CN1418904A - 壳聚糖－聚乳酸接枝共聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了壳聚糖－聚乳酸接枝共聚物的制备方法。通过熔融缩聚反应，制得了低分子量的聚乳酸；通过酯化及氧化反应，将聚乳酸的羟基转化为醛基；将醛化聚乳酸与壳聚糖反应，而制得了壳聚糖－聚乳酸接枝共聚物。该材料与壳聚糖相比具有良好的加工性能，而与聚乳酸相比则亲水性得以大幅度提高。所得材料具有良好的生物相容性，消除了传统材料的细菌性及无菌性炎症反应。

Description

壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法
                             技术领域
本发明涉及生物降解类医用材料，更详细地是涉及壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物及其制备方法。
                             背景技术
聚乳酸作为一种具有良好生物相容性及可降解性的合成与分子材料，在生物医学领域得到了广泛的应用。但由于聚乳酸降解初期产物乳酸的酸性较强，其局部累积，会对组织有一定的刺激作用，当将其植入动物体内时，尤其是材料周围有明显的毛细血管充血及炎细胞浸润现象发生。
壳聚糖类衍生物本身具有一些生理活性，它带有游离的自由氨基，呈弱碱性，能有效地调节人体pH值，防止质酸性化，既提高巨噬细胞的活性和吞噬能力，又能抑制不良细胞的生长，还能促进体内某些激素的分泌和利用。
若能将聚乳酸与壳聚糖置于同一个分子链上，则在利用其二者的生物降解性及生物相容性的基础上，一方面由于壳聚糖的引入而使聚乳酸的炎症反应减轻；另一方面由于聚乳酸引入，必将使壳聚糖的结晶度下降，改善其加工性能。二者的结合必将得到一种新的性能优良的生物医学材料。
目前，文献报道的有关壳聚糖与乳酸的共聚物的合成方法主要有两种。一种是壳聚糖与D，L-乳酸水溶液直接缩聚[1.Xin Qu，Anders Wirsen etc，StructuralChange and Swelling Mechanism of Ph-Sensitive Hydrogels Based on Chitosanand D，L-Lactic Acid.Journal of Applied Polymer Science，74，3186-3192(1992).2.Xin Qu，Anders Wirsen etc，Synthesis andharacterization of pH-Sensitive Hydrogels Based on Chitosan and D，L-LacticAcid.Journal of Applied Polymer Science，74，3193-3202(1999).]，该方法所得共聚物中聚乳酸侧链为短侧链，侧链平均聚合度为5-6，所得聚合物为水凝胶状，在有机溶剂中不溶解。另一种壳聚糖与聚乳酸共聚的方法是先将壳聚糖醚羟基化，而后与丙交酯进行接枝共聚反应，[周长忍，李立华.中国专利，申请号：01114656.7]，此方法工艺复杂，产物结构不易控制。
                             发明内容
本发明的目的在于提供一种壳聚糖—聚乳酸接枝共聚物的制备方法。在改进壳聚糖加工性能的同时，对聚乳酸进行改性，制备能够使细胞贴附生长，不引发炎症反应，而且材料的降解速率可调节且与组织的生长速率相匹配的生物医学材料。
本发明的壳聚糖—聚乳酸接枝共聚物的制备方法如下：
以分子量为5×102～2×106，脱乙酰化度达50％以上的壳聚糖与端基为醛基的聚乳酸，并按壳聚糖单元中-NH2与聚乳酸中醛基的摩尔比300～1∶1投料，于极性或非极性溶剂中，在5～60℃反应0.5～80小时制备而成；所述的醛基化聚乳酸是由乳酸水溶液在温度120～200℃，压力为5～760mmHg缩聚而得分子量为2×102～5×104的聚乳酸，之后在酸性催化剂下再与二元醇在带水剂存在下，60～150℃下反应0.5～8小时制备端基为羟基的聚乳酸的酯化产物，该酯化产物在脱水剂存在下，经亚砜类化合物在10～50℃，进行5～60小时氧化，将其中的伯羟基氧化为醛基得到醛化聚乳酸。
上述极性或非极性溶剂选自吡啶、二甲基亚砜、四氫呋喃、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺。
本发明中所采用的乳酸溶液为D-，L-或DL-型乳酸水溶液或其衍生物，浓度为15～100％。
本发明中聚乳酸的酯化反应所用的酸性催化剂选自硫酸、磷酸、三氯化铝、强酸性阳离子交换树脂；所用的二元醇选自C2-C30的小分子二元醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇，或聚乙二醇、环氧丙烷聚醚二元醇、四氫呋喃聚醚二元醇；另外也包括各种脂肪族聚酯二醇，如聚己二酸丁二醇酯、聚己二酸己二醇酯。
上述聚乳酸酯化物的氧化反应中所用氧化剂选自亚砜类化合物，如二甲基亚砜，脱水剂为磷酸、有机酸酐、二环己基碳化二亚胺。
本发明与现有技术相比，其主要优点为：通过壳聚糖与醛化聚乳酸的接枝共聚反应所得到的材料，力学性能优良；具有更好的加工性能；具有更好的生物相容性，亲水性强，有利于细胞的粘附、生长和繁殖；降解速度缓慢，与组织生长可以协调；克服了聚乳酸降解时因小分子乳酸的产生积累而导致的酸性环境，消除了细菌性和无菌性反应。
                             实施例一
将一定量88％的L-乳酸水溶液在150℃下脱水，常压下反应2h，逐步减压到1.3×104Pa下反应2h，最后在4×103Pa的压力下反应4h，得到粘稠状的L-乳酸齐聚物[OLLA]。
在250ml的三口瓶加入230g的L-乳酸齐聚物，同时加入质量为1-乳酸齐聚物0.4％的SnCl2·2H2O及与SnCl2·2H2O等摩尔的对甲苯磺酸。开启搅拌，将混合物加热到180℃，逐步减压至1.06×103Pa，反应4h。
反应结束后，将产物溶解在300ml氯仿中，然后用1500ml乙醚在强烈的机械搅拌下沉淀。减压过滤后在真空烘箱中常温干燥12h，最后得到白色纤维状固体产物，产率为92％，所得聚乳酸分子量为2800。
反应器中加入上述合成的100克聚乳酸和己二醇，其摩尔比为1∶3，甲苯50毫升，强酸性离子交换树脂8克，搅拌、加热回流反应8小时。减压蒸馏除去甲苯。用丙酮将反应粗产物溶解，在不断搅拌下将其加入到大量的蒸馏水中，过滤，并用水多次洗涤，真空干燥，得白色固体，产率88％。
将上述制得的酯化聚乳酸50克，加入20毫升氯仿及100毫升二甲基亚碸，40克乙酸酐，室温下搅拌反应24小时，用乙醇沉淀并洗涤，真空干燥，得白色固体产物，产物收率为90％。
将壳聚糖10克，上面制得的醛化聚乳酸30克加入50毫升二甲基亚碸中，室温下搅拌反应48小时。用甲醇沉淀，沉淀物在索氏抽提器中抽提3天，真空干燥，得浅黄色粉末状固体，产率为97％。
                             实施例二
将一定量88％的L-乳酸水溶液在150℃下脱水，常压下反应2h，逐步减压到1.3×104Pa下反应2h，最后在4×103Pa的压力下反应4h，得到粘稠状的L-乳酸齐聚物。将产物溶解在300ml丙酮中，然后用1500ml水在强烈的机械搅拌下沉淀。减压过滤后在真空烘箱中常温干燥12h，最后得到白色粉末状固体产物，产率为97％，所得聚乳酸分子量为900。
将上面所制得的乳酸齐聚物经与实施例一相同的方法进行酯化及氧化反应，酯化反应的收率为85％及90％。
将该醛化聚乳酸与壳聚糖按实施例一所述方法进行接枝反应，得白色粉末状固体，产率为95％。
                             实施例三
聚乳酸的合成按实施例一所述方法进行。酯化反应按实施例一的方法，但所用二元醇为1，4-丁二醇，反应4小时，酯化产物收率为89.6％。
酯化产物的氧化反应过程与实施例一相同，醛化产物收率为92％。
将该醛化聚乳酸与壳聚糖按实施例一所述方法进行接枝反应，得淡黄色粉末状固体，产率为98％。

