CN1413577A - 热敏长循环脂质体制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种热敏长循环脂质体制剂,热敏长循环脂质体不仅具有普通脂质体的优点,而且它是一种主动靶向患病部位、患病细胞的靶向给药的载体。它采用类脂制备热敏长循环脂质体膜材,制备中加入胆固醇、相变调节剂和长循环材料制得,所述类脂为磷脂,其相变温度范围是38℃~60℃,所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂,本发明可以制成各种制剂,用于治疗癌症、爱滋病等疾病中。
Description
技术领域:
本发明涉及医药技术领域,确切地说它是一种热敏长循环脂质体制剂。
背景技术:
脂质体是药剂学第四代给药系统一靶向给药系统的新剂型。这种给药系统是药剂学目前最新、最有前途的给药系统。脂质体新剂型的研究是药剂学领域的前沿课题。近年,国外研制了阿霉素脂质体和柔红霉素脂质体等获得了FDA批准,已成为新药大量应用于临床,显示了脂质体可以显著降低抗癌药物毒副作用,提高治疗效果,并提高机体的自身免疫功能等多方面的效果。
脂质体是目前最先进的靶向给药系统的新剂型,这种新的给药剂型具有许多优点,但是普通脂质体进入体内很快被巨噬细胞吞噬,而使包封药物主要分布在网状内皮系统器官肝、脾和骨髓中,那么,如果病灶部位不在肝、脾等网状内皮系统的器官中,脂质体的天然靶向性就不能主动向病灶部位释放药物。对于有些疾病,尤其是癌症的治疗向病灶部位靶向给药是非常重要的,这可以使药物集中分布在靶部位,使靶部位药物浓度较其它组织器官高很多,而有效的杀死癌细胞并显著减少药物对正常组织的毒性,普通脂质体只具有肝、脾、骨髓等网状内皮系统的靶向性,如果病灶部位不在网状内皮系统,那么不仅不具有靶向给药提高药效的特征,而且还增加了药物对网状内皮组织器官的毒性。
脂质体本身无毒性、无免疫原性、非常适合体内降解。大量实验数据证明脂质体作为药物载体,尤其是作为治疗癌症和心脑血管疾病药物的靶向给药新剂型具有许多优点。
1、脂质体作为抗癌药物载体具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加药物被癌细胞的摄取量、降低用药剂量、提高疗效、降低毒副作用的特点。
2、大量的实验数据都证明脂质体作为药物载体可以显著提高药物的治疗指数,非常明显降低药物的毒性和减轻或防止药物的副作用发生,并减少药物的给药剂量。这对于毒性大的抗癌药物意义将更大,临床实践中许多癌症病人不是死于癌症,而是死于大量的抗癌药物的毒性。
3、脂质体进入体内被巨噬细胞吞噬,使巨噬细胞活性增强,脂质体本身是一种有效的免疫激活剂,可以从提高机体免疫功能方面来抑制肿瘤生长和防止癌细胞的扩散和转移。并由此协同包封的抗癌药物治愈癌症。
普通脂质体只是一种被动(天然)靶向网状内皮系统肝、脾等器官的给药剂型,而不能主动靶向肿瘤部位。本发明可以主动靶向病灶部位,可为各种药物例如抗癌药物包括各种西药抗癌药物如阿霉素、表阿霉素、长春新碱、紫三醇、高三尖杉酯碱、顺铂、卡铂、氟脲嘧啶和各种中药抗癌药物和中药提取物有效成份和有效部位例如莪术、榄香烯等和其它各种药物的热敏长循环脂质体制剂。该制剂可用于不同的给药途径。该课题为国家自然科学基金资助项目(课题编号39570843,本专利发明人为该课题负责人)和国家新药研究基金(课题编号222,94年至98年资助项目,本专利发明人为项目负责人)的研究成果。实验证明:该新剂型是一种可以主动靶向肿瘤部位的靶向给药最新剂型。它不同于普通脂质体,我们研制的热敏长循环脂质体不仅可以主动向肿瘤部位靶向给药,又同时把当前引人瞩目的物理疗法、热疗、磁疗结合起来,显著提高治疗效果。