CN1430983A - 一种银杏叶输液制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

涉及一种银杏叶氯化钠注射液及其制备方法。其原料是银杏叶、氯化钠、丙二醇、L－半胱氨酸、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠。工艺为将银杏叶加入乙醇，加热回流提取，减压回收乙醇，再加入絮凝剂沉淀除去杂质，在上清液中用碱酸性溶液调节pH，上大孔吸附树脂和聚酰胺的混合树脂，先以水洗柱，用乙醇洗脱，收集乙醇洗脱部分；再精滤两次，滤液中加入丙二醇、L－半胱氨酸和乙二胺四乙酸二钠，调节pH，用水稀释后，加入活性炭，制备成浓溶液备用；取氯化钠加至注射用水中，为氯化钠浓溶液，备用；将银杏叶浓溶液加入氯化钠浓溶液中，调节pH，再用水定容。改善制剂的澄明度；而L－半胱氨酸的使用则能起到使制剂稳定的作用。

Description

一种银杏叶输液制剂及其制备方法

(1)技术领域

本发明涉及以银杏叶为主要原料的静脉输液制剂及其制备方法，尤其是一种银杏叶氯化钠(NaCl)注射液及其制备方法。

(2)背景技术

我国银杏资源丰富，占世界总量的70％，银杏的药用历史近600年。银杏叶中的主要成分为黄酮类和萜烯内酯类化合物，具有扩张冠状血管、改善脑循环、消除氧自由基、抑制血小板活化因子等作用，用于治疗冠心病、脑血栓、脑缺血等症，临床疗效确切。随着人民饮食习惯的改变，患有脑血栓、冠心病等症的人数增多，直接威胁人民的正常生活。银杏叶的制剂如片剂、口服液等已经在临床广泛应用，口服制剂存在的缺点如一次用量小、吸收不快、生物利用度不高等，影响疾病的治疗，而小针则治疗周期长，给患者带来不便。CN1048724号专利公开了一种从银杏叶中提取总黄酮的方法。该方法包括：将洗净、切碎、晾干的银杏叶用少量水浸泡过夜，然后用以饱和石灰水、少量抗氧化剂配制的碱性水进行三次提取，过滤合并三次滤液，真空浓缩，降温，在搅拌下加入一定量吸附澄清剂，保温一定的时间，离心过滤，向滤液中加入一定量的乙醇，搅拌，再加入一定量的5％的Na₂CO₃，使pH为9-10，静置沉淀，离心过滤，于上清液加10％的盐酸回调至pH为6左右，用D101大孔树脂柱、乙醇洗脱至无黄酮反应，洗脱液回收乙醇后，真空浓缩至糖浆状，在60℃以下真空干燥，得到一定浓度的黄色提取物。

(3)发明内容

本发明的目的在于提供一种用于大剂量使用的、稳定性好、能补充机体体液和能量的银杏叶静脉输液制剂及其制备方法。

本发明所说的银杏叶输液制剂是银杏叶氯化钠注射液，其主要原料是银杏叶，每100ml输液中含有银杏叶5～15g，氯化钠0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亚硫酸钠30～50mg，乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)15～30mg。

本发明所说的银杏叶输液制剂的制备方法为：

①将银杏叶破碎后加入浓度为40％～70％的乙醇溶液中，加热回流提取3～6h，共提取至少2次。合并提取液，减压回收乙醇，再加入絮凝剂沉淀除去杂质，在上清液中用碱性溶液调节pH至8.5～9.0，滤去沉淀后滤液用酸性溶液调节pH至6～7后上大孔吸附树脂和聚酰胺的混合树脂，大孔吸附树脂和聚酰胺树脂的比例为1∶(0.3～3)。先以4～5倍的水洗柱，用低浓度(15％～25％)的乙醇洗脱后，用高浓度(65％～80％)的乙醇洗脱。收集高浓度乙醇洗脱部分。

②分别用稀NaOH和HCl对混合树脂进行处理，再以水冲洗至中性。减压浓缩高浓度乙醇部分至无醇味，再精滤至少两次，滤液中加入丙二醇和L-半胱氨酸，再加入EDTA-2Na，调节pH至4.5～6.5之间，用水稀释后，加入0.08％～0.12％活性炭，60～80℃保温至少20min，过滤脱炭。制备成浓溶液备用。