Claims (5)

1.一种壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法，其特征在于：以分子量为5×102～2×106，脱乙酰化度达50％以上的壳聚糖与端基为醛基的聚乳酸，并按壳聚糖单元中-NH2与聚乳酸中醛基的摩尔比300～1∶1投料，于极性或非极性溶剂中，在5～60℃反应0.5～80小时制备而成；所述的醛基化聚乳酸是由乳酸水溶液在温度120～200℃，压力为5～760mmHg缩聚而得分子量为2×102～5×104的聚乳酸，之后在酸性催化剂存在下再与二元醇在60～150℃下反应0.5～8小时制备端基为羟基的聚乳酸的酯化产物，该酯化产物在脱水剂存在下，经亚砜类化合物在10～50℃，进行5～60小时氧化，将其中的伯羟基氧化为醛基得到醛化聚乳酸。
2.按权利要求1所述壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法，其特征在于：极性或非极性溶剂选自吡啶、二甲基亚砜、四氫呋喃、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺。
3.按权利要求1所述壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法，其特征在于：采用的乳酸溶液为D-，L-或DL-型乳酸水溶液或其衍生物，浓度为15～100％。
4.按权利要求1所述壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法，其特征在于：聚乳酸的酯化反应所用的酸性催化剂选自硫酸、磷酸、三氯化铝、强酸性阳离子交换树脂；所用的二元醇选自C2-C30的小分子二元醇，如乙二醇、丙二醇、丁二醇，或聚乙二醇、环氧丙烷聚醚二元醇、四氫呋喃聚醚二元醇；另外也包括各种脂肪族聚酯二醇，如聚己二酸丁二醇酯、聚己二酸己二醇酯。
5.按权利要求1所述壳聚糖-聚乳酸接枝共聚物的制备方法，其特征在于：聚乳酸的酯化物的氧化剂选自亚砜类化合物，如二甲基亚砜，脱水剂为磷酸、有机酸酐、二环己基碳化二亚胺。
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