CN1377890A - 从血浆中分离纤维蛋白的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

通过围绕中心轴的离心作用分离血液成分例如纤维蛋白单体的装置,它包括由围绕旋转轴同心配置的圆筒外壁(72)和圆筒内壁(71)以及上壁(73)和下壁(74)限定的第一环形室(70),其中下壁由可在第一室内移动的活塞(55)构成。该装置包括在第一室下面,通过第一通道(4)与第一室连通的第二室(75),它由第一室的圆筒外壁(72)和下壁(74)以及另一下壁(76)确定。该装置还包括设在第二室内的密封室(45),它包含许多隔室,用于容纳有促进上述分离作用的各组合物。

Description

从血浆中分离纤维蛋白的方法和设备
本申请为1995年12月1日提交的发明名称为“从血浆中分离纤维蛋白I的方法和设备”的PCT申请US95/15669的分案申请，所述PCT申请于1997年7月24日进入中国国家阶段，申请号为95197451.3。
                         技术领域
本发明涉及从血浆中分离血液成分例如纤维蛋白单体的方法，该方法包括将血浆输入由器壁限定的第二室，之后，在加入适宜的酶时使含非交联纤维蛋白聚合物的部分分离出来。
                         背景技术
EP-PS No.592,242介绍了用于全新的纤维蛋白密封胶的方法和组合物，包括使所需部位与包含纤维蛋白单体的组合物接触，在接触步骤同时将该单体转变为纤维蛋白聚合物。术语“纤维蛋白”可定义为纤维蛋白I、纤维蛋白II和/或命名符为ββ的纤维蛋白。
分离血液成分例如纤维蛋白单体的另外的方法和设备可从EP0654669中了解。这种分离含有不同比重的几种成分的液体中的成分的方法所包括的步骤有把血液集中在设备的第一室中，该室由基本上轴向对称的外壁和内壁限定。通过使设备围绕第一室的对称轴旋转使血液进行离心，以便在血液成分之间建立同轴界面。在设备连续离心的过程中，优选通过缩减第一室的容积使至少一种血液成分(例如血浆)基本上转移到设备的第二室。在第一室中设置基本上轴向对称的内壁，以保证全部血液受到分离所需的离心旋转的作用。上述内壁的半径适合于所需旋转速度，因此在第一室的所有部位形成足够的离心力，从而保持上述同轴分离。
在第二室中，借助适宜的酶从血浆中分离出含有非交联纤维蛋白聚合物的部分，然后将该部分再溶解成纤维蛋白单体，并通过缩减第二室容积将该单体经过过滤器转移到注射器中。
但结果是，仅仅通过在以上类型的设置中过滤来从血液中分离例如纤维蛋白单体成分不能提供满意的结果。这主要是由于很难保证在第二室中令人满意地分离含纤维蛋白单体的部分这一事实，因此，在该方法后面的步骤中，当随后将流体部分从第二室转移到第一室时，血液中含有的大量血纤维蛋白会丢失。
此外，在较早的纤维蛋白单体方法中，上述采用适宜的酶处理血浆中的纤维蛋白原会在第二室底部产生粘稠凝胶物质状的非交联纤维蛋白聚合物。为形成所需纤维蛋白单体溶液，需要大量的再溶解缓冲剂，并伴随强烈搅拌。这导致了一些缺点。首先，例如象EP 592,242中供用作纤维蛋白密封胶的优选的纤维蛋白单体法需要浓的纤维蛋白单体溶液，而溶解上述凝胶物质所需的大量再溶解缓冲剂或溶剂形成不能使用的稀溶液。其次，将凝胶物质溶解成纤维蛋白单体溶液所需的强烈搅拌会对设备和血纤维蛋白本身造成损害。
                         发明概述
因此，本发明的目的是提供改进的分离血液成分例如纤维蛋白单体的方法。
本发明包括提供用于在圆筒形室中从血浆部分中分离非交联纤维蛋白聚合物的方法，这种分离在离心过程中进行，因此非交联纤维蛋白聚合物沉积在圆筒形室的外壁上，随后从该室中排出聚集的室内的剩余流体部分，室内所剩的基本上沉积在外壁上的含非交联纤维蛋白聚合物的部分通过添加溶剂以及离心搅动而溶解。
由于在连续离心过程中进行用酶处理血浆，因此作用在所得的非交联血纤维蛋白聚合物上的离心力使该聚合物作为基本上粘附在圆筒形室的环形壁上的凝胶薄膜析出。当停止离心时，剩余的血浆液沉积在室底，可采用任何常规方法将其排出。然后，通过向室内导入适宜的再溶解缓冲液，并使缓冲液在被上述凝胶涂覆的室中进行离心搅动，形成所需纤维蛋白单体溶液。该方法优于先前的方法。首先，由缓冲液对上述非交联凝胶的重新溶解非常有效，这部分由于与以前的方法中形成的纤维蛋白凝胶物质相比，相同体积的本方法形成的纤维蛋白凝胶具有很大的表面积。因此，该凝胶可用少量的再溶解缓冲液溶解，从而产生合乎要求的浓的纤维蛋白单体溶液。其次，对由凝胶涂覆的室中的缓冲液进行的离心搅动作用是比较和缓的方法，不会对设备或纤维蛋白单体产物造成损害。所得高浓度血纤维蛋白单体溶液的浓度为10-30mg血纤维蛋白单体/ml溶液，优选为约25mg/ml。