我们研制的热敏长循环脂质体也不同于国外报道的热敏脂质体,国外研制的热敏脂质体是采用价格昂贵来源稀少的合成磷脂DPPC为材料制成。我们采用来源广泛的天然磷脂经过处理后制备热敏脂质体,我们使用的原料价格仅为国外合成磷脂目前价格的千分之几,因此,我们研制成功的热敏长循环脂质体不仅可以大量应用于临床,而且还可以工业化生产。由于价格昂贵,国外热敏脂质体长期以来不能大量用于临床。在我们研制的热敏脂质体的基础上,我们又进一步研制了热敏长循环脂质体,它延长了热敏脂质体的体内循环时间,更加增强了热敏脂质体的主动靶向性,而提高了治疗效果。我们研制的这种热敏长循环脂质体是使用国产原料制备的,这种热敏长循环脂质体未见文献报道。
脂质体(Liposomes)是一种人工细胞,是目前药剂学最先进的第四代给药系统一靶向给药系统的一种新剂型。有人将脂质体喻为生物导弹。通过多年的研究,大量的实验数据说明这种新剂型比现有市售剂型显著提高药效,提高药物的生物利用度和治疗指数。
从药剂学的观点认为第一代给药系统是普通的针剂、片剂;第二代给药系统是缓释制剂;第三代给药系统是控释制剂;发展到目前,更先进的第四代给药系统是靶向给药系统。靶向给药系统是通过脂质体等剂型,将药物定向导入患病部位、患病器官和细胞中,更好地发挥药效。
发明内容:
本发明的目的是提供一种热敏长循环脂质体制剂,它延长了热敏脂质体的体内循环时间,更加增加了热敏脂质体的主动靶向性,而提高了治疗效果,可用于制备各种抗癌药物、抗病毒药物、治疗肝病药物和爱滋病等药物,也可用于心脑血管疾病药物。它使用天然磷脂,经过精制处理后,加入药物及药用辅料可制得热敏脂质体或热敏脂质体膜材,制备时再加入长循环材料即可制得热敏长循环脂质体。这种热敏长循环脂质体可用于不同给药途径、不同给药方法和不同给药剂型。可以包封不同药物,制备成各种剂型。它使用天然磷脂经过精制处理后,加入药物及药用辅料可制得热敏脂质体或热敏脂质体膜材,制备时再加入长循环材料即可制得热敏长循环脂质体。可以包封不同药物,制备治疗各种疾病靶向给药高效低毒的新剂型。所述疾病可为各种癌症、肝炎、爱滋病、登革热等各种病毒性疾病,还可以做为基因治疗和基因转移等生物工程实验的载体。这种热敏长循环脂质体剂型进入生物体内后可在稍高于体温的靶区增加药物的释放量,具有热敏靶向性。这种热敏长循环脂质体可应用于不同给药途径、不同给药方法和不同给药剂型。
附图说明:
图1为小鼠静脉注射5-FU水溶液后各组织中的药物浓度曲线下面积AUC表
图2为小鼠静脉注射5-FU水溶液联合热疗各组织中药物浓度曲线下面积AUC表
图3为小鼠静脉注射5-FU脂质体后各组织中的药物浓度曲线下面积AUC表
图4为小鼠静脉注射5-FU脂质体联合热疗后各组织中药物浓度曲线下面积AUC表
图5为小鼠静脉注射5-FU热敏长循环脂质体各组织中的药物浓度曲线下面积AUC表
图6为小鼠静脉注射5-FU热敏长循环脂质体联合热疗后各组织中的药物浓度曲线下面积AUC表
图7为不同治疗方案对荷S180的小鼠生命延长百分率的影响图表
图7中—■—空白对照组;—●—热疗组;—▲—5-FU脂质体组;—◆—5-FU脂质体组;—×—5-FU水溶液联合热疗组;——5-FU热敏长循环脂质体组;— + —5-FU脂质体组;—*—5-FU热敏长循环脂质体联合热疗组。
具体实施方式:
