CN1393451A - 铂配合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种铂配合物，结构通式如下，式中取代基A为3－胺－2，2，5，5－四甲基吡咯啉－1－氧自由基或4－胺－2，2，6，6一四甲基哌啶－1－氧自由基。本发明还公开了该配合物的制备方法，其关键工艺步骤是三氯一氨铂酸钾与碘化钾及取代基反应，再将反应产物与AgNO3或Ag2CO3反应，所得滤液与氯化钾混合，浓缩沉淀得到配合物。发明还公开了该配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。发明配合物具有较强的抑癌作用，毒性比顺铂低。
Description
本发明涉及铂配合物，以及其制备方法和在制备治疗癌症的药物中的应用。
癌症已成为人类健康的主要威胁之一，且呈明显上升趋势，癌症在美国已成为最主要的死亡因素，在我国癌症死亡率在城市中占各种死因的首位。因而我国已把抗癌药物的研究列为新药开发的最重要的战略性课题之一，研究新型的具有高效、低毒、高选择特性的抗癌药成为药物研究工作者长期的目标和任务。自60年代末，发现顺铂抗癌活性及其临床应用以来，尽管其毒性大及铂配合物较昂贵，但由于其良好的疗效，人们对于新型含铂抗癌药的研究仍然情有独钟，通过逐步创新提高，已发展到第三代。有资料表明，金属抗癌药物很可能将在某一特定载体的运送下进入某一特定的组织部位，达到对癌症的有效治疗。因而抗癌药物尤其是铂类抗癌药物，目前应解决的主要问题之一是研究对肿瘤细胞选择性强的新型药物，二是对肿瘤细胞有选择性杀伤作用的金属配合物。为了解决上述问题必须有新思路，选择对癌细胞有亲和力的载体方能达到目的。近年来的研究发现，一些稳定氮氧自由基能迅速穿越细胞膜和血-脑屏障，将其作为载体与某些已知抗癌药物相连接，能显著提高药物对癌细胞的选择性，并能使母体化合物的毒性降低而抗癌活性保持甚至增加，氮氧自由基可以作为抗癌药物的活性基团载体，提高药物的脂溶性，使药物易于穿过细胞膜，并优先积累于肿瘤组织之中。这说明含氮氧自由基的药物对癌细胞有靶向选择性，那么含氮氧自由基的铂抗癌药物是否对癌细胞也有靶向选择性呢？基于此，本发明人之一何键在中国科协第二届青年学术年会发表的“含稳定氮氧自由基的双重抗癌铂配合物的设计与探索”(中国科协第二届青年学术年会论文集，基础科学研究新进展，中国科学出版社，1995.6)一文，首次提出将稳定氮氧自由基与铂配合物结合，研究新型的具有高效、低毒、高选择特性的抗癌药的设想。在此之后《J.Inorg.Biochem.》1996，64(1)，69-77，发表了“Sythesis andantitumor activity of platinum(II)complexes withtrans-3，4-diamino-2，2，6，6-tetramethylpiperidine-1-oxyl”.该文报道了用K2PtCL4合成3，4二胺哌啶-1-氧自由基铂配合物，此配合物有抗癌活性。《Russ.Chem》1998，47(8)，1598-1602，发表了“Sythesisof dinitroxyl cis-diaminoplatinum(II)complexes and theirinteraction with DNA”.该文报道了含二个哌啶-1-氧自由基铂配合物，此配合物抗癌活性低于顺铂。上述二配合物虽然都含自由基，但都不是在已知抗癌药顺铂上引入自由基。
本发明的第一个目的是提供一类新的具有药用价值的铂配合物。
本发明另一目的是提供一种前述目的所述配合物的制备方法。
本发明目的之三是提供目的一所述配合物在制备治疗癌症的药物方面的用途。
本发明目的所述配合物的分子式为：Pt(NH3)(A)Cl2，其化学结构通式为：
式中取代基A为：3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基或4-胺-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
取代基A＝3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基时，所述配合物的分子式为：Pt(NH3)(C8H17N2O)Cl2，所述配合物的分子量：440.24，所述配合物的中文化学名称为：二氯一氨(3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)，所述配合物的英文化学名称为：Cis-Dichloroammine(3-amino-2，2，5，5-tetramethylpyrroline-1-oxyl)Platinum(II)，其化学结构式为：