③取氯化钠加至60～80℃的注射用水中，加入0.08％～0.12％的活性炭，保温至少20min，过滤，为氯化钠浓溶液，备用。

④将银杏叶浓溶液加入到氯化钠浓溶液中，调节pH为4.5～6.5，再用水定容，精滤，检查合格后灌装，再加膜、加塞、轧盖、灭菌即得。

本发明采用了混合树脂对银杏叶乙醇提取液进行吸附，树脂是为了减少提取液对树脂的污染，延长树脂的寿命，对提取液进行预处理纯化。先用絮凝剂(合成的高分子聚合物)来沉降蛋白质，适量的絮凝剂用量减少了黄酮的损失。在沉淀后的上清液中用稀碱(如NaOH)调节pH值8.5～9.0，目的在于沉降对人体有一定毒性的原花色素，适当控制其含量。在制备过程中还加入硅藻土，这时进一步除去杂质，对溶液起到很好的稳定作用。

使用过的树脂再生的好坏直接影响其吸附能力，为此本发明选用NaOH溶液和HCl溶液分别对混合树脂进行酸碱处理，最后以水冲洗至中性。输液的配制采用将NaCl和银杏叶提取液先分别配成浓溶液，再混合稀释的方法。制剂中用到了丙二醇，它能很好地改善制剂的澄明度；而L-半胱氨酸的使用则能起到使制剂稳定的作用。

(4)具体实施方式

实施例1：

银杏叶输液制剂以以下重量配方为原料：

银杏叶          10kg

氯化钠          0.9kg

丙二醇          300ml

L-半胱氨酸      30g

焦亚硫酸钠      35g

EDTA-2Na        15g

注射用水加至100L。

制备银杏叶氯化钠输液的方法如下：

将10kg银杏叶粉碎成小块状，加入7倍体积的45％的乙醇溶液中，加热提取4h，滤出提取液，药渣再加入7倍体积的45％的乙醇加热回流提取4h，合并两次的提取液，减压回收乙醇至小体积。加入500ml絮凝剂搅拌，产生大量沉淀。离心过滤，滤液为澄明液体。用0.5ml/L的NaOH溶液调节澄清液的pH至8.5，产生絮状沉淀，离心过滤，滤液用0.5ml/L HCl溶液调节pH至6。树脂床由1∶1的AB-8大孔吸附树脂和聚酰胺树脂组成，pH为6的滤液上样后吸附1h，用4倍柱床体积的去离子水冲柱，再用3倍体积的15％乙醇液去除色素，65％的乙醇解吸，收集洗脱液。减压浓缩至基本无醇味，加入适量的硅藻土精滤两次。先用10倍体积的0.4mol/L NaOH处理树脂床，再过渡到0.4mol/L的HCl处理，最后以大量去离子水冲洗，直至流出液为中性。

准确称取处方量的EDTA-2Na，加入适量水中，使其全部溶解，加入到精滤后的滤液中，充分搅拌，加入处方量的丙二醇，搅拌均匀再加入处方量的L-半胱氨酸，调节pH至9.2，用冰醋酸调节pH5.0，加入处方量的焦亚硫酸钠，加水适量，加入0.1％活性炭，70℃保温30min，过滤，为待用浓溶液；取处方量的氯化钠加至90L、70℃的注射用水中溶解，将配好的银杏叶浓溶液不断搅拌下加入到氯化钠浓溶液中，测定pH为5，加水至刻度。精滤，检查合格后，灌装，加膜、加塞、轧盖，115℃、灭菌30min即得。

实施例2：

银杏叶输液制剂以以下重量配方为原料：

银杏叶          12kg

氯化钠          0.9kg

丙二醇          400ml

L-半胱氨酸      40g

焦亚硫酸钠      50g

EDTA-2Na        20g

注射用水        加至100L。

制备银杏叶氯化钠输液的方法如下：

将12kg银杏叶粉碎成小块状，加入8倍体积的50％的乙醇溶液中，加热提取6h，滤出提取液，药渣再加入8倍体积的45％的乙醇加热回流提取4h，合并3次的提取液，减压回收乙醇至小体积。加入600ml絮凝剂搅拌，产生大量沉淀。离心过滤，滤液为澄明液体。用0.2ml/L的NaOH溶液调节澄清液的pH至9，产生絮状沉淀，离心过滤，滤液用0.2ml/L HCl溶液调节pH至7。树脂床由1∶3的D101大孔吸附树脂和聚酰胺树脂组成，pH为7的滤液上样后吸附0.5h，用3倍柱床体积的去离子水冲柱，再用4倍体积的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脱液。减压浓缩至基本无醇味，加入适量的硅藻土精滤3次。先用10倍体积的0.6mol/L NaOH处理树脂床，再过渡到0.6mol/L的HCl处理，最后以大量去离子水冲洗，直至流出液为中性。

准确称取20g的EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精滤后的滤液中，充分搅拌，加入400mL的丙二醇，搅拌均匀再加入40g的L-半胱氨酸，调节pH至9.35，用冰醋酸调节pH6.5，加入50g的焦亚硫酸钠，加水适量，加入0.1％活性炭，80℃保温20min，过滤，为待用浓溶液；取处方量的氯化钠加至80L、80℃的注射用水中溶解，将配好的银杏叶浓溶液加入到氯化钠浓溶液中，测定pH为6.5，加水至刻度。精滤，检查合格后灌装、加膜、加塞、轧盖，在110℃下灭菌35min即得。

实施例3：

银杏叶输液制剂的原料配比见表1，注射用水加至100L。

                                  表1

实施例	银杏叶(Kg)	氯化钠(Kg)	丙二醇(mL)	L-半胱氨酸(g)	焦亚硫酸钠(g)	EDTA-2Na(g)
							3	5		0.2	25	30	25
4	8		0.5	45	40	30
							5	15		0.3	35	45	20

其制备的工艺过程与实施例1，2类似。

将银杏叶粉碎成小块状，加入7倍体积的40％的乙醇溶液中，加热提取3h，滤出提取液，药渣再加入7倍体积的45％的乙醇加热回流提取4h，合并两次的提取液，减压回收乙醇至小体积。加入1000ml絮凝剂搅拌，产生大量沉淀。离心过滤，滤液为澄明液体。用0.5ml/L的NaOH溶液调节澄清液的pH至8.8，产生絮状沉淀，离心过滤，滤液用0.5ml/L HCl溶液调节pH至6.8。树脂床由1∶0.3的AB-8大孔吸附树脂和聚酰胺树脂组成，pH为6的滤液上样后吸附1h，用4倍柱床体积的去离子水冲柱，再用3倍体积的25％乙醇液去除色素，80％的乙醇解吸，收集洗脱液。减压浓缩至基本无醇味，加入适量的硅藻土精滤两次。先用10倍体积的0.4mol/LNaOH处理树脂床，再过渡到0.4mol/L的HCl处理，最后以大量去离子水冲洗，直至流出液为中性。

准确称取处方量的EDTA-2Na，加入适量水中，使其全部溶解，加入到精滤后的滤液中，充分搅拌，加入处方量的丙二醇，搅拌均匀再加入处方量的L-半胱氨酸，调节pH至9.2，用冰醋酸调节pH5.0，加入处方量的焦亚硫酸钠，加水适量，加入0.1％活性炭，70℃保温30min，过滤，为待用浓溶液；取处方量的氯化钠加至90L、70℃的注射用水中溶解，将配好的银杏叶浓溶液不断搅拌下加入到氯化钠浓溶液中，测定pH为5，加水至刻度。精滤，检查合格后，灌装，加膜、加塞、轧盖，120℃、灭菌20min即得。

实施例4：

银杏叶输液制剂的组份配方见表1。

制备银杏叶氯化钠输液的方法如下：

将银杏叶粉碎成小块状，加入8倍体积的70％的乙醇溶液中，加热提取5h，滤出提取液，药渣再加入8倍体积的45％的乙醇加热回流提取4h，合并5次的提取液，减压回收乙醇至小体积。加入700ml絮凝剂搅拌，产生大量沉淀。离心过滤，滤液为澄明液体。用0.2ml/L的NaOH溶液调节澄清液的pH至8.5，产生絮状沉淀，离心过滤，滤液用0.2ml/L HCl溶液调节pH至6.5。树脂床由1∶1.5的D101大孔吸附树脂和聚酰胺树脂组成，pH为7的滤液上样后吸附0.5h，用3倍柱床体积的去离子水冲柱，再用4倍体积的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脱液。减压浓缩至基本无醇味，加入适量的硅藻土精滤3次。先用10倍体积的0.6mol/L NaOH处理树脂床，再过渡到0.6mol/L的HCl处理，最后以大量去离子水冲洗，直至流出液为中性。

准确称取EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精滤后的滤液中，充分搅拌，加入丙二醇，搅拌均匀再加入L-半胱氨酸，调节pH至9.35，用冰醋酸调节pH6.5，加入焦亚硫酸钠，加水适量，加入0.1％活性炭，80℃保温20min，过滤，为待用浓溶液；取处方量的氯化钠加至80L、80℃的注射用水中溶解，将配好的银杏叶浓溶液加入到氯化钠浓溶液中，测定pH为6.5，加水至刻度。精滤，检查合格后灌装、加膜、加塞、轧盖，在115℃下灭菌30min即得。