热敏长循环脂质体制剂,它采用类脂制备热敏长循环脂质体膜材,制备中加入胆固醇、相变调节剂和长循环材料制得。所述类脂为磷脂,其相变温度范围是38℃~60℃。所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。所述天然磷脂为蛋黄磷脂、大豆磷脂或各种动物来源的磷脂;合成磷脂为氢化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱。所述磷脂在制备制剂过程中应进行精制,精制的方法可采用柱层析、薄层层析、树脂法分离、超临界萃取、萃取分离、高效乳化萃取等方法。所述相变调节剂可以是表面活性剂、油脂性辅料或油性药物。所述长循环材料是各种可以延长脂质体在生物体内循环时间,屏避脂质体被网状内皮系统摄取的材料。所述长循环材料为PEG。可以包封各种药物进一步制备成治疗各种疾病的靶向给药高效低毒的新剂型。所述疾病可为各种癌症、肝炎、爱滋病、登革热等各种病毒性疾病,还可以做为基因治疗和基因转移等生物工程实验的载体。本发明热敏长循环脂质体制剂进入体内后,可在高于体温的靶区增加药物的释放量,具有提高疗效、降低毒性、提高治疗指数等靶向治疗的作用。由于它采用的热敏质脂体膜材不是由目前已有文献报道的相变温度为41℃的DPPC和DSPC组成;而是采用价格便宜的磷脂,在制备脂质体时加入胆固醇等制备脂质体必需的材料,再加入相变调节剂而制成了在要求温度范围下发生相变的脂质体,不但成本较低,而且可在此温度范围的体内器官和组织中,大量释放包封的药物,有效地提高了药物在靶区的分布指数和靶区组织中浓度,同时降低了非靶区组织药物的分布和浓度。它可使包封药物靶向分布的同时,还将靶向化疗与当前令人瞩目的物理疗法热疗和磁疗结合起来,许多实验已证明:这种物理疗法,热疗和磁疗对许多疾病,例如癌症和溃疡也有确切的疗效,因此更加提高了热敏长循环脂质体的治疗效果。
本发明研制的热敏长循环脂质体不仅具有普通脂质体的优点,而且它是一种主动靶向患病部位、患病细胞的靶向给药的载体。本发明研制的热敏长循环脂质体由以下两个发明组成:
(一)国家新药研究基金资助课题:新型热敏脂质体的研制(以天然磷脂为膜材)
经过国内专家论证,我们得到了国家新药研究基金的资助,项目名称是抗癌药物新型热敏脂质体的研制,本项目发明人是课题负责人,经过大量实验,我们从国内能大量生产的材料中筛选得到了热敏脂质体的膜材,这种膜材不仅性能完全符合我们研制热敏脂质体的要求,而且膜材的价格仅为国外制备热敏脂质体使用的合成磷脂DPPC现有价格的千分之几,这就为我们研制的热敏脂质体能大量应用于临床和工业化生产奠定了基础。
这种热敏脂质体不仅具有普通脂质体的优点,而且实验证明使用热敏脂质体这种靶向化疗剂型,可使抗癌药物高浓度、准确地导向肿瘤细胞,起到有效杀灭肿瘤细胞的作用并减少对正常细胞的毒性。许多实验证明,热敏脂质体靶向化疗联合热疗,具有很好的协同抗肿瘤作用,倍受国内外热化疗专家们的重视。这种联合治疗对肿瘤、尤其是恶性肿瘤的治疗取得突破性的进展。甲氨喋呤(MTX)热敏脂质体,使被加热的肿瘤组织内的MTX的含量是对照组的13倍。将阿霉素(ADM)热敏脂质体注射于肝癌模型的大鼠体内,2小时后局部加热肿瘤区41℃至42℃,使ADM在肿瘤中的浓度比肝组织高6倍,比心脏组织浓度高30倍,比以游离ADM给药后联合热疗组高20倍。
实验还证明使用顺铂(CDDP)热敏脂质体联合热疗(42℃至45℃)延缓肿瘤生长的能力是游离药物不加热组的6倍;是游离药物加局部热疗组的3倍。将已有淋巴节转移的肿瘤大鼠模型分成六组,分别对治疗后7天和14天的肿瘤体积进行测量,结果发现热敏脂质体联合热疗组抑制肿瘤生长作用较另外五组有显著性差异,各组大鼠的50天存活率分别是:未治疗组为7.7%;只皮下注射热敏脂质体组为30.8%;皮下注射游离药物组为9.1%;单纯加热组为33.3%;皮下注射游离药物联合局部热疗组为25%;而热敏脂质体联合局部热疗组20天内大鼠没有死亡,50天存活率为75%,经统计学处理有显著性差异。该实验结果说明,对于已有淋巴结转移的肿癌患者,给予热敏脂质体和热疗联合治疗,可以提高治疗效果并显著延长其生存时间。