取代基A＝4-胺-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基时，所述配合物的分子式为：Pt(NH3)(C9H19N2O)Cl2，所述配合物的分子量：454.26，所述配合物的中文化学名称为：二氯一氨(4-胺-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基)铂(II)，所述配合物的英文化学名称为：Cis-Dichloroammine(4-amino-2，2，6，6-tetramethylpiperidine-l-oxyl)Platinum(II)，其化学结构式为：
本发明目的一所述配合物的制备方法依次包括下列工艺步骤：
①将三氯一氨铂酸钾溶于水中，加入碘化钾，在20～40℃下反应20～40分钟后，以20～40毫升/分钟的注入量加入取代基A，静置1.5～3小时，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚洗涤，然后烘干，三种化合物的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶取代基A＝6.10mol∶13mol～18mol∶6.2mol～6.4mol；②在闭光条件下，将步骤①所得沉淀物Pt(NH3)AI2加入AgNO3或Ag2CO3溶液中，搅拌1.5～3小时，滤除AgI，将所得滤液与KCl溶液混合，静置，浓缩，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚洗涤，得到所述铂配合物，三种化合物的反应摩尔比为步骤①所得沉淀物Pt(NH3)AI2∶AgNO3∶KCl＝2.57mol∶5.13mol∶15mol～16mol，或者步骤①所得沉淀物Pt(NH3)AI2∶Ag2CO3∶KCl＝2.57mol∶2.56∶15mol～16mol
为更好地实现目的所述配合物，可优选步骤①中的反应温度为30℃，反应时间为30分钟，静置时间为2小时，注入量为30毫升/分钟，加入取代基A的方式为滴注，用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次；可优选步骤②中的搅拌时间为2小时，用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次；为提高目标化合物的纯度，将步骤②得到的铂配合物的沉淀物用水重结晶；为加快反应速度，在进行步骤②中的将所得滤液与KCl溶液混合之前，将滤液加热至60℃～80℃后加入氯化钾，反应20分钟后冷却，之后静置，浓缩，过滤；前述加热方式可采用水浴。
本发明目的二所依据的化学反应为：反应式I
发明人发现所合成的目标配合物具有强烈的抑癌作用，活性高于顺铂，毒性低，可以应用其治疗癌症。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。下述实施例1～5中取样量均采用毫摩尔数量级。
本发明的配合物具有一定的脂溶性和水溶性，易为人体吸收，在体外实验中对癌细胞有强烈的抑制作用，其初步毒性实验较顺铂降低2倍，显示出良好的应用前景。
实施例1 发明所述配合物及其制备：
(1)将市售三氯一氨铂酸钾溶解后，加入碘化钾，在40℃的温度下，反应20分钟后，以20毫升/分钟的注入量滴加3-胺-吡咯啉-1-氧自由基，三者的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶3-胺-吡咯啉-1-氧自由基＝6.10mmol∶18mmol∶6.4mmol，放置1.5小时过滤，所得沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗一次，烘干，(2)在闭光条件下将所得二碘一氨(3-胺-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)与硝酸银溶液一同搅拌1.5小时，查无Ag+及I-后滤除AgI，将滤液与氯化钾溶液混合，静置数日，析出沉淀，所得沉淀物过滤之后顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗一次，得到目标配合物。前述步骤(2)中三种反应物的摩尔比为二碘一氨(3-胺-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)∶硝酸银∶氯化钾＝2.57mmol∶5.13mmol∶13mmol。元素分析：
计算值： 实测值：C：21.8％，H：4.54％，N：9.54％ C：21.75％，H：4.58％，N：9.57％IR(cm-1，kBr压片)：νN-H(s，3265，3197，3129)，νC-H(m，2970，2932，2873，1461)，νC-N(m，1235，1072)，νN-O(m，1584，1372)，νN-H(w，804)，νPt-N(w，464).UV-vis(H2O)：λmAx＝193.5nmFAB-MS：m/z＝440(M+)，156(C8H17N2O+)，389(PtClC8H17N2O+)，