实施例5：

银杏叶输液制剂的原料配比见表1，注射用水加至100L。

制备银杏叶氯化钠输液的方法如下：

将银杏叶粉碎成小块状，加入8倍体积的70％的乙醇溶液中，加热提取4h，滤出提取液，药渣再加入8倍体积的20％的乙醇加热回流提取4h，合并3次的提取液，减压回收乙醇至小体积。加入800ml絮凝剂搅拌，产生大量沉淀。离心过滤，滤液为澄明液体。用0.2ml/L的NaOH溶液调节澄清液的pH至9，产生絮状沉淀，离心过滤，滤液用0.2ml/LHCl溶液调节pH至7。树脂床由1∶2的D101大孔吸附树脂和聚酰胺树脂组成，pH为7的滤液上样后吸附0.5h，用3倍柱床体积的去离子水冲柱，再用4倍体积的20％乙醇液去除色素，70％的乙醇解吸，收集洗脱液。减压浓缩至基本无醇味，加入适量的硅藻土精滤2次。先用10倍体积的0.6mol/L NaOH处理树脂床，再过渡到0.6mol/L的HCl处理，最后以大量去离子水冲洗，直至流出液为中性。

准确称取EDTA-2Na，加入水中，使其全部溶解，加入到精滤后的滤液中，充分搅拌，加入丙二醇，搅拌均匀再加入L-半胱氨酸，调节pH至9.35，用冰醋酸调节pH6.5，加入焦亚硫酸钠，加水适量，加入0.1％活性炭，80℃保温20min，过滤，为待用浓溶液；取处方量的氯化钠加至80L、80℃的注射用水中溶解，将配好的银杏叶浓溶液加入到氯化钠浓溶液中，测定pH为6.5，加水至刻度。精滤，检查合格后灌装、加膜、加塞、轧盖，在116℃下灭菌35min即得。

Claims (4)

1、一种银杏叶输液制剂，其特征在于其原料是银杏叶，每100ml输液中含有银杏叶5～15g，氯化钠0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亚硫酸钠30～50mg，乙二胺四乙酸二钠15～30mg。

2、银杏叶输液制剂的制备方法，其特征在于：其原料是银杏叶，每100ml输液中含有银杏叶5～15g，氯化钠0.9g，丙二醇0.2～0.5ml，L-半胱氨酸25～45mg，焦亚硫酸钠30～50mg，乙二胺四乙酸二钠15～30mg；其工艺步骤如下：

①将银杏叶破碎后加入浓度为40％～70％的乙醇溶液中，加热回流提取3～6h，共提取至少2次，合并提取液，减压回收乙醇，再加入絮凝剂沉淀除去杂质，在上清液中用碱性溶液调节pH至8.5～9.0，滤去沉淀后滤液用酸性溶液调节pH至6～7后上大孔吸附树脂和聚酰胺的混合树脂，大孔吸附树脂和聚酰胺树脂的比例为1∶(0.3～3)，先以4～5倍的水洗柱，用低浓度(15％～25％)的乙醇洗脱后，用高浓度(65％～80％)的乙醇洗脱，收集高浓度乙醇洗脱部分；

②分别用稀NaOH和HCl对混合树脂进行处理，再以水冲洗至中性，减压浓缩高浓度乙醇部分至无醇味，再精滤至少两次，滤液中加入丙二醇和L-半胱氨酸，再加入乙二胺四乙酸二钠，调节pH至4.5～6.5之间，用水稀释后，加入0.08％～0.12％活性炭，60～80℃保温至少20min，过滤脱炭，制备成浓溶液备用；

③取氯化钠加至60～80℃的注射用水中，加入0.08％～0.12％的活性炭，保温至少20min，过滤，为氯化钠浓溶液，备用；

④将银杏叶浓溶液加入到氯化钠浓溶液中，调节pH为4.5～6.5，再用水定容，精滤，检查合格后灌装，再加膜、加塞、轧盖、灭菌即得。

3、如权利要求2所述的银杏叶输液制剂的制备方法，其特征在于所说的絮凝剂的含量为0.5％～1％。

4、如权利要求2所述的银杏叶输液制剂的制备方法，其特征在于所说的大孔吸附树脂和聚酰胺树脂的比例为1∶1。