关于抗癌药物热敏脂质体还有许多非常可喜的实验结果,这里不能一一叙述。总之,应用热敏脂质体联合热疗,对恶性肿瘤治疗的实验结果令人鼓舞,并显示其特有的优越性和广阔的应用前景。这种治疗的临床价值主要表现在:①肿瘤患者术前应用这种联合治疗可以减少肿瘤的播散、转移并使肿瘤缩小;②对无手术指征患者进行处理后,有利于争取手术治疗;③对已有淋巴转移的恶性肿瘤患者的治疗也有效;④对晚期恶性肿瘤患者进行治疗,可以缓解症状、减轻痛苦、延长生命;⑤提高恶性肿瘤患者的生存质量、治愈率和无瘤生存率。
我们最早提出从天然磷脂制备热敏脂质体,又最早从大量生产的天然磷脂制得了这种廉价的,可以大量生产用于临床的新型热敏脂质体。使这种新剂型具有非常广阔的应用前景。
(二)热敏长循环脂质体的研制
我们在以天然磷脂研制热敏脂质体的基础上又进一步研制了热敏长循环脂质体,这主要是针对热敏脂质体可以主动向靶区释放药物,但它与普通脂质体同样在生物体内也还是容易被肝脾巨噬细胞吞噬,我们将热敏脂质体进一步制成热敏长循环脂质体可以有效地减少了网状内皮系统对脂质体的摄取,更加提高了热敏脂质体的主动靶向性,研究指出这种热敏长循环脂质体是一种更先进、可行的主动靶向给药的脂质体新剂型。
我们以天然磷脂为主要原料制备了热敏长循环脂质体,这种天然磷脂来源广泛、价格低廉,我们由它制备的热敏长循环脂质体经实验证明,一些性能比价格昂贵的合成磷脂更好,更适合临床应用和工业化生产。
由差示扫描量热法测得我们制备的热敏长循环脂质体的相转变温度为40℃左右符合临床热疗要求。
经测定该脂质体可在人血浆中较长时间维持完整性。
通过以5-Fu水溶液(W)、5-Fu普通脂质体(Lip)和5-Fu热敏长循环脂质体(Tllip)加热疗(+HT)和不加热疗给药的不同时间小鼠体内分布实验可以得出:肿瘤组织中药物浓度-时间曲线下面积AUC如(附图1):
从上面的数据比较可以看出热敏长循环脂质体使肿瘤组织中的AUC比水溶液提高了3.57倍,比普通脂质体提高了2.71倍,可以证明热敏长循环脂质体是相比普通脂质体更有效的靶向给药新剂型。药效学实验给出不同治疗方案对荷瘤鼠肿瘤生长的影响结果,不同组荷瘤鼠第8天、14天和21天肿瘤体积和21天肿瘤生长抑制率结果。各治疗组抑瘤效果由强至弱依次为:热敏长循环脂质体联合热疗组>普通脂质体联合热疗组>热敏长循环脂质体不联合热疗组>5-Fu水溶液联合热疗组>普通脂质体不联合热疗组>5-Fu水溶液组>单独热疗组>空白对照组。可看出,热敏长循环脂质体联合热疗组抑制肿瘤生长的效果最明显。
将各组数据用SAS计算机统计软件分析可知:热敏长循环脂质体联合热疗组荷瘤鼠肿瘤体积为209.9mm3,抑瘤率为88.10%,与空白对照组相比有显著性差异(P<0.01);热敏长循环脂质体不联合热疗组和普通脂质体联合热疗组肿瘤体积分别为493.9mm3和437.4mm3,抑瘤率分别为46.02%和52.19%,两组与空白对照组比有显著性差异(P<0.01);单独热疗组肿瘤体积为821.4mm3,抑瘤率为10.22%,与空白对照组相比无显著性差异(P>0.05)。
由以上结果可知,热敏长循环脂质体联合热疗组的抑瘤率最高,抑制肿瘤生长的作用效果优于普通脂质体联合热疗组、热敏长循环脂质体不联合热疗组和5-Fu水溶液联合热疗组。各治疗组荷瘤鼠存活百分率由大至小依次为:热敏长循环脂质体联合热疗组>普通脂质体联合热疗组>热敏长循环脂质体不联合热疗组>5-Fu水溶液联合热疗组>普通脂质体不联合热疗组>5-Fu水溶液组>单独热疗组>空白对照组。其中,热敏长循环脂质体联合热疗组荷瘤鼠的存活百分率最大。