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实施例2发明所述配合物及其制备：
(1)将市售三氯一氨铂酸钾溶解后，加入碘化钾，在20℃的温度下，反应40分钟后，以40毫升/分钟的注入量缓缓加入4-胺-哌啶-1-氧自由基，三者的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶4-胺-哌啶-1-氧自由基＝6.10mmol∶13mmol∶6.2mmol，放置3小时过滤，所得沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗三次，烘干，(2)在闭光条件下将所得二碘一氨(4-胺-哌啶-1-氧自由基)铂(II)与碳酸银溶液一同搅拌3小时，查无Ag+及I-后滤除AgI，将滤液与氯化钾溶液混合，静置数日，析出沉淀，过滤之后顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗沉淀三次，得到目标配合物。前述步骤(2)中三种反应物的摩尔比为二碘一氨(4-胺-哌啶-1-氧自由)铂(II)∶碳酸银∶氯化钾＝2.57mmol∶2.56mmol∶16mmol。将所得的目标配合物进一步用水重结晶，可提高其纯度。元素分析：
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171(C9H19N2O)
实施例3 发明所述配合物及其制备：
(1)将市售三氯一氨铂酸钾溶解后，加入碘化钾，在30℃的温度下，反应30分钟后，以30毫升/分钟的注入量滴加3-胺-吡咯啉-1-氧自由基，三者的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶3-胺-吡咯啉-1-氧自由基＝6.10mmol∶14mmol∶6.3mmol，放置2小时过滤，所得沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，烘干，(2)在闭光条件下将所得二碘一氨(3-胺-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)与碳酸银溶液一同搅拌2小时，查无Ag+及I-后滤除AgI，滤液用水浴加热至70℃后加入氯化钾溶液，反应20分钟有沉淀析出，冷却至15℃过滤沉淀物分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，得到目标化合物。前述步骤(2)中三种反应物的摩尔比为二碘一氨(3-胺-吡咯啉-1-氧自由基)铂(II)∶碳酸银∶氯化钾＝2.57mmol∶2.56mmol∶16mmol。将所得的目标配合物进一步用水重结晶，可提高其纯度。
计算值： 实测值：C：21.8％，H：4.54％，N：9.54％ C：21.86％，H：4.51％，N：9.60％；IR(cm-1，kBr压片)：νN-H(s，3261，3194，3131)，νC-H(m，2973，2932，2872，1459)，νC-N(m，1236，1071)，νN-O(m，1583，1373)，νN-H(w，807)，νPt-N(w，460).UV-vis(H2O)：λmAx＝194.5nmFAB-MS：m/z＝440(M+)，156(C8H17N2O+)，389(PtClC8H17N2O+)，
423(PtCl2C8H17N2O)
实施例4 发明所述配合物及其制备：
(1)将市售三氯一氨铂酸钾溶解后，加入碘化钾，在20℃的温度下，反应40分钟后，以20毫升/分钟的注入量滴加4-胺-哌啶-1-氧自由基，三者的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶4-胺-哌啶-1-氧自由基＝6.10mmol∶15mmol∶6.3mmol，放置3小时过滤，所得沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，烘干，(2)在闭光条件下将所得二碘一氨(4-胺-哌啶-1-氧自由)铂(II)与硝酸银溶液一同搅拌3小时，查无Ag+及I-后滤除AgI，滤液加热至60℃后加入氯化钾溶液，反应30分钟有沉淀析出，冷却至20℃过滤沉淀物分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，得到目标化合物。前述步骤(2)中三种反应物的摩尔比为二碘一氨(4-胺-哌啶-1-氧自由)铂(II)∶硝酸银∶氯化钾＝2.57mmol∶5.13mmol∶14mmol。将所得的目标配合物进一步用水重结晶，可提高其纯度。元素分析：
计算值： 实测值：C：23.78％，H：4.84％，N：9.25％ C：23.83％，H4.79％，N：9.31％IR(cm-1，kB压片)：νN-H(s，3273，3231，3205)，νC-H(m，2977，2935，2870，1463)，νC-N(m，1238，1181)，νN-O(m，1591，1359)，νN-H(w，962)，νPt-N(w，463).UV-vis(H2O)：λmAx＝194.0nmFAB-MS：m/z＝455(M+)，418(C9H19N2OPtClNH3 +)，401(PtClC9H19N2O+)，
171(C9H19N2O)
实施例5 发明所述配合物及其制备：
(1)将市售三氯一氨铂酸钾溶解后，加入碘化钾，在25℃的温度下，反应20分钟后，以20毫升/分钟的注入量滴加4-胺-哌啶-1-氧自由基，三者的反应摩尔比为三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶4-胺-哌啶-1-氧自由基＝6.10mmol∶13mmol∶6.2mmol，放置3小时过滤，所得沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，烘干，(2)在闭光条件下将所得二碘一氨(4-胺-哌啶-1-氧自由)铂(II)与碳酸银溶液一同搅拌3小时，查无Ag+及I-后滤除AgI，滤液加热至80℃后加入氯化钾溶液，反应15分钟有沉淀析出，冷却至5℃过滤沉淀物分别用水、乙醇、乙醚各洗二次，得到目标化合物。前述步骤(2)中三种反应物的摩尔比为4-胺-哌啶-1-氧自由基)铂(II)∶碳酸银∶氯化钾＝2.57mmol∶2.56mmol∶13.0mmol。将所得的目标配合物进一步用水重结晶，可提高其纯度。元素分析：
计算值： 实测值：C：23.78％，H：4.84％，N：9.25％ C：23.80％，H4.80％N，N：9.29％IR(cm-1，kB压片)：νN-H(s，3273，3231，3205)，νC-H(m，2977，2935，2870，1463)，νC-N(m，1238，1181)，νN-O(m，1591，1359)，νN-H(w，962)，νPt-N(w，463).UV-vis(H2O)：λmAx＝194.0nmFAB-MS：m/z＝455(M+)，418(C9H19N2OPtClNH3 +)，401(PtClC9H19N2O+)，
171(C9H19N2O)
实施例6 发明所述配合物的抗癌活性：
细胞株：k562(人红细胞自血病细胞株)，skov3(人卵巢癌细胞株)，HCT(人结肠癌细胞株)，所测药品编号为5Fcptl及H-5
测试方法：改良MTT法。
取处于对数生长期的上述三株，将细胞浓度调整为5×104/ml(k562)或4×104/ml(skov3，HCT)，加入96孔培养版，90μl/孔。SKOV3及HCT细胞在培养箱中放置待贴壁后再加药。阴性对照为等体积的生理盐水，阳性对照为顺铂。每孔分别加入10μl不同浓度的样品。加样组及对照组均设4个复孔，阳性对照的高浓度组还设培养基加阳性对照的平行孔，每块板均设有空白对照孔(加100μl培养基)。样品的终浓度为10-9moL/L，10-8moL/L，10-7moL/L，10-6moL/L，10-5moL/L；10-4mol/L阳性对照顺铂的终浓度为0.1μg/ml，1.0μg/ml，10μg/ml。细胞在温度37℃，气氛5％CO2的培养箱中，分别孵育48小时(K562)，72小时(SKOV3，HCT)之后，加入MTT(5mg/mL，Sigma)，10μl/孔。继续培养4小时后，加入三联液[10％SDS-5％异丁醇-0.012mol/L HCl(w/v/v)]，100μl/孔，放置过夜后，分别用酶标仪(Bioteck EL-340，美国)在570nm，630nm双波长下测定各孔的OD值。
数据处理：细胞存活率(％)＝加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD数值；
细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率。
在测试浓度范围内抑制率接近40％的样品用GWBASIC软件计算其IC50值及95％的可信区间。
实验结果：详见表1。
结论：按照化合物IC50＜10μg/mL，即可认为对肿瘤细胞的增殖有显著抑制作用的标准[新药(西药)临床前研究指导原则编1993P137-139]。在所测试的浓度范围内，样品5FCPtl，H-5对K562、SKOV3、HCT，IC50＜10μg/mL，可认为它们对上述肿瘤细胞株的增殖有显著抑制作用。
表1 受试样品对K562及SKOV3人肿瘤细胞株的IC50值及IC5095％的可信区间
| 名称 | IC50(μg/ml) | 细胞株 | ||
| HCT | K562 | SKOV3 | ||