本发明还包括一种方法，它包括优选在抗凝血剂存在下将血液输入设备的第一环形室，该环形室由圆筒形外壁和圆筒形内壁以及上壁和下壁限定，其中内外二壁围绕公共轴同轴延伸，上壁或下壁由可在第一室内移动的活塞体构成，该方法还包括使装置围绕公共轴离心，以将血液基本上分离成细胞部分和血浆部分，随后，在受到活塞体的作用时将所得血浆部分转移到由与公共轴同轴延伸的圆筒形外壁限定的第二室，由此在加入适宜的酶时，在第二室中分离出含非交联血纤维蛋白聚合物的部分。根据本发明，该方法的特征在于，含纤维蛋白原的血浆部分在离心过程中经受酶的作用，从而使产生的非交联纤维蛋白聚合物沉积在第二室的圆筒形外壁上，然后，在受到活塞体作用时，将聚集在第二室底部的流体部分转移到第一室，在第二室中所剩的基本上沉积在圆筒形外壁上的含非交联纤维蛋白聚合物的部分通过添加溶剂以及离心搅动而溶解。随后，如果需要，可除去酶，如此产生的纤维蛋白单体溶液可转移到所需任何接收器中。
因此，很容易保持收集溶液的无菌条件。纤维蛋白单体再溶解后可转移到接收器中，例如在先有技术中介绍的供进一步使用的注射器中。在转移之前可采用常规方法除去酶。
通过围绕中心旋转轴的离心作用从液体中分离其成分的装置包括由围绕旋转轴同心配置的圆筒形外壁和圆筒形内壁以及上壁和下壁限定的第一环形室，其中下壁由可在第一室内移动的活塞体构成。该装置还包括通过第一通道与第一室连通的第二室，第二室由围绕旋转轴同心配置的圆筒形外壁、活塞体和下壁限定，在离心分离过程中，第二室配接位于第一室下面，该装置还包括向第一室加入血液的血液加入装置和为促进分离而加入组合物的组合物加入装置，以及连接至少一个液体接收容器的接收装置，该接收装置通过第二通道与第二室连通。在优选的实施方案中，活塞杆构成第一室的内壁。
实施本发明方法的本发明装置的特征在于，上述第一通道包括至少一条在第一室上壁的开孔和第二室下壁的开孔之间延伸的通道。
由于提供的装置相当简便，且该装置不受活塞位置的限制，因此可保证顺利而迅速地将上述部分从一个室转移到另一个室，尤其是在分离出含纤维蛋白I的部分之后能保证容易、快速地把流体部分从第二室转移到第一室。造成上述流体转移的原因特别是由于当停止离心时，流体自动集中在第二室底部，由此可通过移动活塞，例如通过压缩第二室内的空气将流体向上压入传输通道，由此可将流体顺利地转移到第一室。
根据本发明，特别优选上述通道穿过第一和第二两室的圆筒形外壁的内部延伸，因此该装置特别简单，且易于制造。
根据本发明，第二室下壁上的一条或一条以上通道的开孔优选位于该室中央，与下壁形成的凹槽连接。因此，上述流体部分可顺利而迅速地直接流向通道入口。
此外，另根据本发明，每一通道可由穿过活塞体管构成，而其两端分别固定在第一室上壁和第二室下壁的管道构成，该管道与终止在各室中的通道部分相通。
根据本发明，第一室和第二室可以用特别简单的方式包括由外圆筒和内圆筒成型的公共圆筒外壁，外圆筒和内圆筒相互密封贴合，并在它们之间限定一条轴向延伸的通道，上述圆筒可以在一端终止于端壁，该端壁带有使连接在活塞体上的活塞杆通过的开孔，活塞体构成第一室的下壁，并将第一室与第二室隔开，通道在圆筒的端壁之间一直延伸到紧靠活塞杆或邻近活塞杆的开孔。
如上所述，本发明的方法涉及分离和离析单一血液成分或含有这种成分的溶液的改进的工艺。不过，本方法适用于任何可适应于圆筒形离心器的工艺，其中第一种溶液在离心过程中采用催化剂或试剂处理，从而使中间体形式的所需产物沉积在离心机壁上，然后，其中的中间体在有离心搅动的情况下采用适宜的再溶解溶液重新溶解，从而形成在这种再溶解溶液中的所需浓度的所需产物。本文所述方法也可包括从另一种溶液中离心分离第一种溶液，即从全血中分离血浆。可得益于上述方法的其他血液过程包括(但不局限)任何血液成分的离析，例如
富血小板血浆，
血小板浓缩物，
低温沉淀纤维蛋白原，
血浆中的其他蛋白质，例如凝血酶和fibronectin等的离析。优选血液取自单一供体，最优选血液取自血液成分将要给与的同一个人。
虽然在下文中就制备纤维蛋白单体溶液说明本方法，但正如本领域的熟练人员将能理解，本发明的范围不应仅限于此。
本文所用术语“离心搅动”系指装置的转动，其中再溶解缓冲液导入设备中，以便从室外壁上重新溶解中间产物，例如非交联纤维蛋白聚合物凝胶。上述转动或离心搅动可包括离心过程，以确保所有暴露的凝胶表面均受到再溶解液的作用，并优选包括在离心后沿相同方向停止和开始旋转和/或沿相反方向停止和开始旋转。典型的离心搅动包括(但不局限)在任何需要的时间内，在反复的正转/反转循环中以2,000-5,000转/分钟正转反转各5-30秒，优选5-10秒。在本发明的方法中，优选在1-2分钟的反复的正转/反转循环中，以约3,000转/分钟正转反转各5-10秒。如上所述，在此之前可以是稍长的旋转，例如20秒或20秒以上，以便最初分散溶剂。
本文所用术语“纤维蛋白”系指纤维蛋白I、纤维蛋白II或命名符为ββ的纤维蛋白。