不同组荷瘤鼠的平均生存时间和生命延长百分率的变化情况。将各组实验数据用SAS计算机统计软件分析可知,空白对照组荷瘤鼠的平均产生存时间最短,为26天;热敏长循环脂质体联合热疗组荷瘤鼠平均生存时间最长,为46天,生命延长百分率为79.8%,与空白对照组相比,有显著性差异(P<0.01);其次为普通脂质体联合热疗组,荷瘤鼠平均生存时间为39天,生命延长百分率为50.4%,与空白对照组相比也有显著性差异(P<0.01);热敏长循环脂质体不联合热疗组荷瘤鼠平均生存时间为35天,生命延长百分率为34.9%,与空白对照组相比有显著性差异(P<0.01);5-Fu水溶液联合热疗组平均生存时间为30天,生命延长百分率为17.8%,与空白对照组相比有差异(P<0.05);普通脂质体不联合热疗组荷瘤鼠平均生存时间为30天,生命延长百分率为16.7%,与空白对照组相比有差异(P<0.05);单独热疗组荷瘤鼠平均生存时间为28天,生命延长百分率为7.8%,与空白对照组相比无差异(P>0.05)。热敏长循环脂质体联合热疗组与普通脂质体联合热疗组相比,荷瘤鼠平均生存时间有显著性差异(P<0.05);热敏长循环脂质体联合热疗组与热敏长循环脂质体不联合热疗组相比,荷瘤鼠平均生存时间有显著性差异(P<0.01)。以上实验结果充分说明了,热敏长循环脂质体联合热疗组的热敏性、长循环性和对肿瘤组织的靶向性。
Claims (10)
1、热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:它采用类脂制备热敏长循环脂质体膜材,制备中加入胆固醇、相变调节剂和长循环材料制得。
2、根据权利要求1所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述类脂为磷脂,其相变温度范围是38℃~60℃。
3、根据权利要求2所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述磷脂为天然磷脂或合成磷脂。
4、根据权利要求3所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述天然磷脂为蛋黄磷脂、大豆磷脂或各种动物来源的磷脂;合成磷脂为氢化卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱。
5、根据权利要求2所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述磷脂在制备制剂过程中应进行精制,精制的方法可采用柱层析、薄层层析、树脂法分离、超临界萃取、萃取分离、高效乳化萃取等方法。
6、根据权利要求1所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述相变调节剂可以是表面活性剂、油脂性辅料或油性药物。
7、根据权利要求1所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述长循环材料是各种可以延长脂质体在生物体内循环时间,屏避脂质体被网状内皮系统摄取的材料。
8、根据权利要求6所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述长循环材料为PEG。
9、根据权利要求1所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:可以包封各种药物进一步制备成治疗各种疾病的靶向给药高效低毒的新剂型。
10、根据权利要求8所述的热敏长循环脂质体制剂,其特征在于:所述疾病可为各种癌症、肝炎、爱滋病、登革热等各种病毒性疾病,还可以做为基因治疗和基因转移等生物工程实验的载体。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |