CN1384833A - 9－取代的鸟嘌呤衍生物的合成和应用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及9－取代鸟嘌呤衍生物,其中鸟嘌呤部分通过甲酰胺键与另一生理或药理活性的部分连接。在所述的鸟嘌呤部分和甲酰胺连接基团之间的碳原子数目通常为1－6个。在一些情况中,所述的活性部分可以在与鸟嘌呤通过甲酰胺连接体相连的部分中具有不同长度的碳链。许多不同的活性部分可以与鸟嘌呤部分连接。本发明还涉及含有所述9－取代鸟嘌呤衍生物的药物组合物和所述9－取代鸟嘌呤衍生物的应用方法。
Description
发明领域
本发明涉及9-取代的鸟嘌呤衍生物。更加具体地，本发明涉及双功能化合物9-取代鸟嘌呤衍生物，其中鸟嘌呤共价连接于具有生理或生物活性的另一部分上。
发明背景
对治疗用和生理活性的化合物进行修饰以改变或提高其功能特性是所属技术领域公知的。通常，现有技术旨在制备载体结合的药物(carrier-bound drug)，其中载体分子具有选择性的物理性质，例如提高的水溶性，并以化学方式与生物活性化合物相连。譬如，Jacobson及其同事业已开发出被称为“功能同类物(functionalcongener)”的方法来设计载体结合药物(K.A.Jacobson，腺苷受体(Adenosine Receptors(D.M.F.Cooper & C.Londos，编辑，Receptor Biochemistry和Methodology，J.C.Venter，L.C.Harrison，编辑，Alan R.Liss：New York，1988)，pp.11：1-26)。这种方法包括以保持该药物结合特异性受体位点的能力的方式对确定的药物在非敏感位置进行修饰。为了制备化学官能化的药物同类物，他们通过鉴定化学官能团来修饰药物分子，所述的化学官能团随后可以共价附着于(attached to)载体分子。由此产生一种双功能团分子，其中一个部分(所谓的＂药效基团＂)主导其生物活性，而第二部分或载体，赋予其选择性物理特性，例如增强受体的附着作用或水溶性。采用这样的方法，用儿茶酚胺类、腺苷受体激动剂和拮抗剂以及毒蕈硷剂制备功能同类化合物。
然而，在对生物学机理的理解中，譬如解释选择性配体与受体的结合及其在看似不同的生理系统如心血管系统、中枢神经系统和免疫系统中的相关机能中，新近的进展激发了发现设计生物活性化合物的其他方法的努力，所述的生物活性化合物具有选择性治疗或调控上述看似不同的化学体系的特性，同时没有严重的能力丧失性(disabling)副作用。譬如，业已在心血管系统、中枢神经系统和免疫系统中发现了腺苷受体。于是，起初认为，腺苷类似物的开发将有效调节或改变与其相关的生物活性。然而，腺苷受体的广泛分布会在原本无关的生物系统中产生严重和能力丧失性副作用，由此明显降低腺苷类似物的治疗有效性
同样地，迄今已发现哺乳动物免疫系统和哺乳动物神经系统之间存在相互关系。在过去的数十年内，许多研究人员更加详细地全面了解哺乳动物免疫系统及其在维持全身健康中的重要性。近年来，神经系统的研究同样更加详尽。由于在这些看似独立的研究领域中开发出越来越多的信息，这两个生理系统之间开始出现许多近似的机能类似性。譬如，两个系统皆与信息的存储有关联，并且可以利用可溶性化学物质来传递细胞间的信号。此外，多种天然固有的物质如激素或递质均于两个系统的细胞上表现为活性。更加明显的是，两个系统之间的一些共同机能是基于神经细胞和免疫细胞两者表面上的相似化学结构或标记物。最近发现，被AIDS病毒作为靶向的CD4受体同时存在于T4淋巴细胞上和神经元上，这是神经系统和免疫系统之间密切关联的一个非常生动的实例。
进一步横越免疫学和神经病学领域之间的经典屏障的是，在阿尔茨海默病研究的最新发展中涉及免疫组分，其可以存在于这种神经障碍中。迄今业已提出，在阿尔茨海默病中发现的缺损的解剖学和生物化学特异性应该解释为在脑血管自身上的免疫发病，并且神经元、神经胶质或突触成分的继发性参与导致老年斑的形成，或与特异性神经元、神经胶质或突触成分的免疫发病有关的血管的免疫介导性危害(S.H.Appel，Neurobiol.Aging 7：512(1986))。
此外，在老龄人群中改变的抑制细胞机能(altered suppressorcell function)也提供了神经障碍中有关免疫学部分的间接证据，特别是在阿尔茨海默病中(MacDonald等，Clin.Exp.Immunol.49：123-128(1982)；A.E.Miller，Ann.Neurol.10：506-510(1981)；K.Stefansson Clinical Neurology of Aging(M.L.Albert，ed.，Oxford University Press，Oxford，(1984)，pp.76-94)，提供间接证据的还有，在患有阿尔茨海默病的大家族中牵涉到染色体6的HLA区和染色体14的GM基因位点(L.R.Weitkamp，Am.J.Hum.Genet.35：443-53(1983))，以及唐氏综合征中改变了的免疫参数，该病的症状类似于阿尔茨海默病型的老年性痴呆(SDAT)。
神经免疫学的初始领域中的科学家假设，可以在免疫系统的细胞(例如外周血液免疫细胞)的平行缺陷或缺失和受体并行地观察到脑细胞(神经元)的缺陷和机能。这个假设已为最近揭示的神经元中HIV感染证实。这个神经免疫学理论产生了深远的影响，因为以往几乎所有神经精神性障碍主要归因于例如遗传素质、心理态度和/或自然环境的抵抗力等因素，而不是细胞机能的缺陷或缺失。同样地，由于免疫系统牵涉由感染和癌症至变性性疾病(如阿尔茨海默病、关节炎和衰老)的多种疾病，以前没有认识到其与认知机能的关系。
由于仅仅是在最近才认识到这些不同生理系统之间的相互关系，而现有技术的医学治疗和药剂却几乎只集中于治疗一种独立的系统。所以，业已开发治疗或调节心血管系统或免疫系统或中枢神经系统的药物组合物，旨在避免在目前了解的有关生理系统中的不良相互关系。在药学和医学领域中人们已经为单独治疗和/或调节免疫系统作出了极大的最新努力。所属领域业已公开了许多免疫调节和抗病毒药物，例如Simon等的欧洲专利申请0126813、Simon等的U.S.专利No.4,221,909、Kraska的U.S.专利4,211,794和Giner-Sorolla的U.S.专利No.4,221,910。与直接攻击或破坏侵入生物如细菌的抗生素不同的是，免疫调节剂，特别是免疫增强剂协助支持机体自身的抗感染作用的防御机理。免疫调节剂使被抑制的免疫机能复原，或者是抑制过度免疫机能。
虽然AIDS流行病吸引了免疫系统缺陷和缺失研究中的大部分资源和注意力，但除了在神经元组织中最新发现HIV感染之外，只有少量的研究涉及多功能药用化合物的开发，例如神经免疫性药物或其他功能上表现出相关且协同治疗活性的化合物，例如免疫调节并且具有心血管活性的化合物，或免疫调节同时具有抗微生物活性的化合物。
所以，人们需要双功能并可以与不同细胞种类的表面上的多种受体相互作用的化合物。还特别需要通过血脑屏障的化合物，使上述化合物可以在中枢神经系统产生活性，例如用于疾病如阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig疾病)，和其他神经变性性疾病。许多此类化合物及其合成方法公开在Glasky的U.S.专利No.5,091,432，在此引入作为参考。这包括许多穿过血脑屏障的双功能化合物，特别是4-羧基苯基-3-(6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
在双功能化合物的开发中，特别令人感兴趣的是活性部分之一为鸟嘌呤类似物的化合物。鸟嘌呤类似物参与神经组织中许多生物化学反应的调节。特别是，鸟嘌呤类似物在Gs蛋白的作用下介导腺苷酸环化酶的激活。此外，其他结合鸟嘌呤类似物的蛋白如Go蛋白参与中枢神经系统的调节。所以，特别需要其中部分之一是鸟嘌呤或鸟嘌呤类似物的双功能化合物。
概述
本发明涉及式(I)至(XLIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是鸟嘌呤部分和羧酰胺连接基团之间的碳原子的数目，n为1至6。9-取代鸟嘌呤衍生物具有多个不同的活性部分与鸟嘌呤部分经羧酰胺连接体相连。在某些情况中，化学部分可以在经羧酰胺连接体与鸟嘌呤相连的部分内具有不同长度的碳链。
特别是，本发明包括下列：
(1)式(I)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，R1选自H、COOH和COOW1，其中W1选自低级烷基、氨基和低级烷基氨基，并且R2选自H和OH；
(2)式(II)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(3)式(III)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(4)式(IV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，p是1-6的整数，和q是1-3的整数；
(5)式(V)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，R1选自H、COOH和COOW1，其中W1选自低级烷基、氨基和低级烷基氨基，R2选自H和OH，和R3选自H和OH；
(6)式(VI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(7)式(VII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(8)式(VIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(9)式(IX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(10)式(X)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(11)式(XI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(12)式(XII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(13)式(XIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(14)式(XIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(15)式(XV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(16)式(XVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(17)式(XVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(18)式(XVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(19)式(XIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(20)式(XX)9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(21)式(XXI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(22)式(XXII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(23)式(XXIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(24)式(XXIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(25)式(XXV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(26)式(XXVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(27)式(XXVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是2-6的整数；
(28)式(XXVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，p是1-6的整数，和q是1-3的整数；
(29)式(XXIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(30)式(XXX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(31)式(XXXI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(32)式(XXXII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(33)式(XXXIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是2-6的整数；
(34)式(XXXIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(35)式(XXXV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和R是C1-C6的低级烷基；
(36)式(XXXVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和R是C1-C6的低级烷基；
(37)式(XXXVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(38)式(XXXVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(39)式(XXXIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(40)式(XL)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，p是2-6的整数，和R是C1-C6的低级烷基；
(41)式(XLI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-3的整数；
(42)式(XLII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数；
(43)式(XLIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(44)式(XLIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(45)式(XLV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(46)式(XLVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(47)式(XLVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数；
(48)式(XLVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和R是C1-C6的低级烷基；和
(49)式(XLIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
式(I)-(XLIX)如下所示。
本发明的另一方面是药物组合物，其中含有：
(1)有效量的本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(2)药学可接受载体。
本发明的另一方面是本发明的9-取代鸟嘌呤类化合物的应用方法。这些应用方法包括促进哺乳动物运动神经元或哺乳动物感觉神经元再生的方法，治疗哺乳动物中通过抑制单胺氧化酶的活性可治疗的疾病或病症的方法，和一种哺乳动物中调节钙通道功能的方法。
详述
我们开发出双功能且可以通过血脑屏障的9-取代鸟嘌呤衍生物。一般地，本发明的双功能9-取代鸟嘌呤衍生物含有鸟嘌呤部分，该鸟嘌呤部分通过其9位氮原子经连接体与生理活性基团连接。对连接体的长度进行选择，以便同时使鸟嘌呤部分及其生理活性基团可以结合两种不同的受体。虽然许多连接体可以用来共价连接鸟嘌呤部分和生理活性基团，但是，特别优选的连接体包括含羰基的烃基。羰基可以作为取代醛基的组成部分、作为酯部分的组成部分或作为酰胺部分的组成部分存在。更加可取地，烃基可以饱和或非支链的。带有羰基端基的烃基部分的末端与生理活性基团连接，例如通过酰胺键连接。烃基部分的优选长度是两个碳原子；这种长度不包括含有羰基的官能化碳原子。连接体的长度可以根据与鸟嘌呤部分共价相连的生理活性基团变化。
连接体和生理活性基团的特别实施方式如下所述。
在本发明的一种实施方式中，生理活性基团是5-羟色胺类似物。这种9-取代鸟嘌呤衍生物如式(I)所示。在式(I)的9-取代鸟嘌呤衍生物中，n是1-6的整数。更加可取地，n是2。R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基。R2是H或OH。
本发明的包括5-羟色胺类似物的一种特别优选的化合物是N-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。在这种分子内，n是2，R1是H并且R2是OH。
本发明的包括5-羟色胺类似物的另一种特别优选的化合物是N-(2-(吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。在这种分子中，n是2，R1是H，和R2是H。
本发明的包括5-羟色胺类似物的另一种特别优选化合物是N-(1-羧基)-(2-(5-羟基吲哚-)3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)。在这种化合物中，n是2，R1是COOH，和R2是OH。其他5-羟色胺类似物可以用在本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物。
这些化合物的应用方法如下所述。然而，本发明的包括5-羟色胺类似物的化合物的一种特别用途是促进5-羟色胺能神经元(serotonergic neuron)的再生或重建5-羟色胺神经元的内环境平衡功能(homeostatic function)的方法。该方法包括给哺乳动物施用有效量的包括5-羟色胺部分的鸟嘌呤衍生物的步骤。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是其中生理活性基团为对氨基苯甲酸类似物的化合物。本发明的包括对氨基苯甲酸类似物的9-取代鸟嘌呤衍生物具有式(II)，其中n是1-6的整数。
更加可取地，n是2，并且该化合物为N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明还包括式(II)的化合物的类似物，其中对氨基苯甲酸类似物的苯基被取代。
这些衍生物的多种用途如下文所述。然而，一种特别的应用是促进哺乳动物神经元的再生的方法，其中包括给该哺乳动物施用有效量的包括对氨基苯甲酸类似物的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。
本发明的另一种9-取代鸟嘌呤衍生物是式(III)的化合物，其中n是1-6的整数。更加可取地，n是2，并且该化合物是3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酸。
本发明的再一种9-取代鸟嘌呤衍生物如式(IV)所示，其中n是1-6的整数，p是1-6的整数，和q是1-3的整数。更加可取地，n是2，p是2，和q是1，并且该化合物是N-[2-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代乙基]氨基]乙基]丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式包括多巴胺类似物。这种衍生物如式(V)所示。在式(V)中，n是1-6的整数。R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基氨基或低级烷基氨基。在式(V)中，R2是H或OH。在式(V)中，R3是H或OH。
优选n为2。
本发明的特别优选的包括多巴胺类似物的化合物是N-(2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中R1是H，R2是H，和R3是OH；和N-2-羟基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中n是2，R1是H，R2是OH，和R3是OH。另一种化合物是N-(1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。在该化合物中，n为2，R1是COOH，R2是H，和R3是H。
这些包括多巴胺的9-取代鸟嘌呤衍生物的应用方法如下文所述。此类应用方法包括治疗哺乳动物中可以通过抑制单胺氧化酶的活性和调节脑中多巴胺的水平治疗的疾病或病症的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的包括多巴胺类似物的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。
这些化合物的另一应用方法是调节哺乳动物中钙通道功能的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的包括多巴胺类似物的本发明化合物从而调节钙通道功能。钙通道的功能障碍涉及广泛的人体心血管(如高血压、心律失常)、呼吸(如哮喘)和神经学疾病(如中风、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、阿尔茨海默病和偏头痛)。所以，钙通道功能的调节至关重要。
本发明的另一种9-取代鸟嘌呤衍生物是如式(VI)所示的氨基取代的对氨基苯甲酸类似物。在式(VI)的化合物中，n是1-6的整数。优选n为2。在这些化合物中，p是1-3的整数；优选p为1。特别优选的本发明的氨基取代的对氨基苯甲酸类似物是式(VI)的化合物，其中n为2和p为1。该化合物是N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺的1-(二甲基氨基)-2-丙酯。
本发明的另一实施方式是9-取代鸟嘌呤类似物，其中鸟嘌呤连接于1-乙基吡咯烷部分，如式(VII)所示。在式(VII)的化合物中，n是1-6的整数。更加可取地，n为2。在该化合物中，p是1-3的整数；更加可取地，p为1。本发明特别优选的化合物是当n是2且p是1的化合物，其是N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是4-吗啉基类似物，如式(VIII)所示。在式(VIII)中，n是1-6的整数；更加可取地，n为2。在该式中，p是1-6的整数；优选p是2或3。本发明的特别优选的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-(4-吗啉基)-乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺；在该化合物中，n为2和p为2。本发明的另一种特别优选的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(3-(4-吗啉基)-丙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺；在该化合物中，n是2和p是3。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物是1-苄基哌啶基类似物，如式(IX)所示。在式(IX)的化合物中，n是1-6的整数；更加优选地，n为2。本发明的特别优选的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是2-氧代吡咯烷基类似物，如式(X)所示。在式(X)的化合物中，n是1-6的整数。更加可取地，n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p是3。本发明的特别优选的化合物是N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。在化合物，n为2和p为3。
本发明的另一实施方式是1-甲基吡咯类似物，如式(XI)所示。在使(XI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的咪唑类似物，如式(XII)所示。如式(XII)中所示，n是1-6的整数；更加可取地，n为2。在此式中，p是1-6的整数；优选p为3。本发明的特别优选的化合物是N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的另一实施方式是2-甲基哌啶类似物，如式(XIII)中所示。在式(XIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为3。本发明的特别优选的化合物是N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的另一实施方式为式(XIV)的1-甲基吡咯烷类似物。在式(XIV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在该式中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式为2-羟基乙基类似物，如式(XV)所示。在式(XV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。特别优选的化合物为N-(2-羟乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式中是2-羟乙氧基类似物，如式(XVI)所示。在式(XVI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。特别优选的化合物是N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是2-羟乙基氨基乙基类似物，如式(XVII)所示。在式(XVII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是4-氨基磺酰基苯基烷基类似物，如式(XVIII)所示。在式(XVIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基类似物，如式(XIX)所示。在式(XIX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-[(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是氧代乙基氨基烷基类似物，如式(XX)所示。在式(XX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-[(1-氧代乙基)氨基]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸基类似物，如式(XXI)所示。在式(XXI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是1-[1，4-二氧杂-8-氮杂螺-[4.5]癸-8-基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酮。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是式(XXII)的氨基烷基类似物。在式(XXII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-(2-氨基乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是2-羟丙基类似物，如式(XXIII)所示。在式(XXIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-(2-羟丙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式中是(2-呋喃基)烷基类似物，如式(XXIV)所示。在式(XXIV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-3的整数；优选p为1。本发明的特别优选的化合物是N-[(2-呋喃基)甲基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是2，3-二羟丙基类似物，如式(XXV)所示。在这些化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。特别优选的化合物是N-(2，3-二羟基丙-1-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是(2-吡啶基)烷基类似物，如式(XXVI)所示。在式(XXVI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-3的整数；优选p为1。本发明的特别优选的化合物是N-[(2-吡啶基)甲基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是2-二乙基氨基烷基类似物，如式(XXVII)所示。在这些化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是2-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[(2-二乙基氨基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是氧代吡咯烷基-氧代烷基-氨基烷基类似物，如式(XXVIII)所示。在式(XXVIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。在这些化合物中，q是1-3的整数；优选q为1。本发明的特别优选的化合物是N-[2-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代乙基]氨基乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是胡椒基(piperonyl)类似物，如式(XXIX)所示。在式(XXIX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。特别优选的化合物是N-胡椒基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是吡咯烷基类似物，如式(XXX)所示。在式(XXX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[(1-吡咯烷基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是三取代胺类似物，如式(XXXI)所示。在式(XXXI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是2-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N，N′，N″-三[2-[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基乙基]胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是哌啶基烷基类似物，如式(XXXII)所示。在式(XXXII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这种化合物中，p是2-6的整数；优选p为2。优选的化合物是N-[[2-(1-哌啶基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是二乙醇氨基烷基类似物，如式(XXXIII)所示。在式(XXXIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是2-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(2，2′-二乙醇氨基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是式(XXXIV)的吲哚基烷基类似物。在式(XXXIV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在式(XXXIV)的化合物中，p是2-6的整数；优选p为2。特别优选的化合物是N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是烷氧羰基苯基(carboalkoxyphenyl)类似物，如式(XXXV)所示。在式(XXXV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在式(XXXV)的化合物中，R为C1-C6的低级烷基；优选R是乙基。特别优选的化合物是N-(4-乙氧基羰基苯基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-(1-烷氧基羰基-2-苯基)乙基类似物，如式(XXXVI)所示。在式(XXXVI)的化合物中，n是1-6的整数；优选R是2。在式(XXXVI)的化合物中，R是C1-C6的低级烷基；优选R是乙基。本发明的特别优选的化合物是N-(1-乙氧基羰基-2-苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-(1-羧基-2-苯基)乙基类似物，如式(XXXVII)所示。在式(XXXVII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。特别优选的化合物是N-(1-羧基-2-苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是脱氧吡喃葡萄糖基(deoxyglucopyranosyl)类似物，如式(XXXVIII)所示。在式(XXXVIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(2-脱氧-吡喃葡萄糖基)]-3-(2--氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的另一实施方式是1-氧代丙基氨基烷基氨基-2-羟基-4-氧代-N，N，N-三甲基-1-丁基氯化铵类似物，如式(XXXIX)所示。在式(XXXIX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在式(XXXIX)的化合物，p是1-6的整数；优选p为2。特别优选的化合物是4-[[2-[[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基]-1-氧代丙基]氨基]乙基]氨基]-2-羟基-4-氧代-N，N，N-三甲基-1-丁基氯化铵。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-烷氧基羰基烷基类似物，如式(XL)所示。在式(XL)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是2-6的整数；优选p为3。在这些化合物中，R是1-3个碳原子的低级烷基；优选R为甲基。特别优选的化合物是N-[(3-乙氧基羰基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-磺酰基烷基类似物，如式(XLI)所示。在式(XLI)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在该化合物中，p是2-6的整数；优选p为3。特别优选的化合物是N-[(3-磺酰基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-二乙基氨基乙基苯甲酰胺盐酸盐类似物，如式(XLII)所示。在式(XLII)中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，p是1-6的整数；优选p为2。本发明的特别优选的化合物是4-[[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]-N-[(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是氧代四氢噻吩基(oxothiolanyl)类似物，如式(XLIII)所示。在式(XLIII)中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-(2-氧代四氢噻吩-3-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸基类似物，如式(XLIV)所示。在式(XLIV)的化合物中，n是1-6的整数。优选n为2。本发明的特别优选的化合物是3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-(1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙酮。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是1，2，3，4-四氢-2-氮杂咔唑基(carbazoyl)类似物，如式(XLV)所示。在式(XLV)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-(1，2，3，4-四氢-2-氮杂咔唑-2-基)丙酮。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是N-甲基-N-(2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟乙基)类似物，如式(XLVI)所示。在式(XLVI)中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟乙基]-N-甲基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是苯基咪唑基类似物，如式(XLVII)所示。在式(XLVII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)1-(2-苯基咪唑-1-基)丙酮。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是哌啶甲酸酯类似物，如式(XLVIII)所示。在式(XLIVIII)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。在这些化合物中，R是1-6个碳原子的低级烷基；优选R为乙基。本发明的特别优选的化合物是1-[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]-3-哌啶甲酸乙酯。
本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的另一实施方式是二甲基氨基-丙氧基羰基苯基苯基类似物，如式(XLIX)所示。在式(XLIX)的化合物中，n是1-6的整数；优选n为2。本发明的特别优选的化合物是N-(4-(1-二甲基氨基-2-丙氧基羰基)苯基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
按照本发明的教导，一般优选药效基团或活性部分通过化学桥连基共价连接。更加可取地，所述的桥连基含有生物可降解键，例如单或多-酰胺或肽样键。以此，本发明的化合物的化学结构部分可以在水解或化学桥连基的其他裂解之后独立地起作用。按照本发明的教导，桥连基的实例是丙酸和丁酸或其衍生物，如丙酰胺和类似物。尽管认为这样的生物可降解键通过存在于机体内的已知蛋白水解酶的作用下水解来实现上述独立功能，但这些化合物观察到的生物活性完全出乎意料，目前提出各化合物的各自化学部分仍然可以相互连接。所以，这些连接的、具有生物活性的化学部分同时与各细胞上相邻或结构上接近的受体位点相互作用。特别是，本发明化合物的独特的剂量依赖性活性、协同生物学特性和多样性的特异性生物作用象征着不寻常和意料外的作用机理，这无法用简单的化学连接基团的生物降解作用来解释。
实施本发明的药效基团实例可以在下列治疗剂种类中具有生物活性的化学部分中选择：镇痛剂、驱虫药、抗溃疡药、抗菌剂、抗生素、抗惊厥药、杀真菌剂、抗高血压药、抗疟药、抗肿瘤药、抗关节炎药、支气管扩张药、心血管药物、免疫学药物、抗抑郁剂、利尿剂、利尿剂-碳酸酐酶抑制剂、肌肉松弛剂、神经药物、神经递质、帕金森病治疗剂、精神兴奋剂和拟交感神经药。然而，所属领域技术人员应理解，在本发明的范围内可以考虑其他治疗种类的药效基团。
所以，本发明的多功能化合物可以由各基团化学桥连联合构成，基团例如阿斯匹林、哌嗪、西咪替丁、雷尼替丁、新诺明、磺胺异恶唑、青霉素G、头孢菌素C、四环素、苯妥英、氟胞嘧啶、氨酪酸、伯氨喹、乙胺嘧啶、氨甲蝶呤、萘普生、布洛芬、肾上腺素、麻黄素、茶硷、卡托普利、醋丁洛尔(acebutol)、哌氟酰胺、美西律、普鲁卡因、妥卡尼、肉碱、甲氨二氮草、地昔帕明、马普替林、眠尔通、去甲替林、普罗替林、反苯环丙胺、阿米洛利、氨苯蝶啶、依他尼酸、乙酰唑胺、哌唑嗪、巴氯芬、次黄嘌呤、5-羟色胺、左旋多巴、脱氧麻黄碱、哌醋甲酯、匹莫林、右苯丙胺、多巴胺，或结构上相似的生物活性化合物。
所以，按照本发明的教导，特别希望制备出同时矫正免疫和神经细胞的功能缺陷而设计的化合物。所属领域技术人员应理解，由于对阿尔茨海默病和有关HIV感染的神经病学方面中特异性神经和免疫缺陷和缺失的了解，这些综合征和病症是本发明示例实施方式的主要目标。同样地，与衰老有关的精神分裂症和神经免疫性缺失的疾病也是这些实施方式的目标。应该着重提出，下列非限定实施例举例说明本发明，而且不以任何方式限制本发明神经免疫性化合物的范围。II.药物组合物
本发明的另一方面是药物组合物。按照本发明一种药物组合物含有：
(1)有效量的上述本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(2)药学可接受载体。
药学可接受载体可以选自那些所属领域公知的那些，包括但不限于：人血清白蛋白、离子交换剂、氧化铝、卵磷脂、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾和盐或电解质，如硫酸钾。可以使用其他载体。III.应用的方法
A.单胺氧化酶的抑制作用
本发明的另一方面是治疗哺乳动物中可通过抑制单胺氧化酶的活性治疗的疾病或病症的方法。
该方法包括给哺乳动物施用有效量的本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物。可以使用的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(V)的化合物，其中n是1-6的整数；R1是H、COOH或COOW1，W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；R2是H或OH；R3是H或OH。另外，可以使用的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(I)的化合物，其中n是1-6的整数；R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；和R2是H或OH。所述的有效量的量可以由酶实验测定，该量在下述酶实验中对单胺氧化酶A或单胺氧化酶B或两者产生可检测的抑制作用。
为了完成这些酶实验，可以采用下面的方案。该方案的描述仅仅是举例而非限定；其他方案为所属领域已知并且可以被采纳。
通过颈部脱位法处死小鼠(3-5只小鼠)。分离出脑且立刻置于10mL冷的分离培养基(IM)(500μM EDTA，5mM HEPES，0.25M蔗糖，和10mg/L牛血清白蛋白(BSA))。切碎鼠脑且用10mL IM漂洗2次。随后鼠脑在10mL IM中匀浆(5-6个冲程)。随后加入1个体积(20mL)的IM，在4℃下以600×g离心该匀浆标本8-10分钟。把上清液转移到新试管内。令沉淀团重新悬浮在30mL IM中并且在4℃下以600×g离心8分钟。把上清液转移到新试管内，弃去沉淀团。两个上清液在在4℃下以12,000×g离心10分钟。弃去水溶液，用玻璃棒推动沉淀团，使两个沉淀团重新悬浮在5mL IM并且合并。加入1个体积的IM(20mL)，令该悬浮液在4℃下以12,000×g离心10分钟。弃去上清液。用玻璃棒推动沉淀团并且重新悬浮在2-4mL IM中，在实验过程中保存在湿冰上。
将被测化合物预先溶解在二甲基亚砜(DMSO)并进一步根据需要用水稀释。
对于酶试验，将1.0mL-1.5mL的50mM磷酸钠，pH7.4(含有5μM东莨菪苷原和2U/mL辣根过氧化物酶)等份加入到Falcon 24孔平板的孔内(反应混合物或RM)。加入微粒体蛋白(0.22-0.24mg/mL终浓度)，并且该反应混合物与16μM优降宁(单胺氧化酶B抑制剂)和166μM氯吉灵(单胺氧化酶A抑制剂)或2-150μM的被测9-取代鸟嘌呤类似物或相应体积的含有1-5％DMSO的水分别在37℃下预培养约6分钟。该预培养是在Cytofluor4000(PerSeptive Biosystems)中进行并且在λex＝360nm和λem＝460下记录基线荧光。6分钟后，停止记录，按照平板格式加入150-166μM酪胺(单胺氧化酶A和单胺氧化酶B底物)或相应量的水。在约30分钟内每隔3分钟继续进行记录。用在此期间荧光的降低率测定被测化合物对两种同工型酶的催化活性的作用。各平板包括分别含单胺氧化酶A或B的抑制剂的阳性对照以及不含酶底物的阴性对照。平板上的所有测定均一式两份。
蛋白浓度的测定是按照制造商(Sigma，St.Louis，Mo.)有关双辛可宁酸(BCA)蛋白测定的说明书来进行。
本发明方法中所用的9-取代鸟嘌呤衍生物最有效的给药量和剂量方案取决于疾病的严重性和病程、患者的健康、对治疗的反应、施用的其他药物和对它们的反应、药物动力学因素，如患者肝脏和/或肾脏的状况，肝脏和/或肾脏可能影响所施用9-取代鸟嘌呤衍生物的代谢和/或分泌，并且有主治医生决定。所以，剂量应该根据患者个体来具体决定。
在单胺氧化酶抑制剂临床上所针对的疾病和病症中有：心理和精神病病症，例如抑郁正、恐惧障碍症和强迫行为和观念障碍；慢性疼痛疾病，如糖尿病和其他外周神经型综合征和纤维肌痛；消化型溃疡和肠易激综合征；慢性疲劳、猝倒症；睡眠窒息；片头痛；和帕金森氏病。此类单胺氧化酶抑制剂也适用于其他病症。
所述的哺乳动物溃疡是人体或其他社会或经济上重要的哺乳动物，如狗、猫、马、牛、猪或羊。本发明的方法不局限于治疗人体。
按照本发明9-取代鸟嘌呤衍生物应用方法的另一方面是一种促进哺乳动物神经元再生的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是，其中n是1-6的整数的式(II)化合物之一。
按照本发明的教导，这些化合物的剂量实例是0.01mg/kg-60mg/kg，虽然在本发明的范围内也可以考虑其他剂量。
主治医生通过考虑下列因素可以选择适当的剂量：患者的个头、体重、年龄和性别，患者的生理状态，施用化合物所针对病症的严重性，对治疗的反应，施用给患者的可能与所述化合物相互作用、使其增效或抑制其的其他药物的种类和数量，和其他药物动力学因素，如肝脏和肾脏功能。
按照本发明9-取代鸟嘌呤衍生物的给药被确信可以提高组织中编码至少一种神经营养因子的mRNA的水平，其与运动神经存在化学通讯。神经营养因子可以促进神经元的生长。
神经营养因子可以是神经生长因子、NT-3、脑衍生的神经营养因子(BDNF)和睫状神经营养因子(CNTF)之一；此类神经营养因子也可以是另一种所属领域已知的神经营养因子。
功能神经生长因子是非共价连接的平行同型二聚体。神经生长因子的结构由三对反平行的β链组成，同时形成一个平面，通过该平面两个亚基(subunit)相连。
人神经生长因子和鼠神经生长因子的氨基酸序列是已知的。这种分子由R.E.Callard & A.J.H.Gearing公开在＂The CytokineFacts Book＂(Academic Press，London，1994)，pp.191-198中，其在此引入作为参考。
生长因子NT-3还可以促进神经脊衍生(neural crest-derived)感觉和交感神经神经元的存活和生长(outgrowth)。这种分子的结构是已知的；其氨基酸序列在人体和小鼠中相同。其结构具有60％β折叠二级结构(β-sheet secondary structure)并且以紧密连接的同型二聚体存在。NT-3公开在R.E.Callard & A.J.H.Gearing的＂TheCytokine Facts Book＂(Academic Press，London，1994)，pp.199-200中，其作为引入作为参考。
脑衍生神经营养因子也可以促进位于中枢神经系统中或直接与其相连的神经群的存活。其在成年人中有助于维持神经元及其分化表型。已知人体和小鼠BDNF的氨基酸序列。该分子具有70％β折叠二级结构并且以紧密序列的同型二聚体存在。该分子的特性公开在R.E.Callard & A.J.H.Gearing的＂The Cytokine FactsBook＂(Academic Press，London，1994)，pp.99-100中，其作为引入作为参考。
睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor)也可以促进神经元细胞的存活和/或分化。CNTF与NGF、BDNF和NT-3没有同源性。CNTF中N-连接糖基化位点中不存在信号肽，这与其是胞质蛋白相吻合。CNTF的三维结构仍然未知，但它与其他细胞因子如IL-6、LIF、制瘤素M和G-CF具有同源性。人们认为这些分子共同具有四螺旋束结构。人CNTF和大鼠CNTF的该氨基酸序列是已知的。虽然这些序列相似，它们并不相同。有关CNTF的其他信息由R.E.Callard & A.J.H.Gearing在＂The Cytokine Facts Book＂(Academic Press，London，1994)，pp.104-105中提供，其在此引入作为参考。
虽然本申请不受理论的束缚，但通过本发明的方法这些神经营养因子的mRNA水平出现增高，一定可以促进神经元的存活。
本说明书中所用的术语＂有效量＂是指化合物使至少一种所述神经营养因子的信使RNA水平产生可检测的增高时的量。测量mRNA水平的方法一般包括与含mRNA特异性序列的探针杂交并检测所生成的杂交核酸的量。一般通过标记物检测杂交核酸，该标记物包括在两条核酸链中的一条链中形成杂交。该标记物可以是放射型或非放射性的，如果是非放射性的，它可以是荧光、化学发光、生物发光、酶促的，或可以利用另一可检测性质。检测也可以采用聚合酶链反应(PCR)机理或其改进方法。PCR详细描述在Mullis等的U.S.专利4,683,195中和Mullis等的U.S.专利4,683,202。包括其他扩增方法在内的其他检测方法是所属技术领域已知的。一种特别施用的方法是用MMLV反转录酶进行反转录，随后进行PCR。
本发明的利用9-取代鸟嘌呤衍生物方法的另一方面是调节哺乳动物中钙通道功能的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物。特别适用于本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物包括下列化合物：式(V)的化合物，其中n是1-6的整数；R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；R2是H或OH；R3是H或OH。钙通道的功能障碍涉及广泛的人体心血管(如高血压、心律失常)、呼吸(如哮喘)和神经学疾病(如中风、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、阿尔茨海默病和偏头痛)。所以，钙通道功能的调节至关重要。这些化合物对钙通道功能的作用可以由所属技术领域的公知方法来测定，例如用特异性结合的试剂阻断除一种钙通道之外的所有钙通道，随后测定这一种剩余的钙通道的活性。
本发明的方法的另一方面是本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物在降低血清胆固醇中的应用方法。该方法包括给该哺乳动物施用有效量的本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物。本发明的特别适合这种方法的9-取代鸟嘌呤衍生物包括式(I)的化合物，其中n是1-6的整数；R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；和R2是H或OH。由血清胆固醇水平的试验可以测定出有效量。测定血清胆固醇的方法为所属技术人员熟知，并且通常包括酶促反应，从胆固醇酯的水解开始生成游离胆固醇，并且随后胆固醇被胆固醇氧化酶氧化，生成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。可以利用许多方法来检测消耗的分子氧或产生的过氧化氢。此类方法公开在诸如N.W.Tietz编辑的＂ClinicalChemistry＂(W.B.Saunders Co.，Philadelphia，1986)，pp.882-886中，其在此引入作为参考。
本发明的另一方面是一种提高哺乳动物血清中的HDL胆固醇水平的方法，该方法包括给哺乳动物施用本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。按照本发明特别适合这种方法的9-取代鸟嘌呤衍生物包括式(I)的化合物，其中n是1-6的整数；R1是H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基；和R2是H或OH。由血清HDL胆固醇水平的试验可以测定出有效量。HDL胆固醇可以通过用不同的聚阴离子如肝素或氯化锰类化合物选择性沉淀VLDL和LDL胆固醇，随后测定含HDL上清液中的胆固醇浓度来确定。所属技术领域还了解其他方法。IV.本发明化合物的合成方法
合成本发明化合物的方法是那些公开的，如Glasky的U.S.专利号5,091,432(在此引入作为参考)中的方法的改进。在一种通用方法中，含鸟嘌呤基团的嘌呤部分被连接体取代，该连接体随后与含有该分子的第二药效基团连接。该途径包括的步骤是：
(1)适当取代的嘌呤部分的合成，该部分与脂族连接体相连，其中该连接体末端带有被保护的羧基，如用烷基酯保护；
(2)水解所述的烷基酯(或其他类似的保护基)生成羧酸；
(3)通过转化为硝基苯基酯使游离羧酸活化；
(4)该硝基苯基酯与适当的可以与羧基部分形成酰胺或其他稳定共价键的基团反应，如果需要该与酯反应的部分可以被适当保护；和
(5)将保护与酯反应的部分的保护基水解生成终产物。
与嘌呤部分共价结合的脂族连接体的长度可以变化，由此改变本发明化合物中鸟嘌呤部分和其他生物化学基团之间的距离。
另外，嘌呤环可以分阶段形成，连接体和第二药效基团的连接可以在嘌呤环的关闭之前完成。这种途径包括：
(1)形成氨基氰乙酰胺；
(2)氨基氰乙酰胺与原甲酸三乙酯和乙腈反应，形成氨基氰乙酰胺的酰氨基酯衍生物；
(3)形成烃基部分上带有反应性氨基的化合物，该烃基部分与酰氨基连接形成生理活性部分的衍生物，该衍生物被保护，例如用酯基保护；
(4)酰氨基酯与在烃基部分上带有反应性氨基的化合物反应；
(5)形成鸟嘌呤部分的6元杂环；和
(6)如果存在保护基，水解保护基，生成终产物。
鸟嘌呤部分的6元杂环的形成的步骤按照Yamazaki所述的闭环方法进行(A.Yamazaki等，＂鸟嘌呤核苷及其由5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基-4-咪唑甲酰胺I的衍生物的合成.用苯甲酰基异硫氰酸酯的闭环反应，J.Org.Chem.32：1825-1828(1967))；或利用Clausen方法(B.Alhede等，＂一种简单和有效的9-取代鸟嘌呤类化合物的合成方法.1-取代5-[(硫代氨基甲酰基)氨基]咪唑-4-甲酰胺类化合物在含水碱性条件下的环化脱硫化，＂J.Org.Chem.56：2139-2143(1991))，该方法包括用重金属如Cu2+、Ag+或Hg2+在NaOH水溶液中催化；或另外，用过氧化氢或过硼酸钠在氢氧化钠水溶液中S-氧化。这种方法证实鸟嘌呤部分在鸟嘌呤部分的9位上的氮被多种取代基取代。
所属领域还了解其他合成途径。
本发明的优越性
本发明提供9-取代鸟嘌呤衍生物，其表现出多种生物和生理功能。本发明的9-取代鸟嘌呤衍生物能够通过血脑屏障并且在中枢神经系统发挥其作用。这些化合物能够产生多种功效，包括促进神经生长再生，调节钙通道功能，降低总的血清胆固醇，并且提高HDL胆固醇。可以选择连接鸟嘌呤部分的分子和连接体的长度，由此使分子的预期活性或活性的范围最佳化。
尽管本发明参考某些优选方案作了详细描述，其他方案和实施方式也是可行的。所以，本发明的范围由下面的权利要求书限定。
Claims (141)
1.式(I)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，
R1选自H、COOH或COOW1，其中W1是低级烷基、氨基或低级烷基氨基，和R2选自H或OH。
2.权利要求1的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是2。
3.权利要求2的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中该化合物是N-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中n是2，R1是H和R2是OH。
4.权利要求2的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中该化合物是N-(2-(2-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中n是2，R1是H和R2是H。
5.权利要求2的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中该化合物是N-(1-羧基)-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基-3-(2-氨基-6-吲哚氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中n是2，R1是COOH，和R2是OH。
6.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求1的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(I)的化合物，其中n是2。
8.权利要求7的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
9.权利要求7的药物组合物，其中该化合物是N-(2-(2-吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
10.权利要求7的药物组合物，其中该9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(1-羧基)-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
11.一种促进哺乳动物神经元再生的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求1的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(I)的化合物，其中n是2。
13.权利要求12的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
14.权利要求12的药物组合物，其中该9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2--吲哚-3-基)乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
15.权利要求12的药物组合物，其中该9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(1-羧基)-(2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
16.式(II)的9-取代鸟嘌呤化合物，其中n是1-6的整数。
17.权利要求16的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
18.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求16的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(4-羧基苯基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
20.一种促进哺乳动物神经元再生的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求16的9-取代鸟嘌呤衍生物。
21.权利要求20的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
22.式(III)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
23.权利要求2 2的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是2并且该化合物为3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酸。
24.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求22的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酸。
26.式(IV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，p是1-6的整数，和q是1-3的整数。
27.权利要求26的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，q为1，并且该化合物为N-[2-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代乙基]氨基]乙基]丙酰胺。
28.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求26的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为N-[2-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代乙基]氨基]乙基]丙酰胺。
30.式(V)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，
其中R1选自H、COOH和COOW1，其中W1选自低级烷基、氨基和低级烷基氨基，R2选自H和OH，和R3选自H和OH。
31.权利要求30的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2。
32.权利要求31的9-取代鸟嘌呤衍生物，其该化合物是N-(2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中R1为H，R2为H，和R3为OH。
33.权利要求31的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中所述的化合物为N-(2-羟基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中R1为H，R2为OH，和R3为OH。
34.权利要求31的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中所述的化合物为N-(1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺，其中R1是COOH，R2是H，和R3为H。
35.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求30的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为式(V)的化合物，其中n为2。
37.权利要求36的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤化合物为N-(2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
38.权利要求36的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-羟基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
39.权利要求36的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(1-羧基-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
40.一种治疗哺乳动物中可以通过抑制单胺氧化酶的活性治疗的疾病或病症的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的 30的9-取代鸟嘌呤衍生物的步骤。
41.权利要求40的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(V)的化合物，其中n为2。
42.权利要求41的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
43.权利要求41的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(2-羟基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
44.权利要求41的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-(1-羧基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
45.一种调节哺乳动物中钙通道功能的方法，该方法包括给该哺乳动物施用有效量的权利要求30的9-取代鸟嘌呤衍生物。
46.权利要求45的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是式(V)的化合物，其中n为2。
47.权利要求46的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为N-(2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
48.权利要求46的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为N-(2-羟基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
49.权利要求46的方法，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物为N-(1-羧基)-2-(3，4-二羟基苯基)乙基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
50.式(VI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
51.权利要求50的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为1，并且该化合物为N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺的1-(二甲基氨基)-2-丙酯。
52.一种药物组合物，含有：
(a)有效量的权利要求50的9-取代鸟嘌呤衍生物；和
(b)药学可接受载体。
53.权利要求52的药物组合物，其中所述的9-取代鸟嘌呤衍生物是N-4-羧基苯基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺的1-(二甲基氨基)-2-丙酯。
54.式(VII)的9-取代鸟嘌呤化合物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
55.权利要求54的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为1，并且该化合物是N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
56.式(VIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
57.权利要求56的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物是N-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
58.权利要求56的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物是N-[3-(4-吗啉基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
59.式(IX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
60.权利要求59的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物是N-(1-苄基哌啶-4-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
61.式(X)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
62.权利要求61的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物为N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
63.式(XI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
64.权利要求45的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[2-(1-甲基吡咯-2-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
65.式(XII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
66.权利要求65的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物为N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
67.式(XIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
68.权利要求67的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物为N-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
69.式(XIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
70.权利要求69的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物是N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
71.式(XV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
72.权利要求71的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-(2-羟乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
73.式(XVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
74.权利要求73的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
75.式(XVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
76.权利要求75的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
77.式(XVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
78.权利要求77的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物是N-[2-(4-氨基磺酰基苯基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
79.式(XIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
80.权利要求79的9-取代鸟嘌呤化合物，其中n为2并且该化合物为N-[(2-羟基-1-甲基-2-苯基)乙基]-3-(2-氨基-6--氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
81.式(XX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
82.权利要求81的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[2-[(1-氧代乙基)氨基]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
83.式(XXI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
84.权利要求83的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为1-[1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酮。
85.式(XXII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
86.权利要求85的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-(2-氨基乙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
87.权利要求85的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物为N-(3-氨基丙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
88.式(XXIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
89.权利要求88的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-(2-羟基丙基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
90.式(XXIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
91.权利要求90的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为1，并且该化合物为N-[(2-呋喃基)甲基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
92.式(XXV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
93.权利要求92的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-(2，3-二羟基丙-1-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
94.式(XXVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
95.权利要求9 4的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为1，并且该化合物为N-[(2-吡啶基)甲基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
96.式(XXVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是2-6的整数。
97.权利要求96的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[(2-二乙基氨基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
98.式(XXVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数，p是1-6的整数，和q是1-3的整数。
99.权利要求98的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，q为1，并且该化合物是N-[2-[[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1-氧代乙基]氨基]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
100.式(XXIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
101.权利要求100的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-胡椒基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
102.式(XXX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
103.权利要求102的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[(1-吡咯烷基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
104.式(XXXI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
105.权利要求104的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N，N′，N″-三[2-[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基乙基]胺。
106.式(XXXII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
107.权利要求106的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[[2-(1-哌啶基)]乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
108.式(XXXIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是2-6的整数。
109.权利要求108的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[2-(2，2′-二乙醇氨基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
110.式(XXXIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
111.权利要求110的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
112.式(XXXV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和R是C1-C6的低级烷基。
113.权利要求112的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，R为乙基，并且该化合物为N-(4-乙氧基羰基苯基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
114.式(XXXVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数并且R是C1-C6的低级烷基。
115.权利要求114的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，R为乙基，并且该化合物为N-(1-乙氧基羰基-2-苯基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
116.式(XXXVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
117.权利要求116的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[(1-羧基-2-苯基)乙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
118.式(XXXVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
119.权利要求118的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[2-(2-脱氧-吡喃葡萄糖基)]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
120.式(XXXIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
121.权利要求120的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为4-[[2-[[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)]-1-氧代丙基]氨基]乙基]氨基]-2-羟基-4-氧代-N，N，N-三甲基-1-丁基氯化铵。
122.式(XL)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数，p是2-6的整数，和R是C1-C6的低级烷基。
123.权利要求122的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，R是乙基，并且该化合物是N-[(3-乙氧基羰基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
124.式(XLI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数和p是1-3的整数。
125.权利要求124的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为3，并且该化合物为N-[(3-磺基)丙基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
126.式(XLII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和p是1-6的整数。
127.权利要求126的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，p为2，并且该化合物为4-[[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]氨基]-N-2-[(二乙基氨基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐。
128.式(XLIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
129.权利要求128的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-(2-氧代四氢噻吩-3-基)-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
130.式(XLIV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
131.权利要求130的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-(1-苯基-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)-丙酮。
132.式(XLV)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
133.权利要求132的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-(1，2，3，4-四氢-2-氮杂咔唑-2-基)丙酮。
134.式(XLVI)的9-取代鸟嘌呤衍生物，
其中n是1-6的整数。
135.权利要求134的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟乙基]-N-甲基-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
136.式(XLVII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
137.权利要求136的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2并且该化合物为3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-(2-苯基咪唑-1-基)丙酮。
138.式(XLVIII)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数和R是C1-C6的低级烷基。
139.权利要求138的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n为2，R为乙基，并且该化合物为1-[3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)-1-氧代丙基]-3-哌啶甲酸乙酯。
140.式(XLIX)的9-取代鸟嘌呤衍生物，其中n是1-6的整数。
141.权利要求140的9-取代鸟嘌呤衍生衍生物，其中n为2并且该化合物为N-[4-(1-二甲基氨基-2-丙氧基羰基)苯基]-3-(2-氨基-6-氧代氢化嘌呤-9-基)丙酰胺。
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