如上所述，本发明装置包括至少一条能将流体从本文定义的装置中的第二室的底部转移到第一室的通道。这一特征所具有的明显优点在于它有助于本发明的优选方法。先前介绍的装置和方法要求在形成非交联血纤维蛋白聚合物凝胶物质时降低活塞位置，以便将剩余的血浆流体经由通过活塞盘延伸的管道向上压入第一室。在先前的方法中活塞必须与液体接触。在本方法中，由于凝胶沉积在第二室的壁上，因此不会使活塞降低到足以接触剩余的血浆流体。通过设置从第二室底部一直延伸到第一室的通道，以及设置通入第二室的大气入口，只是稍微降低活塞位置即可使第二室加压到足以将血浆流体沿上述通道向上压入第一室。如上所述，可设置一条或许多条穿过上述室或穿过其外壁延伸的通道。在外壁中设置通道的优选方法是，将设备制成两个圆筒体，以密封方式将一个圆筒体装在另一个圆筒体内。通过在外圆筒体内部或内圆筒体外部设置一条或一条以上狭槽而形成一条或一条以上的通道。
本设备为单一、密闭且可自动化的设备，它能将全血转变为例如可供作纤维蛋白密封胶之用的所需血液成分，优选自体(autogous)成分。
本设置可在驱动单元中方便地使用，该驱动单元可固定和调节本装置，使本装置围绕其轴任意旋转，并驱动活塞和推动推杆等，从本文所述将能理解，推杆可使活塞更容易移动。
                         附图简述
现将参照附图介绍本装置和方法的优选实施方案，图中
图1为按照本发明装置的一个优选实施方案的轴向剖面图，和
图2说明按照本发明装置的第二实施方案。
图3说明按照本发明装置的第三实施方案。
                    本发明优选实施方案描述
根据本发明，图1的装置由基本上产生旋转对称的部件构成，这意味着该装置本身可用已知的简便方式安装在离心分离设备中，因此可围绕中心轴1旋转。在图1中，装置的优选实施方案包括外容器2和内容器3，它们相互完全吻合地装配在一起，除了设有轴向延伸的中间通道4的部分以外，它们在处处相互紧密贴合。通道4由在内容器3中加工成的狭槽构成。两个容器2和3分别包含它们各自的顶部5和6，顶部5和6限定使活塞杆8通过的中心孔7。围绕中心孔7，上述两个容器各包含轴向延伸的部分9和10，部分9和10沿离开容器内部的方向延伸到空心的活塞杆8旁边。外容器2沿径向延伸的短凸缘11与空心的活塞杆贴合，该凸缘带有可安装密封圈13的凹槽12。
如图1说明，通道4在内容器和外容器之间从内容器和外容器的圆筒形外壁沿着顶部5和6以及轴向部分9和10一直延伸到紧靠开孔7中密封环13下面的开孔。将内容器3紧靠开孔7的轴向部分10加工成所需尺寸，以便环绕空心活塞杆8形成通向容器2和3内部的狭窄而畅通的孔道。
外容器2包括直径不变的圆筒形部分(参见图1)。参见附图的有关部分，该圆筒形部分穿过构成截头锥体内表面16的短的过渡部分15向下延伸到直径稍大的圆筒形部分14。内容器3终止于外容器2的过渡部分15延伸到直径稍大的圆筒形部分14中的部位。内容器3的下端包括与外容器2内侧的截头锥体表面16的形状相吻合的截头锥体形状的外表面17。外圆盘19和内圆盘20分别紧靠内容器3下端的下面，内容器3的端部是径向面18。除了在这两个圆盘之间限定的通道21之外，它们相互紧密贴合，通道21在轴面内从中心孔22一直延伸到外容器2的内侧，然后经由轴向延伸部分23与外容器2和内容器3之间的通道4连通。通道21和轴向通道部分23通过内圆盘20中朝向外圆盘19一侧的狭槽恰当地构成。两个圆盘19和20设计成倾斜方向，以使它们基本上包容内外截头圆锥形表面(参见图1)，因此它们朝着中心孔22向下倾斜。图1还表明内圆盘20包括紧靠内容器3上邻近的径向面18的径向面24。内圆盘20的径向面24设有安装密封圈26的凹槽25。
两个圆盘19和20借助在下方封闭外容器的盖27固定在紧靠内容器3的径向面18的位置。盖27带有适合于紧贴外容器2内侧的圆环套筒形部分28，套筒28以适当的方式-例如通过套筒28外侧的周边凸缘29和外容器2内侧相应的周边凹槽30之间的衔接形成的压紧作用-固定在外容器2上。通过外圆盘19外缘上周边凹槽31a中的密封环31确保密封连接。此外，盖27在图1所示适当位置带有适合于构成较低的设备底部的较薄的壁32。壁32基本上沿着与外圆盘19和内圆盘20平行的方向如此延伸，使壁32从邻近圆盘19和20的套筒28部分的内侧向下一直延伸到与外容器2的下缘33基本上水平的部分。为增强这一较薄的壁32，每隔一定距离设置辐射状加强肋条34，图1只显示一根这种肋条。该肋条34做成一部分置于壁32外面，一部分置于壁32里面(参见图1)，置于壁32里面的部分表示为参考号数35，它做成紧靠外圆盘19的底侧，因而它可有助于将圆盘19和20固定在安全的位置。
隔板设置36夹在外圆盘19和盖27之间。该隔板装置36包括中心管段37。该管段安装在沿轴向向内突出和短轴38上，与该短轴27的壁32加工成形为一体。管段37以这种方式与从管段37向外延伸的圆盘壁39加工成形为一体，该圆盘壁39最初向着盖27的壁32稍向下倾斜，然后沿着短轴方向延伸，由此继续延伸到基本上与盖27的壁32平行的方向。圆盘39的端部为在盖27的加强肋35上的台肩41上形成的径向伸展的短周缘40。环形过滤单元42夹在圆盘壁39的外周缘40和外圆盘19的底侧之间。该环形过滤单元42紧靠邻近外圆盘19外侧的基本上成径向的表面43。采用这种环形过滤器的装置和方法在此同时作为共同未决申请中的主题。
为保证隔板装置36的稳固性，在优选的设备中，在管段37和圆盘壁39之间另设表示为参考号数44的径向加强肋条。
表示为总参考号数45的密封室固定在隔板装置36的管段37上与盖27相对的一端。该密封室适用于定时地将试剂排入第二室75，亦是与本发明一同提交的共同未决申请的主题。该密封室包括与径向环47加工成形为一体，并带有另两个径向环48和49的细长管段46。上述径向环48和49通过压配合固定于它们在固定环47的各侧。松动环48和49与固定环47相隔其各自的距离，分别通过圆形台肩50和51安装在管段46上。三个圆盘47、48和49外径相同，沿着它们的各个外缘装有圆形可移动组装的套筒52。
如附图说明，下圆盘49紧靠隔板装置36的管段37的上端，由此确定密封室45的轴向位置。此外，可如此确定该轴向位置，使密封室的可移动套筒52在沿轴的方向移动时通过它的下端(参见附图)与中心孔22内外圆盘19的最内缘53密封衔接。在套筒52的这个位置，围绕套筒52的内圆盘20内的空间与通向外圆盘19和内圆盘20之间的通道21的入口之间仍然相通。可移动套筒52的轴向长度适合于使套筒52在轴向下移时，在套筒52的上端(参见附图)脱离固定环47之前与外圆盘20衔接。套筒52的内径还如此适应于隔板装置36的圆盘壁39的轴向延伸部分的外径，使套筒52一旦脱离外圆盘19继续向盖27下移，即可稳固地与隔板装置36衔接。隔板装置36的轴向部分的长度还如此适应于套筒52的轴向长度，使套筒52在最低位置上基本上完全被隔板装置36所包容。
如附图说明，空心活塞杆8带有在外容器2和内容器3内的圆形活塞55，该活塞55通过密封环56与内容器3的内侧衔接。
路尔(Luer)联轴器57或其他适宜的联接装置设计成在含有常规注射器58的空心活塞杆内，注射器58具有作用在该注射器内含物上的起活塞作用的活塞59。联轴器57的形状基本上象通过截头圆锥形部分60与活塞55内的中心孔61连通的管段。管段57设有在径向上朝内伸出的缩颈62，用于把注射器58中流出的流体引离轴向通道，从而绕过管段57下面密封室45内的管段46。管段46具有这样的长度和直径，使得在活塞55处于它在盖27附近的最低位置时，管段46可与空心活塞杆8内的管段57密封衔接。为增进上述密封衔接，管段57内侧制成在邻近活塞55的一端直径递减。
围绕活塞55的中心孔61的轴向伸出的裙板63与活塞55形成整体。该裙板63制成具有这样的长度和直径，使得通过适当移动活塞55，裙板63即可使密封室45的可移动套筒52穿过两圆盘19和20移到该套筒52与中心孔22的内缘53衔接的位置，然后使该套筒与隔板装置36衔接。
弹性的带唇环形密封装置64如图所示围绕空心活塞固定在容器2和3内的顶部(参见图1)。该带唇密封装置64适合防止流体从容器2和3内不按要求地流向通道4，但在通过活塞55施力时，它允许流体通过。
图1上部表明，在外容器2和内容器3的相应开孔66上有一个挠性管65的接头。该接头为人们熟知，因此不再详细表示，但在需要时它会使与挠性管的连接阻断。此外，带有适宜的过滤器的排气孔以常规方式设置，因此不再详细表示或说明。
通道69从隔板装置36与盖27之间的区域一直向上穿过隔板装置36的管段37内部，再穿过密封室45的管段46内部。当管段46与活塞杆8内的管段57连接时，通道69使流体从上述区域转入注射器58。通道66通过带有轴向平面形状的短轴38安装在盖27内的杆38的最低处，该杆的截面基本上为圆形。结果在该杆和管段37内侧的邻近部分之间形成空间。区域67紧靠杆38上方，在此处隔板装置36的内径略有减小。用这种方式可以紧靠区域67上方(参见图1)安装小型过滤器68，由此使流体在流入密封室45的管段46之前必经该过滤器。
所述装置包括第一环形室70，该室也可称为分离室，它向内由构成圆筒形内壁71的空心活塞8限定，向外由外容器2和内容器3构成的圆筒形外壁72限定。按常规使用活塞时(参见图1)，环形室70向上由分别以外容器2的底部5和内容器3的底部6构成的上壁73限定。环形室70向下由活塞55构成的下壁74限定。第二室75可称为反应室，它被限定在活塞55下面，向外由与第一室70相同的圆筒形外壁72限定。第二室75向下由外圆盘19和内圆盘20构成的第二下壁76限定。密封室45设在第二室75内中央。第三室77设在第二下壁76的下面，由隔板装置36和环形过滤单元42限定。此外，第三室77也可称为过滤室，它通过由外圆盘19和内圆盘20内的中心孔22形成的通道与第二室75连通。最后，第四室78设在隔板装置36下面，该室也可称为收集室，该室向下由盖27的壁32加之盖27的套筒28的部分以及外圆盘19的底侧限定。
