黄酸或RAR激动剂溶解在二甲亚砜中(20mg/ml)，并在20℃下贮存。每天通过在PBS中稀释到终浓度为2mg/ml来制备新鲜的工作液。损伤21天后，开始每天用类维生素A通过腹膜内注射或口服给动物服药。对照组用弹性蛋白酶激发，并在21天后用赋形剂(DMSO/PBS)处理14天。最后一次给药24小时后，将动物深度麻醉放血处死。通过恒速(1ml/克体重/min)气管内滴注10％中性缓冲福尔马林液使肺部膨胀。在处理前将肺切除并浸泡在固定液中24小时。采用标准的方法制备5μm石蜡切片。切片用苏木精和曙红(H％E)染色。进行计算机形态分析测定平均肺泡大小和肺泡数量(表1)。表1
如下是5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸的数据：
剂量[mg/kg] 修复面积％
 0.1  p.o.    42
 0.01  p.o.    18
 0.001  p.o.    42
 0.0001  p.o.    38
上述发明通过说明和举例在某些方面进行了详细的描述，其目的是为了澄清和便于理解。本领域的技术人员很清楚，在后附的权利要求的范围内可对其进行改变和修改。因此，应当理解上述描述是为了进行说明，而没有限制意义。故，本发明的范围应当参照随后附上的权利要求，以及该权利要求授权同等物的全部范围而决定。
本申请所引用的专利，专利申请和出版物全部结合在此作为参考，其目的和每个单独专利，专利申请或出版物单独所指的含义相同。

Claims (10)

1、式I化合物：
Figure A0181266000021
其中
R        是氢、烷基、烷氧基、苄基或苯乙基；
R1      是氢或烷基；
X        表示C(R2R3)，m是1、2或3的整数；或者
X        表示氧、硫或NH，m是1；
R2，R3 彼此独立地为氢或低级烷基；
以及式I羧酸的药物活性盐。
2、根据权利要求1的式I化合物，其中X是CR2R3，m是2。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中R1，R2和R3是氢。
4、根据权利要求1的化合物5-[2-(3-己基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸。
5、根据权利要求1的化合物5-[2-(3-戊基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙烯基]-噻吩-2-羧酸。
6、根据权利要求1-5任一条中的式I化合物，其中R1是氢的式I化合物的药物可接受的盐是由药物可接受的碱，例如碱金属或铵或取代铵盐形成的盐。
7、含权利要求1-6任一条中一种或多种化合物的药物以及药物可接受的赋形剂。
8、用于治疗肺气肿及相关肺病的根据权利要求7的药物。
9、权利要求1-6任一条中的化合物用于治疗肺气肿和相关肺病，或者用于制造可用于治疗这些疾病的药物的应用。
10、如上所述的发明。
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