CN1429816A - 制备格拉司琼中间体的新方法 - Google Patents

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本发明公开了一种制备1－甲基吲唑－3－羧酸的新方法。该化合物是合成5－HT受体抑制剂，如格拉司琼(Granisetron)等的重要中间体。在含水的混合溶剂中，碱存在下，用甲基化试剂对吲唑－3－羧酸进行甲基化，是简便、安全、高效的制备1－甲基吲唑－3－羧酸的方法，适合于工业化大规模生产。

Description

制备格拉司琼中间体的新方法
本发明公开了一种简便的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的新方法。该化合物是合成5-HT受体抑制剂，如格拉司琼(Granisetron)等的重要中间体。
本发明的背景技术如下：
一般地，1-甲基吲唑-3-羧酸(I)可以由吲唑-3-羧酸(II)经由甲基化而成(如US4,946,966所报道)，考虑到吲唑环上有两个氮原子存在，均有可能被甲基化，常规方法所得产物均为1-甲基吲唑-3-羧酸和2-甲基吲唑-3-羧酸的混合物，需用层析的方法将其分离。美国专利US4,946,966所报道了一种可以选择性地获得1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，系采用无水的极性溶剂(如醇类)，以醇钠为碱进行甲基化。使用该方法时，用金属钠与异丙醇反应制备异丙醇钠有一定的危险性，而且需要较长时间。另外，在实验中我们发现，异丙醇钠与原料吲唑-3-羧酸反应后形成钠盐，不溶于无水醇类溶剂，导致甲基化反应不完全，需回收未反应完的原料，操作较烦琐，实际收率远低于所报道的85～90％收率。另外，该方法要求无水体系，惰性气体保护，反应条件苛刻，不利于工业化大规模生产。
本发明的目的，就是提供一种简便、安全、高效的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，适合于工业化大规模生产。
本发明的技术方案如下：
我们在合成该化合物时发现，在极性溶剂如丙酮和水(3∶1～10∶1，最好是6∶1)的混合溶剂中，或低级醇和水的混合溶剂中(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇和水3∶1～10∶1混合，优选5∶1～6∶1)，用氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物为碱，以硫酸二甲酯或碘甲烷等为甲基化试剂，将吲唑-3-羧酸(II)进行甲基化反应，可以获得较高纯度的1-甲基吲唑-3-羧酸，TLC检测未发现原料(II)，说明转化率为100％，重结晶可以获得纯的1-甲基吲唑-3-羧酸。
由于碘甲烷价格较高，综合考虑原料成本和产物收率，本发明的优选方案为：
本发明的制备1-甲基吲唑-3-羧酸(I)的方法，与现有技术相比，采用极性溶剂的含水体系，如丙酮和水或低级醇/水，用工业上常用的氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物为碱，替代了醇钠/无水醇，具有廉价、安全、操作简便的优点；反应混合物为单一体系，无不溶物，原料反应完全，产品收率以纯品计，丙酮和水体系可达85％以上，低级醇/水的体系可达70％以上；反应条件无特殊要求，无需设备及原料的无水处理及惰性气体保护，适合于工业化大规模生产。
实施例1：
在50L反应釜中加入30L丙酮，搅拌下投入3公斤吲唑-3-羧酸(18.5mol)，搅拌15分钟后，加入4L硫酸二甲酯，继续搅拌半小时，慢慢加入配制好的氢氧化钠水溶液(5.6kg氢氧化钠，5升水)，缓缓升温至回流，2小时左右，TLC检测反应完全无原料，常压蒸除约15升丙酮，冷却至室温，加入3升水稀释，用浓盐酸调PH至1，冷却抽滤，干燥，得4.5kg粗品1-甲基吲唑-3-羧酸，用50％乙醇水溶液重结晶，得2.8公斤纯的1-甲基吲唑-3-羧酸，收率85％，m.p.：215℃，与标准样品(m.p.：215℃)混合，熔点不下降。
该实施例为本发明的优选方案。
实施例2：
在10L反应釜中加入3L 95％乙醇，搅拌下投入300克吲唑-3-羧酸(1.85mol)，搅拌15分钟后，加入400毫升硫酸二甲酯，继续搅拌半小时，慢慢加入配制好的氢氧化钠水溶液(560g氢氧化钠，0.5升水)，缓缓升温至回流，1小时左右，TLC检测反应完全，后处理步骤同实施例1，得400g粗品1-甲基吲唑-3-羧酸，50％乙醇水溶液重结晶，得240g纯的1-甲基吲唑-3-羧酸，收率74％，m.p.：213℃。
实施例3：
在5L反应釜中加入3L丙酮，搅拌下投入200g吲唑-3-羧酸(1.2mol)，搅拌15分钟后，加入200g碘甲烷，继续搅拌半小时，慢慢加入配制好的氢氧化钠水溶液(380g氢氧化钠，0.5升水)，缓缓升温至回流，3小时后补加100g碘甲烷，继续回流2小时，TLC检测反应完全，常压蒸除约1.5升溶剂，冷却至室温，加入2升水稀释，用浓盐酸调PH至1，冷却抽滤，干燥，50％乙醇水溶液重结晶，得198g纯的1-甲基吲唑-3-羧酸，收率91％，m.p.：216℃。

Claims (8)

1、一种制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是在含水的混合溶剂中，碱存在下，用甲基化试剂对吲唑-3-羧酸进行甲基化。
2、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂可以是丙酮/水或低级醇/水。
3、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是碱可以是氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属氢氧化物。
4、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是甲基化试剂可以是硫酸二甲酯或碘甲烷。
5、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水，比例3∶1～10∶1。
6、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水，比例是6∶1。
7、根据权利要求2所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是低级醇/水的混合溶剂中低级醇可以是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
8、根据权利要求1所述的制备1-甲基吲唑-3-羧酸的方法，其特征是混合溶剂是丙酮/水(6∶1)，碱是氢氧化钠，甲基化试剂为硫酸二甲酯。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103319396A (zh) * 2012-03-21 2013-09-25 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 一种1-甲基吲哚-3-羧酸的制备方法
CN103497156A (zh) * 2013-09-18 2014-01-08 苏州岚云医药科技有限公司 稠环吡唑类化合物1-n-取代方法

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