| 5FCPt1 | IC50 | 9.39 | 2.67 | 3.24 |
| 95％的可信区间 | 1.166×10-8～3.905×10-2 | 2.24×10-7～1.175×10-4 | 3.19-3.29 | |
| H-5 | IC50 | 3.76 | 2.33 | |
| 95％的可信区间 | 1.498×10-8～4.855×10-3 | 9.733×10-7～2.704×10-5 | ||
| 顺铂 | IC50 | 0.2863 | 3.77 | 0.52 |
实施例6，5FCPt急性毒性预实验结果。一.量设置及动物死亡情况：
二.结果：
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 动物死亡比率 |
| 1 | 18.57 | 0 |
| 2 | 26.53 | 2/4 |
| 3 | 37.9 | 4/4 |
| 4 | 54.1 | 4/4 |
| 5 | 77.3 | 4/4 |
| 6 | 110.4 | 4/4 |
根据各剂量组动物死亡情况，初步估计5Fcptl的LD50值约为26mg/kg，是顺铂的两倍(顺铂的LD50＝13mg/kg)。
Claims (9)
1.一种铂配合物，其特征在于其分子式为Pt(NH3)(A)Cl2，结构通式为：式中A为：3-胺-2，2，5，5-四甲基-吡咯啉-1-氧自由基或4-胺-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
2.一种制取权利要求1所述的铂配合物的方法，依次包括下列步骤：
①将三氯一氨铂酸钾溶于水中，加入碘化钾，在20～40℃下反应20～40分钟后，以20～40毫升/分钟的注入量加入取代基A，静置1.5～3小时，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚洗涤，然后烘干，三氯一氨铂酸钾∶碘化钾∶取代基A＝6.10mol∶13mol～18mol∶6.2mol～6.4mol；
②在闭光条件下，将步骤①所得沉淀物加入AgNO3或Ag2CO3溶液中，搅拌1.5～3小时，滤除AgI，将所得滤液与KCl溶液混合，静置，浓缩，过滤得到的沉淀物顺序分别用水、乙醇、乙醚洗涤，得到所述铂配合物，步骤①所得沉淀物∶AgNO3或Ag2CO3∶KCl＝2.57mol∶5.13mol或2.56mol∶13mol～16mol。
3.根据权利要求2所述的铂配合物制备方法，其特征在于步骤①中所述反应温度为30℃，反应时间为30分钟，静置时间为2小时，注入量为30毫升/分钟，加入取代基A的方式为滴注，用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次。
4.根据权利要求2所述的铂配合物制备方法，其特征在于步骤②所述搅拌时间为2小时，用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次。
5.根据权利要求2所述的铂配合物制备方法，其特征在于将步骤②所述铂配合物的沉淀物用水重结晶。
6.根据权利要求2所述的配合物的制备方法，其特征在于步骤①中所述反应温度为30℃，反应时间为30分钟，静置时间为2小时，注入量为30毫升/分钟，加入取代基A的方式为滴注，顺序用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次；步骤②所述搅拌时间为2小时，顺序用水、乙醇、乙醚洗涤的次数各为2次；将步骤②所述铂配合物的沉淀物用水重结晶。
7.根据权利要求2或6所述的配合物的制备方法，其特征在于在进行步骤②所述的将所得滤液与KCl溶液混合之前，将滤液加热至60℃～80℃后加入氯化钾反应15～30分钟后在5℃～20℃冷却。
8.根据权利要求7所述的配合物的制备方法，其特征在于所述将滤液加热至60℃～80℃的加热方式为水浴。
9.根据权利要求1所述的铂配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN105060354A (zh) * | 2015-07-17 | 2015-11-18 | 昆明贵研药业有限公司 | 一种合成抗肿瘤药物顺铂的方法 |
| CN106267223A (zh) * | 2015-05-11 | 2017-01-04 | 华东理工大学 | 一种基于氧自由基的靶向功能材料及其应用 |
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- 2001-06-28 CN CN 01122342 patent/CN1393451A/zh active Pending
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