如上所述，所述装置主要适用于分离血液成分，例如从血液中分离纤维蛋白单体，为此目的，第二室75，或优选密封室46上面的小室80预先装入适宜的酶，例如类凝血酶。正如从EP-PS No.592,242所了解，可以采用任何凝血酶类的酶。这类酶包括凝血酶本身或具有相似活性的任何其他物质，例如蛇毒蛋白制剂(Ancrod)、Acutin、Venyyme、Asperase、Botropase、Crotabase、Flavorxobin、Gabonase和优选的类凝血酶。类凝血酶可用化学方法结合到生物素上，生物素是合成物质，它允许用常规的已知方式通过抗生物素蛋白-琼脂糖组合物中的抗生物素蛋白捕获类凝血酶。因此，抗生物素蛋白-琼脂糖存在于密封室的最下面的小室81中。在将密封室放入装置中之前，可相当顺利地把生物素-类凝血酶组合物和抗生物素蛋白-琼脂糖组合物二者分别装入密封室45内各小室80和81中。
最后安装注射器58，该注射器含有再溶解溶液，例如由醋酸稀释的醋酸盐制备的pH-4的缓冲液。注射器58随后用于接收所需的纤维蛋白单体溶液。
也可以采用从现有技术中了解的另外的缓冲液。再溶解缓冲剂可以是任何酸性缓冲液，优选缓冲液的pH为1-5。适宜的实例包括醋酸、琥珀酸、葡糖醛酸、磺基丙氨酸、巴豆酸、衣康酸、戊炔二酸(glutonic)酸、甲酸、天冬氨酸、己二酸、以及上述任一种酸的盐。琥珀酸、天冬氨酸、己二酸、以及醋酸盐(例如醋酸钠)为优选。此外，也可通过离液序列高的试剂在中性pH下进行溶解。适宜的这种试剂包括尿素、溴化钠、盐酸胍、KCNS、碘化钾和溴化钾。上述酸性缓冲液或离液序列高的试剂的浓度和体积如EP-PS No.592,242所述。
在输入血液期间，或紧接在输入血液之后，将活塞杆8推入该装置内部，致使密封室45的可移动套筒52穿过下壁76下移至与通道密封衔接，然后下移到第二室77。结果，通向密封室内最上面小室80中的生物素-类凝血酶组合物的入口同时被打开。另一个方法是，最上面的小室80可以在血浆部分转移到第二室后再打开。
当设备准备使用时，用常规方式通过未显示的注射针和挠性管65向第一室输入血样，该血样优选也用常规方式与抗凝血剂混合。在通过挠性管65和开孔66向第一室70内输送血液时，用常规方式从该室中排出空气。输入血液后拆去挠性管65，封闭孔口66。然后，将含有血液的装置置于特别有助于密封压缩各部分的离心机内。该离心机使设备围绕旋转轴1旋转。由于离心作用的结果，血液在第一室70中分离为径向沉积在剩余血液部分里的血浆部分，该剩余血液部分含红血球和白血球。如EP-PS No.592,242所述，通过改变离心速度和时间，可随意使血小板存在于上述任一部分。采用本设备时，离心速度通常为2,000-10,000转/分钟，如本文和EP 654669所述，离心速度可在上述过程内的不同时刻任意改变。
当血浆和剩余血液部分之间的界面稳定后，即当分离完成后，可通过在连续旋转中拉出活塞杆8，从而拉出活塞55而使第一室70容积减小。结果，可能存在的内部空气层首先穿过通道4和21转入第二室75，进一步移动活塞55意味着血浆也转入第二室75。当把整个血浆层压入第二室75后，即当血浆部分和剩余的血液部分之间的界面到达第一室70的内壁71后，，停止移动活塞55。如果最上面的小室80尚未打开，这时应把它打开，以排出类凝血酶。
在第二室75中，血浆部分与类凝血酶接触，从而使纤维蛋白单体从血浆部分中分出，该纤维蛋白单体立即聚合成非交联纤维蛋白聚合物。上述过程在设备连续离心的同时进行，从而可有效地使纤维蛋白聚合物与血浆部分的剩余部分分离，该纤维蛋白聚合物通过生物素-类凝血酶组合物的作用而形成，它作为粘稠的凝胶层沿圆柱形外壁72沉积。完成上述分离后停止离心，通过先提升活塞55，使空气从第一室70转入第二室75，然后向下压活塞55，可顺利地把剩余的血浆部分中比较流动的部分压回第一室70。纤维蛋白聚合物可能保留在外壁上，或可能开始滑落，但在这种情况下，聚合物的滑落比剩余液体的流动慢得多。因此，在含纤维蛋白聚合物的粘稠层到达通道21的入口之前，上述流体可相当顺利而迅速地进行转移。可任选采取另外的措施，例如通过设置由底76的虚线表示的一圈向上凸出的齿形环82，来防止粘稠层过快地到达通道21的入口。上述离心/排液步骤可任意进行两次或两次以上，以便从纤维蛋白聚合物中分离出尽可能多的血浆流体。
一旦血浆部分的剩余部分从第二室75中排出，进一步下移密封室45的可移动套筒52，以打开最低小室81的通路。同时，或紧接在该套筒进一步移动之后，通过由外部对主轴的作用充分下压注射器58的柱塞59，将pH-4的缓冲液转移到第二室75，与此同时可开始离心搅动。添加pH-4的缓冲液使纤维蛋白聚合物溶解于其中，在密封室45内下面的小室81中存在的抗生物素蛋白-琼脂糖组合物使生物素-类凝血酶组合物被抗生物素蛋白以常规方式结合。继续移动活塞55，使密封室45的可移动套筒52与隔板装置36衔接，然后脱离下壁76，从而形成自由地通到第三室77。结果，第二室75的内含物可自由地向下流入第三室77。优选在离心搅动过程中进行再溶解，离心搅动包括离心作用和如上定义的一系列停止和开始正转/反转搅动转动。
继续离心使得可通过环形过滤单元42在第三室中分离出纤维蛋白单体溶液，从而截留较大颗粒的抗生物素蛋白和通过生物素-抗生物素蛋白浮获体系结合在抗生物素蛋白上的类凝血酶。在纤维蛋白单体溶液因以上离心作用而流入最低的第四室78后停止离心，通过重新拉回柱塞59，使密封室45的管段46的最上端与管段47衔接，形成与注射器58接通，从而将纤维蛋白单体溶液顺利地转移到注射器58中。
由于在继续离心过程中在第二室75中使纤维蛋白聚合物与血浆部分分离，又由于通过离心作用在第三室77中分离出纤维蛋白单体溶液，因此可以从上述血样中获得较高产率的纤维蛋白单体。
本发明已参照优选的实施方案进行了说明。但是，在不偏离本发明范围的情况下可进行许多改进。
图2说明这样一些改进的例子，其中表示本发明的第二个优选实施方案，它多少有些和图1所示本发明的实施方案相一致。图2的实施方案包括由活塞92隔开的第一室90和第二室91，活塞92带有向内限定第一室的空心活塞杆93。上述两室90和91向外由基本上为圆筒形的构件94的一部分限定，该圆筒形构件的一部分构成上述两室90和91的圆柱形外壁95。第一室90向上由上壁85限定，该上壁本身由借助拧入圆筒形构件94的卡环96固定在圆筒形构件94上的顶盖构成。上壁85固定供空心活塞杆93通过的穿孔。第二室91向下由圆筒形构件94中的圆环形内凸缘构成的下壁96限定。在靠近第二室91这边，圆筒形构件94包含从活塞92向第二室91中央倾斜的截头圆锥形表面97。下壁96限定通向第三室99的中心通道98。第三室99由隔板装置100和夹在下壁96和隔板装置100之间的通向环形第四室102的环形过滤单元101限定。第四室102限定在由螺丝固定在圆筒形构件94上的杯形盖103中间。当压住环形过滤单元101时，杯形盖103通过中间肋条125把隔板装置100固定在圆筒形构件94内中心位置。
密封室105固定在隔板装置100中由中心向上突出的短轴104上。密封室105包括带有盘形环107和108的管状部分106，盘形垫107和108松动地连接在管状部分106上，并借助可移动调整的套筒限定分别由字母BB和AA表示的酶的小室。借助自下而上直径缩小的管状部件106的外缘在该部件上形成的台肩形突出部分，上述盘形环相隔所需距离固定在管段106上。
通道115和116由第一室90顶部直通第二室91底部。这些通道分别由它们各自的固定的管段117和118构成，这些管段与设备的旋转轴平行延伸，并固定在上壁95和下壁96中的连接孔口末端。上述管段与各室之间的通道连接分别由适宜的孔和安装在其中的柱塞形成。管段117和118穿过它们在活塞92中的各自孔口延伸。各处设有密封环，以防泄漏。
联接器120固定在活塞92内侧中央，以便与空心活塞杆93内的注射器121连接，以及与密封室105的管段106的上端连接。联接器120带有伸入第二室91并作用于密封室105的可移动套筒110的裙板122。如上所述，该套筒110的外径与下通第三室99的通道98的直径如此适应，以致套筒110可进入通道98中，并由下壁96固定在任何位置，因此必然也会固定在最低位置，在该位置上，套筒105与密封室中最低的盘形环109不衔接，因此允许流体从第二室91向下流入第三室99。通道123从第四室102伸出，由中心向上穿过隔板装置100中的短轴104，再向上穿过密封室105的管状部件106，由此使流体从第四室流入注射器121。
图2的装置采用与图1装置完全相同的方式使用，因此当然也设置把输送血液的挠性管与装置相连接的装置。
图3说明另一个实施方案，它包括与图1和图2相同的许多基本部件。流体转移通道4优选由在相互贴合的内容器3和外容器2中形成的狭槽构成。如图3所示，通道4向上伸入各顶部5和6之间，并通台肩区300，但它不继续伸入轴向延伸的部分9和10之间(与图1相同)。弹性带唇密封装置64紧靠台肩区300，从而保证经过带唇密封装置64转移的所需流体(例如血浆)直接流入顶部5和6之间的通道4的开口，而不必在轴8和内部的轴向延伸部分10之间穿行。
在图3描述的另一种改进中，图1所示齿状物82由“纤维蛋白过滤器”310所取代，该纤维蛋白过滤器是以环形方式(例如在框上或圆环上)在第二室70底部附近围绕密封室45安装的一组齿状物或尖齿状物。过滤器310在一处或多处与下壁76连通，但基本上靠近下壁76打通，以便可更有效地排出剩余液体。该配置有助于缓和采用图1装置时纤维蛋白聚合物通过齿状物82任意保留，但剩余液体也会截留在纤维蛋白聚合物后面的状况。
图3说明特别关于注射器50的进一步改进，其中可看出，护套320基本上环绕着注射器58。护套320优选为圆筒形或大体上与注射器58的形状相适应。注射器58的套帽322与护套320顶部可松脱地连接，并装有手柄，以便在向注射器提供所需产物(例如纤维蛋白单体溶液)的过程完成之后可方便地从设备上拆下注射器58和护套320，护套320可由塑料或刚性的聚合物材料制成，以便在使用中保护注射器58。此外，由于操作任意不直接接触注射器，因此可将注射器转移到供无污染使用的场所。也可使用护套320的可拆卸底帽(未显示)，特别在设置带有护套320，并含有所需酸性缓冲液的预消毒注射器58作为本装置的成套部件时，图3也表示了注射器联接器324，它可在例如上下移动的杆(未显示)的作用下在帽322内轴向滑动，该杆可以是设备驱动器的一部分。柱塞59适合于以锁紧和未锁紧两种方式安装联接器324。例如，这种安装可以通过设置在柱塞59内水平接受部分328以外的凹槽326和在联接器324的杆上的相应的凸出部分330而完成。选择上述部分的尺寸和形状，以便在不使凸出部分330超过水平部分320的情况下，借助使柱塞59下移的最小的力即可把联接器324向下推动。这样，不用改变柱塞59的位置即可使联接器324向上移回原处。如果在联接器324与柱塞59衔接时对联接器324施加稍大的向下的力，则凸出部分330将会固定在凹槽326中，从而使柱塞在当时将转入带有联接器324的状态。
同样在图3中，轴向伸出的裙板63表示为在活塞55的底部紧密贴合的特殊部件。
所示构成各种装置的组成部分的部件可很容易地通过注塑模具由适宜的塑料制造，因此上述装置也比较廉价，并适合于随意使用。
因此，可采用任何需要的材料。优选采用医药设备工业中已知的对γ射线的辐照稳定的聚合物。在优选的实施方案中，外容器和活塞由聚碳酸酯制成，注射器的护套和帽以及柱塞由聚丙烯制成，过滤器由聚乙烯制成，注射器由玻璃制成，O形环由硅树脂制成，其他部件由苯乙烯丙烯腈制成。
本发明已参照设备的优选的实施方案进行了描述。但是，在无菌条件下的实验室中，本发明的方法可借助能用加盖密封的杯子容易地实施。将血浆和酶放入杯中，然后通过混合和随后的离心使非交联纤维蛋白聚合物在杯底或杯壁上析出。取出剩余的血浆部分后，也如上所述通过添加溶剂以及离心搅动使非交联纤维蛋白聚合物再溶解。
                        实施例
将140ml全血和20ml硝酸钠抗凝血剂(美国药典)输入上述设备的第一室70。将该混合物以约6000转/分钟离心2分钟，使血浆和血细胞分离。在连续离心分离的同时提升活塞，从而将最内相，即血浆，转移到第二室75。约转移60ml血浆。采用经由前述密封室45中最上面的小室80导入第二室75的30单位的生物素化的类凝血酶处理这些血浆。这些血浆和类凝血酶以较低速度(例如约2,000-3,000转/分钟)混合，然后以9,000转/分钟离心9分钟。
非交联纤维蛋白聚合物凝胶作为凝胶薄层沉积在圆筒体的壁上，于是停止旋转。然后将剩余的血浆流体(血清)返回转移到第一室70。此后，以9,000转/分钟再离心两次一分钟，以便除去尽可能多的凝胶内的血清。每如此离心一分钟后即把剩余血清转移到第一室70。
此后，通过注射器58将包括含有24mM氯化钙的3.5ml 0.2M醋酸钠(pH 4.0)的缓冲液注入第二室75。这时离心搅动2分钟，包括在反复的正转/反转循环中以约3,000转/分钟正转反转各5-10秒，以溶解纤维蛋白聚合物凝胶，形成含有纤维蛋白单体的溶液。抗生物素蛋白琼脂糖经由密封室45中较低的小室71加入如此制备的溶液中。此后再离心搅动5分钟，包括在反复的正转/反转循环中以约3,000转/分钟正转反转各5-10秒。所得溶液含有纤维蛋白单体外加抗生物素蛋白-琼脂糖：生物素-类凝血酶的配合物。
将上述溶液转移到第三室77，然后以9,000转/分钟通过20μm环形Porex过滤器离心过滤1分钟。如前所述所得纤维蛋白单体溶液收集在注射器58中，该溶液含有约25mg/ml纤维蛋白单体。
如此形成的纤维蛋白单体溶液(在这种情况下为纤维蛋白I)以纤维蛋白I∶缓冲液为5∶1的比例与0.75M碳酸钠/碳酸氢钠缓冲液共同引入需要这种血纤维蛋白密封胶的部位，由此聚合纤维蛋白密封胶。

Claims (22)

1.一种从血液中分离纤维蛋白单体溶液的方法，它包括如下步骤：
将血液输入由外壁、上壁和作为下壁的可移动活塞限定的圆筒形分离室；
使分离室围绕其纵轴旋转，以便形成足以使血浆部分和细胞部分同轴分离的离心力；在连续旋转的同时，将如此分离出的血浆通过转移通道输入沿分离室的同一轴成同轴排列的圆筒形反应室，该反应室另由下壁、与分离室共有的外壁以及作为上壁的活塞限定，所述转移通道从反应室底部延伸到分离室中，通过上移活塞减小分离室的容积，由此使血浆穿过转移通道，输入反应室；
使上述血浆与能够将血浆内的纤维蛋白原转变为非交联纤维蛋白聚合物的试剂接触，该接触在连续旋转中进行，从而使非交联纤维蛋白聚合物沉积在反应室外壁上；
停止旋转，以使剩余的血浆流体滴落到反应室底部；
将反应室内的空气加压至足以使活塞稍微下移，以便将剩余的血浆流体返回压入转移通道，并压入分离室，由此使非交联纤维蛋白聚合物基本上不被活塞微小的移动所破坏；
将溶剂注入反应室中；和
搅动反应室，以使上述溶剂溶解非交联纤维蛋白聚合物，形成包含纤维蛋白单体和溶剂的溶液。
2.一种从血液中分离纤维蛋白的装置，它包括
向分离室加入血液的血液加入装置；
由上壁、外壁和作为下壁的可移动活塞限定的圆筒形分离室；
在分离室下面，与分离室具有公共轴和公共外壁的圆筒形反应室，其中所述可移动活塞为反应室的上壁；
向反应室注入能够将纤维蛋白原转变为非交联纤维蛋白聚合物的试剂的装置；
转移通道装置，它从反应室底部延伸到分离室中，从而通过活塞的作用在上述两室间转移液体；和
使上述设备绕轴旋转的装置，该旋转足以使分离室内的血浆和血液同轴离心分离，且足以使反应室中的非交联纤维蛋白聚合物沉积在反应室的外壁上。
3、权利要求2的装置，它还包括向反应室注入溶剂的装置。
4、权利要求2的装置，其中所述转移通道一直延伸到分离室上壁。
5、权利要求2的装置，其中所述转移装置包括一条或一条以上穿过所述两室的外壁延伸的通道。
6、权利要求2的装置，其中所述转移装置包括一条或一条以上穿过所述两室延伸的直管通道。
7、权利要求5的装置，其中所述装置包括在圆筒形外容器内紧密贴合的圆筒形内容器，在上述一个容器或两个容器中的狭槽构成外壁中的转移通道。
8、权利要求7的装置，其中外容器内的圆盘紧靠内容器的下壁，该圆盘带有狭槽，构成从反应室外壁向反应室下壁中心或靠近该中心的位置延伸的转移通道。
9、权利要求2的装置，其中所述活塞还包括与活塞形成整体的活塞杆，它穿过分离室中心，然后穿过分离室上壁中的开口向上延伸，因此分离室的形状为环形。
10、权利要求9的装置，其中活塞杆是空心的，它包含加注溶剂的装置，而且其中活塞杆和加注装置适合于向反应室加注所述溶剂。
11、权利要求10的装置，其中所述加注装置是与活塞中的第二流体转移装置有流体连通的注射筒。
12、权利要求11的装置，其中所述加注装置还适合于容纳和收集由溶剂溶解非交联纤维蛋白聚合物所得的纤维蛋白单体溶液。
13、一种从血浆中分离例如纤维蛋白单体之类成分的方法，该方法包括将血浆加入由器壁限定的室中，然后在加入适宜的酶时分离出非交联纤维蛋白聚合物部分，该方法的特征在于，在离心过程中进行非交联纤维蛋白聚合物与血浆部分的分离，从而使非交联纤维蛋白聚合物沉积在上述室的外壁上，然后从室中排出聚集在室内的剩余流体部分，室内所剩的基本上沉积在外壁上的非交联纤维蛋白聚合物部分通过添加溶剂以及离心搅动而溶解。
14、权利要求13的方法，它包括优选在抗凝血剂存在下将血液输入设备的第一环形室，该环形室由圆筒形外壁和圆筒形内壁以及上壁和下壁确定，其中内外二壁围绕公共轴同轴延伸，上壁或下壁由可在第一室内移动的活塞体构成，该方法还包括使设备围绕公共轴离心，以将血液基本上分离成细胞部分和血浆部分，然后，在受到活塞体的作用时将所得血浆部分转移到由与公共轴同轴延伸的圆筒形外壁限定的第二室，由此在加入适宜的酶时，在第二室中分离出含非交联纤维蛋白聚合物的部分，该方法的特征在于，含纤维蛋白原的血浆部分在离心过程中经受酶的作用，从而使产生的非交联纤维蛋白聚合物沉积在第二室的圆筒形外壁上，然后，在受到活塞体作用时将聚集在第二室底部的流体部分转移到第一室，在第二室中所剩的基本上沉积在圆筒形外壁上的含非交联纤维蛋白聚合物的部分通过添加溶剂以及离心搅动而溶解。
15、一种通过围绕中心旋转轴的离心作用从液体中分离其成分的装置，它包括由圆筒形外壁和圆筒形内壁以及上壁和下壁限定的第一环形室，其中内外二壁围绕旋转轴同轴设置，下壁由可在第一室内移动的活塞体构成，该装置还包括通过第一管道与第一室连通的第二室，第二室由围绕旋转轴同轴设置的圆筒形外壁、活塞体和下壁限定，在离心分离过程中，第二室配接位于第一室下面，该装置还包括向第一室加入血液的血液加入装置和为促进分离而加入组合物的组合物加入装置，以及连接至少一个液体接收器的接收装置，该接收装置通过第二管道与第二室连通，该装置的特征在于，第一管道包括至少一条在第一室上壁的开口和第二室下壁的开口之间伸展的通道。
16、权利要求15的装置，其特征在于，至少一条所述通道穿过第一和第二两室的圆筒形外壁的内部延伸。
17、权利要求16的装置，其特征在于，至少一条第二室下壁中的通道的开口位于该室中心，与下壁形成的凹槽连接。
18、权利要求15的装置，其特征在于，各通道由穿过活塞体延伸，并分别固定在第一室上壁和第二室下壁的末端的直道构成，该管道与终止于各室中的通道部分相通。
19、权利要求16或17的装置，其特征在于，第一室和第二室包括由外圆筒体和内圆筒体组成的公共圆筒形外壁，外圆筒体和内圆筒体相互紧密贴合，并限定它们之间的轴向延伸通道，上述圆筒体依次终止于端壁，该端壁带有使连接在活塞体上的活塞杆通过的开口，活塞体构成第一室的下壁，并将第一室与第二室隔开，通道在圆筒体的端壁之间一直延伸到紧靠活塞杆的开口。
20、权利要求18的装置，其特征在于，第二室的下壁由两个紧密贴合的器壁部分构成，所述器壁部分限定它们之间的通道，该通道的一端与圆筒体外壁中的通道相通，其相对端通到第二室中紧靠下壁的中心部分。
21、权利要求1和13的从血液或血浆中分离任何可聚合或可沉积的成分的方法，其中所述试剂能够将血液或血浆中的物质转变为上述成分。
22、权利要求1和13的方法，其中所述溶剂能够溶解上述成分，形成其溶液。
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